DE19806717A1 - Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze mit physiologisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstel­ lung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese dar, insbesondere Inhibitoren des En­ zyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase, eines Schlüsselen­ zyms der Cholesterolbiosynthese. Die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen sind geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Hyper­ lipidämien, Hypercholesterolämien und der Atherosklerose. Wei­ tere mögliche Anwendungsgebiete ergeben sich für die Behand­ lung von hyperproliferativen Haut- und Gefäßerkrankungen, Tu­ moren, Gallensteinleiden sowie von Mykosen.

Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, sind für die Behandlung einer Reihe von Krankheitsbildern von Bedeutung. Hier sind vor allem Hypercholesterolämien und Hy­ perlipidämien zu nennen, die Risikofaktoren für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßveränderungen und ihrer Folgeerkran­ kungen wie beispielsweise koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens und Gangrän darstellen.

Die Bedeutung überhöhter Serum-Cholesterol-Spiegel als Haupt­ risikofaktor für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßver­ änderungen wird allgemein anerkannt. Umfangreiche klinische Studien haben zu der Erkenntnis geführt, daß durch Erniedri­ gung des Serumcholesterols das Risiko, an koronaren Herzkrank­ heiten zu erkranken, verkleinert werden kann (Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 [1991]; Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 441-455 [1997]). Da der größte Teil des Cholesterols im Or­ ganismus selbst synthetisiert und nur ein geringer Teil mit der Nahrung aufgenommen wird, stellt die Hemmung der Bio­ synthese einen besonders attraktiven Weg dar, den erhöhten Cholesterolspiegel zu senken.

Daneben werden als weitere mögliche Anwendungsgebiete von Cho­ lesterolbiosynthesehemmern die Behandlung hyperproliferativer Haut- und Gefäßerkrankungen sowie von Tumorerkrankungen, die Behandlung und Prophylaxe von Gallensteinleiden sowie der Ein­ satz bei Mykosen beschrieben. Hierbei handelt es sich im letzten Fall um einen Eingriff in die Ergosterolbiosynthese in Pilzorganismen, welche weitgehend analog der Cholesterolbio­ synthese in Säugerzellen verläuft.

Die Cholesterol- bzw. die Ergosterolbiosynthese verläuft, aus­ gehend von Essigsäure, über eine größere Zahl von Reaktions­ schritten. Dieser Vielstufenprozeß bietet eine Reihe von Ein­ griffsmöglichten, von denen als Beispiele genannt seien:
Für die Inhibition des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coen­ zym A (HMG-CoA)-Synthase werden β-Lactone- und β-Lactame mit potentieller antihypercholesterolämischer Wirkung erwähnt (siehe J. Antibiotics 40, 1356 [1987], US-A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597).

Beispiele für Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase stellen 3,5-Dihydroxycarbonsäuren vom Mevinolintyp und deren δ-Lactone dar, deren Vertreter Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin sowie Cerivastatin in der Therapie von Hypercholesterolämien Verwendung finden. Weitere mögliche Anwendungsgebiete dieser Verbindungen sind Pilzinfektionen (US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992), Hauter­ krankungen (EP-A-0 369 263) sowie Gallensteinleiden und Tumor­ erkrankungen (US-A-5,106,992; Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen durch Lova­ statin ist beschrieben in Cardiovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 [1991]. Tocotrienol, ein ungesättigtes Analoges des Vi­ tamin E, und dessen Analoga stellen eine weitere Substanz­ klasse dar, die auf die HMG-CoA-Reduktase einwirkt (Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 446 [1997]).

Inhibitoren des Enzyms Squalen-Synthetase sind z. B. Isoprenoid-(phos­ phinylmethyl)-phosphonate, deren Eignung zur Behandlung von Hypercholesterolämien, Gallensteinleiden und Tumorerkran­ kungen in EP-A-0 409 181 sowie in J. Med. Chemistry 34, 1912 [1991] beschrieben ist, ferner α-Phosphonosulfinat-Verbindungen (EP-A-0 698 609), die Verbindungen J-104,118 und J-104,123 (Tetrahedron 52, 13 881-13 894, [1996]) sowie Cyclobutanderivate (WO 96/33159). Ein Überblick über Squalen-Synthethase-Inhibi­ toren findet sich in Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 446-448 [1997].

Als Inhibitoren des Enzyms Squalen-Epoxidase sind bekannt Al­ lylamine wie Naftidin und Terbinafin, die als Mittel gegen Pilzerkrankungen Eingang in die Therapie gefunden haben, sowie das Allylamin NB-598 mit antihypercholesterolämischer Wirkung (J. Biol. Chemistry 265, 18 075-18 078 [1990]) und Fluorsqualen-De­ rivate mit hypocholesterolämischer Wirkung (US-A-5,011,859). Des weiteren sind Piperidine und Azadecaline mit potentieller hypocholesterolämischer und/oder antifungaler Wirkung be­ schrieben, deren Wirkmechanismus nicht eindeutig geklärt ist und welche Squalenepoxidase- und/oder 2,3-Epoxisqualen-Lano­ sterol-Cyclase-Inhibitoren darstellen (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5,084,461 und EP-A-0 468 457). Weitere Vertreter sind beschrieben in Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 448-449 [1997].

Beispiele für Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lano­ sterol-Cyclase sind Diphenylderivative (EP-A-0 464 465), Aminoalkoxybenzol-Derivate (EP-A-0 410 359, J. Lipid) Res. 38, 373-390, [1997]) sowie Piperidin-Derivate (J. Org. Chem. 57, 2794-2903 [1992], die eine antifungale Wirkung besitzen. Des weiteren wird dieses Enzym in Säugetierzellen durch Decaline, Azadecaline und Indanderivate (WO 89/08450; J. Biol. Chemistry 254, 11 258-11 263 [1981]; Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 [1988] und J 64 003 144), ferner durch 2-Aza-2,3-dihydro­ squalen und 2,3-Epiminosqualen (Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 [1985]), durch Squalenoid-Epoxid-Vinylether (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 461 [1988]) und 29-Methyliden-2,3-oxido­ squalen (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674 [1991]) inhibiert. Weitere Beispiele sind Pyridin- bzw. Pyrimidin-Derivate (WO 97/06802), heterobicyclische Alkylamine (WO 96/11201), Imidazolderivate (EP-A-0 757 988) sowie Isochinolinderivate (J. Med. Chemistry 39, 2302-2312, [1996]). Des weiteren sind beschrieben Harnstoffe (DE-A-44 38 021), Oxime (DE-A-44 12 692), eine Reihe von Amiden (DE-A-44 07 134, DE-A-44 07 135, DE-A-44 07 136, DE-A-44 07 138, DE-A-44 07 139, DE-A-44 12 691, DE-A-44 37 999, DE-A-44 38 000, DE-A-44 38 020, DE-A-44 38 082, DE-A-44 38 029, DE-A-44 38 054, DE-A-44 38 055, DE-A-44 38 082, DE-A-44 38 083, EP-A-0 599 203, EP-A-0 596 326) sowie Ester (WO 95/29148). Weitere Beispiele sind beschrieben in Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 448-449 [1997].

Schließlich sind als Inhibitoren des Enzyms Lanosterol-14α-De­ methylase noch Steroidderivate mit potentieller antihyperlipi­ dämischer Wirkung zu nennen, die gleichzeitig das Enzym HMG-CoA-Reduktase beeinflussen (US-A-5,041,431; J. Biol. Chemistry 266, 20 070-20 078 [1991]; US-A-5,034,548). Außerdem wird dieses Enzym durch die Antimykotika vom Azol-Typ inhi­ biert, welche N-substituierte Imidazole und Triazole darstel­ len. Zu dieser Klasse gehören beispielsweise die auf dem Markt befindlichen Antimykotika Ketoconazol und Fluconazol.

Die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel I sind neu. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sie sehr wirk­ same Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyc­ lase (Internationale Klassifizierung: EC 5.4.99.7) darstellen.

Das Enzym 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase katalysiert einen Schlüsselschritt der Cholesterol- bzw. Ergosterol-Bio­ synthese, nämlich die Umwandlung des 2,3-Epoxisqualens in das Lanosterol, die erste Verbindung mit Steroidstruktur in der Biosynthesekaskade. Inhibitoren dieses Enzyms lassen gegenüber Inhibitoren früherer Biosyntheseschritte, wie beispielsweise HMG-CoA-Synthase und HMG-CoA-Reduktase, den Vorteil der höhe­ ren Selektivität erwarten, da die Inhibierung dieser frühen Biosyntheseschritte zur Abnahme biosynthetisch gebildeter Mevalonsäure führt und dadurch auch die Biosynthese der meva­ lonsäureabhängigen Substanzen Dolichol, Ubichinon und Isopen­ tenyl-t-RNA negativ beeinflussen kann (vgl. J. Biol. Chemistry 265, 18 075-18 078 [1990].

Bei Inhibierung von Biosyntheseschritten nach der Umwandlung von 2,3-Epoxisqualen in Lanosterol besteht die Gefahr der An­ häufung von Intermediärprodukten mit Steroidstruktur im Orga­ nismus und der Auslösung dadurch bedingter toxischer Effekte. Dies ist beispielsweise für Triparanol, einem Desmosterol-Re­ duktase-Inhibitor, beschrieben. Diese Substanz mußte wegen Bildung von Katarakten, Ichthyosis und Alopecie vom Markt ge­ nommen werden (zitiert in J. Biol. Chemistry 265, 18 075-18 078 [1990]).

Wie bereits eingangs dargelegt sind Inhibitoren der 2,3-Epo­ xisqualen-Lanosterol-Cyclase bereits in der Literatur beschrieben. Es sind jedoch keinerlei Urethane sowie deren Thio- oder Dithioanaloge als Inhibitoren der 2,3-Epoxi­ squalen-Lanosterol-Cyclase bekannt.

Die Erfindung betrifft die Bereitstellung von antihyperchole­ sterolämischen Substanzen, die zur Behandlung und Prophylaxe der Atherosklerose geeignet sind und im Vergleich zu bekannten Wirkstoffen durch eine bessere antihypercholesterolämische Wirkung bei erhöhter Selektivität und damit erhöhter Sicher­ heit ausgezeichnet sind. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen auf Grund ihrer hohen Wirksamkeit als Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase auch die Ergosterol-Bio­ synthese im Pilzorganismus inhibieren können, sind sie auch zur Behandlung von Mykosen geeignet.

Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen Urethane sowie deren Thio- und Dithioanalogen der allgemeinen Formel

in der
m die Zahlen 0 oder 1,
n die Zahlen 1 oder 2,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte C_1-8-Alkylengruppe, eine C_2-8-Alkenylen- oder C_2-8-Alki­ nylengruppe, wobei eine ungesättigte Gruppe nicht direkt an den Rest Y gebunden ist,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R¹ eine geradkettige oder verzweigte C_1-8-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkenylgruppe oder eine C_1-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung iso­ liert ist,
R² ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C_1-8-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine C_1-6-Alkenylgruppe oder eine C_1-6-Alkinylgruppe, wobei ein Hydroxy- und Alkoxy-Substituent nicht in 1-Stellung gebunden ist und eine Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist, oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, in dem eine von dem Stickstoffatom isolierte Methylengruppe durch ein Sauer­ stoff- oder Schwefelatom, durch eine -NH- oder -N(Alkyl)- Gruppe ersetzt sein kann,
R³ bis R⁵, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder Alkylgruppen,
R⁶ eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkenylgruppe oder eine C_1-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung iso­ liert ist,
R⁷ eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Tri­ fluormethyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl- oder Naphtylgruppe oder, sofern A keine Einfachbindung darstellt, auch ein Wasserstoffatom und
D einen Naphthylrest,
einen über zwei Kohlenstoffatome gebundenen 5-gliedrigen Heteroarylrest, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoffatom und ein weiteres der Heteroatome N, O und S oder zwei Stickstoffatome und ein weiteres der Heteroatome N, O und S enthält, oder
einen 6-gliedrigen Heteroarylrest, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend erwähnten Aryl-und Heteroaryl­ reste im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Cyano- oder Tri­ fluormethylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können, und ein an ein Stickstoffatom der Heteroarylreste gebundenes Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe ersetzt sein kann, wobei die Hetero­ arylreste insgesamt jedoch maximal dreifach substi­ tuiert sein können,
bedeuten, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, in den vorstehend erwähnten Resten enthaltene Alkylgruppen jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und ein vorstehend er­ wähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten kann,
deren Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Säure­ additionssalze.

Unter einem vorstehend erwähnten 5-gliedrigen Heteroarylrest ist beispielsweise ein Furan-, Thiophen-, Pyrrol-, Pyrazol-, Isoxazol-, Oxazol-, Imidazol-, Thiazol-, Isothiazol-, 1,2,4-Oxa­ diazol-, 1,3,4-Oxadiazol-, 1,3,4-Thiadiazol-, 1,2,4-Tria­ zol- oder 1,3,4-Triazolrest zu verstehen.

Unter einem vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylrest ist beispielsweise ein Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Pyri­ dazin-, 1,3,4-Triazin- oder 1,3,5-Triazinrest zu verstehen.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
m die Zahl 1,
n die Zahl 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylengruppe,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R¹ eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe,
R² ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine C_1-4-Alkenylgruppe oder eine C_1-4-Alkinyl­ gruppe, wobei die Hydroxygruppe nicht in 1-Stellung gebunden und die Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist, oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinoring,
R³ bis R⁵, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder Methylgruppen,
R⁶ eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkenylgruppe, wobei die Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist,
R⁷ eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluor­ methyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl- oder Naphtyl­ gruppe oder, sofern A keine Einfachbindung darstellt, auch ein Wasserstoffatom und
D einen Naphthylrest,
einen über zwei Kohlenstoffatome gebundenen Furan-, Thio­ phen-, Pyrrol-, Pyrazol-, Isoxazol-, Oxazol-, Imidazol-, Thiazol-, Isothiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,3,4-Oxadia­ zol-, 1,3,4-Thiadiazol-, 1,2,4-Triazol- oder 1,3,4-Tria­ zolrest oder
einen Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazinrest,
wobei die vorstehend erwähnten Aryl- und Heteroaryl­ reste im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethyl­ gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und ein an ein Stickstoffatom der Heteroaryl­ reste gebundenes Wasserstoffatom durch eine Alkyl­ gruppe ersetzt sein kann, wobei die Heteroarylreste insgesamt jedoch maximal dreifach substituiert sein können,
bedeuten, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, in den vorstehend erwähnten Resten enthaltene Alkylgruppen jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom be­ deuten kann,
deren Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Säure­ additionssalze.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
m die Zahl 1,
n die Zahl 1,
A eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R¹ und R² unabhängig voneinander jeweils eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R³ bis R⁵ Wasserstoffatome,
R⁶ eine Methylgruppe,
R⁷ eine gegebenenfalls durch ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder durch eine Methylgruppe substituierte Phenylgruppe und
D einen Oxazol-, Isoxazol-, Thiazol- oder Isothiazolrest bedeuten,
deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiolo­ gisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere jedoch die Verbindungen
(1) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[5-(dimethylaminomethyl)-isoxa­ zol-3-yl]cyclohexyl-N-methylcarbamat und
(2) trans-S-Benzyl-N-4-[5-(dimethylaminomethyl)-isoxazol-3-yl]cy­ clohexyl-N-methyldithiocarbamat, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträg­ lichen Säureadditionssalze, beispielsweise deren Hydrochlo­ ride.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei­ spielsweise nach folgenden Methoden herstellen:

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
m, n, D und R¹ bis R⁶ wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
A, X, Y und R⁷ wie eingangs erwähnt definiert sind und Z eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen.

Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedin­ gungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Ge­ genwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Re­ aktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy­ droxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcar­ bonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielswei­ se Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Di­ azabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Diethylether, Methylenchlorid, Dichlormethan, Ethylacetat, Toluol, Tetrahydrofuran, 1,4-Dio­ xan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Me­ thyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.

Stellt R² ein Wasserstoffatom dar, so wird die Reaktion zweck­ mäßigerweise so durchgeführt, daß zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R² eine Schutzgruppe, wie vor­ zugsweise den tert.Butyloxycarbonylrest, darstellt, zur Re­ aktion gebracht wird und nach beendeter Umsetzung die Schutz­ gruppe nach üblichen Methoden wieder abgespalten wird, bei­ spielsweise durch Einwirkung von Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X und Y jeweils ein Schwefelatom bedeuten und m, n, D, A und R¹ bis R⁷ mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt de­ finiert sind, daß R⁷ keine gegebenenfalls substituierte Phe­ nyl- oder Naphtylgruppe darstellt, falls A eine Einfachbindung bedeutet:
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der m, n, D und R¹ bis R⁶ wie eingangs erwähnt definiert sind, mit Schwefelkohlenstoff und anschließend mit einem Alkylierungs­ mittel der allgemeinen Formel

in der
A und R⁷ mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß R⁷ keine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naph­ tylgruppe darstellt, falls A eine Einfachbindung bedeutet, und Z¹ eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenen­ falls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitro­ gruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeutet,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen.

Stellt R² ein Wasserstoffatom dar, wird zweckmäßigerweise zu­ nächst eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R² eine Schutzgruppe, beispielsweise einen tert.Butoxycarbonyl­ rest darstellt, zur Reaktion gebracht und anschließend die Schutzgruppe nach üblichen Methoden abgespalten, beispiels­ weise durch Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Di­ oxan.

Stellt R² eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkyl­ gruppe dar, empfiehlt es sich, die Hydroxygruppe vor der Um­ setzung zu schützen, beispielsweise durch den Tetrahydro­ pyranylrest, der nach der Umsetzung wieder abgespalten wird, beispielsweise durch Trifluoressigsäure oder durch Chlorwas­ serstoff in Dioxan.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) in einem geeigneten Lö­ sungsmittel, beispielsweise in Tetrahydrofuran, zunächst in das Lithiumsalz überführt wird, beispielsweise mit n-Butyl­ lithium bei einer Temperatur von -20 bis -10°C, und dann mit Schwefelkohlenstoff umgesetzt wird. Anschließend wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in Tetrahydrofuran, Dimethyl­ formamid oder einem Gemisch der beiden Lösungsmittel, zuge­ geben und die Umsetzung bei 20-60°C durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino- oder Alkylamino- während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino- oder Alkylaminogruppe die Ace­ tyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.But­ oxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Na­ triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy­ carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal­ ladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Ace­ ton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegen­ wart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/-Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl­ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach bekannten Methoden reinigen und isolieren, beispielsweise mittels Kristallisa­ tion, Destillation oder Chromatographie.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Enantiomeren und/oder Dia­ stereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge­ meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoff­ atomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an­ schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer­ den können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins­ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein­ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel­ säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspara­ ginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycar­ bonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch­ säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können der an den Cycloalkylring gebundene Rest D sowie das Stickstoffatom entweder äquatoriale oder axiale Anordnung ein­ nehmen. Die Erfindung umfaßt sowohl die reinen Isomeren als auch die Geinische der verschiedenen Isomeren.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II bis IV sind literaturbekannt oder lassen sich in Analogie zu lite­ raturbekannten Methoden herstellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interes­ sante biologische Eigenschaften. Sie stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese, insbesondere Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase dar. Aufgrund ihrer biologischen Eigenschaften sind sie besonders geeignet zur Behandlung und Prophylaxe der Hypercholesterolämie, der Hyper­ lipoproteinämie und der Hypertriglyceridämie und den daraus resultierenden atherosklerotischen Gefäßveränderungen mit ihren Folgeerkrankungen wie koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens, Gangrän und andere.

Zur Behandlung dieser Erkrankungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dabei entweder alleine zur Monotherapie eingesetzt werden oder in Kombination mit anderen cholesterol- oder lipidsenkenden Substanzen zur Anwendung gelangen, wobei die Verbindungen vorzugsweise als orale Formulierung, gegebe­ nenfalls auch in Form von Suppositorien als rektale Formulie­ rung verabreicht werden können. Als Kombinationspartner kommen dabei-beispielsweise in Frage:

• - gallensäurebindende Harze wie z. B. Cholestyramin, Cholesti­ pol und andere,
• - Verbindungen, die die Cholesterolresorption hemmen, wie z. B. Sitosterol und Neomycin,
• - Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, wie z. B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Lovastatin, Simva­ statin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin und andere,
• - Squalen-Epoxidaseinhibitoren wie beispielsweise NB 598 und analoge Verbindungen sowie
• - Squalen-Synthetaseinhibitoren wie beispielsweise Vertreter der Klasse der Isoprenoid-(phosphinylmethyl)phosphonate und Squalestatin.

Als weitere mögliche Kombinationspartner sind noch zu erwähnen die Klasse der Fibrate, wie Clofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil und andere, Nikotinsäure, ihre Derivate und Analoge wie bei­ spielsweise Acipimox sowie Probucol.

Desweiteren sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I ge­ eignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen. Cholesterol ist ein essentieller Zellbestandteil und muß für die Zellprolifera­ tion, d. h. Zellteilung, in ausreichender Menge vorhanden sein. Die Inhibierung der Zellproliferation durch Inhibierung der Cholesterolbiosynthese ist am Beispiel der glatten Muskel­ zellen mit dein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor des Mevinolintyps Lovastatin, wie eingangs erwähnt, beschrieben.

Als Beispiele für Erkrankungen, die mit überhöhter Zellpro­ liferation zusammenhängen sind zunächst Tumorerkrankungen zu nennen. In Zellkultur- und in-vivo-Experimenten wurde gezeigt, daß die Senkung des Serumcholesterols oder der Eingriff in die Cholesterolbiosynthese durch HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren das Tumorwachstum vermindert (Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind deshalb auf­ grund ihrer cholesterolbiosyntheseinhibitorischen Wirkung po­ tentiell für die Behandlung von Tumorerkrankungen geeignet. Sie können dabei alleine oder zur Unterstützung bekannter The­ rapieprinzipien Verwendung finden.

Als weitere Beispiele sind hyperproliferative Hauterkrankungen wie beispielsweise Psoriasis, Basalzellkarzinome, Plattenepi­ thelkarzinome, Keratosis und Keratinisierungsstörungen zu nen­ nen. Der hier verwendete Ausdruck "Psoriasis" bezeichnet eine hyperproliferativ entzündliche Hauterkrankung, die den Regu­ lierungsmechanismus der Haut verändert. Insbesondere werden Läsionen gebildet, die primäre und sekundäre Veränderungen der Proliferation in der Epidermis, entzündliche Reaktionen der Haut und die Expression regulatorischer Moleküle wie Lymphokine und Entzündungsfaktoren beinhalten. Psoriatische Haut ist morphologisch durch einen verstärkten Umsatz von Epidermiszellen, verdickte Epidermis, abnormale Keratini­ sierung entzündlicher Zellinfiltrate in die Dermisschicht und polymorphonucleäre Leukozyteninfiltration in die Epidermis, die eine Zunahme des Basalzellzyklus bedingt, gekennzeichnet. Zusätzlich sind hyperkeratotische und parakeratotische Zellen anwesend. Der Ausdruck "Keratosis", "Basalzellkarzinome", "Plattenepithelkarzinome" und "Keratinisierungsstörungen" bezieht sich auf hyperproliferative Hauterkrankungen, bei denen der Regulierungsmechanismus für die Proliferation und Differenzierung der Hautzellen unterbrochen ist.

Die Verbindungen der Formel I sind wirksam als Antagonisten der Hauthyperproliferation, d. h. als Mittel, die die Hyper­ proliferation menschlicher Keratinozyten hemmen. Die Verbin­ dungen sind infolgedessen als Mittel zur Behandlung hyperpro­ liferativer Hauterkrankungen wie Psoriasis, Basalzellkarzi­ nomen, Keratinisierungsstörungen und Keratosis geeignet. Zur Behandlung dieser Krankheiten können die Verbindungen der Formel I entweder oral oder topisch appliziert werden, wobei sie entweder alleine in Form der Monotherapie oder in Kombi­ nation mit bekannten Wirkstoffen eingesetzt werden können.

Des weiteren zu nennen sind durch chirurgische Maßnahmen wie PTCA (perkutane transluminale coronare Angioplastie) oder By­ pass-Operationen ausgelöste hyperproliferative Gefäßerkrankun­ gen wie Stenosen und Gefäßverschlüsse, die auf der Prolifera­ tion glatter Muskelzellen beruhen. Wie eingangs erwähnt läßt sich diese Zellproliferation bekanntlich durch HMG-CoA-Reduk­ taseinhibitoren vom Mevinolintyp, wie Lovastatin, unter­ drücken. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Chole­ sterolbiosynthese sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung und Prophylaxe dieser Erkran­ kungen, wobei sie entweder alleine oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen, wie z. B. intravenös appliziertes He­ parin, vorzugsweise in oraler Applikation Verwendung finden können.

Eine weitere Einsatzmöglichkeit der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I ist die Prophylaxe und Behand­ lung von Gallensteinleiden. Die Gallensteinbildung wird da­ durch ausgelöst, daß die Cholesterolkonzentration in der Galle die maximale Löslichkeit des Cholesterols in der Gallenflüs­ sigkeit überschreitet, wodurch es zur Ausfällung des Chole­ sterols in Form von Gallensteinen kommt. Lipidsenker aus der Klasse der Fibrate führen zu einer erhöhten Ausscheidung von Neutralsteroiden über die Galle und erhöhen die Neigung zur Gallensteinbildung.

Im Gegensatz dazu führen Cholesterolbiosynthesehemmer wie Lovastatin oder Pravastatin zu keiner erhöhten Gallenstein­ bildung, sondern können im Gegenteil eine Reduktion der Cho­ lesterolkonzentration in der Galle bewirken und damit den sogenannten lithogenen Index, ein Maß für die Wahrschein­ lichkeit der Gallensteinbildung, vermindern. Dies ist be­ schrieben in Gut 31, 348-350 [1990] sowie in Z. Gastroenterol. 2a, 242-245 [1991].

Darüber hinaus ist in Gastroenterology 102, No. 4, Pt. 2, A 319 [1992] die Wirksamkeit von Lovastatin bei der Auflösung von Gallensteinen, insbesondere in Kombination mit Ursodeoxy­ cholsäure beschrieben. Aufgrund ihrer Wirkungsweise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I deshalb auch für die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden von Bedeutung. Sie können dabei entweder allein oder in Kombination mit bekannten Therapien wie beispielsweise der Behandlung mit Ursodeoxycholsäure oder der Schockwellenlithotripsie vorzugs­ weise in oraler Applikation Verwendung finden.

Schließlich sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I ge­ eignet zur Therapie von Infektionen durch pathogene Pilze wie z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton menta­ grophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. und andere. Wie bereits eingangs erwähnt ist das Endprodukt der Sterolbiosyn­ these im Pilzorganismus nicht Cholesterol, sondern das für die Integrität und Funktion der Pilzzellmembranen essentielle Er­ gosterol. Die Inhibierung der Ergosterolbiosynthese führt des­ halb zu Wachstumsstörungen und gegebenenfalls zur Abtötung der Pilzorganismen.

Zur Behandlung von Mykosen können die Verbindungen der allge­ meinen Formel I entweder oral oder topisch appliziert werden. Dabei können sie entweder alleine oder in Kombination mit be­ kannten antimykotischen Wirkstoffen eingesetzt werden, insbe­ sondere mit solchen, die in andere Stufen der Sterolbiosyn­ these eingreifen, wie beispielsweise den Squalen-Epoxidase­ hemmern Terbinafin und Naftifin oder den Lanosterol-14α-De­ methylaseinhibitoren vom Azol-Typ wie beispielsweise Keto­ conazol und Fluconazol.

Eine weitere Verwendungsmöglichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I betrifft die Anwendung in der Geflü­ gelhaltung. Die Senkung des Cholesterolgehaltes von Eiern durch Verabreichung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors Lovastatin an Legehennen ist beschrieben (FASEB Journal 4, A 533, Abstracts 1543 [1990]). Die Erzeugung cholesterolarmer Eier ist von Interesse, da die Cholesterolbelastung des Körpers durch Eier mit reduziertem Cholesterolgehalt ohne eine Änderung der Ernährungsgewohnheiten vermindert werden kann. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterol­ biosynthese können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in der Geflügelzucht zur Erzeugung cholesterolarmer Eier Verwendung finden, wobei die Substanzen vorzugsweise als Zu­ satz zum Futter verabreicht werden.

Die biologische Wirkung von Verbindungen der allgemeinen For­ mel I wurde nach folgenden Methoden bestimmt:

I. Messung der Hemmung des ¹⁴C-Acetat-Einbaus in die mit Digi­ tonin fällbaren Steroide

Die Untersuchung der Hemmwirkung wurde nach der in J. Lipid. Res. 37, 148-157 [1996] beschriebenen Methode bei Testkonzen­ trationen von 10^-8 und 10^-9 Mol/l durchgeführt.

Beispielhaft werden die Testergebnisse der folgenden Verbin­ dungen (A) und (B) der allgemeinen Formel I sowie der Ver­ gleichssubstanzen (U), (V) und (W) bei diesen Testkonzentra­ tionen angegeben:

• (A) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[5-(dimethylaminomethyl)-iso­ xazol-3-yl]cyclohexyl-N-methylcarbamat,
• (B) trans-S-Benzyl-N-4-[5-(dimethylaminomethyl)-iso­ xazol-3-yl]cyclohexyl-N-methyldithiocarbamat,
• (U) 1-4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)-benzyliden]-pi­ peridin (EP-A-0 596 326, S. 16, dort Verbindung A; J. Lipid. Res. 38, 564-575 [1997]),
• (V) trans-N-(4-Chlorbenzoyl)-N-methyl-[4-(4-dimethylamino)-me­ thyl)phenyl]cyclohexylamin (DE-A-44 38 020; J. Lipid. Res. 37, 148-157 [1996]) und
• (W) trans-O-(p-Tolylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-cy­ clohexanol (WO 95/29148, S. 28, dort Verbindung I).

Die Prozentwerte, um die obigen Verbindungen den ¹⁴C-Ace­ tat-Einbau hemmen, sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1

Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den vorbeschriebenen Vergleichssub­ stanzen eine überlegene Hemmwirkung auf den ¹⁴C-Acetat-Einbau besitzen.

Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen für die orale, rektale und topische Verabreichung einarbeiten.

Formulierungen für die orale Verabreichung umfassen beispiels­ weise Tabletten, Dragees und Kapseln. Für die rektale Verab­ reichung kommen vorzugsweise Suppositorien in Betracht. Die Tagesdosis beträgt zwischen 0.1 und 200 mg für einen Menschen mit 60 kg Körpergewicht, bevorzugt ist jedoch eine Tagesdosis von 1 bis 100 mg für einen Menschen mit 60 kg Körpergewicht. Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben auf­ geteilt.

Bei topischer Anwendung können die Verbindungen in Zubereitun­ gen, die etwa 1 bis 1000 mg, insbesondere 10 bis 300 mg Wirk­ stoff pro Tag enthalten, verabreicht werden. Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.

Topische Formulierungen umfassen Gele, Cremes, Lotionen, Sal­ ben, Puder, Aerosole und andere herkömmliche Formulierungen zur Anwendung von Heilmitteln auf der Haut. Die Wirkstoffmenge für die topische Anwendung beträgt 1 bis 50 mg pro Gramm For­ mulierung, vorzugsweise jedoch 5 bis 20 mg pro Gramm Formulie­ rung. Neben der Anwendung auf der Haut können die topischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung auch angewandt wer­ den bei der Behandlung von Schleimhäuten, die der topischen Behandlung zugänglich sind. Beispielsweise können die topi­ schen Formulierungen auf die Schleimhäute des Mundes, des unteren Colons und andere aufgebracht werden.

Zur Anwendung in der Geflügelzucht zur Erzeugung cholesterol­ armer Eier werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I den Tieren nach den üblichen Methoden als Zusatz zu geeigneten Futtermitteln verabreicht. Die Konzentration der Wirkstoffe im Fertigfutter beträgt normalerweise 0.01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0.05 bis 0.5%.

Die Wirkstoffe können als solche dem Futter zugesetzt werden. So enthalten die erfindungsgemäßen Futtermittel für Legehennen neben dein Wirkstoff und gegebenenfalls neben einer üblichen Vitamin-Mineral-Mischung beispielsweise Mais, Sojabohnenmehl, Fleischmehl, Futterfett und Sojaöl. Zu diesem Futter wird eine der eingangs erwähnten Verbindungen der Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von 0.01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0.05 bis 0.5% zugemischt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen R_f-Werte wurden an Fertigplatten (Kieselgel 60 F-254) der Firma E. Merck, Darmstadt, bestimmt.

Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[5-(dimethylaminomethyl)-isoxa­ zol-3-yl]cyclohexyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid

500 mg N-Methyl-4-[5-(dimethylaminomethyl)-isoxazol-3-yl]-cy­ clohexylamin und 0.5 ml Triethylamin werden in 20 ml Methylenchlorid vorgelegt. Bei Raumtemperatur werden 450 mg Chlorameisensäure-4-chlorphenylester, gelöst in 5 ml Methylen­ chlorid, zugetropft. Nach Rühren über Nacht wird mit Methylen­ chlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1 bis 10 : 1, v : v). Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und mit etherischer Salzsäure und dann mit Ether versetzt. Man erhält 630 mg (73,5% d.Th.) der Titelverbindung als farblose Kri­ stalle.
R_f-Wert der freien Base: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlo­ rid/Methanol = 20 : 1, v : v);
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d₆); Signale bei ppm: 1.5-2.1 (m, 8H); 2.7-3.0 (s+m, 10H); 3.9-4.1 (m, 1H); 4.5 (s, 2H) ; 6.8 (s, 1H); 7.1-7.2 (m, 2H); 7.4-7.5 (m, 2H)

Beispiel 2 trans-S-Benzyl-N-4-[5-(dimethylaminomethyl)-isoxazol-3-yl]cy­ clohexyl-N-methyldithiocarbamat-hydrochlorid

Zu einer Lösung von 500 mg N-Methyl-4-[5-(dimethylaminomethyl)-isoxa­ zol-3-yl]cyclohexylamin in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei -20 bis -25°C 1.25 ml einer 1.6 M Lösung von n-Butylli­ thium in Hexan zugetropft. Nach 15 Minuten werden 182 mg Schwefelkohlenstoff, gelöst in 2 ml Tetrahydrofuran, bei -15 bis -20°C zugetropft. Nach 30 Minuten werden 340 mg Benzyl­ bromid in 2 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit Essigsäureethylester ver­ dünnt und mit Wasser und mit gesättigter Kochsalzlösung ge­ waschen. Die organische Phase wird mit Magesiumsulfat getrock­ net und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromato­ graphie gereinigt (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1, v : v). Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und mit etherischer Salzsäure und dann Ether versetzt. Man erhält 150 mg (17% d.Th.) der Titelverbindung als farblose Kri­ stalle.
R_f-Wert der freien Base: 0.62 (Kieselgel, Methylenchlo­ rid/Methanol = 9 : 1, v : v);
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d₆); Signale bei ppm: 1.45-2.1 (m, 8H); 2.7-2.9 (d+m, 7H); 3.2+3.4 (2 s, 3H); 4.45+5.45 (2 m, 1H); 4.5 (s, 4H); 6.8 (d, 1H); 7.2-7.45 (m, 5H).

Claims (11)

1. Urethane und deren Thio- und Dithioanaloga der allgemeinen Formel
in der
m die Zahlen 0 oder 1,
n die Zahlen 1 oder 2,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte C_1-8-Alkylengruppe, eine C_2-8-Alkenylen- oder C_2-8-Alki­ nylengruppe, wobei eine ungesättigte Gruppe nicht direkt an den Rest Y gebunden ist,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R¹ eine geradkettige oder verzweigte C_1-8-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkenylgruppe oder eine C_1-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung iso­ liert ist,
R² ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C_1-8-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine C_1-6-Alkenylgruppe oder eine C_1-6-Alkinylgruppe, wobei ein Hydroxy- und Alkoxy-Substituent nicht in 1-Stellung gebunden ist und eine Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist, oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatoin einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, in dem eine von dem Stickstoffatom isolierte Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine -NH- oder -N(Alkyl)- Gruppe ersetzt sein kann,
R³ bis R⁵, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder Alkylgruppen,
R⁶ eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe, eine C_1-6-Alkenylgruppe oder eine C_1-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung iso­ liert ist,
R⁷ eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluor­ methyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl- oder Naphtyl­ gruppe oder, sofern A keine Einfachbindung darstellt, auch ein Wasserstoffatom und
D einen Naphthylrest,
einen über zwei Kohlenstoffatome gebundenen 5-gliedrigen Heteroarylrest, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoffatom und ein weiteres der Heteroatome N, O und S oder zwei Stickstoffatome und ein weiteres der Heteroatome N, O und S enthält, oder
einen 6-gliedrigen Heteroarylrest, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend erwähnten Aryl-und Heteroaryl­ reste im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Cyano- oder Tri­ fluormethylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können, und ein an ein Stickstoffatom der Heteroarylreste gebundenes Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe ersetzt sein kann, wobei die Hetero­ arylreste insgesamt jedoch maximal dreifach substi­ tuiert sein können,
bedeuten, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, in den vorstehend erwähnten Resten enthaltene Alkylgruppen jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten kann,
deren Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
m die Zahl 1,
n die Zahl 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylengruppe,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R¹ eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe,
R² ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, eine C_1-4-Alkenylgruppe oder eine C_1-4-Alkinyl­ gruppe, wobei die Hydroxygruppe nicht in 1-Stellung gebunden und die Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist, oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinoring,
R³ bis R⁵, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder Methylgruppen,
R⁶ eine geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppe oder eine C_1-4-Alkenylgruppe, wobei die Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist,
R⁷ eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluor­ methyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl- oder Naphtyl­ gruppe oder, sofern A keine Einfachbindung darstellt, auch ein Wasserstoffatom und
D einen Naphthylrest,
einen über zwei Kohlenstoffatome gebundenen Furan-, Thio­ phen-, Pyrrol-, Pyrazol-, Isoxazol-, Oxazol-, Imidazol-, Thiazol-, Isothiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,3,4-Oxadia­ zol-, 1,3,4-Thiadiazol-, 1,2,4-Triazol- oder 1,3,4-Tria­ zolrest oder
einen Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazinrest,
wobei die vorstehend erwähnten Aryl- und Heteroaryl­ reste im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethyl­ gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und ein an ein Stickstoffatom der Heteroaryl­ reste gebundenes Wasserstoffatom durch eine Alkyl­ gruppe ersetzt sein kann, wobei die Heteroarylreste insgesamt jedoch maximal dreifach substituiert sein können,
bedeuten, wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurden in den vorstehend erwähnten Resten enthaltene Alkylgruppen jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom be­ deuten kann,
deren Enantiomere, Diastereomere, deren Geinische und deren Salze.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
m die Zahl 1,
n die Zahl 1,
A eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R¹ und R² unabhängig voneinander jeweils eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R³ bis R⁵ Wasserstoffatome,
R⁶ eine Methylgruppe,
R⁷ eine gegebenenfalls durch ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder durch eine Methylgruppe substituierte Phenylgruppe und
D einen Oxazol-, Isoxazol-, Thiazol- oder Isothiazolrest bedeuten,
deren Gemische und deren Salze.

4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1:
(1) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[5-(dimethylaminomethyl)-isoxa­ zol-3-yl]cyclohexyl-N-methylcarbamat und
(2) trans-S-Benzyl-N-4-[5-(dimethylaminomethyl)-isoxazol-3-yl]cy­ clohexyl-N-methyldithiocarbamat
und deren Salze.

5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min­ destens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder or­ ganischen Säuren.

6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträg­ liches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhi­ bition der Cholesterolbiosynthese, zur Behandlung oder Prophy­ laxe von Hyperlipidämien, zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen, zur Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden oder zur Be­ handlung von Mykosen.

8. Futtermittel für Legehennen, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physio­ logisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 5.

9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Futtermittels für Lege­ hennen zur Erzeugung cholesterolarmer Eier.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungs­ mittel eingearbeitet wird.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß

• a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
  in der
  m, n, D und R¹ bis R⁶ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
  in der
  A, X, Y und R⁷ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und Z eine Austrittsgruppe bedeutet,
  umgesetzt wird und gegebenenfalls verwendete Schutzgruppen anschließend abspalten werden oder
• b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X und Y jeweils ein Schwefelatom bedeuten und m, n, D, A und R¹ bis R⁷ mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, daß R⁷ keine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphtylgruppe darstellt, falls A eine Einfachbindung bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der m, n, D und R¹ bis R⁶ wie in den Ansprü­ chen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, mit Schwefelkohlenstoff und anschließend mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel
  in der
  A und R⁷ mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, daß R⁷ keine gegebenenfalls substituierte Phe­ nyl- oder Naphtylgruppe darstellt, falls A eine Einfachbindung bedeutet, und Z¹ eine Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird und gegebenenfalls verwendete Schutzgruppen anschließend abspalten werden und
  gewünschtenfalls ein so erhaltenes Gemisch der geometrischen Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre En­ antiomeren und Diastereomeren aufgetrennt wird oder
  eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure, insbe­ sondere in ihre physiologisch verträglichen Salze, übergeführt wird.