CZ291384B6

CZ291384B6 - O-Acyl-4-fenylcykloalkanoly, jejich použití a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ291384B6
Application number: CZ19963117A
Authority: CZ
Inventors: Eberhard Woitun; Roland Maier; Peter Müller; Rudolf Hurnaus; Michael Mark; Bernhard Eisele; Ralph-Michael Budzinski; Gerhard Hallermayer
Original assignee: Dr. Karl Thomae Gmbh
Priority date: 1994-04-25
Filing date: 1994-04-25
Publication date: 2003-02-12
Also published as: CZ311796A3

Abstract

O-Acyl-4-fenylcykloalkanoly obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v patentových nárocích u vzorce I, jsou látky, které snižují koncentraci lipidů, zvláště cholesterolu v krevním oběhu a je proto možno je použít ve formě farmaceutického prostředku, který rovněž tvoří součást řešení pro léčení nebo prevenci hyperlipidemií a také k léčení onemocnění žlučovými kameny a k léčení mykóz. V jednom z možných provedení se tyto látky podávají jako doplňkové krmivo nosnicím k získání vajec s nízkým obsahem cholesterolu.ŕ

Description

Předložený vynález se týká O-acyl-4-fenylcykloaIkonolů, jejich solí s fyziologicky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami, jejich použití a léčiv je obsahujících.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny podle vynálezu představují inhibitory biosyntézy cholesterolu, zejména inhibitory enzymu 2,3-epoxisqualenlanosterolcyklázy, klíčového enzymu biosyntézy cholesterolu. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro léčbu a profylaxi hyperlipidemie, hypercholesterolemie a etherosklerózy. Další možnou oblastí použití je léčba hyperproliferativních onemocnění kůže a cév, nádorů, žlučových kamenů jakož i mykóz.

Sloučeniny, které zasahují do biosyntézy cholesterolu, jsou vhodné pro léčbu řady významných chorob. Mezi nimi je možno jmenovat zejména hypercholesterolemie a hyperlipidemie, které představují rizikové faktory pro vznik atherosklerotických cévních změn a jejich následných onemocnění jako je například koronární srdeční onemocnění, cerebrální ischemie, claudicato intermittens a gangréna.

Význam zvýšené koncentrace cholesterolu v krevním séru jako hlavního rizikového faktoru pro vznik atherosklerotických cévních změn je obecně znám. Rozsáhlé klinické studie vedly k poznání, že se snížením cholesterolu v séru může snižovat riziko koronárních srdečních onemocnění (Current Opinion in Lipidology 2(4), 234, 1991). Protože zvýšený podíl cholesterolu se sám syntetizuje v organismu a jen menší část je přijímána s potravou, představuje potlačení biosyntézy zvláště atraktivní cestu ke snížení zvýšené koncentrace cholesterolu.

Vedle toho přichází jako další oblast použití látek, potlačujících biosyntézu cholesterolu v úvahu léčba hyperproliferativních kožních a cévních onemocnění jakož i nádorových onemocnění, léčba a profylaxe tvorby žlučových kamenů jakož i použití při mykózách. V posledním případě se jedná o zásah do biosyntézy ergosterolu v organismech plísní, který probíhá analogicky k biosyntéze cholesterolu v buňkách savců.

Syntéza cholesterolu popř. ergosterolu probíhá tak, že vychází z kyseliny octové a probíhá přes velký počet reakčních kroků. Tento mnohastupňový proces poskytuje řadu možností pro zásah, z nich jako příklady se uvádějí:

Pro inhibici enzymu 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA)-syntézy se volí β-laktony a β-laktamy s potenciálním antihypercholesterolemickým účinkem (viz J. Antibiotics 40, 1356,1987, US 4 751 237, EP-A-0462667, UA 4 983 597).

Inhibitory enzymu HMG-CoA-reduktázy představují kyseliny 3,5-dihydroxykarboxylové statinového typu a jejich δ-laktony, jejich zástupci lovastatin, simvastatin a pravastatin nacházejí použití v terapii hypercholesterolemie.

Další možnou oblastí použití těchto sloučenin jsou houbové infekce (US 4 375 475, EP-A-0113881, US 5 106 992), kožní onemocnění (EP-A-0369263) jakož i onemocnění žlučovými kameny a nádorová onemocnění US 5 106 992; Lancet 339, 1 154-1 156,1992). Další terapeutickou možnost představuje potlačení proliferace buněk hladkých svalů lovastatinem (Cardiovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3,354, 1991).

-1 CZ 291384 B6

Inhibitory enzymu squalensyntetázy jsou např. isoprenoid-(fbsfmylmethyl)fosfonát, jejichž vlastnost pro léčbu hypercholesterolemií, žlučových kamenů a nádorových onemocnění je popsána v EP-A-0409181 jakož i J. Med. Chemistry 34, 1912, 1991, dále squalestatiny s účinkem, potlačujícím působení cholesterolu a antimykotickou účinnost (J. Antibiotics 45,639647, 1992 aj. Biol. Chemistry 267, 11 705-11 708, 1992.

Jako inhibitory enzymu squalenepoxidasy jsou známy allylaminy jako naftilin a terbinafin, které nalezly použití jako prostředek proti houbovým onemocněním v terapii, jako allylamin NB-598 s antihypercholesterolemickým účinkem (J. Biol. Chemistry 265, 18 075-18 078, 1990) afluorsqualenové deriváty s hypocholesterolemickým účinkem (US 5 011 859). Dále jsou popsány piperidiny a azadekaliny s hypocholesterolemickým a/nebo antifungálním účinkem, jejichž mechanismus působení není zcela zřejmý a které představují inhibitory squalenepoxidázya/nebo 2,3-epoxidsqualen-lanosterolcyklázy (EP-A-0420116, EP-A-0468434, US 5 084 461 a EP-A-0468457).

Příklady inhibitorů enzymu 2,3-epoxisqualen-lanosterol-cyklázy jsou difenylderiváty (EP-A-0464465), aminoalkoxybenzylderiváty (EP-A-0410359) jakož i piperidinové deriváty (J. Org. Chem. 57, 2 795-2 803, 1992), které vykazují entifungální účinnost. Dále je tento enzym inhibován v buňkách savců dekalinovými, azadekalinovými a indanovými deriváty (WO 89/08450, J. Biol. Chemistry 254, 11 258-11 263, 1981, Biochem. Pharmacology 37, 1955— 1964, 1988 a J 64 003 144), dále 2-aza-2,3-dihydroqualenem a 2,3-epiminosqualenem (Biochem. Pharmacology 34, 2 765-2 777, 1985), squalenoxidepoxidenoletherem (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 461) a 29-methyliden-2,3-oxidosqualenem (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674, 1991).

Konečně je třeba jmenovat jako inhibitory enzymu lanosterol-14a-demethylázy ještě steroidové deriváty s potenciálním antihyperlipidemickou účinností, které současně ovlivňují enzym HMG-CoA-reduktázu (US 5 041 432, J. Biol. Chemistry 266, 20 070-20 078, 1991, US 5 034 548). Mimoto je tento enzym inhibován antimykotiky azolového typu, která představují N-substituované imidazoly a triazoly. K těmto látkám patří například obchodně dostupná antimykotika ketakonazol a flukonazol.

Sloučeniny následujícího obecného vzorce I jsou nové. Bylo s překvapením nalezeno, že představují velmi účinné inhibitory enzymu 2,3-epoxisqualenlanosterolcyklázy (mezinárodní třídění: EC.4.99.7).

Enzym 2,3-epoxisqualenlanosterolcykláza katalyzuje klíčový krok biosyntézy cholesterolu popř. ergosterolu, jmenovitě přeměnu 2,3-epoxisqualenu na lenosterol, první sloučeninu se steroidní strukturou v kaskádě biosyntézy. U inhibitorů tohoto enzymu je možno proti inhibitorům častějších kroků biosyntézy, jako například HMG-Co-syntézy a HMG-CoA-redukce očekávat, že inhibice tohoto časného kroku biosyntézy povede k poklesu množství biosynteticky vytvořené mevalonové kyseliny a tím také může negativně ovlivňovat biosyntézu na mevalonové syntéze závislých látek dolicholu, ubichinonu a isopentenyl-t-RNA (srov. J. Biol. Chemistry 265, 18 075-18 078,1990).

Při inhibici kroků biosyntézy po přeměně 2,3-epoxisqualenu na lanosterol vzniká nebezpečí zvýšeného výskytu meziproduktů se steroidní strukturou v organismu a vyvolání takto podmíněných toxických účinků. Toto je například popsáno pro triparanol, inhibitor desmosterolredukázy. Tato látka musela být z trhu stažena pro tvorbu šedého zákalu, ichthyosis a alopecií (citováno v J. Biol. Chemistry 265, 18 075- 18 078, 1990).

Jak bylo již uvedeno, jsou inhibitory 2,3-epoxisqualenlanosterolcyklázy jednotlivě popsány v literatuře. Struktura těchto sloučenin je však zcela rozdílná od struktury sloučenin podle vynálezu následujícího uvedeného obecného vzorce I.

-2CZ 291384 B6

Vynález představuje antihypercholesterolemické látky, které jsou vhodné pro léčení a profylaxi atherosklerózy a, ve srovnání se známými účinnými látkami se vyznačují lepší antihypercholesterolemickým působením při zvýšené selektivitě a tím zvýšenou bezpečností. Protože sloučeniny podle vynálezu jako inhibitory enzymu 2,3-epoxisqualenlanosterolcyklázy na základě své vysoké účinnosti mohou inhibovat také biosyntézu ergosterolu v organismu hub, jsou také vhodné k léčbě mykóz.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká nových O-acyl-4-fenylcykloalkanolů obecného vzorce I

(I) kde n znamená čísla 0 nebo 1, m znamená čísla 1 nebo 2, p znamená čísla 0 nebo 1,

R¹ a R², které mohou být stejné nebo rozdílné, představují atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou nebo alkinylovou skupinu vždy se 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž jejich dvojné a trojné vazby jsou izolovány od vazby dusík-dusík, a uvedené alkyl-, alkenyl- a alkinylskupiny mohou také být substituovány amino-, hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy-, alkylkarbonylamino-, karboxyl, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl- nebo kyanoskupinou, přičemž uvedené amino-, hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy- a alkylkarbonylaminoskupiny nemohou být navázány na nenasycený atom uhlíku a na atom uhlíku v poloze 1, nebo

R¹ a R² spolu s mezi nimi ležícím atomem dusíku tvoří pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl nebo hexahydro-lH-azepin-l-yl, přičemž v piperidin-l-ylovém kruhu může být methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo popřípadě alkylovou skupinou substituovanou iminoskupinou za vzniku morfolin-4-ylového, thiomorfolin—4-ylového nebo N-alkylpiperazin-l-ylového kruhu,

R³ a R⁴, které mohou být stejné nebo rozdílné, a znamenají atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁵ znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁶ znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁷ znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, popřípadě atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxy-, alkyl-, alkoxy-, fenylalkoxy-, fenyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-,

- 3 CZ 291384 B6 trifluormethyl-, alkylkarbonyloxy-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl- nebo dialkylaminosulfonylskupinou mono- nebo disubstituovanou fenylskupinu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a kde dva atomy vodíku na sousedních atomech uhlíku ve fenylové skupině mohou být nahrazeny methylendioxy- nebo 1,2-ethylendioxyskupinou, dvěma atomy chloru nebo bromu a aminoskupinou substituovanou fenylskupinu, naftyl- nebo tetrahydronaftylskupinu, atomem halogenu nebo jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou thienylfuryl- nebo pyridylskupinu, a

A znamená chemickou vazbu, přímou nebo rozvětvenou alkylenskupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, nebo alkenylen- nebo alkinylenskupinu se 2 až 17 atomy uhlíku, přičemž všechny uvedené alkylové a alkoxylové části, pokud není uvedeno jinak, mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, a uvedený atom halogenu může znamenat atom fluoru, chloru nebo bromu za předpokladu, že v případě, že m i p znamenají 1, má n význam, odlišný od O, R¹, R² a R⁵ až R⁷znamenají atomy vodíku a A znamená methylenovou skupinu, jejich enantiomery, diastereomery a geometrické isomery jakož i jejich soli.

Výhodně jsou sloučeniny obecného vzorce Ia

(Ia) kde n, m a p znamená vždy číslo 1, skupina R'R²N-(CR³R⁴) - je vázána v poloze 4 fenylové skupiny relativně k cykloalifatické skupině,

R¹ a R², které mohou být stejné nebo rozdílné, představují atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou nebo alkinylovou skupinu vždy se 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž jejich dvojné a trojné vazby jsou izolovány od vazby dusík-uhlík a uvedené alkyl-, alkenyl- a alkinylskupiny mohou také být substituovány amino-, hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy-, alkylkarbonylamino-, karboxyl, alkoxykarbonylaminokarbonyl- nebo kyanoskupinou, přičemž uvedené amino-, hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy- a alkylkarbonylaminoskupiny nemohou být navázány na nenasycený atom uhlíku a na atom uhlíku v poloze 1, nebo

R¹ a R² spolu s mezi nimi ležícím atomem dusíku tvoří pyrrolidin-l-yl nebo piperidin—1—yl, přičemž methylenová skupina v poloze 4 piperidin-l-ylového kruhu je popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo popřípadě alkylovou skupinou substituovanou iminoskupinou za vzniku morfolin-4-ylového nebo N-alkylpiperazin-l-ylového kruhu,

R³ a R⁶, které mohou být stejné nebo rozdílné, a znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R⁷ znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, popřípadě atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxy-, alkyl-, alkoxy-, fenylalkoxy-, fenyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, kyano-, karboxy-, alkoxykarbonylaminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, trifluormethyl-, alkylkarbonyloxy-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl- nebo dialkylaminosulfonylskupinou mono- nebo disubstituovanou fenylskupinu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a kde dva

-4CZ 291384 B6 atomy vodíku na sousedících atomech uhlíku ve fenylové skupině mohou být nahrazeny methylendioxy- nebo 1,2-ethylendioxyskupinou, dvěma atomy chloru nebo bromu a aminoskupinou substituovanou fenylskupinu, naftyl- nebo tetrahydronaftylskupinu, atomem chloru nebo bromu nebo jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou thienyl-, furyl- nebo pyridylskupinu, a

A znamená chemickou vazbu, přímou nebo rozvětvenou alkylenskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkenylen-nebo alkinylenskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, přičemž všechny uvedené alkylové a alkoxylová části, pokud není uvedeno jinak, mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku a jejich enantiomery, diastereomery a geometrické isomery jakož i jejich soli.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce la, kde n, m a p znamená číslo 1,

R¹ znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituovány aminokarbonylovou nebo v poloze 2-, 3- nebo 4- může být substituována hydroxy- nebo alkoxyskupinou, nebo 2-propenylskupinou a

R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-propenylovou skupinu, nebo

R¹ a R² spolu s mezi nimi ležícím atomem dusíku tvoří pyrrolidin—1—yl nebo piperidin-1-y 1, přičemž methylenová skupina v poloze 4 piperidin-l-ylového kruhu je popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo popřípadě alkylovou skupinou substituovanou iminoskupinou za vzniku morfolin—4-ylového nebo N-alkylpiperazin-l-ylového kruhu,

R³ až R⁶ znamenají vždy atom vodíku,

R⁷ znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě v poloze 4 atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxy-, alkyl-, alkoxy-, fenyl-, nitro-, trifluormethylskupinou monosubstituovanou fenylskupinu, dvěma atomy chloru, atomem chloru a alkyl- nebo aminoskupinou nebo dvěma alkoxyskupinami disubstituovanou fenylskupinu, dvěma atomy chloru a aminoskupinou trisubstituovanou fenylskupinu, 3,4-methylendioxyfenylskupinu, naftylnebo tetrahydronaftylskupinu, 2-furylskupinu nebo popřípadě v poloze 5 atomem chloru substituovanou 2-thienylskupinu nebo 3-pyridylskupinu,

A znamená chemickou vazbu, přímou nebo rozvětvenou alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylenskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, přičemž všechny uvedené alkylové a alkoxylové části, pokud není uvedeno jinak, mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku a jejich enantiomery, diastereomery, a geometrické isomery jakož i jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Zcela zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Ia, kde n, m a p znamená vždy číslo 1,

R¹ znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována aminokarbonylovou skupinou nebo v poloze 2-, 3- nebo 4-hydroxy nebo alkoxyskupinou, nebo 2-propenylenskupinu,

R² znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R³ až R⁶ znamenají vždy atom vodíku,

-5CZ 291384 B6

R⁷ znamená popřípadě v poloze 4 atomem fluoru, chloru nebo bromu, methyl-, trifluormethylmethoxv- fenyl- nebo nitroskupinou substituovanou fenylskupinu, 3,4-dichlorfenyl-,

2.4- dichIorfenyl-, 4-chlor-3-methylfenyl-, 4-amino-3-chlorfenyl-, 3,4-dimethoxyfenyl-

3.4- methylendioxyfenyl-, 4-amino-3,5-dichlorfenyl- nebo 2-nafitylskupinu a

A znamená chemickou vazbu, přímou nebo rozvětvenou alkylenskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylen- nebo alkinylenskupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, přičemž všechny uvedené alkylové a alkoxylové části, pokud není uvedeno jinak, mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku ajejich enantiomery, diastereomery a geometrické isomeryjakož i jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, zejména však sloučeniny (1) cis-O-(4-chlorbenzoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (2) cis-0-(4-fenyl-3-butenoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (3) trans-O-(4-chlorfenylacetyI)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (4) cis-O-(5-methylhexanoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (5) trans-O-(2-fenylpropionyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (6) trans-O-(4-fluorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl}-cyklohexanol, (7) trans-0-(3,4-dichlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (8) cis-O-(4-fluorcinnamoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (9) trans-O-(p-tolylacetyl}-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (10) trans-O-(4-[trifluormethyl]-fenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (11) trans-O-(2-nafty lacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (12) trans-O-(4-nitrofenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (13) trans-O-(4-bromfenylacetyl)-4-(4dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (14) trans-O-(2,4-dichlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethyIfenyl)-cyklohexanol, (15) trans-O-([4-amino-3-chlorfenyl]acetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (16) trans-O-(4-methoxyfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (17) trans-O-(4-chlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (18) trans-O-fenylacetyl-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, ajejich soli.

Způsob výroby:

Sloučeniny obecného vzorce I je možno například vyrobit následujícím způsobem:

-6CZ 291384 B6

a) Reakcí 4-fenylcykloalkanolu obecného vzorce II

(ID kde n, m, p, a R¹ až R⁶ mají již definovaný význam, s karboxylovou kyselinou nebo jejími reaktivními deriváty obecného vzorce III

R⁷-A-COX (III) kde

R⁷ a A mají již definovaný význam a X představuje hydroxyskupinu nebo reaktivní odštěpitelnou skupinu, např. atom halogenu jako atom chloru nebo bromu, trimethylsilyloxyskupinu, sulfonyl15 oxyskupinu, např. p-toluensulfonyloxyskupinu, N-heteroarylskupinu, např. 1-imidazolyl nebo 1-benzotriazolylskupinu, nebo O-isomočovinovou skupinu, např. 0-(N,N'-dícyklohexyI)-isomočovinovou skupinu.

Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle jako je benzen, toluen, xylen, diisopropylether, 20 dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dichlormethan nebo chloroform a popřípadě za přítomnosti báze jako je například triethylamin, pyridin nebo 4-dimethylaminopyridin, nebo za přítomnosti kyseliny, zejména když X v obecném vzorci III představuje hydroxyskupinu, například za přítomnosti etherátu fluoridu boritého nebo kyselého katexu při teplotě mezi 10 a 150 °C, výhodně však při teplotě mezi -10 a 80 °C.

Jestliže zbytky R¹ a/nebo R² obsahují volnou hydroxy-, amino- nebo karboxyskupinu, doporučuje se tyto chránit před reakcí vhodným způsobem, např. převedením hydroxyskupiny na etherové skupiny, např. 2-methoxyethoxymethyl, terc.butyl nebo benzyletherovou skupinu, aminoskupiny, na karbamátovou skupinu, např. trichlorethyl-, 9-fluorenyl- nebo 2,4-dichlor30 benzylkarbamátovou skupinu a karboxylové skupiny na esterovou skupinu, např. 2,2,2-trichlorethyl, terc.butyl nebo benzylesterovou skupinu a ochranné skupiny se po skončené reakci opět odštěpí známými metodami.

b) Reakcí O-acyl-4-fenylcykloalkanolu obecného vzorce IV

(IV) ve kterém n, m, p, R³ až R⁷ a A mají již definovaný význam a Y představuje reaktivní odštěpitelnou skupinu jako atom halogenu, např. atom chloru nebo bromu, nebo sulfonyloxyskupinu, např. methylsulfonyloxyskupinu, s aminem obecného vzorce V

(V) kde

R¹ a R² mají již definovaný význam.

Reakce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol, terc.butanol, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran popřípadě za přítomnosti báze jako např. uhličitanu draselného, ethoxidu sodného, terc.butoxidu draselného nebo hydridu sodného a popřípadě za podmínek fázového přenosu, při teplotě mezi 0 a 100 °C.

c) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R¹ má již uvedené významy a R²představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy-, alkylkarbonylamino-, karboxyl-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl- nebo kyanoskupinou, přičemž hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy- nebo alkylkarbonylaminoskupina není navázána na atom uhlíku v poloze 1 se uskuteční:

Reakce O-acyl-4-fenylcykloalkanolu obecného vzorce VI

_E/

(ví) ve kterém n, m, p, R³ až R⁷ a A mají již definovaný význam a R¹ má již výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII kde

R²' znamená přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být substituována hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy-, alkylkarbonylamino-, karboxylovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou nebo kyanoskupinou, přičemž hydroxylová, alkoxylová, alkylkarbonyloxy- nebo alkylkarbonylaminoskupina není navázána na atom uhlíku v poloze 1 a Z¹ znamená reaktivní odštěpitelnou skupinu, jako například atom halogenu, např. atom chlóru nebo bromu, nebo sulfonyloxyskupinu, např. methylsulfonyloxyskupinu.

-8CZ 291384 B6

Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je například ethanol, terc.butanol, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid popřípadě za přítomnosti činidla, vážícího kyselinu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydrid sodný, ethoxid sodný, terc.butoxid draselný, triethylamin nebo pyridin, přičemž dvě posledně uvedené sloučeniny mohou být současně použity také jako rozpouštědla, popřípadě za podmínek fázového přenosu, výhodně při teplotě mezi 0 a 100 °C, např. při teplotách mezi 20 a 50 °C.

Při uvedených reakcích je možno popřípadě přítomné reaktivní skupiny jako hydroxy-, amino-, alkylamino-, imino- nebo karboxylové skupiny během reakce chránit obvyklými ochrannými skupinami, které se po reakci opět odštěpí.

Jako příklady ochranných skupin přicházejí v úvahu pro hydroxyskupinu trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, terc.butyl, 2-methoxyethoxymethyl, benzyl, nebo tetrahydropyranyl, jako ochranná skupina pro amino-, alkylamino- nebo iminoskupinu padá v úvahu acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl nebo benzyl a jako ochranná skupina pro karboxylovou skupinu padá v úvahu 2,2,2-trichlorethyl, terc.butyl nebo benzylesterová skupina.

Popřípadě následující odštěpení použité ochranné skupiny se výhodně provádí hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, např. ve vodě, isopropanolu/vodě, tetrahydrofuranu/vodě nebo dioxanu/vodě, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová nebo za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně při teplotě varu reakční směsi. Odštěpení benzylového zbytku se však výhodně provádí hydrogenolyticky, např. vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je palladium/uhlí v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové nebo ledová kyselina octová, popřípadě za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková při teplotách mezi 0 a 50 °C, výhodně však při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa. výhodně 0,3 až 0,5 MPa.

Sloučeniny obecného vzorce I vyrobené výše uvedeným postupem je možno čistit a izolovat o sobě známými metodami, např. krystalizací nebo chromatografii.

Dále mohou být získané sloučeniny obecného vzorce I je-li to žádoucí, převedeny na své adiční soli s kyselinami, zejména pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny přicházejí například v úvahu kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mohou být podle polohy substituentů na cykloalkanovém kruhu popř. ve formě substituentů R¹ až R⁷ ve formě stereoisomerů, ve formě diastereomerů, geometrických isomerů nebo optických isomerů. Vynález zahrnuje jak čisté stereoisomery jakož i jejich směsi.

Výchozí sloučeniny:

Výchozí sloučeniny obecného vzorce lije možno například připravit následujícím způsobem:

1. Redukcí 4-fenylcykloalkanolů obecného vzorce VIII

-9CZ 291384 B6 (VIII)

kde n, m, p a R¹ až R⁶ mají již definovaný význam.

Volba vhodného redukčního činidla, např. hydroborátu sodného, popř. tri-sek.butylhydroborátu lithného (L-selectride) může být reakce vedena tak, že vzniknou e,e-isomery popř. e,a-isomery sloučeniny obecného vzorce II.

Katony obecného vzorce VIII se mohou vyrobit o sobě známými metodami, např. reakcí monoethylenketalů obecného vzorce IX

(IX) (X) kde n a R* až R⁵ mají definovaný význam a Me představuje atom lithia nebo skupinu -MgHal, přičemž Hal znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, a pak odštěpením vody, hydrogenaci vzniklé dvojné vazby a hydrolýzou ketalového seskupení.

Způsob se přitom může tak obměňovat, že se keton obecného vzorce VIII, kde R⁶ představuje atom vodíku, po provedení výše popsaného reakčního sledu převede na keton obecného vzorce VIII, kde R⁶ představuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, např. alkylací ketonenolátového iontu.

Další způsob výroby sloučenin obecného vzorce VIII spočívá v Dickmannově cyklizaci esterů dikarboxylových kyselin obecného vzorce XI

-10CZ 291384 B6 (XI)

kde n, m, p a R¹ až R⁶ mají již definovaný význam a R⁸ a R⁹, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají alkyl, aralkyl nebo aryl, a nakonec zmýdelněním a dekarboxylací známými metodami.

2. Výchozí sloučeniny obecného vzorce IV je možno například vyrobit halogenmethylací O-acyl-4-fenylcykloalkanolů obecného vzorce XII

(XII) kde m, p, R⁵ až R⁷ má již definovaný význam, s odpovídajícím aldehydem a halogenovodíkem, za přítomnosti Friedel-Craftsova katalyzátoru, např. chloridu zinečnatého a popřípadě následujícím nahrazením atomu halogenu jinou vhodnou reaktivní odštěpitelnou skupinou.

3. Výchozí sloučeniny je možno připravit například z O-acyl-4-fenylcykloalkanolů obecného vzorce XIII

kde n, m, p, R¹, R^{3 *} až R⁷ a A mají již definovaný význam a Z² znamená vhodnou ochrannou skupinu, odštěpením této ochranné skupiny. Jako ochranná skupina přichází například v úvahu terc.butoxykarbonyl, l-(3,5-di-terc.butylfenyl)-l-methylethoxykarbonyl nebo 2-(4-pyridyl)ethoxykarbonyl. Sloučeniny obecného vzorce XIII jsou například syntetizovatelné analogickým způsobem jako ve způsobu 1.

Výchozí sloučeniny vzorců III a V jsou známé z literatury nebo je možno je připravit metodami, které jsou známé z literatury.

-11 CZ 291384 B6

Sloučeniny obecného vzorce I mají zajímavé biologické vlastnosti. Jsou inhibitory biosyntézy cholesterolu, zejména inhibitory enzymu 2,3-epoxisqualenlanosterolcyklázy. Vzhledem k jejich biologickým vlastnostem jsou zvláště vhodné pro léčbu a profylaxi hyperlipidemie, zejména hypercholesterolemie, hyperlipoproteinemie a hypertriglyceridemie a z nich vzniklých atherosklerotických cévních změn s následujícími onemocněními jako je koronární srdeční choroba, cerebrální ischemie, claudicatio intermittens, gangréna a další.

Pro léčení těchto chorob mohou být sloučeniny obecného vzorce l použity buď samotné k monoterapii, nebo se používají v kombinaci s dalšími substancemi, potlačujícími tvorbu cholesterolu nebo lipidů, přičemž sloučeniny mohou být výhodně zpracovány na orální přípravky, popřípadě jako rektální přípravky. Jako kombinační látky přitom přicházejí v úvahu:

- pry skyřice, vážící žlučové kyseliny jako např. cholestyramin, cholestipol a další,

- sloučeniny, které potlačují resorpci cholesterolu, jako např. sitosterol a neomycin,

- sloučeniny, které brzdí biosyntézu cholesterolu, jako např. inhibitory MHG-CoA-reduktázy jako lovastatin, simvastatin, pravastatin a další,

- inhibitory squalenepoxidázy jako například NB 598 a analogické sloučeniny jakož i

- inhibitory squalensyntetázy jako je například isoprenoid-(fosfinylmethyl)fosfonátu a squalestatin.

Jako další možné kombinační látky jsou ještě látky ze skupiny fibrátů jako je clofibrát, bazafibrát, gembrozil a další, kyselina nikotinová, její deriváty a analogy jako například acipimox jako je probucol.

Dále jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro léčení chorob, které vznikají v souvislosti s nadměrnou buněčnou proliferaci. Cholesterol je podstatná buněčná složka a musí být přítomen pro buněčnou proliferaci, tj. buněčné dělení, v dostatečném množství. Inhibice buněčné proliferace inhibici biosyntézy cholesterolu je například popsána na příkladu buněk hladkých svalů inhibitorem HMG-CoA-reduktázy statinového typu lovastatinem, jak již bylo popsáno.

Jako příklady chorob, které souvisejí se zvýšenou buněčnou proliferaci je možno nejprve jmenovat nádorové onemocnění. V pokusech s buněčnými kulturami a in vivo se ukázalo, že pokles cholesterolu v séru nebo zásah do biosyntézy cholesterolu inhibitory HMG-CoA-reduktázy zmírňuje růst nádoru (Lancet 339, 1 154-1 156, 1992). Sloučeniny podle vynálezu vzorce I jsou proto potencionálně vhodné na základě jejich biosyntézu cholesterolu inhibujícího účinku pro léčbu nádorových onemocnění. Mohou přitom být použity samotné nebo pro podporu známých způsobů léčení.

Jako další příklady je možno uvést hyperproliferativní onemocnění kůže jako je například lupenka, karcinom bazálních buněk, karcinom destičkového epithelu, keratóza a poruchy keratinizace. Zde používaný výraz lupenka označuje hyperproliferativní onemocnění kůže, které mění regulační mechanismus kůže. Zejména se tvoří léze, které obsahují primární a sekundární změny proliferace v epidermis, zánětlivé reakce kůže a exprese regulátorových molekul jako jsou lymfokiny a zánětlivé faktory. Psoriatická kůže je morfologicky vyznačena zesílenou reakcí buněk epidermu, ztluštělým epidermem, abnormální keratinizací zánětlivého buněčného infiltrátu ve vrstvě dermis a polymorfonukleámí infiltrací leukocytů a epidermis, která podmiňuje nárůst bazálního buněčného cyklu. Přídavné jsou hyperkeratotické a paraketotické buňky.

-12CZ 291384 B6

Výraz „keratóza“, „karcinom bazálních buněk“, „karcinom destičkového epitelu“ a „poruchy keratinizace“ se vztahují na hyperproliferativní kožní onemocnění, při kterých regulační mechanismus proliferace a diferenciace kožních buněk je přerušen.

Sloučeniny vzorce I jsou účinné jako antagonisté kožní hyperproliferace, tj. jako činidla, která potlačují hyperproliferace lidských keratinocytů. V důsledku toho jsou vhodné jako prostředek k léčbě hyperproliferativních kožních onemocnění jak je lupenka, karcinomy bazálních buněk, poruchy keratinizace a keratózy.

ίο K léčbě těchto chorob mohou být aplikovány sloučeniny vzorce I buď orálně, nebo místně, přičemž mohou být použity buď samotné ve formě monoterapie, nebo v kombinaci se známými účinnými látkami.

Dále je možno uvést chirurgická opatření jako je pTCA (perkutánní transluminální koronární 15 angioplastika) nebo bypassové operace, řešící hyperproliferativní cévní onemocnění jako jsou stenózy a cévní uzávěrky, které vznikají z proliferace buněk hladkých svalů. Jak již bylo uvedeno, je potlačování této buněčné proliferace možné inhibitory HMG-CoA-reduktázy statinového typu jako je lovastatin. Na základě jejich inhibičního působení na biosyntézu cholesterolu jsou také sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro léčbu a profylaxi těchto chorob, 20 přičemž mohou být aplikovány buď samotné, nebo v kombinaci se známými účinnými látkami jako je např. intravenózně aplikovaný heparin, výhodně orální aplikací.

Další možností použití sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je profylaxe a léčba žlučových kamenů. Tvorba žlučových kamenů vzniká nedostatečným poměrem 25 cholesterol-žlučové kyseliny ve žlučové kapalině, čímž se překročí rozpustnost cholesterolu a dochází k vyloučení cholesterolu ve formě žlučových kamenů. Účinnost inhibitoru HMG-CoA-reduktázy lovastatinu při vylučování žlučových kamenů, zejména v kombinaci s kyselinou ursodeoxychlorovou, je popsáno v Gastroenterology 102, č. 4, pt. 2, A319, 1992. Na základě své účinnosti jsou proto sloučeniny obecného vzorce I vhodné také pro profylaxi a léčbu 30 onemocnění žlučovými kameny. Přitom mohou být použity buď samotné, nebo v kombinaci se známými terapiemi jako je například léčba kyselinou ursodeoxychlorovou nebo nárazová lithotripsie, výhodně při orálním podání.

Konečně jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné k terapii infekcí pathogenními houbami jako 35 je např. Candida albicans, Aspergills niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp.,

Cladosporium sp. a další. Jak již bylo uvedeno, není konečným produktem biosyntézy sterolu v organismu hub cholesterol, ale pro integritu a funkci buněčných membrán hub podstatný ergosterol. Inhibice biosyntézy ergosterolu proto vede k růstovým poruchám a popřípadě k usmrcení houbových organismů.

K léčbě mykóz se sloučeniny obecného vzorce I podávají buď orálně, nebo místně. Mohou být přitom podávány buď samotné, nebo v kombinaci se známými antimykotickými účinným,i látkami, zejména s takovými, které zasahují do jiných stupňů biosyntézy sterolu, jako například látky, potlačující squalenepoxidázu, terbinafin a naftifin nebo inhibitory lanosterol-14a45 demethylázy azolového typu jako například ketokonazol a flukonazol.

Další možností použití sloučenin obecného vzorce I je použití v krmivu drůbeže. Snižování obsahu cholesterolu ve vejcích podáním inhibitoru HMG-CoA-reduktázy lovastatinu nosnicím je popsáno (FASEB Joumal 4, A 533, Abstracts 1543, 1990). Výroba vajec chudých na 50 cholesterol je středem zájmu, protože zatížení těla cholesterolem může být sníženo bez změny stravovacích návyků. Vzhledem ke svému inhibičnímu působení na biosyntézu cholesterolu mohou být sloučeniny obecného vzorce I také použity v chovu drůbeže pro výrobu vajec chudých na cholesterol, přičemž se tyto látky výhodně podávají jako přísada ke krmivu.

Biologický účinek sloučenin obecného vzorce I se stanoví následujícími metodami:

-13CZ 291384 B6

I. Měření potlačení ¹⁴C-acetátové vestavby do steroidů, které se srážejí digitoninem:

Metoda:

Buňky lidských jater (HEP-G2) se po3denní kultivaci stimulují 16 hodin v prostředí prostém cholesterolu. Testované látky (rozpuštěné v dimethylsulfoxidu, konečná koncentrace 0,1 %) se přidávají během této stimulační fáze. Potom se po přídavku 200 pmol/l 2-¹⁴C-acetátu dále inkubuje další 2 hodiny při 37 °C v líhni.

Po odsátí buněk a zmýdelnění starolesteru se po extrakci přidá digitonin a vysrážený sterol se izoluje. Do digitoninem vysráženého sterolu zabudovaný ¹⁴C-acetát se stanoví scintilačním měřením.

Stanovení účinnosti potlačování se provádí při testovaných koncentracích od 10~⁷ mol/1 a 10“⁸ mol/1. bylo nalezeno, že například následující sloučeniny A až Q obecného vzorce I při těchto testovaných koncentracích vykazují dobrou inhibiční účinnost, např. při testované koncentraci 10⁸ mol/1 účinnost nejméně 50 %:

A= cis-O-(4-chlorbenzoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol,

B= cis-O-(4-fenyl-3-butenoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol,

C= trans-0-(4-chlorfenylacetyl}-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol,

D= cis-0-(5-methylhexanoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-4-cyklohexanol,

E= trans-O-(2-fenylpropionyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol,

F= trans-O-(4-fluorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol,

G= trans-0-(3,4-dichlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol,

H=cis-O-(4-fluorcinnamoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol,

1= trans-O-(p-to!ylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol,

J= trans-0-(4[trifluormethyl]-fenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol,

K= trans-O-(2-naftylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol,

L= trans-O-(4-nitrofenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol,

M= trans-O-(4-bromfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol,

N= trans-0-(2,4-dichlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol,

0= trans-0-([4-amino-3-chlorfenyl]acetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol,

P= trans-0-(4-methoxyfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol,

Q= trans-0-(4-chlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol.

Procentické hodnoty, vyjadřující, jak výše uvedené sloučeniny potlačují vestavbu, jsou uvedeny v následující tabulce:

-14CZ 291384 B6

mol/1	10’⁷	10’⁸
A	-85	-51
B	-83	-66
C	-83	-66
D	-88	-53
E	-89	-72
F	-86	-66
G	-89	-74
H	-86	-51
I	-90	-72
J	-89	-87
K	-86	-54
L	-83	-67
M	-84	-64
N	-85	-67
O	-79	-51
P	-73	-52
Q	-79	-50

Jak již bylo uvedeno, jsou v literatuře popsány jednotlivé inhibitory enzymu 2,3-epoxisqualenlanosterolcyklázy, které se však strukturně silně odlišují od sloučenin vzorce I podle vynálezu. Sloučeniny nejvíce příbuzné sloučeninám obecného vzorce I jsou popsány v EP 0468 457. Pro srovnání byly proto zkoušeny sloučeniny z příkladu 1 této publikace výše popsanou metodou stanovení ve zkoušené koncentraci 10*⁵mol/l a lO^mol/l. Takto stanovené hodnoty inhibice 41 % popř. 13 % ukazují, že tyto sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.

II. Stanovení in vivo účinnosti na krysách po orálním podání

Inhibice enzymu 2,3-epoxisqualenlanosterolcyklázy působí zvýšení hladiny 2,3-epoxisqualenu v játrech a plasmě. Množství vytvořeného 2,3-epoxisqualenu přitom slouží jako přímá hodnota pro hodnocení účinnosti na celém zvířeti. Stanovení se provádí následující metodou:

Samci krys Wistar (160 až 190 g tělesné hmotnosti) se aplikuje jako suspenze testované látky v 1,5% vodné methylcelulóze polykací sondou. 5 hodin po aplikaci se získá krev retroorbitálně z žilní pleteně. Plasma se zpracuje metodou podle Blingha a Dyera (Canad. J. Biochem. Physiol. 37, 912, 1959), přečistí se přes předřazený sloupec a pak se analyzuje pomocí HPLC. Získané vrcholy se identifikují a kvantifikují přes standardní látku. Vnitřní standard slouží k přezkoušení reprodukovatelnosti výsledků.

Zkoušky se prováděly v koncentraci 0,1 a 1,0 mg/kg. V následující tabulce jsou například uvedeny hodnoty testů pro již uvedené látky B, C, J, Μ, N a P pro inhibici hladiny

2,3-epoxiqualenu v plasmě kiys. U kontrolních zvířat nevzniká za podmínek pokusu žádná měřitelná hladina 2,3-epoxisqualenu.

Koncentrace 2,3-epoxisqualenu v plasmě (krysa)

	2,3-epoxisqualenu (pg/ml)
Složka	0,1 mg/kg	1,0 mg/kg
B	0,4	1,1
C	0,6	4,2
J	0,5	3,6
M	0,6	3,5
N	0,1	2,2
P	0,3	0,9

-15CZ 291384 B6

U žádného z inhibitorů enzy mu 2.3-epoxisqualenlanosterolcyklázy popsaných v literatuře nebyla dosud popsána inhibice biosyntézy cholesterolu na celém zvířeti.

Sloučeniny se jeví v léčebné dávce jako zcela netoxické. Sloučeniny C například nevykazují na krysách, sloučeniny J a M na myších po orální aplikaci 100 mg/kg, jednou denně po 5 dnů, žádné vedlejší účinky.

Pro farmaceutické použití je možno sloučeniny obecného vzorce I o sobě známým způsobem zpracovat do běžných forem farmaceutických přípravků pro orální a místní podání.

Jako přípravky pro orální podání přicházejí v úvahu například tablety, dražé a kapsle, pro rektální podání výhodně čípky.

Místní přípravky zahrnují gely, krémy, lotiony, masti, pudry, aerosoly a jiné běžné přípravky pro aplikaci léčiv na kůži. Účinné množství pro místní použití činí 1 až 50 mg na gram přípravku, výhodně však 5 až 20 mg na gram přípravku. Vedle aplikace na kůži mohou přípravky podle předloženého vynálezu pro místní podání být také použity při léčbě sliznic, které jsou dostupné pro místní léčbu. Tyto přípravky mohou být například naneseny na sliznice úst, spodní části tlustého střeva a jiné.

Orální nebo rektální denní dávka činí mezi 1 a 1 200 mg pro lidi s tělesnou hmotností 60 kg, výhodně je však denní dávka 5 až 100 mg pro lidi s 60 kg tělesnou hmotností. Denní dávka se výhodně rozděluje do 1 až 3 jednotlivých podání.

Při místním podání mohou byl sloučeniny podávány v přípravcích, které obsahují asi 1 až 1000 mg, zejména 10 až 300 mg účinné látky na den. Denní dávka se výhodně rozdělí do 1 až 3 jednotlivých dávek.

Pro použití při chovu drůbeže pro výrobu vajec chudých na cholesterol se účinné látky obecného vzorce I podávají zvířatům obvy klými metodami jako přísada do vhodných krmiv. Koncentrace účinné látky v hotovém krmivu činí obvykle 0,01 až 1 %, výhodně však 0,05 až 0,5 %.

Účinné látky mohou být přidány ke krmivu jako takové. Krmivo podle vynálezu tak obsahuje vedle účinné látky a popřípadě obvyklé směsi vitamin-minerály například kukuřicí, moučku ze sojových bobů, masovou moučku, krmný tuk a sojový olej. K tomuto krmivu se přimísí některá z uvedených sloučenin vzorce 1 jako účinná látka v koncentraci 0,01 až 1 %, výhodně však 0,05 až 0,5%.

Následující příklady by měly blíže vysvětlovat vynález.

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech se analýza chromatografii na tenké vrstvě provádí na hotových deskách pro chromatografii na tenké vrstvě firmy E. Měrek, Darmstadt a to na:

a) silikagelu 60 F254

b) oxidu hlinitém F254 (typ E).

Výroba výchozích látek

-16CZ 291384 B6

Příklad 1

4-(4-Dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanon

a) 4-(4-Dimethylaminomethylfenyl)-4-hydroxycyklohexanonethylenketal

K roztoku 36,4 g (0,17 mol) 4-brom-N,N-dimethylbenzylaminu ve 250 ml suchého tetrahydrofuranu ochlazeném na -70 °C se pod atmosférou dusíku a za míchání přikapává 112 ml (0,179 mol) 1,6-molámího roztoku n—butyllithia v hexanu tak, že teplota nepřestoupí -65 °C. Oranžovočervený roztok se míchá dalších 15 minut při -70 °C a pak se během 10 minut smísí s roztokem 27,6 g (0,172 mol) 1.4-cyklohexandion-monoethylenketalu ve 110 ml tetrahydrofuranu, přičemž teplota nesmí přestoupit -65 °C.

Reakční směs se nejprve míchá 30 minut při -70 °C a pak bez vnějšího chlazení až do dosažení +20 °C, nalije se do 600 ml ledové vody a extrahuje 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se vícekrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným, odpaří se ve vakuu a zbytek se rekrystaluje z diisopropyletheru. Získá se 41,9 g (85 % teorie) 4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-4-hydroxycyklohexanonu-ethyIenketalu o teplotě tání 84 až 86 °C.

b) l-(4-Dimethylaminomethyl)fenyl-4-ethylendioxy-l-cyklohexen

Směs 22,4 g (0,077 mol) 4-(4-dimethylaminomethylfenyl)—4-hydroxycyklohexanon-ethylenketolu, 15,0 g (0,079 mol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové, 39 ml ethylenglykolu a 240 ml toluenu se za míchání zahřívá 3,5 hodiny pod refluxem a vzniklá reakční voda se kontinuálně odstraňuje. Ochlazená reakční směs se nalije do 200 ml vody a upraví se na hodnotu pH 12 až 13 2N NaOH. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se vícekrát extrahuje toluenem. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 21 g (ca 100 %) titulní sloučeniny jako žlutého oleje.

c) l-(4-Dimethylaminomethyl)fenyl-4-ethylendioxy-l-cyklohexan

Roztok 21 g (0,077 mol) surového l-(4-dimethylaminomethyl)fenyl-4-ethylendioxy-l-cyklohexenu ve 200 ml ethylacetátu a 100 ml methanolu se smísí s 5 g katalyzátoru palladium/síran bamatý a 1,5 hodiny se míchá při tlaku vodíku 0,5 MPa. Po oddělení katalyzátoru se oddestiluje ve vakuu. Získá se 20 g (ca 100 %) titulní sloučeniny jako žlutohnědého oleje.

d) 4-(4-Dimethylaminomethyl)fenyl-cyklohexanon

Směs 20 g (0,077 mol) surového l-(4-dimethylaminomethyl)fenyl-4-ethylendioxy-l-cyklohexanu a 110 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Vzniklý vodný roztok se vícekrát extrahuje ethyleacetátem; organické extrakty se odloží. Vodná fáze se za chlazení upraví 50% hydroxidem sodným na hodnotu pH 13 až 14 a znovu se vícekrát extrahuje ethyleacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá cyklohexanonu o teplotě tání 64 až 67 °C jako světležlutého produktu. Vzorek pro analýzu se rekrystaluje z petroletheru 60/90.

Teplota tání: 65 až 67 °C

Elementární analýza pro C]₅H₂iNO (231,34) vypočteno: 77,88 % C, 9,15 % H, 6,05 % N nalezeno: 77,69 % C, 9,32 % H, 5,98 % N.

-17CZ 291384 B6

Příklad 2 trans-4-(4-Dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol

K roztoku 11,1 g (0,048 mol) 4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanonu ve 100 ml absolutního methanolu, ochlazenému na -10 °C, se za míchání přidá po částech 1,82 g (0,048 mol) borohydridu sodného. Reakční směs se nechá reagovat 1,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Zbytek se smísí s vodou, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, míchá se 30 minut při teplotě místnosti, zalkalizuje se 50% hydroxidem sodným a vícekrát se extrahuje chloroformem. Spojené extrakty se suší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek složený ze směsi trans/cis-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu (cis podíl < 10%) se čistí sloupcovou chromatografií (neutrální oxid hlinitý, stupeň aktivity III, ICN; petrolether/methylenethylketon = 5:1).

Získají se bílé krystaly o teplotě tání 63 až 65 °C.

Výtěžek 8,8 g (79 % teorie).

Elementární analýza pro C15H23NO (233,36) vypočteno: 77,21 % C, 9,93 % H, 6,00 % N nalezeno: 77,34 % C, 10,02 % H, 5,89 % N.

Příklad III cz'5-4-(4-Dí methylam inomethyl feny l)-cyklohexanol ml (0,05 mol) 1-molárního roztoku lithium-tri-seA.butylborohydridu v absolutním tetrahydrofuranu se zředí pod atmosférou dusíku 100 ml absolutního tetrahydrofuranu a pak se při -65 °C až -70 °C za míchání smísí během 10 minut s roztokem 5,8 g (0,025 mol) 4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanonu v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu. Potom se reakční směs nechá 3 hodiny reagovat při -70 °C a pak během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Pak se hydrolyzuje 20 ml 75% vodného ethanolu a organoboranu a oxiduje alkalickým peroxidem vodíku (10 ml 6NNaOH/15ml 30% H₂O₂). Organická fáze se oddělí, vodná fáze se nasytí uhličitanem draselným a extrahuje 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbylý mazlavý zbytek, který je tvořen směsí cis/trans-4-(4dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu (trans-podíl < 5 %) se čistí sloupcovou chromatografií (oxid hlinitý neutrální, stupeň aktivity III, ICN; petrolether/methylethylketon = 5:1).

Produkt se sráží jako bezbarvý olej. Výtěžek 4,1 g (71 % teorie).

’Η-NMR-spektrum (200 MHz, CDCI3); signály při ppm: 1,5-2,0 (2m, 8H); 2,25 (s, 6H);

2,4-2,65 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 4,1^1,18 (m, 1H); 7,15-7,3 (m, 4H).

Příklad IV trans-O-Acetyl-4-(4-chlormethylfenyl)-cyklohexanol

a) 4-Fenylcyklohexanol

K roztoku 31,4 g (0,18 mol) 4-fenylcyklohexanonu v 50 ml absolutního methanolu, ochlazenému na-10 °C se za míchání po částech přidá 6,8 g (0,18 mol) borohydridu sodného. Reakční směs se nechá reagovat při -10 °C 0,5 hodiny a 3 hodiny při teplotě místnosti a odpaří se pak ve vakuu. Zbytek se smísí s vodou a okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá suspenze se 1 hodinu

-18CZ 291384 B6 míchá a krystalický produkt se odsaje, suší a rekrystaluje z diisopropyletheru. Získá se 21 g (66 % teorie) 4-fenylcyklohexanolu o teplotě tání 112 až 114 °C.

b) O-Acetyl-4-fenylcyklohexanol

Ke směsi 20,3 g (0,115 mol) 4-fenylcyklohexanolu, 14,2 ml (0,15 mol) acetanhydridu a 29 ml triethylaminu se za míchání přidá 2,3 g (0,02 mol) 4-dimethylaminopyridinu, přitom za excthermie vznikne čirý roztok. Ohřívá se 3 hodiny na 80 °C a reakční směs se pak nalije do ledové vody. Vysrážený krystalický produkt se odsaje, rozpustí se v etheru, promyje roztokem uhličitanu sodného, suší a odpaří se ve vakuu. Získá se 23 g (92 % teorie) O-acetyl-4-fenylcxklohexanolu. produkt se vyloučí nejdříve jako olej, stáním však krystaluje.

Teplota tání 43 až 45 °C.

c) trans-O-Acetyl-4-(4-chlormethylfenyl)-cyklohexanol

Roztok 24,3 g (0,11 mol) O-acetyl-4-fenylcyklohexanolu ve 1 300 ml methylenchloridu se smísí se 26,0 g (0,86 mol) paraformaldehydu a 26,0 g (0,19 mol) chloridu zinečnatého. Do této suspenze se za míchání během 2,5 hodin zavádí chlorovodík, přičemž teplota stoupne na asi 30 ’C a vznikne homogenní roztok. Potom se nechá směs 15 hodin reagovat při teplotě místnosti a reakční směs se pak za míchání hydrolyzuje v asi 1,5 1 ledové vody. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se ještě jednou extrahuje methylenchloridem a obě organické fáze se spojí, promyjí se do neutrality, suší a odpaří ve vakuu. Zbylý žlutý olej se rozetřením s diisopropyletherem. přivede ke krystalizací a rekrystaluje se pevný produkt z diisopropyletheru. Získají se bílé kry staly o teplotě tání 87 až 89 °C. Výtěžek 12,7 g (43 % teorie).

Elementární analýza pro C15H19CIO2 (266,77) vypočteno: 67,53 % C, 7,18 % H, 13,29 % Cl nalezeno: 67,68 % C, 7,29 % H, 13,11 % Cl.

Příklad V cis trans-0-(4-Chlorfenyiacetyl)-4-(4-N-[terc.butoxykarbonyl]-methylaminomethyl)fenylcvklohexanol *

a) 4-(4-Methylaminomethyl)fenyl-4-hydroxycyklohexanon-ethylenketal

Roztok 94 g (0,47 mol 4-brom-(N-methyl)-benzylarninu ve 460 ml suchého tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku při -30 až -25 °C nejprve smísí se 300 ml (0,48 mol) 1,6-molárního trimethylchlorsilanu. Reakční směs se míchá ještě 15 minut při této teplotě a pak se ochladí na -75 °C. Potom se přidává dalších 320 ml (0,51 mol) 1,6-molárního roztoku n—butyllithia v hexanu tak, aby teplota nepřestoupila -70 °C. Směs se míchá dalších 20 minut při -75 ^CC a pak se během 20 minut smísí s roztokem 76 g (0,47 mol) 1,4-cyklohexandion-monoethylenketalu ve 200 ml tetrahydrofuranu, přičemž teplota nesmí přestoupit -65 °C. Potom se reakční směs míchá nejprve 30 minut při -70 °C a pak bez vnějšího chlazení, až teplota dosáhne +20 °C. Pak se smísí s ledově studeným vodným roztokem chloridu amonného a vícekrát se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické roztoky se suší síranem sodným rozpouštědlo se odstraní a zbylý zbvtek se rekrystaluje z diisopropyletheru. Získá se 77 g (59 % teorie) 4-(4-methylaminomethyl)fenyl-4-hydroxycyklohexanon-ethylenketalu o teplotě tání 95 až 97 °C.

b) l-(4-Methylaminomethyl)fenyl-4-ethylendioxy-l-cyklohexen

Směs 68 g (0,24 mol) 4-(4—methylaminomethyl)fenyl-4-hydroxycyklohexanon-ethylenketalu, 51 s (0,27 mol) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové, 150 ml ethylenglykolu a 900 ml toluenu se za míchání zahřívá po 2,5 hodiny pod refluxem a vzniklá reakční voda se kontinuálně odstraňuje. Ochlazená reakční směs se zalkalizuje IN hydroxidem sodným (pH 12-13),

-19CZ 291384 B6 organická vrstva se oddělí a vodná fáze se vícekrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 63 g (ca. 100 % teorie) l-(4-methylaminomethyl)fenyl-4-ethylendioxy-l-cyklohexen jako žlutavý olej.

c) l-(4-N-[terc.Butoxykarbonyl]-methylaminomethyl)fenyl-4-ethylendioxy-l-cyklohexen

Roztok 63 g (0,24 mol) surového l-(4-methylaminomethyl)fenyl-4-ethylendioxy-l-cyklohexenu ve 350 ml absolutního tetrahydrofuranu se za míchání smísí s roztokem 58 g (0,26 mol) di-terc.butyldikarbonátu ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu, přičemž se teplota za chlazení udržuje mezi 15 až 20 °C. Poté, co ustane vývoj CO₂, nechá se stát ještě 10 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, zbytek se smísí s vodou a vícekrát se extrahuje etherem. Po sušení síranem sodným a odpaření se získá 84 g (ca. 100% teorie) l-(4—[rerc.butoxykarbonyl]-methylaminomethyl)fenyl-4-ethylendioxy-l-cyklohexenu jako žlutavý olej.

d) 4-(4-N-[terc.Butoxykarbonyl]-methylaminomethyl)fenyl-cyklohexanon

Roztok 84 g (0,24 mol) surového l-(4-N-[terc.butoxykarbonyl]-methylaminomethyl)fenyl-4ethylendioxy-l-cyklohexenu v methanolu/ethylacetátu (250+250 ml) se smísí s 10 g katalyzátoru palladium/síran bamatý a 4 hodiny se hydrogenuje při tlaku 0,3 MPa. Oddělí se katalyzátor, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, olejovitý zbytek se rozpustí v acetonu/vodě (1 400+140 ml) a po přídavku 8,5 g (0,034 mol) pyridiniumtosylátu 15 hodin pod refluxem. Potom se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu, zbytek se smísí s vodou a vícekrát se extrahuje methylenchloridem. po sušení organické fáze síranem sodným a odpaření se získá 61 g (77% teorie) 4-(4-N[terc.butoxykarbonyl]-methylaminomethyl)fenyl-cyklohexanonu jako bleděžlutá látka, která ztuhne po delším stání.

Teplota tání 55 až 57 °C.

e) 4-(4-N-[terc. Butoxykarbonyi]-methylaminomethyl)fenylcyklohexanol (cis/trans-směs)

K roztoku lig (0,035 mol) 4-(4-N-[terc.butoxykarbonyl]-methylaminomethyl)fenyl-cyklohexanonu v 70 ml absolutního methanolu, ochlazenému na -10 °C se za míchání po částech přidá 1,31 g (0,035 mol) borohydridu sodného. Reakční směs se dále nechá reagovat 0,5 hodiny při -10 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Zbytek se smísí s vodou a 1 hodinu se míchá při teplotě místnosti. Takto vzniklý pevný produkt se odsaje, rozpustí se v ethylacetátu a tento roztok se suší nad síranem sodným. Po odpaření ve vakuu zbude 8,6 g (77 % teorie) směsi cis- a trans-formy 4-(4-N-[terc.butoxykarbonyl]-methylaminomethyl)fenyl-cyklohexanolu jako bezbarvého oleje. Tento se nechá rozdělit sloupcovou chromatografii na čisté isomery (oxid hlinitý neutrální, stupeň aktivity III, ICN; petrolether/ethylacetát = 3:1). Rf-hodnota (oxid hlinitý; petrolether/ethylacetát = 3“1): 0,21 (trans) a 0,31 (cis).

f) 0-(4-Chlorfenylacetyl)-4-(4-N-[terc.butoxykarbonyI]methylaminomethyl)fenyl-cyklohexanol (cis/trans-směs)

Směs 0,54 g (0,0032 mol) kyseliny 4-chIorfenyloctové, 0,52 g (0,0032 mol) N.N'-karbony 1diimidazolu a 20 ml xylenu se zahřívá 1 hodinu na 60 °C. Potom se přidá roztok 0,85 g (0,0027 mol) 4-(4-N-[terc.butoxykarbonyl]-methylaminomethyl)fenyl-cyklohexanolu (cis/ trans-směs) v 10 ml xylenu a reakční směs se zahřívá dalších 8 hodin na 160 °C. Po ochlazení se odpaří ve vakuu, zbytek se smísí s vodou a extrahuje se ethylacetátem. organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbude 1,3 g (ca. 100% teorie) O-(4-chlorfenylacetyl)-4-(4-N-[/erc.butoxykarbonyl]-methylaminomethyl)-fenyl-cyklohexanolu (cis/trans-směs) jako červenohnědý olej.

Rf-hodnota (oxid hlinitý; petrolether/ethylacetát = 3:1): 0,78 (trans) a 0,85 (cis).

Analogicky se syntetizuje následující substance:

-20CZ 291384 B6 (1) trans-O-(4-chlorfenylacetyl)-4-(4-N-[/erc.butoxykarbonyl]-niethylaminomethyl)fenylcyklohexanol z Zra/75-4-(4-N-[/erc.butoxykarbonyl]methylamÍnomethyl)fenyl-cyklohexanolu a kyseliny 4-chlorfenyloctové/N,N'-karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 94 až 96 °C.

Výroba konečných produktů

Příklad 1 /rans-O-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)—cyklohexanol

Roztok 1,0 g (0,0043 mol) /rans-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a 0,6 ml triethylaminu v 50 ml methylenchloridu se za míchání po kapkách smísí s 0,75 g (0,0043 mol) 4-chlorbenzoylchloridu a 3 hodiny se zahřívá pod refluxem. Po ochlazení se smísí s 50 ml vody, pH se upraví hydroxidem sodným na 12 až 13, oddělí se methylenová fáze a vodná fáze se ještě jednou extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Pevný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (oxid hlinitý neutrální, stupeň aktivity III, ICN; petrolether/ethylacetát = 40:1). Získají se bílé krystaly o teplotě tání 94 až 95 °C.

Výtěžek 1,1 g (69 % teorie) *H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály při ppm:

1,55-1,8 (m, 4H); 1,9-2,1 (m, 2H); 2,15-2,3 (s+m,6+2H); 2,5-2,7 (m, 1H): 3,4 (s, 2H); 4,9-5,1 (m, 1H); 7,15-7,3 (m, 4H); 7,4 (d, 2H); 8,0 (d, 2H).

Analogickým způsobem se syntetizují následující substance:

(1) trans-0-acetyW-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z trans-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a acetylchloridu/triethylaminu.

Bezbarvý sirup.

’Η-NMR-spektrum (200 MHz, CDCI3; signály při ppm: l,45-l,7(m, 4H); 1,9-2,05 (m, 2H); 2,05-2,15 (s+m, 3+2H); 2,33 (s, 6H); 2,4-2,65 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 4,7-4,9 (m, 1H); 7,1-7,3 (m, 4H), (2) trans-0-butyryl-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol ztrans-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a chloridu kyseliny máselné/triethylaminu.

Bezbarvý olej.

’Η-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály při ppm:

0,9-1,02 (t, 3H); 1,45-1,75 (m, 6H); 1,89-2,05 (m, 2H); 2,05-2,18 (m, 2H); 2,18-2,38 (s+t, 6+2H); 2,4-2,6 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 4,7X,9 (m, 1H); 7,1-7,3 (m, 4H).

-21 CZ 291384 B6 (3) trans-0-Cyklopropanoyl-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol ztrans-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a chloridu kyseliny cyklopropankarboxylové/triethylaminu.

Bezbarvý vosk.

'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDClj); signály při ppm:

0,81-0,87 (m. 2H); 0,95-1.02 (m. 2H); 1.45-1,7 (m, 4H); 1,9-2,0 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H);

2,24 (s, 6H); 2,4-2,63 (2m, 2H); 3.4 (s, 2H): 4,73-4,83 (m, 1H); 7,12-7,25 (m, 4H).

(4) /raws-O-cyklohexanol—l-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z Zr«ns-4-(4-dimethv laminomethv lfenyl)-cyklohexanolu a chloridu kyseliny cyklohexankarboxylové/triethylaminu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 66 až 68 °C.

(5) cřs-0-(4-Chlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z cw-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a 4-chlorfenylacetylchloridu/triethylaminu.

Bezbarvý olej.

'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDClj); signály při ppm:

1,5-1,75 (m, 6H); 1,88-2,05 (m, 2H); 2,55 (s, 6H); 2,4-2,65 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 3,65 (s, 2H); 5,05-5,15 (m, 1H); 7,08 (d, 2H); 7.2-7,4 (m, 6H).

(6) tra«s-0-(4-Fenyl-3-butenoyI)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z Zraz?s-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexano!u a chloridu kyseliny 4-fenyl-3butenové/triethylaminu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 90 až 91 °C.

(7) cis-0-(4-Fenyl-3-butenoyl)—l-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol zc/s-4-(4-dimethylaminomethylfenvl)-cyklohexanolu a chloridu kyseliny 4-fenyl-3-butenové/triethylaminu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 71 až 73 °C.

Příklad 2

Zra»s-O-(4-Chlorfenylacetyl)-4-(4-dimethyIaminomethylfenyl)-cyklohexanol

Ke směsi z 0,43 g (0,0025 mol) kyseliny 4-chlorfenyloctové a 30 ml xylenu se přidá 0,41 mol) Ν,Ν'-kabonyldiimidazolu a za vývoje CO? vznikne bílý produkt. Reakční směs se zahřívá na 60 °C za míchání a pak se přidá 0.5 g (0,0021 mol) Zrans^4-(4-dimethylaminomethylfenyl)

-22CZ 291384 B6 cyklohexanolu. Za míchání se zahřívá na 160 °C, ochladí na teplotu místnosti, smísí se s vodou a pH se upraví na 12 až 13 2N hydroxidem sodným. Xylenová fáze se oddělí, vícekrát se extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, suší a odpaří se ve vakuu. Pevný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (bazická oxid hlinitý, stupeň aktivity III. ICN; petrolether/ethylacetát = 10:1). Získají se bílé krystaly o teplotě tání 75 až 77 °C.

Výtěžek: 0,7 g (86 % teorie).

'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDCI3); signály při ppm:

1,4-1,7 (m, 4H); 1,8-2,15 (m, 4H); 2,25 (s, 6H); 2,4-2,6 (m, IH); 3,38 (s, 2H); 3,6 (s, 2H); 4,7-4,9 (m, IH); 7,1-7,35 (m, 8H).

Analogickým způsobem se syntetizují následující sloučeniny:

(1) Zrans-0-(5-Methylhexanol)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z trans-A-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 5-methylhexanové/N,N'karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 35 až 36 °C.

(2) cís-O-(5-Methylhexanoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z cZs-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 5-methylhexanové/N, N'karbonyldiimidazolu.

Bezbarvý olej.

’Η-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály při ppm:

O, 9 (d, 6H); 1,15-1,32 (m, 2H); 1,5-1,88 (m, 9H); 1,95-2,1 (m, 2H); 2,25 (s, 6H); 2,3 (d, 2H); 2,48-2,69 (m, IH); 3,4 (s, 2H); 5,08-5,18 (m, IH); 7,12-7,3 (m, 4H).

(3) řrans-0-cyklohexalacetyl-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z /rans-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny cyklohexyloctové/N,Nkarbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 37 až 39 °C.

(4) Zraw5-0-(2-Butenoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z /rans-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny krotonové/Ν,Ν'-karbony 1diimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 69 až 71 °C.

(5) Zrans-O-(2-Hexenoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z Zra«s-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 2-hexenové/N,N'-karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 40 až 42 °C.

-23 CZ 291384 B6 (6) /ra7?s-O-(3-Cyklohexylpropenoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z trans—4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 3-cyklohexylpropenové/N,N'-karbonyldiimidazolu.

Bílé kry staly.

Teplota tání: 46 až 47 °C.

(7) Zrans-0-Benzoyl-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z rrans-CM-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny benzoové/Ν,Ν'karbony Idiimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 68 až 70 °C.

(8) Zrans-O-(4-Chlor-3-methylbenzoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z trans—4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-chlor-3-methylbenzoové/N,N'-karbonyldiimidazolu.

Bílé kry staly.

Teplota tání: 100 až 102 °C.

(9) t/wtf-O-(2-Naftoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z zrans-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny naftoové/N,N'-karbonyldiimidazolu.

Bílé kry staly.

Teplota tání: 110 až 112 °C.

(10) /rans-O-Fenylacety !-4-(4-dimethylaminomethylfeny l)-cyklohexanol z Zrans-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny fenyloctové/N,N'-karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 38 až 40 °C.

(11) /ra«s-O-(4-Fluorfenylacety!)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z Zrans-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-fluorfenyloctové/N,N'karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 68 až 70 °C.

(12) cÍ5-O-(4-Fluorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z cM-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-fluorfenyloctové/N,N'karbonyldiimidazolu.

Bezbarvý olej.

-24CZ 291384 B6 'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály při ppm:

1,5-1,75 (m, 6H); 1,85-2,05 (m. 2H); 2.3 *(s, 6H); 2,4-2.65 (m, 1H); 3,43 (s, 2H); 3,65 (s, 2H); 5,05-5,15 (m, 1H); 7,0-7,15 (m, 4H); 7,2-7,38 (m. 4H).

(13) Zrans-O-(4-Bromfenylacen l)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z/raws-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-bromfenyloctové/N,N'karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 72 až 74 °C.

(14) rráns-O-(3,4-Dichlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z /raws-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 3,4-dichlorfenyloctové/N,N'-karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 95 až 97 °C.

(15) czs-0-(3,4-Dichlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol zczs-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 3,4-dichlorfenyloctové/N,N'karbonyldiimidazolu.

Bezbarvý olej.

¹ H-NMR-spektrum (200 MHz, CDCI3); signály při ppm:

1,5-1,75 (m, 6H); 1,9-2,05 (m, 2H); 2,28 (s, 6H); 2,4-2,65 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 3,62 (s, 2H);

5,8-5,17 (m, 1H); 7,05-7,3 (m, 5H); 7,35-7,49 (m, 2H).

(16) řrans-0-(2,4-Dichlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z /ra«s-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 2,4-dichlorfenyloctové/N,N'-karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 78 až 80 °C.

(17) Zrans-0-(p-Tolacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z /ra«s-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyk!ohexanolu a kyseliny p-tolyloctové/N,N'-karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 40 až 42 °C.

(18) /ra«5-O-([4-Trifluormethyl]-fenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z /rans-4-(4-dirnethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-(trifluormethyl)-fenyloctové/Ν,Ν '-karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 73 až 75 °C.

-25 CZ 291384 B6 (19) /ra»5-O-(4-Methoxyfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z trans—4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-methoxyfenyloctové/N,N'-karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 47 až 49 °C.

(20) frans-0-(4-Nitrofenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z trans—l-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-nitrofenyloctové/N,N'karbonyldiimidazolu.

Žlutavé krystaly.

Teplota tání: 136 až 137 °C.

(21) Zrans-0-[3-(4-Fluorfenyl)-propionyl]-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z trans—L-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 3-(4-fluorfenyl)-propionové/Ν,Ν '-karbonyldiimidazolu.

Bílé kry staly.

Teplota tání: 58 až 59 °C.

(22) /rans-0-[3-(4-Chlorfenyl)-propionyl]—4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z Zraws-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 3-(4-chlorfenyl)propionové/Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 85 až 87 °C.

(23) tran5-0-(4-Bisfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z Zraws-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-bifenyloctové/N,Ν'karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 88 až 89 °C.

(24) /ra»s-O-(2-Naftylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfeny!)-cyklohexanol z transů-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 2-naftyloctové/N,Ν'karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 85 až 87 °C.

(25) /raw5-O-[2-(l,2,3,4-Tetrahydro)naftoyl]-4-(4-dimethylaminomethylfenyl}-cyklohexanol z Zrans-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a 2-(l,2,3,4-tetrahydro)naftoové kyseliny/N,N'-karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

-26CZ 291384 B6

Teplota tání: 95 až 96 °C.

(26) cÍ5-O-[2-( 1,2,3,4-Tetrahydro)naftoyl]-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z cz.v—4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a 2-(l,2,3,4-tetrahydro)naftoové kyseliny/N,N'-karbonyldiimidazolu.

’Η-NMR-spektrum (200 MHz. CDC1₃); signály při ppm:

1,55-1.85 (m. 6H); 1,9-2,1 (m, 3H); 2,15-2,32 (s+m, 6+1H); 2,4-2,65 (m, 1H); 2,72-2,95 (m, 3H): 3,05 (d, 2H); 3.4 (s, 2H); 5,1-5,2 (m, 1H); 7,05-7,3 (2m, 5H).

(27) Zrz7zz5-O-(2-Fenylpropionyl)—4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z ZzO/z.wl-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 2-fenylpropionové/N,N'karbonyldiimidazolu.

Bezbaný vosk.

^lH-NMR-spektrum (200 MHz. CDC1₃); signály při ppm:

1,25-1.7 (d+m, 3+3H); 1,8-2,15 (m, 5H); 2,3 (s, 6H); 2,38-2,6 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 3,7 (q, 1H);

6,68-4.9 (m, 1H); 7,15 (d, 2H): 7,18-7,38 (d+m, 2+5H).

(28) cz‘í-O-(2-Fenylpropionyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z czs-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 2-fenylpropionové/N,N'karbonyldimidazolu.

Bezbaný olej.

'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDCI3); signály při ppm:

1,3-1,7 (d+m, 3+6H); 1,8-2,05 (m, 2H); 2,25 (s, 6H); 2,35-2,58 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 3,78 (q, 1H); 5,0-5,1 (m, 1H); 7,0 (d, 2H); 7,2 (d, 2H); 7,25-7,4 (m, 5H).

(29) írazzs-0-(4-Fluorcinnamoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z rra«s^4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-fluorskořicové/N,N'karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 118 až 120 °C.

(30) cz5-0-(4-Fluorcinnamoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol zczs-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-fluorskořicové/N,N'-karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 66 až 68 °C.

(31) Zrazzs-O-(4-Chlorcinnamoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z rraws-4-(4-dimethylaminomethylfeny!)-cyklohexanolu a kyseliny 4-chlorskořicové/N,N'~ karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

-27CZ 291384 B6

Teplota tání: 131 až 133 °C.

(32) <?/<-(4-Chlorcinnamoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z cis—4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-chlorskořicové/N,N'karbonyldiimidazolu.

Bílé kry staly.

Teplota tání: 88 až 90 °C.

(33) rrjn5-O-(4-[Trifluormethyl]-cinnamoyi)-4-(4-dimethylaminoethylfenyl)-cyklohexanol z /ran<-4-(4-dimethy laminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-(trifluormethyl)-skořicové/N,N -karbonyldiimidazolu.

Bílé kry staly.

Teplota tání: 134 až 136 °C.

(34) ci5-0-(4-[Trifluormethyl]-cinnamoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z czs-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-(trifluormethyl)skořicové/N,N'-karbonyldiimidazolu.

Bílé kry staly.

Teplota tání: 61 až 63 °C.

(35) zraz7s-O-(5-Chlor-2-thenoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z zra?zs-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 5-chlor-2-thiofenkarboxylové/N.N'-kabonyldiimidazolu.

Bílé kry staly.

Teplota tání: 95 až 97 °C.

(36) rrans-0-Nikotinyl-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z trans-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny nikotinové/Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu.

Bílé kry staly.

Teplota tání: 86 až 88 °C.

(37) Zraws-0-(2-Furoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z /ra«5-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 2-furankarboxylové/N,N'karbony ldiimidazolu.

Bílé kry staly.

Teplota tání: 58 až 60 °C.

(38) frwzs-O-(3,4-Dimethoxyfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z trans-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 3,4-dimethoxyfenyloctové/N,Ν'-karbonyldiimidazolu.

-28CZ 291384 B6

Bílé krystaly.

Teplota tání: 32 až 34 °C.

(39) /raws-0-(4-Amino-3-chlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyi)-cyklohexanol z Zra>;s-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-amino-3-chlorfenyloctové/Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

io Teplota tání: 83 až 85 °C.

(40) Zra77s-O-(4-Amino-3,5-dichlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)cyklohexanol z Zra??5-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-amino-3,5-dichlorfenyloctové/N,N'-karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 78 až 80 °C.

(41) /raws-O-(4-Chlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cykIohexanol z trans—4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-chlorfenyloctové/N,N'karbonyldiimidazolu.

Bezbarvý olej.

‘H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály při ppm:

1,05 (t, 6H); 1,4-1,72 (m, 4H); 1,9-2,2 (m, 4H); 2,4-2,6 (g+m, 5H); 3,5 (s, 2H); 3,6 (s, 2H); 30 4,7-4,9 (m, 1H); 7,12 (d, 2H); 7,18-7,3 5 (m, 6H).

(42) /ram-0-(4-Chlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z /raws-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-chlorfenyloctové/N,N'~ 35 karbonyldiimidazolu.

Bezbarvý olej.

*H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály při ppm:

0,88 (t, 6H); 1,38-1,7 (m, 8H); 1,9-2,19 (m, 4H); 2,35 (q, 4H); 2,4-2,6 (m, 1H); 3,5 (s, 2H);

3,6 (s, 2H); 4,7-4,9 )m, 1H); 7,1 (d, 2H); 7,15-7,38 (m, 6H).

(43) rrans-O-(4-Chlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z řra«s-4-(4-[N-methylbutylamino]-methylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-ehlorfenyloctové/Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu.

Bezbarvý olej.

’Η-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály při ppm:

0,9 (t, 3H); 1,2-1,7 (m, 8H); 1,8-2,15 (m, 4H); 2,18 (s, 3H); 2,35 (t, 2H); 2,4-2,6 (m, 1H); 3,41 (s, 2H); 3,6 (s, 2H); 4,7-4,9 (m, 1H); 7,1 (d, 2H); 7,2-7,35 (m, 6H).

(44) traz75-0-(4-Chlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol

-29CZ 291384 B6 zíraMs-4-(4-diallylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-chlorfenyloctové/N,N'karbonyldiimidazolu.

Bezbarvý olej.

‘H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály při ppm:

1.4- 1,75 (m, 4H); 1,9-2,2 (m, 4H); 2,4-2,6 (m, 1H); 3,0-3,18 (dd, 4H); 3,5 (s, 2H); 3,6 (s, 2H);

4,7-4,9 (m, 1H); 5,1-5,3 (m, 4H); 5,75-6,0 (m, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,15-7,38 (m, 6H).

(45) /ra«5-O-(4-Chlorfenylacetyl)-4-(4-[N-pyrrolidino]methylfenyl)-cyklohexanol z /ra«s-4-(4-[N-pyrrolidino]methylfenyl)-cyklohexanol a kyseliny 4-chlorfenyloctové/N,Ν'karbony ldi imidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 57 až 59 °C.

(46) Zraws-(4-Chlorfenylacetyl)-4-(4—[N-piperidino]methylfenyl)-cyklohexanol z /ra«s-4-(4-[N-piperidino]methylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-chlorfenyloctové/N,N'karbonyldimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 87 až 89 °C.

(47) /ra».s-0-(4-Chlorfenylacetyl)-4-(4-[N-morfolinoJmethylfenyl)-cyklohexanol z řraws-4-(4-[N-morfolino]methylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-chlorfenyloctové/N,N'karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 114 až 116 °C.

(48) /ra«s-O-(4-Chlorfenylacetyl)-4-(4-[N-methyl-N'-piperazino]methylfenyl)-cyklohexanol z írans-4-(4-[N-methyl-N'-piperazino]methylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 4-chlorfenyloctové/N, N'-karbonyldiimidazolu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 97 až 99 °C.

(49) /rcw.s-0-(3,4-[Methylendioxy]-fenylacetyl)-4-(4-diethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z /rans-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu a kyseliny 3,4-(methylendioxy)-fenyloctové/Ν,Ν '-karbony ld i im idazolu.

Bezbarvý olej.

‘H-NMR-spektrum (200 Mhz, CDC1₃); signály při ppm:

1.4- 1,7 (m, 4H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,4-2,6 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,5 (s, 2H), 4,7-4,9 (m, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,7-6,85 (m, 3H), 7,1-7,3 (m, 4H).

-30CZ 291384 B6

Příklad 3 czs-0-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfeny)-cyklohexanol

0,24 g (0,001 mol) cz5-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu, 0,34 ml (0,0025 mol) triethylaminu a 0,12 g (0,001 mol) dimethylaminopyridinu se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu, smísí s 0,175 g (0,001 mol) 4-chlorbenzoylchloridu a 12 hodin se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se smísí s vodou a pH se upraví na 12 až 13 hydroxidem sodným. Methylenchloridová fáze se oddělí, vodná fáze se vícekrát extrahuje methylenchloridem a spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (oxid hlinitý neutrální, stupeň aktivity III. ICN; petrolether/ethylacetát = 45:1).

Bílé krystaly.

Teplota tání: 96 až 97 °C.

Výtěžek: 0,27 g (73 % teorie) ’Η-NMR-spektrum (200 MHz, CDCI3); signály při ppm:

1,7-2,0 (m, 6H); 2,1-2,25 (m, 2H); 2,28 (s, 6H); 2,55-2,75 (m, 1H); 3,4 (s, 2H); 5,33-5,4 (m. 1H); 7,15-7,3 (m, 4H); 7,45 (d, 2H); 8,2 (d, 2H).

Příklad 4 /razz5-0-Acetal-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol

Roztok lg (3,75 mmol) rraz?5-0-acetyl-4-(4-chlormethylfenyl)-cyklohexanol v 10 ml dimethylformamidu se smísí s 0,52 g (3,75 mmol) uhličitanu draselného a 0,27 (3,75 mmol) diethylaminu. Tato směs se za míchání zahřívá 6 hodin na 50 °C, pak se smísí s vodou a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se suší, odpaří se ve vakuu a zbytek se pročistí sloupcovou chromatografií (oxid hlinitý bazický, stupeň aktivity III, ICN; petrolether/ethylacetát = 15:1).

Bezbarvý olej.

Výtěžek: 0,79 g (69 % teorie).

*H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály při ppm:

1,05 (t, 6H); 1,45-1,75 (m, 4H); 1,9-2,2 (s+m, 7H); 2,4-2,6 (q+m, 5H); 3,55 (s, 2H); 4,68-4,9 (m, 1H); 7,12 (d, 2H); 7,28 (d, 2H).

Analogickým způsobem se syntetizují následující sloučeniny:

(1) trans-0-acetyl-4-(4-dipropylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z rraz?s-O-acetyl-4-(4-chlormethylfenyl)-cyklohexanolu a dipropylaminu.

Bezbarvý olej.

'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDCI3); signály při ppm:

0,9 (t, 6H); 1,35-1,75 (m, 8H); 1,9-2,2 (s+m, 7H); 2,3-2,6 (q+m, 5H); 3,5 (s, 2H); 4,65-4,9 (m, 1H); 7,1 (d, 2H); 7,25 (d, 2H).

(2) rra«5-O-acetyl-4-(4-[N-methyIbutylamino]-methylfenyl)-cyklohexanol

-31 CZ 291384 B6 z /ra/;s-O-acetyl-4-(4-chlorinethylfenyl)-cyklohexanolu a N-methylbutylaminu.

Bezbarvý olej.

'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály při ppm:

0,9 (t. 3H); 1,2-1,75 (m, 10H); 1,9-2,2 (2s+m, 8H); 2,38 (t, 2H); 2,4-2,6 (m, 1H); 3,45 (s, 2H); 4,7M.9 (m, 1H); 7,15 (d, 2H); 7,25 (d, 2H).

(3) rrans-0-acetyl-4-(4-diallylaminomethylfenyl)-cyklohexanol z Zranj-O-acetyl—4-(4-chlormethylfenyl)-cyklohexanolu a diallylaminu.

Bezbarvý olej.

'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDCI3); signály při ppm:

1,4-1,7 (m, 4H); 1,9-2,18 (s+m, 7H); 2,4-2,6 (m, 1H); 3,09 (dd, 4H; 3,52 (s, 2H); 4,7-4,9 (m, 1H); 5,01-5,3 (m, 4H); 5,75-6,0 (m, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,35 (d, 2H).

(4) rrans-O-acety!-4-(4-[N-pyrrolidino]methylfenyl-cyklohexanol z írans-0-Acetyl-4-(4-chlormethylfeny!)-cyklohexanolu a pyrrolidinu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 43 až 45 °C.

(5) /ra/is-0-acetyl-4-(4-[N-morfolino]methylfenyl)-cyklohexanolu z frans-0-acetyl^4-(4-chlormethylfenyl)-cyklohexanolu a morfolinu.

Bílé kry staly.

Teplota tání: 53 až 55 °C.

(6) /rans-O-acetyl-4-(4-[N-piperidino]methylfenyl)-cyklohexanol z íraw5-O-acetyl—4-(4-chlormethylfenyl)-cyklohexanolu a piperidinu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 62 až 64 °C.

(7) /ra«s-O-acetyl-4-[N-methyl-N'-piperazino]methylfenyl)-cyklohexanol z Zraw5-O-acetyl-4-(4-chlormethylfenyl)-cyklohexanolu a N-piperazinu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 50 až 52 °C.

Příklad 5

Zraws-0-(4-Chlorfenylacetyl)-4-(4-methylaminomethylfenyl)-cyklohexanol

Roztok 8,9 g (0,019 mol) řrans-0-(4-chlorfenylacetyl)-4-(4-N-|7erc.butoxykarbonyl]-methylaminomethyl)-fenyl-cyklohexanolu ve 200 ml methylenchloridu se smísí se 35 ml kyseliny trifluoroctové a 2 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Potom se těkavé podíly oddestilují ve

-32CZ 291384 B6 vakuu zbytek se vyjme do methylenchloridu a promyje do neutrality nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbude žlutavý olej, který se přečistí sloupcovou chromatografií (oxid hlinití, stupeň aktivity III, ICN; petrolether/ethylacetát/methanol = 10:10:1). Získají se žlutobílé krystalv o teplotě tání 65 až 67 °C.

Výtěžek: 6,4 g (91 % teorie).

'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃); signály při ppm:

1.4- 1,7 (m, 4H); 1,8-2,0 (m, 2H); 2,0-2,2 (m, 2H); 2.4-2,6 (s+m, 3-1H); 3.58 (s, 2H); 3,7 (s, 2H); 4,7-4,9 (m, 1H); 7,1-7,35 (m, 8H).

Analogickým způsobem se syntetizuje následující sloučenina:

(1) 0-(4-Chlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol (cis/trans-směs) z 0-(4-chlorfenylacetyl)-4-(4-N-[/erc.butoxykarbonyl]-methylaminomethyl)fenylcyklohexanolu (cis/trans-směs) a kyseliny trifluoroctové.

Žlutý olej.

Rf-hodnota (oxid hlinitý; petrolether/ethylacetát/methanol = 10:10:1): 0.28-0,53.

Příklad 6

O-(4-Chlorfenylacetyl)-4-(4N-[karboxamidomethyl]-methylaminomethylfenyl)-cyklohexanol (směs cis! trans)

Ze směsi 1,0 g (0,0027 mol) 0-(4-chlorfenylacetyl)-4-(4-methylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu (cis/trans-směs), 0,5 g (0,0027 mol) jodacetamidu, 0,37 g (0,0027 mol) uhličitanu draselného a 5 ml dimethylformamidu se za míchání zahřívá 2 hodiny na 50 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se smísí s vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem sodným, těkavé podíly se oddestilují ve vakuu a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (oxid hlinitý bazický, stupeň aktivity III, ICN; petrolether/ethylacetát/methanol = 60:40:2,5).

Získá se bílý krystalický produkt, který sintruje od 110 °C a taje mezi 128 až 132 °C.

'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDCI3/CD3OD); signály při ppm:

1.4- 1,75 (m, 5H); 1,8-2,2 (m, 3H); 2,32 (dd, 3H); 2,4-2,63 (m, 1H); 3,0 (dd, 2H);

3.5- 3,7 (dd+dd, 2+1H); 4,7-4,9 (m, 0,5H); 5,08-5,15 (m, 0,5H); 7,0-7,4 (Μ, 8H).

Analogickým způsobem se syntetizují následující sloučeniny:

(1) /ram-0-(4-chlorfenylacetyl)-4-(4-N-[karbethoxymethyl]-methylaminomethyl)-fenylcyklohexanol z trans-0-(4-chlorfenylacetyl)-4-(4-methylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu, ethylesteru kyseliny bromoctové a uhličitanu draselného/dimethylformamidu.

Bílý pevný produkt.

Teplota tání: 40 až 42 °C.

(2) trans-O-(4-chlorfenylacetyl)-4-(4-N-[3-hydroxypropyl]methylaminomethyl)fenylcyklohexanol

-33 CZ 291384 B6 z /ranx-O-(4-(chlorfenylacetv 1)-4-(4-methylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu, 3-brompropanolu a uhličitanu draselného/dimethylformamidu.

Bílé krystaly.

Teplota tání: 75 až 77 °C.

Příklad 7

Hydrochlorid rra«s-O-(4-chlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu

Roztok 0,39 g (0,001 mol) /ra»5-O-(4-chlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)cyklohexanolu v 10 ml diethyletheru se přikape při teplotě místnosti za míchání do l,5násobku molámího množství chlorovodíku v isopropanolu. Vyloučená sraženina se nechá stát 1 hodinu při teplotě místnosti, odsaje se, opakovaně se promyje diethyletherem a suší. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 231 až 233 °C.

Výtěžek: 0,32 g (76 % teorie).

Elementární analýza pro C25H29CI2XO2 (422,40) vypočteno: 65,40 % C, 6,92 % H, 3.22 % N, 16,79 % Cl nalezeno: 65,33 % C, 7,06 % H, 3,45 % N, 16,92 % Cl.

Příklad 8

Vínan rrans-C>-(4-chlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu

V 7 ml absolutního ethanolu se nejprve rozpustí 0,15 g (0,001 mol) bezvodé kyseliny vinné a pak 0,39 g (0,001 mol) rra«5-O-(4-chlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu. Čirý roztok se pak smísí až do lehkého zákalu s diethyletherem a 8 hodin se nechá stát při +4 °C. Vyloučený krystalický produkt se odsaje, promyje se diethyletherem a suší.

Teplota tání: 169 až 171 °C.

Výtěžek 0,46 g (86 % teorie).

Elementární analýza pro C27H34CINO8 (536,02). vypočteno: 60,50 % C, 6,39 % H, 2.61 % N, 6,61 % Cl nalezeno: 60,37 % C, 6,38 % H, 2,65 % N, 6,73 % Cl.

Dále je v několika příkladech popsána výroba farmaceutických dávkových forem.

Příklad I

Tablety s 5 mg rrans-0-(4-chlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu

Složení:

tableta obsahuje:

účinná látka 5,0 mg mléčný cukr 148,0mg bramborový škrob 65,0mg stearát hořečnatý 2,0mg

220,0 mg

-34CZ 291384 B6

Způsob výroby:

Z bramborového škrobu se zahříváním vyrobí 10% šlem. Účinná složka, mléčný cukr a zbylý bramborový škrob se přimíchá a granuluje s výše uvedeným šlemem přes síto o velikosti ok

1,5 mm. Granulát se suší při 45 °C, ještě jednou protře výše uvedeným sítem a slisuje se na tablety.

Hmotnost tablety: 220 mg

Raznice: 9 mg

Příklad II

Dražé, obsahující 5 mg řraws-O-(4-chlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol

Tablety vyrobené podle příkladu I se potáhnou obalem, který' se v podstatě skládá z cukru a tlaku. Hotová dražé se vyleští za pomoci včelího vosku.

Hmotnost dražé: 300 mg

Příklad III

Čípky s 5 mg řrans-0-(4-chlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu

Složení:

čípek obsahuje: účinná látka 5,0 mg čípková hmota (např. Witepsol W 45^R) 1 695,0 mg

Způsob výroby:

Jemně práškovaná účinná substance se suspenduje v roztavené na 40 °C ochlazené čípkové hmotě. Hmota se nalije při 37 °C do mírně předchlazených čípkových forem.

Hmotnost čípku 1,7 g.

Příklad IV

Kapsle s 5 mg ZraHS-O-(4-[trifluormethyl]-fenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)cyklohexanolu

Složení:

kapsle obsahuje:

účinná složka 5,0mg laktóza 82,0mg škrob 82,0mg stearát hořečnatý 1,0mg

170,0 mg

Způsob výroby:

Prášková směs se intenzivně promísí a na kapslovacím zařízení se naplní do tvrdých zasouvacích želatinových kapslí velikosti 3, přičemž se konečná hmotnost průběžně kontroluje.

-35CZ 291384 B6

Příklad V

Tablety s 5 mg /rawí-0-(4-bromfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanolu

Složení:

tableta obsahuje:

účinná látka 5,0mg mléčný cukr 148,0mg bramborový škrob 65,0mg stearát hořečnatý 2,0mg

220,0 mg

Způsob výroby:

Z bramborového škrobu se zahřátím vyrobí 10% šlem. Účinná látka, mléčný cukr a zbylý bramborový škrob se smísí a granulují se s výše uvedeným šlemem přes síto s velikostí ok

1,5 mm. Granulát se suší při 45 °C, ještě jednou se protře přes výše uvedené síto, smísí se se stearátem hořečnatým a slisuje se na tablety.

Hmotnost tablety: 220 mg

Raznice: 9 mm

Příklad VI

Krém pro topickou aplikaci s 1 g íraHS-O-(4-chlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenylj-cyklohexanolu

Přípravek pro topickou aplikaci sloučeniny vzorce I může mít za následující složení:

1. účinná látka

2. stearylalkohol

3. cetylalkohol

4. minerální olej

5. Polysorbat 60

6. sorbitanstearát

7. propylenglykol

8. methylparaben

9. propylparaben

10. voda

1,0 g

4,0 g

3,0 g

4,5 g

10,0 g

0,18 g

0,02 g q.s. ad 100,00 g

Složky 2-6 se zahřívají na 80 °C, až se všechny roztaví. Pak se rozpustí složka 1 v olejové fázi. Složky 7 a 10 se zahřejí na 90 °C a takto získané vodné fázi se rozpustí složky 8 a 9. Potom se vodná fáze přidá k olejové fázi a rychle se míchá, takže se získá emulze. Tato se nechá pomalu vychladnout na 50 °C pro ztužení emulze. Za dalšího míchání se přípravek ochladí na teplotu místnosti.

Následující příklad popisuje výrobu krmivá pro nosnice:

Příklad VII

Krmivo pro nosnice, obsahující jako účinnou složku rra«s-O-(4-chlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol

-36CZ 291384 B6

kukuřice	633 g/kg
moučka ze sojových bobů	260 g/kg
masová moučka	40 g/kg
krmný tuk	25 g/kg
sojový olej	17 g/kg
bikalciumfosfát	12 g/kg
uhličitan vápenatý	6 g/kg
směs vitaminu-minerálních látek	5 g/kg
účinná látka	2 g/kg

Tyto složky se v uvedených množstvích dávají po pečlivém míšení 1 kg krmivá.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. O-Acetyl-4-fenyl-cykloalkanoly obecného vzorce I kde n znamená čísla 0 nebo 1, m znamená čísla 1 nebo 2, p znamená čísla 0 nebo 1,

R¹ a R², které mohou být stejné nebo rozdílné, představují atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou nebo alkinylovou skupinu vždy se 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž jejich dvojné a trojné vazby jsou izolovány od vazby dusík-uhlík, a uvedené alkyl-, alkenyl- a alkinylskupiny mohou také být substituovány amino-, hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy-, alkylkarbonylamino-, karboxyl, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl- nebo kyanoskupinou, přičemž uvedené amino-, hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy- a aíkylkarbonylaminoskupiny nemohou být navázány na nenasycený atom uhlíku a na atom uhlíku v poloze 1, nebo

R¹ a R² spolu s mezi nimi ležícím atomem dusíku tvoří pyrrolidin-l-yl, piperid-l-yl nebo hexahydro-lH-azepin-l-yl, přičemž v piperid-l-ylovém kruhu může být methylenová skupina v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo popřípadě alkylovou skupinou substituovanou iminoskupinou za vzniku morfolin-4-ylového, thiomorfolin-4-ylového nebo N-alkylpiperazin-l-ylového kruhu,

R³ a R⁴, které mohou být stejné nebo rozdílné znamenají atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

-37CZ 291384 B6

R⁷ znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, popřípadě atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxy-, alkyl-, alkoxy-, fenylalkoxy-, fenyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyltrifluormethyl-, alkylkarbonyloxy-, aminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl- nebo dialkylaminosulfonylskupinou mono- nebo disubstituovanou fenylskupinu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a kde dva atomy vodíku na sousedních atomech uhlíku ve fenylové skupině mohou být nahrazeny methylendioxy- nebo 1,2-ethylendioxyskupinou, dvěma atomy chloru nebo bromu a aminoskupinou substituovanou fenylskupinu, naftyl- nebo tetrahydronaftylskupinu, atomem halogenu nebo jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou thienyl-, furyl- nebo pyridylskupinu a

A znamená chemickou vazbu, přímou nebo rozvětvenou alkylenskupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, nebo alkenylen- nebo alkinylenskupinu se 2 až 17 atomy uhlíku, přičemž všechny uvedené alkylové a alkoxylové části, pokud není uvedeno jinak, mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku a uvedený atom halogenu může znamenat atom fluoru, chloru nebo bromu za předpokladu, že v případě, že m i p znamenají 1, má n význam, odlišný od 0, R¹, R² a R⁵ až R⁷ znamenají atomy vodíku a A znamená methylenovou skupinu, jejich enantiomery, diastereomery a geometrické isoinery, jakož i jejich soli.

2. O-AcyM-fenyl-cyklohexanoly podle nároku 1 obecného vzorce la (la), kde n, m a p znamená vždy číslo 1, skupina R*R²N-(CR³R⁴)-je vázána v poloze 4 fenylové skupiny,

R¹ a R², které mohou být stejné nebo rozdílné, představují atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou nebo alkinylovou skupinu vždy se 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž jejich dvojné a trojné vazby jsou izolovány od vazby dusík-uhlík a uvedené alkyl- alkenyl- a alkinylskupiny mohou také být substituovány amino-, hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy-, alkylkarbonylamino-, karboxyl, alkoxykarbonylaminokarbonyl- nebo kyanoskupinou, přičemž uvedené amino-, hydroxyalkoxy-, alkylkarbonyloxy- a alkylkarbonylaminoskupiny nemohou být navázány na nenasycený atom uhlíku a na atom uhlíku v poloze 1, nebo

R¹ a R² spolu s mezi nimi ležícím atomem dusíkem tvoří pyrrolidin-l-yl nebo piperid—1—yl, přičemž methylenová skupina v poloze 4 piperid-l-ylového kruhu je popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo síty nebo popřípadě alylovou skupinou substituovanou iminoskupinou za vzniku morfolin-4-ylového nebo N-alkylpiperazin-l-ylového kruhu,

-38CZ 291384 B6

R·' až R⁶, které mohou být stejné nebo rozdílné, a znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R⁷ znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, popřípadě atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxy-, alkyl-, alkoxy-, fenylalkoxy-, fenyl-, nitro-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, alkylkarbonylamino-, kyano-, karboxy-, alkoxykarbonyl-, aminokarbonyl-, alkylaminokarbonyl-, dialkylaminokarbonyl-, trifluormethyl-, alkylkarbonyloxyaminosulfonyl-, alkylaminosulfonyl- nebo dialkylaminosulfonylskupinou mono- nebo disubstituovanou fenylskupinu. přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a kde dva atomy vodíku ne sousedících atomech uhlíku ve fenylové skupině mohou být nahrazeny methylendioxy- nebo 1.2-ethylendioxyskupinou, dvěma atomy chloru nebo bromu a aminoskupinou substituovanou fenylskupinu, naftyl- nebo tetrahydronaftylskupinu, atomem chloru nebo bromu nebo jednou nebo dvěma alkylskupinami substituovanou thienyl-, furyl- nebo pyridylskupinu, a

A znamená chemickou vazbu, přímou nebo rozvětvenou alkylenskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkenylen-, nebo alkinylenskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, přičemž všechny uvedené alkylové a alkoxylové části, pokud není uvedeno jinak, mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich enantiomery, diastereomery a geometrické isomery, jakož i jejich soli.

3. O-Acyl-4-fenyl-cyklohexanoly podle nároku 2 obecného vzorce Ia, kde n, m a p znamená číslo 1,

R¹ a R² spolu smezi nimi ležícím atomem dusíku tvoří pyrrolidin-l-yl nebo piperidin—1—yl, přičemž methylenová skupina v poloze 4 piperid-l-ylového kruhu je popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo popřípadě alkylovou skupinou substituovanou iminoskupinou za vzniku morfolin-4-ylového nebo N-alkylpiperazin-l-ylového kruhu,

R³ až R⁶ znamenají vždy atom vodíku,

R⁷ znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, popřípadě v poloze 4 atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxy-, alkyl-, alkoxy-, fenyl-, nitro-, trifluormethylskupinou monosubstituovanou fenylskupinu, dvěma atomy chloru, atomem chloru a alkyl- nebo aminoskupinou nebo dvěma alkoxyskupinami disubstituovanou fenylskupinu, dvěma atomy chloru a aminoskupinou trisubstituovanou fenylskupinu, 3,4-methylendioxyfenylskupinu, naftyl- nebo tetrahydronaftylskupinu, 2-furylskupinu nebo popřípadě v poloze 5 atomem chloru substituovanou 2-thienylskupinu nebo 3-pyridylskupinu,

A znamená chemickou vazbu, přímou nebo rozvětvenou alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylenskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, přičemž všechny uvedené alkylové a alkoxylové části, pokud není uvedeno jinak, mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich enantiomery, diastereomery a geometrické isomery, jakož i jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.

-39CZ 291384 B6

4. O-Acyl—1-fenyl-cyklohexanoly podle nároku 2 obecného vzorce la, kde n. m a p znamená vždy číslo 1,

R² znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R³ až R⁶ znamenají vždy atom vodíku,

R⁷ znamená popřípadě v poloze 4 atomem fluoru, chloru nebo bromu, methyl-, trifluormethylmethoxy-, fenyl- nebo nitroskupinou substituovanou fenylskupinu, 3,4-dichlorfenyl-

2.4- dichlorfenyl-, 4-chlor-3-methylfenyl-, 4-amino-3-chlorfenyl-, 3,4-dimethoxyfenyl-

3.4- methylendioxyfenyl-, 4-amino-3,5-dichlorfenyl nebo 2-naftylskupinu a

A znamená chemickou vazbu, přímou nebo rozvětvenou alkylenskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylen- nebo alkinylenskupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, přičemž všechny uvedené alkylové a alkoxylové části, pokud není uvedeno jinak, mohou obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich enantiomery, diastereomery a geometrické isomery, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.

5. O-Acyl-4-fenyl-cyklohexanol podle nároku 1, ze skupiny, zahrnující (1) cis-O-(4-chlorbenzoyi)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (2) cis-O-(4-fenyl-3-butenoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (3) trans-O-(4-chlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (4) cis-O-(5-methylhexanoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (5) trans-O-(2-fenylpropionyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (6) trans-0-(4-fluorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (7) trans-0-(3,4-dichlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (8) cis-O-(4-fluorcinnamoyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (9) trans-O-(p-tolylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (10) trans-O-(4-[trifluonnethyl]-fenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (11) trans-O-(2-naftylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl}-cyklohexanol, (12) trans-O-(4-nitrofenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (13) trans-O-(4-bromfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethy lfenyl)-cyklohexanol, (14) trans-O-(2,4-dichlorfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (15) trans-O-([4-amino-3-chlorfenyl]acetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol,

-40CZ 291384 B6 (16) trans-0-(4-methoxyfenylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (17) trans-O-(4-chlorfenylacet} l)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)-cyklohexanol, (18) trans-O-fenylacetyl-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)cyklohexanol, a jeho fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.

6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden cykloalkanol podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 vedle popřípadě jednoho nebo více inertních nosičů a'nebo ředidel.

7. farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden cyklohexanol podle alespoň jednoho z nároků 3 až 5 vedle popřípadě jednoho nebo více inertních nosičů a^znebo ředidel.

8. Použití cykloalkanolu podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu nebo profylaxi hyperlipidemií.

9. Použití cykloalkanolu podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutického prostředku pro profylaxi a léčbu onemocnění žlučovými kameny.

10. Použití cykloalkanolu podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mykóz.

11. Použití cykloalkanolu podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 jako doplňku pro krmivo pro nosnice pro výrobu vajec s nízkým obsahem cholesterolu.