JP4001317B2 - 新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法 - Google Patents

新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法 Download PDF

Info

Publication number
JP4001317B2
JP4001317B2 JP2000524259A JP2000524259A JP4001317B2 JP 4001317 B2 JP4001317 B2 JP 4001317B2 JP 2000524259 A JP2000524259 A JP 2000524259A JP 2000524259 A JP2000524259 A JP 2000524259A JP 4001317 B2 JP4001317 B2 JP 4001317B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
phenyl
trans
atom
cyclohexyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2000524259A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2001525393A (ja
Inventor
ローラント マイエル
ペーター ミューラー
ゲープハルト アーデルゴッス
ゲープハルト シルヒャー
ルドルフ フルナウス
ミヒャエル マルク
ベルンハルト アイゼレ
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト filed Critical ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト
Publication of JP2001525393A publication Critical patent/JP2001525393A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4001317B2 publication Critical patent/JP4001317B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/56—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/06—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/14—Dithiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/18—Esters of dithiocarbamic acids
    • C07C333/24—Esters of dithiocarbamic acids having nitrogen atoms of dithiocarbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、生理学上許される有機酸及び無機酸とのそれらの塩、これらの化合物の調製方法並びにそれらを含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物はコレステロール生合成のインヒビター、特にコレステロール生合成の主要酵素である酵素2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼのインヒビターである。本発明の化合物は高脂質血症、高コレステロール血症及びアテローム硬化症の治療及び予防に適している。その他の可能な適用は過剰増殖性皮膚並びに血管疾患、腫瘍、胆石問題及び真菌症の治療にある。
【０００２】
（背景技術）
コレステロール生合成に影響する化合物は幾つかの疾患の治療に重要である。これらとして、特に高コレステロール血症及び高脂質血症（これらはアテローム硬化性血管変化の発生のリスク因子である）並びにそれらの後遺症、例えば、冠心臓疾患、脳虚血、間欠性は行及び壊疽が挙げられる。
アテローム硬化性血管変化の発生の主たるリスク因子としての上昇した血清コレステロールレベルの重要性が一般に知られている。広範の臨床研究は、冠心臓疾患を発生するリスクが血清コレステロールを低下することにより減少し得るという知見をもたらした（Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 〔1991〕; Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 441-455 〔1997〕）。コレステロールの大半は生体それ自体中で合成され、わずかに小部分が食物とともに摂取されるので、生合成の抑制は上昇したコレステロールレベルを低下する特に魅力的な方法である。
【０００３】
加えて、コレステロール生合成インヒビターのその他の可能な適用は過剰増殖性皮膚及び血管疾患並びに腫瘍の治療、胆石問題の治療及び予防並びに真菌症の治療におけるそれらの使用である。後者の場合は哺乳類細胞中のコレステロール生合成と実質的に同様に進行する真菌生物中のエルゴステロール生合成の介入を伴う。
コレステロール又はエルゴステロールの生合成は多数の反応工程を経由して酢酸から開始して起こる。この多段階プロセスは幾つかの可能な介入を与え、そのうちの以下のものが例である。
酵素3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムＡ (HMG-CoA)-シンターゼを抑制するために、潜在的な抗高コレステロール血症活性を有するβ−ラクトン及びβ−ラクタムが挙げられる（J. Antibiotics 40, 1356〔1987〕、米国特許第4,751,237号、EP-A-0 462 667、米国特許第4,983,597号を参照のこと）。
酵素HMG-CoA-レダクターゼのインヒビターの例はメビノリン型の3,5-ジヒドロキシカルボン酸及びそれらのβ−ラクトンであり、そのうちのロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びセリバスタチンが高コレステロール血症の治療に使用される。これらの化合物に関するその他の可能な適用は真菌感染症（米国特許第4,375,475号、EP-A-0 113 881、米国特許第5,106,992号）、皮膚疾患(EP-A-0 369 263)及び胆石問題並びに腫瘍疾患（米国特許第5,106,992号、Lancet 339, 1154-1156 〔1992〕）である。
【０００４】
ロバスタチンによる平滑筋細胞の増殖の抑制がCardiovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 〔1991〕に記載されている。ビタミンＥの不飽和類似体であるトコトリエノール、及びその類似体がHMG-CoA-レダクターゼに作用する物質の別のクラスを構成する(Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 446 〔1997〕)。
酵素スクアレン−シンセターゼのインヒビターは、例えば、イソプレノイド-(ホスフィニルメチル)-ホスホネート（高コレステロール血症、胆石問題及び腫瘍疾患を治療するためのその適性がEP-A-0 409 181及びJ. Med. Chemistry 34, 1912 〔1991〕に記載されている）、そしてまたα−ホスホノスルフィネート化合物(EP-A-0 698 609)、化合物J-104,118及びJ-104, 123 (Tetrahedron 52, 13881-13894,〔1996〕)並びにシクロブタン誘導体(WO 96/33159)である。スクアレン−シンセターゼインヒビターの調査がExp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 446-448〔1997〕に見られる。
【０００５】
酵素スクアレン−エポキシダーゼの既知のインヒビターはアリルアミン、例えば、ナフチジン及びテルビナフィン（これらは真菌疾患と闘う治療に使用されていた）、そしてまた抗高コレステロール血症活性を有するアリルアミンNB-598 (J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078〔1990〕)及び低コレステロール血活性を有するフルオロスクアレン誘導体（米国特許第5,011,859号）である。更に、潜在的な低コレステロール血活性及び／又は抗真菌活性を有するピペリジン及びアザデカリンが記載されており、その活性のメカニズムが充分に説明されておらず、またこれらはスクアレンエポキシダーゼインヒビター及び／又は2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼインヒビターである(EP-A-0 420 116、EP-A-0 468 434、米国特許第5,084,461号及びEP-A-0 468 457)。その他の例がExp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 448-449〔1997〕に記載されている。
酵素2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼのインヒビターの例はジフェニル誘導体(EP-A-0 464 465)、アミノアルコキシベンゼン誘導体(EP-A-0 410 359、J. Lipid. Res. 38, 373-390, 〔1997〕)及びピペリジン誘導体(J. Org. Chem. 57, 2794-2903 〔1992〕（これらは抗真菌活性を有する）である。更に、この酵素は哺乳類細胞中でデカリン、アザデカリン及びインダン誘導体(WO 89/08450; J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263 〔1981〕; Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 〔1988〕及びJ 64 003 144)、そしてまた2-アザ-2,3-ジヒドロ-スクアレン及び2,3-エピミノスクアレン(Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 〔1985〕)、スクアレノイド−エポキシド−ビニルエーテル(J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 461 〔1988〕)及び29-メチリデン-2,3-オキシドスクアレン(J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674 〔1991〕)により抑制される。その他の例はピリジン誘導体及びピリミジン誘導体(WO 97/06802)、ヘテロ二環式アルキルアミン(WO 96/11201)、イミダゾール誘導体(EP-A-0 757 988)及びイソキノリン誘導体(J. Med. Chemistry 39, 2302-2312, 〔1996〕)である。記載されたその他の化合物は尿素(DE-A-4 438 021)、オキシム(DE-A-4 412 692)、幾つかのアミド(DE-A-4 407 134、DE-A-4 407 135、DE-A-4 407 136、DE-A-4 407 138、DE-A-4 407 139、DE-A-4 412 691、DE-A-4 437 999、DE-A-4 438 000、DE-A-4 438 020、DE-A-4 438 082、DE-A-4 438 029、DE-A-4 438 054、DE-A-4 438 055、DE-A-4 438 082、DE-A-4 438 083、EP-A-0 599 203、EP-A-0 596 326)及びエステル(WO 95/29148)である。その他の例がExp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 448-449〔1997〕に記載されている。
【０００６】
最後に、酵素ラノステロール-14α-デメチラーゼのインヒビターとして、潜在的な抗高コレステロール血症活性を有するステロイド誘導体がまた挙げられ、これらは同時に酵素HMG-CoA-レダクターゼに影響する（米国特許第5,041,431号; J. Biol. Chemistry 266, 20070-20078 〔1991〕; 米国特許第5,034,548号）。この酵素はまたN-置換イミダゾール及びトリアゾールを構成するアゾール型の抗真菌剤により抑制される。このクラスとして、例えば、市販の抗真菌剤ケトコナゾール及びフルコナゾールが挙げられる。
下記の一般式Ｉの化合物は新規である。驚くことに、それらは酵素2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼ（国際分類：EC 5.4.99.7）の高度に有効なインヒビターであることがわかった。
酵素2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼはコレステロール又はエルゴステロール生合成の主要工程、即ち、生合成カスケードにおけるステロイド構造を有する最初の化合物であるラノステロールへの2,3-エポキシスクアレンの変換を触媒作用する。この酵素のインヒビターは生合成の早期段階のインヒビター、例えば、HMG-CoA-シンターゼ及びHMG-CoA-レダクターゼと較べて高い選択性の利点を期待させる。何とならば、生合成のこれらの早期段階の抑制が生合成により生成されるメバロン酸の減少をもたらし、従って、メバロン酸依存物質ドリコール、ユビキノン及びイソペンテニル-t-RNAの生合成に負の効果を有し得る（J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 〔1990〕を参照のこと）。
ラノステロールへの2,3-エポキシスクアレンの変換後の生合成の段階が抑制される場合、生体中のステロイド構造を有する中間体生成物の蓄積及びそれらにより生じられる毒性作用の誘発のリスクがある。これが、例えば、デスモステロール−レダクターゼインヒビターであるトリパラノールの場合に記載されていた。この物質は白内障、魚鱗癬及び脱毛の形成のために市場から撤退される必要があった（J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 〔1990〕に記載されている）。
前記のように、2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼのインヒビターは文献に既に記載されていた。しかしながら、ウレタン又はそれらのチオ類似体もしくはジチオ類似体は2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼのインヒビターとして全く知られていない。
【０００７】
（発明の開示）
本発明はアテローム硬化症の治療及び予防に適し、大きい選択性ひいては大きい安全性とともにそれらの優れた抗高コレステロール血症活性により既知の活性物質とは区別される抗高コレステロール血症物質の調製に関する。本発明の化合物はまた酵素2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼのインヒビターとしてのそれらの大きい効力のために真菌生物中のエルゴステロール生合成を抑制することができるので、それらはまた真菌症を治療するのに適している。
本発明は一般式
【０００８】
【化５】
Figure 0004001317
【０００９】
の新規ウレタン並びにこれらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩、特にこれらの生理学上許される酸付加塩に関する。
式中、
ｍは数０又は１であり、
ｎは数１又は２であり、
Ａは単結合、直鎖又は分岐C1-8-アルキレン基、C2-8-アルケニレン基又はC2-8-アルキニレン基（不飽和基は基Ｙに直接結合されていない）を表し、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表し、
R1は直鎖又は分岐C1-8-アルキル基、C1-6-アルケニル基又はC1-6-アルキニル基を表し、その多重結合は窒素−炭素結合から分離されており、
R2は水素原子、直鎖又は分岐C1-8-アルキル基（これはヒドロキシ基又はアルコキシ基により置換されていてもよい）、C1-6-アルケニル基又はC1-6-アルキニル基を表し、ヒドロキシ置換基及びアルコキシ置換基は１位に結合されておらず、また多重結合は窒素−炭素結合から分離されており、又は
R1及びR2は窒素原子と一緒になって５員〜７員飽和複素環を表し、その窒素原子から分離されたメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子又は-NH-基もしくは-N(アルキル)-基により置換されていてもよく、
R3〜R6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素原子又はアルキル基を表し、
R7は直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、C1-6-アルケニル基又はC1-6-アルキニル基を表し、その多重結合は窒素−炭素結合から分離されており、
R8はC3-7-シクロアルキル基、必要により１個もしくは２個のハロゲン原子又はアルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基もしくはシアノ基により置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を表し、又はＡが単結合を表さない場合には、R8はまた水素原子を表し、
特にことわらない限り、上記基中に含まれるアルキル基は１〜３個の炭素原子を含んでもよく、また上記ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であってもよい。
【００１０】
好ましい化合物は
ｍが数１を表し、
ｎが数１を表し、
Ａが単結合、直鎖又は分岐C1-6-アルキレン基を表し、
Ｘが酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｙが酸素原子又は硫黄原子を表し、
R1が直鎖又は分岐C1-6-アルキル基を表し、
R2が水素原子、直鎖又は分岐C1-6-アルキル基（これはヒドロキシ基により置換されていてもよい）、C1-4-アルケニル基又はC1-4-アルキニル基を表し、そのヒドロキシ置換基は１位に結合されておらず、また多重結合は窒素−炭素結合から分離されており、又は
R1及びR2が窒素原子と一緒になって５員〜７員飽和複素環を表し、その窒素原子から分離されたメチレン基は酸素原子により置換されていてもよく、
R3〜R6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素原子又はメチル基を表し、
R7が直鎖又は分岐C1-6-アルキル基又はC1-4-アルケニル基を表し、その多重結合は窒素−炭素結合から分離されており、
R8がC3-6-シクロアルキル基、必要により１個もしくは２個のハロゲン原子又はアルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基もしくはシアノ基により置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を表し、又はＡが単結合を表さない場合には、R8はまた水素原子を表し、
特にことわらない限り、上記基中に含まれるアルキル基は夫々１〜３個の炭素原子を含んでもよく、また上記ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であってもよい、一般式Ｉの化合物、これらの鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩、特にこれらの生理学上許される酸付加塩である。
【００１１】
ｍが数１を表し、
ｎが数１を表し、
Ａが単結合又はメチレン基を表し、
Ｘが酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｙが酸素原子又は硫黄原子を表し、
R1がメチル基又はエチル基を表し、
R2がメチル基、エチル基、アリル基又はプロパルギル基を表し、又は
R1及びR2が窒素原子と一緒になってピロリジン環又はピペリジン環を表し、
R3〜R6が水素原子を表し、
R7がメチル基を表し、
R8が必要により塩素原子もしくはフッ素原子又はメチル基により置換されていてもよいフェニル基を表す、一般式Ｉの化合物、これらの混合物及びこれらの塩、特にこれらの生理学上許される酸付加塩が特に好ましいが、特に化合物
(1)トランス-S-(4-クロロフェニル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)-フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート、
(2)トランス-S-(3-フルオロベンジル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)-フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート、
(3)トランス-S-(4-フルオロベンジル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)-フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート、
(4)トランス-S-(4-クロロベンジル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)-フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート、
(5)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)-フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルカルバメート、
【００１２】
(6)シス-S-ベンジル-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート、
(7)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルチオカルバメート、
(8)トランス-S-(4-クロロフェニル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルチオカルバメート、
(9)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N-4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルカルバメート、
(10)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N-4-〔4-(ピロリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルカルバメート、
【００１３】
(11)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-4-〔4-(ジエチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルカルバメート、
(12)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N-4-〔4-(N-メチル-N-アリルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシルカルバメート、
(13)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N-4-〔4-(N-メチル-N-プロパルギルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシルカルバメート、
(14)トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチル-O-(4-メチルフェニル)カルバメート、
(15)トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチル-O-(4-メチルフェニル)チオカルバメート、
(16)トランス-N-メチル-O-(4-メチルフェニル)-N-4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルチオカルバメート及び
(17)トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-O-(4-フルオロフェニル)-N-メチルカルバメート、
これらの混合物及びこれらの塩、特にこれらの生理学上許される酸付加塩、例えば、これらの塩酸塩、メタンスルホン酸塩又は酒石酸塩が特に好ましい。
一般式Ｉの化合物は、例えば、下記の方法により調製し得る。
a)一般式
【００１４】
【化６】
Figure 0004001317
【００１５】
（式中、
ｍ、ｎ及びR1〜R7は先に定義されたとおりである）
の化合物を一般式
【００１６】
【化７】
Figure 0004001317
【００１７】
（式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ及びR8は先に定義されたとおりであり、かつＺは脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す）
の化合物と反応させ、必要により、続いて保護基を開裂する方法。
その反応はショッテン−バウマン条件又はアインホルン条件下で行なわれ、即ち、成分が少なくとも１当量の補助塩基の存在下で-50℃〜+120℃、好ましくは-10℃〜+30℃の温度で、必要により溶媒の存在下で反応させられる。好ましい補助塩基はアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、アルカリ金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属の酢酸塩、例えば、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム、及び三級アミン、例えば、ピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、キノリン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-エチル-ジシクロヘキシルアミン、1,4-ジ-アザビシクロ〔2,2,2〕オクタン又は1,8-ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデカ-7-エンであるが、好ましい溶媒として、例えば、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン又はこれらの混合物が挙げられる。アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩又は酢酸塩が補助塩基として使用される場合、水がまた補助溶媒として反応混合物に添加されてもよい。
R2が水素原子を表す場合、その反応は最初に一般式(II)の化合物（式中、R2は保護基、好ましくはtert.ブチルオキシカルボニルを表す）を反応させ、反応が終了した後に、保護基を通常の方法、例えば、ジオキサン中のトリフルオロ酢酸又は塩化水素の作用により開裂することにより都合良く行なわれる。
【００１８】
b)一般式(I)の化合物（式中、Ｘ及びＹは夫々硫黄原子を表し、かつｍ、ｎ、Ａ及びR1〜R8は先に定義されたとおりであり、但し、Ａが単結合を表す場合には、R8が必要により置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を表さないことを条件とする）を調製するために、
一般式(II)の化合物（ｍ、ｎ及びR1〜R7は先に定義されたとおりである）を二硫化炭素と反応させ、続いて一般式
【００１９】
【化８】
Figure 0004001317
【００２０】
（式中、
Ａ及びR8は先に定義されたとおりであり、但し、Ａが単結合を表す場合には、R8が必要により置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を表さないことを条件とし、かつZ1は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、アルキル部分中に１〜10個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ基、必要により塩素原子もしくは臭素原子、メチル基又はニトロ基により一置換、二置換又は三置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基又はナフチルスルホニルオキシ基を表し、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）
のアルキル化剤と反応させ、必要により、続いて保護基を開裂する。
R2が水素原子を表す場合、最初に、都合良くは、一般式(II)の化合物（式中、R2は保護基、例えば、tert.ブチルオキシカルボニルを表す）が反応させられ、次いで保護基が通常の方法により、例えば、ジオキサン中のトリフルオロ酢酸又は塩化水素を使用して開裂される。
R2がヒドロキシ基により置換されたアルキル基を表す場合、ヒドロキシ基を、例えば、テトラヒドロピラニル基（これは、例えば、ジオキサン中のトリフルオロ酢酸又は塩化水素を使用して反応後に再度開裂される）により反応から保護することが推奨される。
その反応は最初に一般式(II)の化合物を好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、例えば、-20℃〜-10℃の温度でn-ブチルリチウムを使用してリチウム塩に変換し、次いでそれを二硫化炭素と反応させることにより適当に行なわれる。次いで一般式(IV)の化合物が好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はその２種の溶媒の混合物中で添加され、その反応が20-60℃で行なわれる。
【００２１】
前記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基又はアルキルアミノ基は通常の保護基（これらはその反応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、tert.ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、また
アミノ基又はアルキルアミノ基の保護基はアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert.-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基または2,4-ジメトキシベンジル基であってもよく、また更にアミノ基についてフタリル基であってもよい。
使用される保護基は、必要により続いて、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、または、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下でエーテル開裂により、０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で開裂される。
【００２２】
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは室温で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに水素を使用して開裂される。
また、メトキシベンジル基は硝酸セリウム(IV)アンモニウムの如き酸化剤の存在下で溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水中で０〜50℃の温度、好ましくは室温で開裂し得る。
しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂されることが好ましい。
【００２３】
tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン又はエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸又は塩酸の如き酸による処理により開裂されることが好ましい。
フタリル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミンもしくはn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂されることが好ましい。
上記方法により調製された一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法、例えば、結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーにより精製され、単離し得る。
更に、得られた一般式Ｉの化合物は必要によりそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。
【００２４】
こうして、例えば、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
鏡像体はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性物質（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、それらの溶解性の差に基いて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
更に、一般式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
【００２５】
本発明の一般式Ｉの化合物において、シクロアルキル環に結合されたアリール基及び窒素原子はエクアトリアル配置又はアキシアル配置をとり得る。こうして、本発明は純粋な異性体及び種々の異性体の混合物の両方を含む。
一般式IIの出発化合物は知られており、またDE-A-4 438 020及びEP-A-0 599 203に記載された方法を使用して調製し得る。
一般式IIの化合物（式中、R3〜R5は水素原子を表し、フェニル基は1,4-二置換されている）を調製する別法は一般式Ｖ
【００２６】
【化９】
Figure 0004001317
【００２７】
（式中、ｍ、ｎ及びR6は先に定義されたとおりである）
の化合物をDE-A-4 438 020及びEP-A-0 599 203に記載された方法を使用して式VI
【００２８】
【化１０】
Figure 0004001317
【００２９】
の化合物に変換し、次いで好ましくは保護基、例えば、トリフルオロアセチル基又は2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基を窒素原子の位置に導入した後に、それをクロロメチル化により式(VII)

【００３０】
【化１１】
Figure 0004001317
【００３１】
（式中、
ｍ、ｎ及びR7は先に定義されたとおりであり、かつＴは保護基、例えば、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基又はトリフルオロアセチル基を表す）
の化合物に変換し、最後に式(VII)の化合物を式H-NR1R2（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりである）のアミンと反応させ、保護基を開裂した後に、前記化合物を既知の方法により式IIの化合物に変換することを含む。
一般式Ｉの化合物は有益な生物学的性質を有する。それらはコレステロール生合成のインヒビター、特に酵素2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼのインヒビターである。それらの生物学的性質に鑑みて、それらはコレステロール生合成が関与する疾患の治療、特に高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及び高トリグリセリド血症並びにそれらの続発症、例えば、冠心臓疾患、脳虚血、間欠性は行、壊疽等により生じるアテローム硬化性血管変化の治療及び予防に適している。
これらの疾患の治療に関して、一般式Ｉの化合物は単一治療のために単独で使用されてもよく、またその他のコレステロール又は脂質低下物質と組み合わせて使用されてもよく、この場合、これらの化合物は経口製剤として投与されることが好ましく、また必要により直腸製剤として座薬の形態で投与されてもよい。可能な組み合わせパートナーは以下のものである：
−胆汁酸結合樹脂、例えば、コレスチラミン、コレスチポール等
−コレステロール吸収を抑制する化合物、例えば、シトステロール及びネオマイシン、
−2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼの抑制以外のメカニズムによりコレステロール生合成を阻害する化合物、例えば、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン等の如きHMG-CoAレダクターゼインヒビター、
−スクアレン−エポキシダーゼインヒビター、例えば、NB 598及び類似化合物並びに
−スクアレン−シンセターゼインヒビター、例えば、イソプレノイド-(ホスフィニルメチル)ホスホネートのクラスからの化合物及びスクアレスタチン。
【００３２】
未だ挙げられるその他の可能な組み合わせパートナーはフィブレート、例えば、クロフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル等、ニコチン酸、その誘導体及び類似体、例えば、アシピモックス及びプロブコールである。
更に、一般式Ｉの化合物は過度の細胞増殖と関連する疾患の治療に適している。コレステロールは細胞の必須成分であり、細胞増殖、即ち、細胞分裂に充分な量で存在する必要がある。コレステロール生合成の抑制による細胞増殖の抑制は、前記のように、メビノリン型ロバスタチンのHMG-CoA-レダクターゼインヒビターを用いて平滑筋細胞に関して記載される。
過度の細胞増殖と関連する疾患の例は原発性腫瘍疾患である。細胞培養及びin-vivo実験において、HMG-CoA-レダクターゼインヒビターによる血清コレステロールの低下又はコレステロール生合成の介入は腫瘍増殖を低下することが示されていた（Lancet 339, 1154-1156〔1992〕）。それ故、本発明の式Ｉの化合物はコレステロール生合成に関するそれらの抑制効果に基いて腫瘍疾患を治療するのに潜在的に適している。それらは単独で使用されてもよく、又は既知の治療原理を支持して使用されてもよい。
【００３３】
その他の例は過剰増殖性皮膚疾患、例えば、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮癌、角化症及び角質化疾患である。ここに使用される“乾癬”という用語は、皮膚の調節メカニズムを変化する過剰増殖性の炎症皮膚疾患を表す。特に、外傷が形成され、これらは表皮の増殖の一次変化及び二次変化、皮膚の炎症反応並びに調節分子、例えば、リンホカイン及び炎症因子の発現を含む。乾癬性皮膚は、表皮細胞の増大されたターンオーバー、肥大表皮、真皮層への炎症細胞浸潤物の異常な角質化及び表皮への多形核白血球浸潤（基底細胞サイクルの増加を生じる）を形態学上特徴としている。更に、角質増殖性細胞及び錯角化性細胞が存在する。“角化症”、“基底細胞癌”、“扁平上皮癌”及び“角質化疾患”という用語は、皮膚細胞の増殖及び分化の調節メカニズムが乱されたような過剰増殖性皮膚疾患に関する。
式Ｉの化合物は、皮膚過剰増殖のアンタゴニストとして、即ち、ヒトのケラチノサイトの過剰増殖を抑制する薬剤として有効である。その結果として、これらの化合物は、過剰増殖性皮膚疾患、例えば、乾癬、基底細胞癌、角質化疾患及び角化症を治療するための薬剤として適している。これらの疾患を治療するために、式Ｉの化合物は経口投与又は局所投与されてもよく、また単一治療の形態で単独で、又は既知の活性物質と組み合わせて使用されてもよい。
【００３４】
過剰増殖性血管疾患、例えば、平滑筋細胞の増殖に基き、また外科手術、例えば、PTCA（経皮の経内腔の(transluminal)冠状血管形成）又はバイパス手術により引き起こされる狭窄及び血管閉塞がまた挙げられるべきである。前記のように、この細胞増殖はメビノリン型のHMG-CoA-レダクターゼインヒビター、例えば、ロバスタチンにより抑制されることが知られている。コレステロール生合成に対するそれらの抑制活性に鑑みて、一般式Ｉの化合物はまたこれらの疾患の治療及び予防に適しており、単独で、又は既知の活性物質、例えば、静脈内投与されるヘパリンと組み合わせて、好ましくは経口投与により使用されてもよい。
本発明の一般式Ｉの化合物の別の可能な使用は胆石問題の予防及び治療である。胆石の形成は、胆汁液中のコレステロールの最高溶解度を越える胆汁中のコレステロール濃度により誘発され、胆石の形態でコレステロールを沈殿させる。フィブレートクラスからの脂質低下物質は胆汁による中性ステロイドの増大された沈殿をもたらし、また胆石を形成する傾向を増大する。
【００３５】
対照的に、ロバスタチン又はプラバスタチンの如きコレステロール生合成インヒビターは増大された胆石形成をもたらさない。逆に、それらは胆汁中のコレステロール濃度の低下をもたらし、それ故、胆石形成の可能性の目安である所謂胆石形成指数を低下し得る。これがGut 31, 348-350 〔1990〕及びZ. Gastroenterol. 29, 242-245 〔1991〕に記載されている。
更に、特にウルソデオキシ胆汁酸と組み合わせて、胆石の溶解におけるロバスタチンの効力がGastroenterology 102, No. 4, Pt. 2, A 319 〔1992〕に記載されている。それ故、それらの作用の様式に鑑みて、一般式Ｉの化合物はまた胆石問題の予防及び治療に重要である。それらは単独で、又は既知の治療、例えば、ウルソデオキシ胆汁酸による治療、もしくは衝撃波切石術と組み合わせて使用されてもよく、経口投与されることが好ましい。
【００３６】
最後に、一般式Ｉの化合物は、病因性菌類、例えば、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・ニガー、トリコフィトン・メンタグロフィテス、ペニシリウム種、カルドスポリウム種等により引き起こされる感染症の治療に適している。前記のように、菌類生物中のステロール生合成の最終生成物はコレステロールではないが、菌類細胞膜の保全性及び機能に必須であるエルゴステロールである。それ故、エルゴステロール生合成の抑制は増殖障害そしておそらく菌類生物の死滅をもたらす。
真菌症の治療に関して、一般式Ｉの化合物は経口投与又は局所投与し得る。それらは単独で、又は既知の抗真菌活性物質、特にステロール生合成のその他の段階に介入するもの、例えば、スクアレン−エポキシダーゼインヒビターであるテルビナフィン及びナフチフィン又はアゾール型のラノステロール-14α-デメチラーゼインヒビター、例えば、ケトコナゾール及びフルコナゾールと組み合わせて使用し得る。
【００３７】
一般式Ｉの化合物の別の可能な使用は家禽の育成におけるそれらの適用である。産卵するニワトリにHMG-CoA-レダクターゼインヒビターを投与することによる卵のコレステロール含量の低下が記載されていた(FASEB Journal 4, A 533, Abstracts 1543 〔1990〕)。低コレステロール卵の生産は重要である。何とならば、生体のコレステロールローディングが、低下されたコレステロール含量を有する卵による飼育習慣の変化を生じないで低下し得るからである。コレステロール生合成に対するそれらの抑制活性に鑑みて、一般式Ｉの化合物はまた低コレステロール卵の生産のために家禽飼育に使用でき、これらの物質は飼料添加剤としてニワトリに投与されることが好ましい。
一般式Ｉの化合物の生物活性を下記の方法により測定した。
I.ジギトニンで沈殿し得るステロイドへの14C-アセテートとり込みの抑制の測定：
J. Lipid. Res. 37, 148-157 〔1996〕に記載された方法を使用して、抑制効果を10-8モル/l及び10-9モル/lの試験濃度で調べた。
例えば、下記の一般式Ｉの化合物(A)〜(R)並びに比較物質(U)、(V)及び(W)についてこれらの試験濃度における試験結果を示す：
(A)トランス-S-(4-クロロフェニル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)-フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート、
(B)トランス-S-(3-フルオロベンジル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)-フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート塩酸塩、
(C)トランス-S-(4-フルオロベンジル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)-フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート塩酸塩、
(D)トランス-S-(4-クロロベンジル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)-フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート塩酸塩、
(E)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)-フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルカルバメート塩酸塩、
【００３８】
(F)シス-S-ベンジル-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)-フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート塩酸塩、
(G)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルチオカルバメート塩酸塩、
(H)トランス-S-(4-クロロフェニル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルチオカルバメート塩酸塩、
(I)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N-4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルカルバメート塩酸塩、
(K)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N-4-〔4-(ピロリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルカルバメート塩酸塩、
(L)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-4-〔4-(ジエチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルカルバメート塩酸塩、
(M)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N-4-〔4-(N-メチル-N-アリルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシルカルバメート、
(N)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N-4-〔4-(N-メチル-N-プロパルギルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシルカルバメート、
(O)トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチル-O-(4-メチルフェニル)カルバメート塩酸塩、
(P)トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチル-O-(4-メチルフェニル)チオカルバメート塩酸塩、
(Q)トランス-N-メチル-O-(4-メチルフェニル)-N-4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルチオカルバメート塩酸塩、
(R)トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-O-(4-フルオロフェニル)-N-メチルカルバメート塩酸塩、
(U)1-(4-クロロベンゾイル)-4-〔4-(2-オキサゾリン-2-イル)-ベンジリデン〕-ピペリジン(EP-A-0 596 326、p. 16、その中の化合物Ａ；J. Lipid. Res. 38, 564-575 〔1997〕)、
(V)トランス-N-(4-クロロベンゾイル)-N-メチル-〔4-(4-ジメチルアミノ)-メチル〕フェニル〕シクロヘキシルアミン(DE-A-44 38 020; J. Lipid. Res. 37, 148-157 〔1996〕)及び
(W)トランス-O-(p-トリルアセチル)-4-(4-ジメチルアミノメチルフェニル)-シクロヘキサノール(WO 95/29148, p. 28、その中の化合物Ｉ)。
上記化合物が14C-アセテートとり込みを抑制する％を表１に示す。
【００３９】
【表１】
Figure 0004001317
【００４０】
化合物Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｏ及びＲのIC50値を測定した。これらを表２に化合物Ｕ、Ｖ及びＷのIC50値と一緒に示す。
【００４１】
【表２】
Figure 0004001317
【００４２】
表２は本発明の化合物が前記比較物質よりも有意に優れていることを示す。
II.経口投与後のラット中のin-vivo活性の測定
酵素2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼの抑制は肝臓及び血漿中の2,3-エポキシスクアレンレベルの増加を生じる。それ故、生成された2,3-エポキシスクアレンの量は全体として動物に関する効力の直接の測定として利用できる。J. Lipid. Res. 38, 564-575 〔1997〕に記載された方法を使用して、その量をc = 0.01、0.03、0.1、0.3及び1.0 mg/kgの濃度の物質の投与後のt = 3又は８時間で測定した。下記の表３は例としての上記物質Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｏ及びＲについて得られた結果を示す。
【００４３】
【表３】
肝臓（ラット）中の2,3-エポキシスクアレン濃度〔μg/g〕
Figure 0004001317
【００４４】
対照動物では、これらの条件下で2,3-エポキシスクアレンレベルが測定できなかった。
III.正常脂肪血(normolipaemic)のゴールデンハムスター中の脂質低下
J. Lipid. Res. 38, 564-575, (1997)に記載された方法を使用して、これを測定した。実験の終了時に、全コレステロール、β−リポタンパク質−コレステロール及びHDL-コレステロールを測定し、試験物質を使用しないで飼育した対照グループの値と比較した。
上記化合物Ｅ、Ｇ及びＩの脂質低下活性を試験した。
結果を表４に示す。
【００４５】
【表４】
Figure 0004001317
【００４６】
これらの条件下で、化合物は毒性作用を示さなかった。
IV.細胞増殖の抑制
HaCat細胞（ヒトケラチノサイト）を96ウェル・ミクロタイタ・プレート中に10,000細胞／ウェルの密度で接種する。使用した培地は10％ウシ血清を添加したダルベッコ改良イーグル培地(DMEM)である。細胞を２日間にわたってインキュベーター中でインキュベートし、次いでジメチルスルホキシドに溶解し、培地で希釈した試験物質を添加する。更に２日のインキュベーション後に、5-ブロモ-2'-デオキシウリジンを添加し、指示（ベーリンガー・マンハイム、細胞増殖ELISA、BrdU（比色））に従って試験結果を測定する。BrdU測定をバイオ・ラド製のプレート・リーダーで380-490nmで行った。
化合物Ｅ、Ｇ及びＨの増殖抑制活性を調べた。３回の測定の平均を計算し、結果を対照の％として示す（表５）。
【００４７】
【表５】
Figure 0004001317
【００４８】
V.静真菌活性の測定
静真菌活性を一連の希釈試験（マイクロタイタ系）により測定した。サブローブロースを栄養培地として使用した。接種物は約104~105 CFU/ml (CFU = コロニー形成単位)の量であった。インキュベーション期間は26℃で２〜４日であった。
目視できる増殖を許さない最低濃度（最低抑制濃度MIC）を測定した。
上記化合物Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｑ及びＲを試験した。結果を下記の表６に纏める。MICはμg/mlで示される。
下記の試験病原体を使用した。
Figure 0004001317
【００４９】
【表６】
Figure 0004001317
【００５０】
医薬用途に関して、一般式Ｉの化合物は、それ自体知られている方法で経口投与、直腸投与及び局所投与用の通常の医薬製剤に混入し得る。
経口投与用の製剤として、例えば、単純錠剤及び被覆錠剤並びにカプセルが挙げられる。直腸投与に関して、座薬が使用されてもよい。毎日の投薬量は体重60kgのヒトについて0.1mg〜200mgであるが、好ましい毎日の投薬量は体重60kgのヒトについて1mg〜100mgである。毎日の投薬量は１〜３回の個々の投薬量に分けられることが好ましい。
局所適用に関して、化合物は毎日約１〜1000mg、特に10〜300mgの活性物質を含む製剤中で投与し得る。毎日の投薬量は１〜３回の個々の投薬量に分けられることが好ましい。
局所製剤として、ゲル、クリーム、ローション、軟膏、粉末、エーロゾル及び薬物を皮膚に適用するためのその他の通常の製剤が挙げられる。局所使用のための活性物質の量は製剤1g当り１〜50mg、好ましくは製剤1g当り５〜20mgである。皮膚への適用は別にして、本発明の局所製剤はまた局所治療を受け易い粘膜の治療に使用されてもよい。例えば、局所製剤は口、下部結腸等の粘膜に適用されてもよい。
低コレステロール卵の生産のための家禽育成における使用に関して、一般式Ｉの活性物質は好適な食品添加剤として通常の方法により動物に投与される。仕上げ飼料中の活性物質の濃度は通常0.01〜１％、好ましくは0.05〜0.5％である。
活性物質はそのまま飼料に添加されてもよい。こうして、本発明のニワトリの産卵用の飼料は、活性物質及び必要により通常のビタミン−ミネラル混合物に加えて、例えば、トウモロコシ、大豆粉、肉粉、飼料脂肪及び大豆油を含む。この飼料に、式Ｉの上記化合物の一種が活性物質として0.01〜１％、好ましくは0.05〜0.5％の濃度で添加される。
下記の実施例は本発明を更に充分に説明するのに利用できる。示されたRf値はダルムスタットのE.メルクから得られた既製のプレート、
a)酸化アルミニウムF-254（型Ｅ）
b)シリカゲル60 F-254
で測定された。
【００５１】
（実施例）
出発物質の調製の例：
例Ａ
トランス -N- メチル -4- 〔 4-( ピペリジノメチル ) フェニル〕シクロヘキシルアミン 4-フェニルシクロヘキサノン26g（0.15モル）をトルエン中６％のメチルアミン溶液160mlとともにモレキュラーシーブＭ３Å30gの存在下でシールしたフラスコ中で一夜攪拌する。濾過し、蒸発により濃縮した後に、残渣をメタノール200mlに溶解し、-20℃でホウ水素化ナトリウム7.8gを回分式に添加する。それを添加した後、混合物を周囲温度で一夜攪拌する。メタノールの蒸発後に、残りを氷水150mlに吸収させ、濃塩酸で強酸性にする。食塩による飽和後に、沈殿した塩酸塩を吸引濾過し、母液を6Nの水酸化ナトリウム溶液で強アルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発させる。沈殿した塩酸塩を水と酢酸エチルの混合物中で懸濁させ、冷却後に、6Nの水酸化ナトリウム溶液で強アルカリ性にする。酢酸エチル相を水及び飽和食塩溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣を石油エーテルで結晶化してトランス-N-メチル-4-フェニルシクロヘキシルアミン（無色の結晶）15.1gを得る。石油エーテル母液を蒸発させ、塩酸塩沈殿からの蒸発残渣と合わせる。酸化アルミニウム（活性段階III、酢酸エチル／石油エーテル＝1:1〜2:1、v:v）で分離して、シス-N-メチル-4-フェニルシクロヘキシルアミン2.4g、トランス化合物4.4g及びシス-N-メチル-4-フェニルシクロヘキシルアミンとトランス-N-メチル-4-フェニルシクロヘキシルアミンの混合物5.1gを得る。
トランス-N-メチル-4-フェニルシクロヘキシルアミンの全収量：19.5g（理論値の68.6％）、無色の結晶。
【００５２】
トランス-N-メチル-4-フェニルシクロヘキシルアミン19.5g（0.103モル）及びトリエチルアミン12.1g（0.12モル）を酢酸エチル200mlに溶解する。氷で冷却しながら、酢酸エチル50ml中の2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート24.0g（0.113モル）を滴下して添加し、更に２時間攪拌する。周囲温度で一夜放置した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水、希塩酸、再度水そして最後に飽和食塩溶液で洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）そして蒸発後に得られた残渣を加熱下で石油エーテルと酢酸エチルの混合物（10:1、v:v）に溶解する。除冷し、最終的に０℃に冷却して、トランス-N-メチル-N-2,2,2-トリクロロ-エトキシカルボニル-4-フェニルシクロヘキシルアミン34.3g（理論値の91.3％）を無色の結晶、融点84-86℃として得る。
この生成物1.1g（理論値の2.9％）を母液の蒸発そしてシリカゲルによる残渣の精製（石油エーテル／酢酸エチル＝10:1〜5:1、v:v）後に得る。
【００５３】
この化合物35.4g（0.097モル）をジクロロメタン950mlに溶解する。パラホルムアルデヒド30.7g（0.345モル）及び塩化亜鉛30.7g（0.226モル）の添加後に、塩化水素を導入し（周囲温度で２時間）、周囲温度で一夜攪拌する。過剰の塩化水素を窒素流中で排除し、反応混合物を冷却したリン酸水素二ナトリウム水溶液に注ぐ。有機相を分離して除き、水相を塩化メチレンで２回抽出し、有機相を合わせ、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝20:1〜15:1、v:v）により精製する。未変化の出発物質14.0g（理論値の39.5％）に加えて、トランス-4-(4-クロロメチルフェニル)-N-メチル-N-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル-シクロヘキシルアミン19.0g（理論値の47.4％）を無色の結晶、Rf値0.38（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル10:1、v:v）の形態で得る。
【００５４】
この化合物830mg（２ミリモル）をテトラヒドロフランとエタノールの混合物10mlに溶解し、ピペリジン510mg（６ミリモル）を添加し、混合物を周囲温度で一夜攪拌し、次いで50℃で３時間攪拌する。冷却後、それを水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を水及び飽和食塩溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィー（酸化アルミニウム、活性段階III、石油エーテル／酢酸エチル＝10:1）により精製して、トランス-N-メチル-N-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル-4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルアミン（淡黄色の結晶）、Rf値0.52（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル5:1）750mg（理論値の81.2％）を得る。
この化合物730mg（1.58ミリモル）を氷酢酸1ml及び水5mlに溶解する。周囲温度で、亜鉛粉末1.5gを一度に添加する（短時間後に激しい発泡）。混合物を周囲温度で30分攪拌し、次いで50℃で１時間攪拌し、冷却し、水及び酢酸エチルを添加し、得られる混合物を6Nの水酸化ナトリウム溶液で強アルカリ性にする。濾過後に、有機相を分離して除き、水及び飽和食塩溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させる。トランス-N-メチル-4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルアミン340mg（理論値の75.1％）を得る（無色の結晶）、Rf値0.3（酸化アルミニウム、塩化メチレン／メタノール40:1、v:v）。
【００５５】
同様にして、下記の化合物を得る。
(1)トランス-N-メチル-4-〔4-(ピロリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルアミン、
4-フェニルシクロヘキサノン及びピロリジンから；無色の結晶；Rf値0.44（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル5:1、v:v）
(2)トランス-4-〔4-(ジエチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン、
4-フェニルシクロヘキサノン及びジエチルアミンから；無色の固体；Rf値0.25（酸化アルミニウム、塩化メチレン／メタノール40:1、v:v）
(3)トランス-4-〔4-〔(2-ヒドロキシエチル)メチルアミノメチル〕フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン、
4-フェニルシクロヘキサノン及びN-メチルエタノールアミンから；無色の固体；Rf値0.33（酸化アルミニウム、塩化メチレン／メタノール20:1、v:v）
【００５６】
(4)トランス-4-〔4-(ジ-n-ヘキシルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン、
4-フェニルシクロヘキサノン及びジ-n-ヘキシルアミンから；無色の固体；Rf値0.26（酸化アルミニウム、塩化メチレン／メタノール40:1、v:v）
(5)トランス-4-〔4-（ジ-sec-ブチルアミノメチル）フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン、
4-フェニルシクロヘキサノン及びジ-sec-ブチルアミンから；無色の固体；Rf値0.58（酸化アルミニウム、塩化メチレン／メタノール20:1、v:v）
(6)トランス-N-メチル-4-〔4-(N-メチルアリルアミノメチル)フェニル〕-シクロヘキシルアミン、
4-フェニルシクロヘキサノン及びN-メチルアリルアミンから；無色の固体；Rf値0.22（酸化アルミニウム、塩化メチレン／メタノール40:1、v:v）
(7)トランス-N-メチル-4-〔4-(N-メチルプロパルギルアミノメチル)フェニル〕-シクロヘキシルアミン、
4-フェニルシクロヘキサノン及びN-メチルプロパルギルアミンから；無色の結晶；Rf値0.23（酸化アルミニウム、塩化メチレン／メタノール40:1、v:v）
(8)シス／トランス-N-メチル-4-〔4-(モルホリノメチル)フェニル〕-シクロヘキシルアミン、
4-フェニルシクロヘキサノン及びモルホリンから；無色の固体；Rf値0.26及び0.48（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝5:1、v:v）
【００５７】
最終生成物の調製の例：
実施例１
トランス -O-(4- クロロフェニル )-N-4- 〔 4-( ジメチルアミノメチル ) フェニル〕 - シクロヘキシル -N- メチルカルバメート塩酸塩
トランス-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン250mg（１ミリモル）及びトリエチルアミン0.3mlを塩化メチレン20mlに入れ、少量の塩化メチレン中の4-クロロフェニルクロロホルメート210mg（1.1ミリモル）を滴下して添加する。その混合物を一夜攪拌し、次いで塩化メチレンで希釈し、水及び飽和食塩溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1、v:v）により精製する。得られた生成物を塩化メチレンに溶解し、エーテル性塩酸と混合し、エーテルの添加により塩酸塩を沈殿させる。エーテルで洗浄し、乾燥させた後に、標題化合物276mg（理論値の63.1％）を無色の無定形粉末として得る。
Figure 0004001317
【００５８】
同様にして、下記の化合物を得る。
(1)トランス-O-ベンジル-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-シクロヘキシル-N-メチルカルバメート、
トランス-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及びベンジルクロロホルメートから；無色の油（酸化アルミニウムによるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝3:1、v:v）による精製後）；Rf値：0.44（酸化アルミニウム、酢酸エチル／石油エーテル＝3:1）
(2)トランス-O-シクロヘキシル-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-シクロヘキシル-N-メチルカルバメート、
トランス-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及びシクロヘキシルクロロホルメートから；融点：72℃（酸化アルミニウムによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝3:1、v:v）後）(3)トランス-S-(4-クロロフェニル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート、
トランス-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及び4-クロロフェニルジチオクロロホルメート（4-クロロチオフェノール及びチオホスゲンから調製した）から；無色の粉末（シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝9:1、v:v）後）；
Rf値：0.65（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝5:1、v:v）
【００５９】
(4)シス-S-(4-クロロフェニル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート塩酸塩、
シス-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及び4-クロロフェニルジチオクロロホルメートから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.65（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝5:1、v:v）
(5)トランス-S-(4-クロロフェニル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-シクロヘキシル-N-メチルチオカルバメート塩酸塩、
トランス-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及びS-(4-クロロフェニル)-クロロチオホルメートから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.5（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝9:1、v:v）
(6)シス／トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N-4-〔4-(モルホリノメチル)フェニル〕シクロヘキシルカルバメート塩酸塩、
シス／トランス-N-メチル-N-4-〔4-(モルホリノメチル)フェニル〕シクロヘキシルアミン及び4-クロロフェニルクロロホルメートから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.35（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝5:1、v:v）
【００６０】
(7)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N-4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルカルバメート塩酸塩、
トランス-N-メチル-N-4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルアミン及び4-クロロフェニルクロロホルメートから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.48（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝10:1、v:v）
(8)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N-4-〔4-(ピロリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルカルバメート塩酸塩、
トランス-N-メチル-N-4-〔4-(ピロリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルアミン及び4-クロロフェニルクロロホルメートから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.32（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝5:1、v:v）
(9)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-4-〔4-(ジエチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルカルバメート塩酸塩、
トランス-N-4-〔4-(ジエチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及び4-クロロフェニルクロロホルメートから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.48（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝5:1、v:v）
【００６１】
(10)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-4-〔4-〔(2-ヒドロキシエチル)-メチルアミノメチル〕フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルカルバメート塩酸塩、
トランス-N-4-〔4-〔(2-ヒドロキシエチル)メチルアミノメチル〕フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及び4-クロロフェニルクロロホルメートから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.19（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝1:1、v:v）
(11)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-4-〔4-（ジ-n-ヘキシルアミノメチル）フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルカルバメート塩酸塩、
トランス-N-4-〔4-（ジ-n-ヘキシルアミノメチル）フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及び4-クロロフェニルクロロホルメートから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.58（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝10:1、v:v）
(12)トランス-N-4-〔4-(ジ-sec-ブチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-O-(4-クロロフェニル)-N-メチルカルバメート塩酸塩、
トランス-N-4-〔4-(ジ-sec-ブチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及び4-クロロフェニルクロロホルメートから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.60（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝10:1、v:v）
【００６２】
(13)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N-4-〔4-(N-メチル-N-アリルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシルカルバメート、
トランス-N-メチル-N-4-〔4-(N-メチル-N-アリルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシルアミン及び4-クロロフェニルクロロホルメートから；無色の粉末；Rf値：0.58（石油エーテル／酢酸エチル＝5:1、v:v）
(14)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N-4-〔4-(N-メチル-N-プロパルギルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシルカルバメート、
トランス-N-メチル-N-4-〔4-(N-メチル-N-プロパルギルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシルアミン及び4-クロロフェニルクロロホルメートから；無色の粉末；Rf値：0.38（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝5:1、v:v）
(15)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N-4-〔4-(メチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシルカルバメート塩酸塩、
トランス-N-4-〔4-(tert.-ブチルオキシカルボニルメチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及び4-クロロフェニルクロロホルメートから、続いてエーテル性塩酸によるtert.ブチルオキシカルボニル基の開裂；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.5（酸化アルミニウム、塩化メチレン／メタノール＝40:1、v:v）
【００６３】
(16)トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチル-O-(4-メチルフェニル)カルバメート、
N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及び4-メチルフェニルクロロホルメートから；遊離塩基のRf値：0.47（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝5:1、v:v）；
遊離塩基の融点：93℃
塩酸で処理することにより、塩酸塩を得た；無色の粉末、融点260℃。
遊離塩基を酢酸エチル−エーテル混合物中でメタンスルホン酸で処理することにより、メタンスルホン酸塩を得た。無色の粉末、融点165℃。
遊離塩基をメタノール−酢酸エチル混合物中でL-酒石酸で処理することにより、酒石酸塩を得た。無色の粉末、融点135℃。
(17)トランス-N-メチル-O-(4-メチルフェニル)-N-4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルチオカルバメート塩酸塩、
トランス-N-メチル-N-4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルアミン及びO-4-メチルフェニルクロロチオホルメートから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.35（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝10:1、v:v）
【００６４】
(18)トランス-N-メチル-O-(4-メチルフェニル)-N-4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルカルバメート塩酸塩、
トランス-N-メチル-N-4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルアミン及び4-メチルフェニルクロロホルメートから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.43（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝10:1、v:v）
(19)トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチル-O-(4-メチルフェニル)チオカルバメート塩酸塩、
トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及びO-4-メチルフェニルクロロチオホルメートから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.29（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝5:1、v:v）
(20)トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-O-4-フルオロフェニル-N-メチルカルバメート、
トランスN-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及びO-4-フルオロフェニルクロロホルメートから；遊離塩基のRf値：0.34（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝5:1、v:v）；
遊離塩基の融点85℃。
塩酸で処理することにより、塩酸塩を得た；無色の粉末、融点250℃。
遊離塩基を酢酸エチル−エーテル混合物中でメタンスルホン酸で処理することにより、メタンスルホン酸塩を得た。無色の粉末、融点190℃。
遊離塩基をメタノール−酢酸エチル混合物中でL-酒石酸で処理することにより、酒石酸塩を得た。無色の粉末、融点165℃。
【００６５】
(21)トランス-O-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-N-4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルカルバメート塩酸塩、
N-メチル-N-4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルアミン及び4-フルオロフェニルクロロホルメートから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.49（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝5:1、v:v）
(22)トランス-N-メチル-O-フェニル-N-4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルカルバメート塩酸塩、
トランスN-メチル-N-4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルアミン及びフェニルクロロホルメートから；無色の粉末；融点：218-223℃。
【００６６】
実施例２
トランス -O-(4- クロロフェニル )-N-4- 〔 4-( ジメチルアミノメチル ) フェニル〕シクロヘキシル -N- メチルチオカルバメート塩酸塩
クロロホルム100ml中のトランス-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン8.6g（35ミリモル）の溶液を氷で冷却しながら1Nの水酸化ナトリウム溶液35ml及び水70mlと合わせる。激しく攪拌しながら、クロロホルム50ml中のO-4-クロロフェニルクロロチオホルメート7.4gを氷で冷却しながら20分以内に滴下して添加し、０℃で30分間攪拌し、次いで周囲温度で１時間攪拌する。有機相を分離して除き、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝5:1、v:v）による精製後に得られた生成物を塩化メチレン50mlに溶解し、エーテル性塩酸、次いでエーテルと混合する。
収量：標題化合物11.3g（理論値の71.2％）；
無色の粉末；融点：257-259℃（分解）。
Figure 0004001317
【００６７】
実施例３
トランス -S- ベンジル -N-4- 〔 4-( ジメチルアミノメチル ) フェニル〕シクロヘキシル -N- メチルジチオカルバメート
テトラヒドロフラン12mlに溶解したトランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン500mg（２ミリモル）に、n-ヘキサン中のn-ブチルリチウムの６モル溶液1.25mlを-15〜-10℃で滴下して添加する。混合物を-15℃で１時間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン1ml中の二硫化炭素182mg（2.4ミリモル）を添加する。-10℃で１時間後に、テトラヒドロフラン2ml中の臭化ベンジル340mg（２ミリモル）を０℃で滴下して添加し、次いで混合物を周囲温度で一夜攪拌する。水の添加後に、それをエーテルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝5:1、v:v）による精製後に、標題化合物280mg（理論値の33.9％）を無色の結晶の形態で得る。
Rf値：0.46（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝5:1、v:v）
Figure 0004001317
【００６８】
同様にして、下記の化合物を得る。
(1)トランス-S-シクロヘキシルメチル-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート、
トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及び（ブロモメチル）-シクロヘキサンから；無色の結晶；Rf値：0.5（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝5:1、v:v）
(2)トランス-S-シクロヘキシル-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート、
トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及び臭化シクロヘキシルから；無色の結晶；Rf値：0.53（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝5:1、v:v）
(3)トランス-S-(n-ブチル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート塩酸塩、
トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及び臭化n-ブチルから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.48（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝5:1）
【００６９】
(4)トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-S-(2-フルオロベンジル)-N-メチルジチオカルバメート塩酸塩、
トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及び2-フルオロベンジルクロリドから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.63（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝5:1、v:v）
(5)トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-S-3-フルオロベンジル-N-メチルジチオカルバメート塩酸塩、
トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及び3-フルオロベンジルクロリドから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.57（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝5:1、v:v）
(6) トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-S-(4-フルオロベンジル)-N-メチルジチオカルバメート塩酸塩、
トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及び4-フルオロベンジルクロリドから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.57（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝5:1、v:v）
【００７０】
(7)トランス-S-(4-クロロベンジル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート塩酸塩、
トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及び4-クロロベンジルクロリドから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.48（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール＝5:1、v:v）
(8)トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチル-S-(1-フェネチル)ジチオカルバメート塩酸塩、
トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及び1-フェネチルクロリドから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.60（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝5:1、v:v）
(9)シス-S-ベンジル-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート塩酸塩、
シス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-メチルシクロヘキシルアミン及び臭化ベンジルから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.51（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝5:1、v:v）
【００７１】
(10)トランス-S-ベンジル-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-イソプロピルジチオカルバメート塩酸塩、
トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-イソプロピルシクロヘキシルアミン及び臭化ベンジルから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.58（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝5:1、v:v）
(11)トランス-S-ベンジル-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-(n-ヘキシル)ジチオカルバメート塩酸塩、
トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕-N-(n-へキシル)シクロヘキシルアミン及び臭化ベンジルから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.63（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝5:1、v:v）
(12)トランス-N-アリル-S-ベンジル-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシルジチオカルバメート塩酸塩、
トランス-N-アリル-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシルアミン及び臭化ベンジルから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.60（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝5:1、v:v）

Claims (15)

  1. 一般式
    Figure 0004001317
     で表される化合物、これらの鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩。
    （式中、
    ｍは数０又は１であり、
    ｎは数１又は２であり、
    Ａは単結合、直鎖又は分岐C1-8-アルキレン基、C2-8-アルケニレン基又はC2-8-アルキニレン基（不飽和基は基Ｙに直接結合されていない）を表し、
    Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表し、
    Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表し、
    R1は直鎖又は分岐C1-8-アルキル基、C1-6-アルケニル基又はC1-6-アルキニル基を表し、その多重結合は窒素−炭素結合から分離されており、
    R2は水素原子、直鎖又は分岐C1-8-アルキル基（これはヒドロキシ基又はアルコキシ基により置換されていてもよい、ここで、ヒドロキシ置換基及びアルコキシ置換基は１位に結合されていない）、C1-6-アルケニル基又はC1-6-アルキニル基を表し、ここで、多重結合は窒素−炭素結合から分離されており、又は
    R1及びR2は窒素原子と一緒になって５員〜７員飽和複素環を表し、その窒素原子から分離されたメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子又は-NH-基もしくは-N(アルキル)-基により置換されていてもよく、
    R3〜R6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素原子又はアルキル基を表し、
    R7は直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、C1-6-アルケニル基又はC1-6-アルキニル基を表し、その多重結合は窒素−炭素結合から分離されており、
    R8はC3-7-シクロアルキル基、必要により１個もしくは２個のハロゲン原子又はアルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基もしくはシアノ基により置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を表し、又はＡが単結合を表さない場合には、R8はまた水素原子を表し、
    特にことわらない限り、上記基中に含まれるアルキル基は１〜３個の炭素原子を含んでもよく、また上記ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であってもよい。
    但し、ＸとＹが共に酸素原子を表す場合には、ＡとＲ 8 は一緒になって t- ブチル基を表さない。）
  2. 式中、
    ｍが数１を表し、
    ｎが数１を表し、
    Ａが単結合、直鎖又は分岐C1-6-アルキレン基を表し、
    Ｘが酸素原子又は硫黄原子を表し、
    Ｙが酸素原子又は硫黄原子を表し、
    R1が直鎖又は分岐C1-6-アルキル基を表し、
    R2が水素原子、直鎖又は分岐C1-6-アルキル基（これはヒドロキシ基により置換されていてもよい、ここで、ヒドロキシ置換基は１位に結合されていない）、C1-4-アルケニル基又はC1-4-アルキニル基を表し、ここで、多重結合は窒素−炭素結合から分離されており、又は
    R1及びR2が窒素原子と一緒になって５員〜７員飽和複素環を表し、その窒素原子から分離されたメチレン基は酸素原子により置換されていてもよく、
    R3〜R6（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素原子又はメチル基を表し、
    R7が直鎖又は分岐C1-6-アルキル基又はC1-4-アルケニル基を表し、その多重結合は窒素−炭素結合から分離されており、
    R8がC3-6-シクロアルキル基、必要により１個もしくは２個のハロゲン原子又はアルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基もしくはシアノ基により置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を表し、又はＡが単結合を表さない場合には、R8はまた水素原子を表し、
    特にことわらない限り、上記基中に含まれるアルキル基は夫々１〜３個の炭素原子を含んでもよく、また上記ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であってもよい、但し、ＸとＹが共に酸素原子を表す場合には、ＡとＲ 8 は一緒になって t- ブチル基を表さない。
    請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物、それらの鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物並びにこれらの塩。
  3. ｍが数１を表し、
    ｎが数１を表し、
    Ａが単結合又はメチレン基を表し、
    Ｘが酸素原子又は硫黄原子を表し、
    Ｙが酸素原子又は硫黄原子を表し、
    R1がメチル基又はエチル基を表し、
    R2がメチル基、エチル基、アリル基又はプロパルギル基を表し、又は
    R1及びR2が窒素原子と一緒になってピロリジン環又はピペリジン環を表し、
    R3〜R6が水素原子を表し、
    R7がメチル基を表し、
    R8が必要により塩素原子もしくはフッ素原子又はメチル基により置換されていてもよいフェニル基を表す
    請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物、これらの混合物及びこれらの塩。
  4. (1)トランス-S-(4-クロロフェニル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)-フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート、
    (2)トランス-S-(3-フルオロベンジル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)-フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート、
    (3)トランス-S-(4-フルオロベンジル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)-フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート、
    (4)トランス-S-(4-クロロベンジル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)-フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート、
    (5)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)-フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルカルバメート、
    (6)シス-S-ベンジル-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルジチオカルバメート、
    (7)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルチオカルバメート、
    (8)トランス-S-(4-クロロフェニル)-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルチオカルバメート、
    (9)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N-4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルカルバメート、
    (10)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N-4-〔4-(ピロリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルカルバメート、
    (11)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-4-〔4-(ジエチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチルカルバメート、
    (12)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N-4-〔4-(N-メチル-N-アリルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシルカルバメート、
    (13)トランス-O-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N-4-〔4-(N-メチル-N-プロパルギルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシルカルバメート、
    (14)トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチル-O-(4-メチルフェニル)カルバメート、
    (15)トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-N-メチル-O-(4-メチルフェニル)チオカルバメート、
    (16)トランス-N-メチル-O-(4-メチルフェニル)-N-4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニル〕シクロヘキシルチオカルバメート及び
    (17)トランス-N-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニル〕シクロヘキシル-O-(4-フルオロフェニル)-N-メチルカルバメート、
    である請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物、これらの混合物及びこれらの塩。
  5. 無機又は有機の酸との請求の範囲第１項〜第４項の少なくとも一項記載の化合物の生理学上許される塩。
  6. 必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求の範囲第１項〜第４項の少なくとも一項記載の化合物又は請求の範囲第５項記載の生理学上許される塩を含む医薬組成物。
  7. コレステロール生合成が役割を果たす疾患を治療するのに適した請求の範囲第６項記載の医薬組成物。
  8. コレステロール低下活性又は脂質低下活性を有する一種以上のその他の活性物質と組み合わせて請求の範囲第１項〜第４項の少なくとも一項記載の化合物又は請求の範囲第５項記載の生理学上許される塩を含む請求の範囲第７項記載の医薬組成物。
  9. その他の活性物質が
    胆汁酸を結合する樹脂、
    コレステロール吸収を抑制する化合物、
    2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼの抑制以外のメカニズムによりコレステロール生合成に関係する化合物、
    フィブレート、ニコチン酸、これらの誘導体及び類似体、並びにプロブコールから選ばれる請求の範囲第８項記載の医薬組成物。
  10. 高コレステロール血症、高リポタンパク質血症、高トリグリセリド血症及びそれらの結果として生じる疾患、例えば、冠心臓疾患、脳虚血、間欠性は行又は壊疽により生じるアテローム硬化性血管変化の治療又は予防、過度の細胞増殖と関連する疾患の治療、胆石問題の予防及び治療又は真菌症の治療に適した請求の範囲第７項、第８項又は第９項記載の医薬組成物。
  11. 請求の範囲第７項〜第１０項の一項記載の医薬組成物を調製するための請求の範囲第１項〜第５項の少なくとも一項記載の化合物の使用。
  12. 請求の範囲第１項〜第４項の少なくとも一項記載の化合物又は請求の範囲第５項記載の生理学上許される塩を含む、鶏を産卵させるための飼料。
  13. 低コレステロール卵を生産するために鶏を産卵させるための飼料を調製するための請求の範囲第１項〜第５項の少なくとも一項記載の化合物の使用。
  14. 請求の範囲第１項〜第５項の少なくとも一項記載の化合物を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする請求の範囲第６項記載の医薬組成物の調製方法。
  15. a)一般式
    Figure 0004001317
    （式中、
    ｍ、ｎ及びR1〜R7は請求の範囲第１項〜第４項に定義されたとおりである）
    の化合物を一般式
    Figure 0004001317
    （式中、
    Ａ、Ｘ、Ｙ及びR8は請求の範囲第１項〜第４項に定義されたとおりであり、かつＺは脱離基を表す）
    の化合物と反応させ、続いて使用された保護基を開裂し、又は
    b)一般式(I)の化合物（式中、Ｘ及びＹは夫々硫黄原子を表し、かつｍ、ｎ、Ａ及びR1〜R8は請求の範囲第１項〜第４項に定義されたとおりであり、但し、Ａが単結合を表す場合には、R8が必要により置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を表さないことを条件とする）を調製するために、一般式(II)の化合物（ｍ、ｎ及びR1〜R7は請求の範囲第１項〜第４項に定義されたとおりである）を二硫化炭素と反応させ、次いで一般式
    Figure 0004001317
    （式中、
    Ａ及びR8は請求の範囲第１項〜第４項に定義されたとおりであり、但し、Ａが単結合を表す場合には、R8が必要により置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を表さないことを条件とし、かつZ1は脱離基を表す）
    のアルキル化剤と反応させ、続いて使用された保護基を開裂し、
    所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物の幾何異性体の混合物をその鏡像体及びジアステレオマーに分割し、又は
    こうして得られた一般式Ｉの化合物を無機又は有機の酸とのその塩、特にその生理学上許される塩に変換することを特徴とする請求の範囲第１項〜第５項の少なくとも一項記載の化合物の調製方法。
JP2000524259A 1997-12-10 1998-12-08 新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法 Expired - Fee Related JP4001317B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19754795A DE19754795A1 (de) 1997-12-10 1997-12-10 Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19754795.8 1997-12-10
PCT/EP1998/007962 WO1999029662A2 (de) 1997-12-10 1998-12-08 Urethane, ihre thio- und dithioanaloga, deren salze, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2001525393A JP2001525393A (ja) 2001-12-11
JP4001317B2 true JP4001317B2 (ja) 2007-10-31

Family

ID=7851380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000524259A Expired - Fee Related JP4001317B2 (ja) 1997-12-10 1998-12-08 新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6346545B1 (ja)
EP (1) EP1045832B1 (ja)
JP (1) JP4001317B2 (ja)
KR (1) KR20010024708A (ja)
CN (1) CN1281431A (ja)
AR (1) AR014405A1 (ja)
AT (1) ATE291570T1 (ja)
AU (1) AU747173B2 (ja)
BG (1) BG104501A (ja)
BR (1) BR9813545A (ja)
CA (1) CA2310055C (ja)
CO (1) CO5290251A1 (ja)
CZ (1) CZ20002150A3 (ja)
DE (2) DE19754795A1 (ja)
EA (1) EA003298B1 (ja)
EE (1) EE200000340A (ja)
HR (1) HRP980621A2 (ja)
HU (1) HUP0100292A3 (ja)
ID (1) ID21432A (ja)
IL (1) IL135737A0 (ja)
NO (1) NO20002968L (ja)
NZ (1) NZ505594A (ja)
PE (1) PE133599A1 (ja)
PL (1) PL341654A1 (ja)
SK (1) SK8602000A3 (ja)
TR (1) TR200001636T2 (ja)
UY (1) UY25288A1 (ja)
WO (1) WO1999029662A2 (ja)
YU (1) YU35500A (ja)
ZA (1) ZA9811263B (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20091719A1 (es) * 2008-02-22 2009-12-11 Basf Se Composiciones fungicidas con 3'-bromo-2,3,4,6'-tetrametoxi-2',6-dimetilbenzofenona
EP2658544A4 (en) * 2010-12-27 2014-05-28 Univ Missouri OXIDOSQUALENZYCASE AS A PROTEINT ARGET FOR ANTICIPATED THERAPEUTICS

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2025490C (en) * 1989-09-22 2003-09-16 James R. Mccarthy Novel substituted alkyl piperidines and their use as inhibitors of cholesterol synthesis
US5011859A (en) * 1990-03-30 1991-04-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Di- and tetra-fluoro analogs of squalene as inhibitors of squalene epoxidase
ZA915659B (en) * 1990-07-25 1992-05-27 Merrell Dow Pharma Novel piperidyl ethers and thioethers as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5084461A (en) * 1991-03-27 1992-01-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Azadecalin amides and thioamides as inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE4303840A1 (de) * 1992-10-22 1994-08-11 Thomae Gmbh Dr K Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US5466687A (en) 1992-10-22 1995-11-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Arylidene-1-azacycloalkanes and arylalkyl-1-azacyclo-alkanes, their salts, medicaments containing these compounds and their use, and processes for their preparation
DE4239150A1 (de) 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K O-Acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4239151A1 (de) * 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4438020A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Thomae Gmbh Dr K N-substituierte Arylcyclohexylacylamine, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CO5290251A1 (es) 2003-06-27
WO1999029662A2 (de) 1999-06-17
KR20010024708A (ko) 2001-03-26
CA2310055C (en) 2008-09-23
CN1281431A (zh) 2001-01-24
EP1045832A2 (de) 2000-10-25
DE59812686D1 (de) 2005-04-28
HUP0100292A2 (hu) 2001-07-30
NO20002968L (no) 2000-08-09
EA200000633A1 (ru) 2000-12-25
ID21432A (id) 1999-06-10
ZA9811263B (en) 2000-06-09
AU747173B2 (en) 2002-05-09
AU1759399A (en) 1999-06-28
DE19754795A1 (de) 1999-06-17
ATE291570T1 (de) 2005-04-15
US6346545B1 (en) 2002-02-12
NZ505594A (en) 2001-11-30
SK8602000A3 (en) 2000-11-07
US20020019536A1 (en) 2002-02-14
BG104501A (bg) 2001-03-30
NO20002968D0 (no) 2000-06-09
WO1999029662A3 (de) 1999-08-19
UY25288A1 (es) 2000-12-29
YU35500A (sh) 2002-09-19
BR9813545A (pt) 2000-10-10
EE200000340A (et) 2001-08-15
EP1045832B1 (de) 2005-03-23
PE133599A1 (es) 2000-01-13
IL135737A0 (en) 2001-05-20
JP2001525393A (ja) 2001-12-11
HUP0100292A3 (en) 2002-11-28
TR200001636T2 (tr) 2001-08-21
EA003298B1 (ru) 2003-04-24
PL341654A1 (en) 2001-04-23
CA2310055A1 (en) 1999-06-17
CZ20002150A3 (cs) 2001-11-14
AR014405A1 (es) 2001-02-28
HRP980621A2 (en) 1999-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0599203A1 (de) N,n,-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu iher Herstellung
EP0757669B1 (de) O-acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren salze, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
JP4001317B2 (ja) 新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法
JP3418688B2 (ja) アザシクロアルカンから誘導された新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法
EP0596326B1 (de) Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US6339096B1 (en) Urethanes derived from azacycloalkanes, the thio and dithio analogues thereof and their use as cholesterol biosynthesis inhibitors
CZ20002149A3 (cs) Od azacykloalkanů odvozené urethany a jejich thio- a dithioanaloga
DE19806713A1 (de) Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4407138A1 (de) Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4438028A1 (de) Basisch substituierte N-Phenylalkyl- und N-Phenoxyalkylamide, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
MXPA00004554A (en) Novel urethanes, thio and dithio analogues, the salts thereof, medicaments containing said compounds, use and method for the production thereof
DE19806714A1 (de) Neue Thio- und Dithiocarbonate, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19806715A1 (de) Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19829965A1 (de) Neue N-Oxide, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
MXPA00004622A (en) Urethanes derived from azacycloalkanes, thio and dithio analogues, production and use thereof as 2,3 epoxysqualene lanesterol cyclase inhibitors
DE19806717A1 (de) Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4438083A1 (de) Basisch substituierte Acylpyrrolidine und Acylpiperidine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20041101

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050201

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20070730

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070810

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100824

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110824

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120824

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130824

Year of fee payment: 6

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees