SK8602000A3 - Urethanes, thio and dithio analogues, the salts thereof, medicaments containing said compounds, use and method for the production thereof - Google Patents

Urethanes, thio and dithio analogues, the salts thereof, medicaments containing said compounds, use and method for the production thereof Download PDF

Info

Publication number
SK8602000A3
SK8602000A3 SK860-2000A SK8602000A SK8602000A3 SK 8602000 A3 SK8602000 A3 SK 8602000A3 SK 8602000 A SK8602000 A SK 8602000A SK 8602000 A3 SK8602000 A3 SK 8602000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
trans
group
methyl
dimethylaminomethyl
Prior art date
Application number
SK860-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Roland Maier
Peter Mueller
Gebhard Adelgoss
Gebhard Schilcher
Rudolf Hurnaus
Michael Mark
Bernhard Eisele
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of SK8602000A3 publication Critical patent/SK8602000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/56—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/06—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/14—Dithiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/18—Esters of dithiocarbamic acids
    • C07C333/24—Esters of dithiocarbamic acids having nitrogen atoms of dithiocarbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka uretánov, ich tio- a ditioanalógov, ich solí s fyziologicky prípustnými organickými a anorganickými kyselinami, spôsobu prípravy týchto zlúčenín a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú inhibítormi biosyntézy cholesterolu, najmä inhibítormi enzýmu 2,3-epoxyskvalén-lanosterol-cyklázy, kľúčového enzýmu biosyntézy cholesterolu. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú vhodné na liečbu a profylaxiu hyperlipidémie, hypercholesterolémie a aterosklerózy. Uvedené zlúčeniny nachádzajú ďalšie možné použitia pri liečbe hyperproliferatívnych kožných a cievnych ochorení, nádorových ochorení, žlčových kameňov ako aj mykóz.
Zlúčeniny, ktoré zasahujú do biosyntézy cholesterolu sú vhodné na liečbu celého radu ochorení. Sú to najmä hypercholesterolémie a hyperlipidémie, rizikové faktory vzniku aterosklerotických cievnych zmien a ich následných ochorení ako sú napríklad koronárne srdcové ochorenia, mozgové ischémie, Claudicatio intermittens a gangrény.
Všeobecne je známy význam zvýšenej hladiny sérového cholesterolu ako hlavného rizikového faktora vzniku aterosklerotických cievnych zmien. Rozsiahle klinické štúdie viedli k poznatku, že riziko ochorenia koronárnymi srdcovými chorobami sa znižuje znížením sérového cholesterolu (Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 (1991); Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 441 až 455 (1997)). Skutočnosť, že čím väčší podiel cholesterolu si organizmus sám syntetizuje a čo najmenej ho prijíma z potravy naznačuje osobitne zaujímavú cestu na brzdenie biosyntézy a znižovania zvýšenej hladiny cholesterolu.
Popri tom sa opisujú aj ďalšie možné oblasti využitia potláčania biosyntézy cholesterolu pri liečbe hyperproliferatívnych kožných a cievnych ochorení ako aj
-2nádorových ochorení, v liečbe a profylaxii žlčových kameňov ako aj použitie uvedených zlúčenín pri mykózach. V posledne uvedenom sa pritom jedná o zásah do biosyntézy ergosterolu hubových organizmov, ktorý prebieha obdobne ako syntéza cholesterolu v bunkách cicavcov.
Biosyntéza cholesterolu, prípadne biosyntéza ergosterolu vychádza z kyseliny octovej a vyžaduje veľký počet reakčných krokov. Tento mnohostupňový proces ponúka celý rad možností na zásahy do jeho priebehu; zo známych príkladov sa uvádza:
na inhibíciu enzýmu 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A (HMG-CoA)syntázy sa uvádza antihypercholestrolémický účinok β-laktónov a β-laktámov (pozri J. Antibiotics 40, 1356 (1987), patentové spisy USA 4 751 237, EP-A-0 462 667, USA 4 983 597).
Príklady inhibítorov enzýmov HMG-CoA-reduktáz sú 3,5-dihydroxykarboxylové zlúčeniny mevinolového typu a ich δ-laktóny; z týchto zlúčenín nachádzajú v terapii hypercholesterolémie uplatnenia ich predstavitelia Lovastatín, Simvastatín, Pravastatín, Fluvastatín, Atorvastatín ako aj Cerivastatin. Ďalšie možné oblasti použitia týchto zlúčenín sú hubové infekcie (patentové spisy USA 4 375 475, EP-A-0 113 881, USA 5 106 992), kožné ochorenia (EP-A-0 369 263) žlčové kamene a nádorové ochorenia (patentový spis USA 5 106 992; Lancet 339. 1154 až 1156(1992)).
Potláčanie proliferácie buniek hladkých svalov Lovastatínom sa opisuje v Cardiovasc. Drugs. Ter. 5, Suppl. 3, 354 (1991). Tokotrienol, nenasýtený analóg vitamínu E a jeho analógy predstavujú ďalšiu skupinu látok, ktoré pôsobia na HMGCoA-reduktázu (Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 446 (1997)).
Inhibítory enzýmu skvalén-syntetázy sú napríklad izoprenoid-(fosfinylmetyl)fosfonáty; ich vhodnosť na liečbu hypercholesterolémie, žlčových kameňov a nádorových ochorení sa opisuje v EP-A-0 409 181 ako aj v J. Med. Chemistry 34, 1912 (1991); ďalšími inhibítormi sú α-fosfosulfinátové zlúčeniny (EP-A-0 698 609), zlúčeniny J-104,118 a J-104,123 (Tetrahedron 52, 13881 až 13894 (1996)), ako aj cyklobutánové deriváty (WO 96/33 159). Prehľad skvalén-syntetázových inhibítorov možno nájsť v Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 446 až 448 (1997).
-3Ako inhibítory enzýmu skvalén-epoxydázy sú známe alylamíny, napríklad naftidín a terbinafín, ktoré našli použitie ako prostriedky proti hubovým ochoreniam, ako aj alylamín NB-598 s antihypercholesterolémickým účinkom (J. Biol. Chemistry 265. 18075 až 18078 (1990)) a fluórskvalénové deriváty s hypocholesterolemickým účinkom (USA 5 011 859). Ďalej sa uvádzajú piperidíny a azadekalíny s potenciálne hypocholesterolemickými a/alebo protihubovými účinkami; mechanizmus ich pôsobenia nie je celkom vyjasnený ale predstavujú 2,3-epoxyskvalén-lanosterolcyklázové inhibítory (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5 084 461 a EP-A0 468 457). Ďalší predstavitelia uvedených inibítorov sa opisujú v Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 448 až 449 (1997).
Príkladmi inhibítorov enzýmu 2,3-epoxyskvalén-lanosterol-cyklázy sú difenylové deriváty (EP-A-Ó 464 465), aminoalkoxybenzolové deriváty (EP-A-0 410 359, J. Lipid. Res. 38, 373 až 390 (1997)), ako aj piperidínové deriváty (J. Org. Chem. 57, 2794 až 2903 (1992)), ktoré majú antifungálne účinky. V bunkách živočíchovcicavcov je tento enzým ďalej inhibovaný derivátmi dekalínu, azadekalinu a indánu (WO 89/08 450; J. Biol. Chemistry 254. 11258 až 11 263 (1981); Biochem. Pharmacology 37. 1955 až 1964 (1988) a J 64 003 144), ďalej je inhibovaný 2-aza-
2,3-dihydroskvalénom a 2,3-epiminoskvalénom (Biochem. Pharmacology 34, 2765 až 2777 (1985)) cez skvalénoid-epoxid-vinyléter (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 461 (1988)) a 29-metylidén-2,3-oxidoskvalén (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673 až 9674 (1991)). Ďalšími príkladmi látok s uvedenými účinkami sú deriváty pyridinu alebo pyrimidínu (WO 97/06 802), heterobicyklické alkylamíny (WO 96/11201), imidazolové deriváty (EP-A-0 757 988) a izochinolínové deriváty (J. Med. Chemistry 39, 2302 až 2312 (1996)). Ďalej boli opísané močovina (DE-A-4 438 021), oxímy (DE-A-412 692), celý rad amídov (DE-A-4 407 134), (DE-A-4 407 135), (DE-A4 407 136), (DE-A-4 407 138), (DE-A-4 407 139), (DE-A-4 412 691), (DE-A-
437 999), (DE-A-4 438 000), (DE-A-4 438 020), (DE-A-4 438 082), (DE-A-
438 029), (DE-A-4 438 054), (DE-A-4 438 055), (DE-A-4 438 082), (DE-A4 438 083), EP-A-0 599 203, EP-A-0 596 326 a ester (WO 95/29 148. Ďalšie príklady sú opísané v Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 448 až 449 (1997).
Ako inhibítory enzýmu lanosterol-14a-demetylázy sú nakoniec známe aj steroidné deriváty s potenciálne antihyperlipidémickými účinkami, ktoré súčasne
-4ovplyvňujú enzým HMG-CoA reduktázu (US-A-5 041 431; J. Biol. Chemistry 266. 20070 až 20078 (1991); US-A-5 034 548). Okrem uvedených je tento enzým ešte inhibovaný antimykotikami typu azolu, čo sú /V-substituované imidazoly a triazoly. Do tejto skupiny patria napríklad na trhu známe antimykotiká Ketokonazol a Flukonazol.
Zlúčeniny s ďalej uvedeným všeobecným vzorcom I sú nové. Neočakávane sa zistilo, že sú veľmi účinnými inhibítormi enzýmu 2,3-epoxyskvalén-lanosterolcyklázy (Medzinárodné triedenie: EC 5.4.99.7).
Enzým 2,3-epoxyskvalén-lanosterol-cykláza katalyzuje kľúčový reakčný krok biosyntézy cholesterolu prípadne ergosterolu, najmä premenu 2,3-epoxyskvalénu na lanosterol, prvú zlúčeninu so steroidnou štruktúrou v kaskáde biosyntetických reakcií. Na rozdiel ód inhibítorov predchádzajúcich reakčných krokov, ako napríklad HMG-CoA-syntázy a HMG-CoA-reduktázy môžu mať ilnhibítory hore uvedeného enzýmu prednosť v tom, že u nich možno očakávať zvýšenú selektivitu; nedostatočná selektivita pri inhibícii predchádzajúcich reakčných krokov biosyntézy môže viesť k úbytku biosynteticky vytvorenej mevalónovej kyseliny a tým tiež k zníženiu biosyntézy na mevalónovej kyseline závislých látok dolicholu, ubichinónu a izopentenyl-ŕ-RNA (porovnaj: J. Biol. Chemistrv265. 18075 18078 (1990)).
Pri inhibícii biosyntetických krokov po premene 2,3-epoxyskvalénu na lanosterol môže v organizme vzniknúť nebezpečie hromadenia medziproduktov so steroidnou štruktúrou a vzniku nimi podmienených toxických účinkov. Toto bolo opísané napríklad pre triparanol, desmosterol-reduktázový inhibítor. Pre súvislosť so vznikom sivého zákalu musela byť táto látka odstránená z trhu (citované v J. Biol. Chemistry 265. 18075 až 18078 (1990)).
Už bolo uvedené, že inhibítory 2,3-epoxyskvalén-lanosterol-cyklázy sú z literatúry známe. Ako inhibítory 2,3-epoxyskvalén-lanosterol-cyklázy nie sú ale známe žiadne uretány a/alebo ich tio- alebo ditioanalógy.
Tento vynález sa týka prípravy antihypercholesterolémických látok, ktoré sú vhodné na liečbu alebo profylaxiu aterosklerózy a v porovnaní so známymi látkami sa vyznačujú lepším antihypercholesterolémickým účinkom pri zvýšenej selektivite a tým aj zvýšenou bezpečnosťou. Nakoľko zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu na základe ich vysokej účinnosti ako inhibítory enzýmu 2,3-epoxyskvalén-lanosterol
-5cyklázy tiež inhibovať biosyntézu ergosterolu v hubových organizmoch, môžu byť vhodné aj na liečbu mykóz.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú uretány a ich tio- a ditioanalógy všeobecného vzorca I
R1
(CH2)n (CH2)m
(D v ktorom m sú čísla 0 alebo 1, n sú čísla 1 alebo 2,
A je jednoduchá väzba, nerozvetvená alebo rozvetvená Cve-alkylénová skupina, C2-8~alkenylénová skupina alebo C2-8-alkinylénová skupina, pričom nenasýtená skupina nie je viazaná priamo na Y,
X je kyslíkový atóm alebo atóm síry,
Y je atóm kyslíka alebo atóm síry,
R1 je nerozvetvená alebo rozvetvená Ci-8-alkylová skupina, Ci.6-alkenylová skupina alebo Ci-6-alkinylová skupina, pričom viacnásobná väzba je od väzby dusík - uhlík izolovaná,
R2 je atóm vodíka, nerozvetvená alebo rozvetvená Ci.8-alkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná hydroxy- alebo alkoxyskupinou, Cve-alkenylová skupina alebo Ci-6-alkinylová skupina, pričom hydroxylový a alkoxysubstituent nie je viazaný v polohe 1 a viacnásobná väzba je od väzby dusík - uhlík izolovaná, alebo
R1 a R2 spolu s dusíkovým atómom tvoria 5 až 7 členný, nasýtený heterocyklický kruh, v ktorom od dusíka izolovaná metylénová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, skupinou -NH- alebo skupinou -/V-(alkyl)-,
-6R3 až R6 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a môžu to byť vodíkové atómy alebo alkylové skupiny,
R7 znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú C^-alkylovú skupinu, C^-alkenylovú skupinu alebo C^-alkinylovú skupinu, pričom viacnásobná väzba je od väzby dusík - uhlík izolovaná,
R8 znamená C3.7-cykloalkylovú skupinu, fenylovú alebo naftylovú skupinu, prípadne substituované jedným alebo dvoma atómami halogénu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo ak A neznamená jednoduchú väzbu, potom R8 môže znamenať atóm vodíka, pričom, pokiaľ sa neuvádza inak, môžu hore uvedené alkylové skupiny obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka a uvedené atómy halogénu môžu znamenať atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, ďalej ich enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli, najmä ich fyziologicky prípustné adičné soli s kyselinami.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom m je číslo 1, n je číslo 1,
A je jednoduchá väzba, rozvetvená alebo nerozvetvená Ci-e-alkylénová skupina,
X je atóm kyslíka alebo atóm síry,
Y je atóm kyslíka alebo atóm síry,
R1 je nerozvetvená alebo rozvetvená C1 ^-alkylová skupina,
R2 je atóm vodíka, nerozvetvená alebo rozvetvená Ci-6-alkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou, Ci^-alkenylová skupina alebo C1-4 alkinylová skupina, pričom uvedená hydroxylová skupina nemôže byť viazaná v polohe 1 a viacnásobná väzba je od väzby dusík - uhlík izolovaná, alebo
R1 a R2 spolu s atómom dusíka tvoria 5 až 7 členný, nasýtený heterocyklický kruh, v ktorom môže byť jedna metylénová skupina, ktorá je izolovaná od atómu dusíka, nahradená kyslíkovým atómom,
R3 až R6 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a môžu to byť vodíkové atómy alebo alkylové skupiny,
R7 znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú Ci^-alkylovú skupinu, C^-alkenylovú skupinu, pričom viacnásobná väzba je izolovaná od väzby dusík - uhlík,
-7R8 znamená 03-6-cykloalkylovú skupinu, fenylovú alebo naftylovú skupinu, prípadne substituované jedným alebo dvoma atómami halogénu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo ak A neznamená jednoduchú väzbu, potom R8 môže znamenať atóm vodíka, pričom, pokiaľ sa neuvádza inak, môžu hore uvedené alkylové skupiny obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka a uvedené atómy halogénu môžu znamenať atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, ďalej ich enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli, najmä ich fyziologicky prípustné adičné soli s kyselinami.
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom m je číslo 1, n je číslo 1, A je jednoduchá väzba alebo metylénová skupina,
X je atóm kyslíka alebo atóm síry,
Y je atóm kyslíka alebo atóm síry,
R1 je metylová alebo etylová skupina,
R2 je metylová, etylová, alylová alebo propargylová skupina, alebo
R1 a R2 spolu s atómom dusíka tvoria pyrolidínový alebo piperidínový kruh,
R3 až R6 sú vodíkové atómy,
R7 je metylová skupina,
R8 znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú atómom chlóru, atómom fluóru alebo metylovou skupinou, ich zmesi, ich soli, najmä ich fyziologicky prípustné adičné soli s kyselinami.
Veľmi výhodné sú najmä zlúčeniny:
(1) ŕrans-S-(4-chlórfenyl)-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/\/-metylditiokarbamát, (2) ŕrans-S-(3-fluórbenzyl)-/\/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/\/-metylditiokarbamát, (3) ŕrans-S-(4-fluórbenzyl)-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/\/-metylditiokarbamát, (4) ŕrans-S-(4-chlórbenzyl)-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/V-metylditiokarbamát, (5) ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-A/-metylkarbamát, (6) c/s-S-benzyl-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/V-metylditiokarbamát, (7) ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/\/-metyltiokarbamát, (8) ŕrans-S-(4-chlórfenyl)-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-A/-metyltiokarbamát, (9) ŕrans-0-(4-chlórfenyl)-/V-metyl-/V-4-[4-(piperidinometyl)-fenyl]cyklohexylkarbamát, (10) ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-A/-metyl-/\/-4-[4-(pyrolidino-nnetyl)-fenyl]cyklohexylkarbamát, (11) ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-/\/-4-[4-(dietylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/V-metylkarbamát, (12) ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-/V-metyl-/V-4-[4-(/V-metyl-/V-alylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-karbamát, (13) ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-/V-metyl-A/-4-[4-(A/-metyl-/V-propargylaminometyl)fenyljcyklohexyl-karbamát, (14) ŕrans-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/V-metyl-0-(4-metylfenyl)karbamát, (15) frans-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/V-metyl-0-(4-metylfenyl)tiokarbamát, (16) ŕrans-A/-metyl-O-(4-metylfenyl)-/\/-4-[4-(piperidinometyl)fenyl]cyklohexyltiokarbamát, a (17) ŕrans-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-0-(4-fluórfenyl)-nmetylkarbamát, ich zmesi a ich soli, najmä fyziologicky prípustné adičné soli s kyselinami, napríklad hydrochloridy, metánsulfonáty alebo vínany.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pripraviť napríklad ďalej uvedenými spôsobmi:
-9(II)
a) Premenou zlúčeniny všeobecného vzorca II
R1
R7 / N \ H v ktorom m, n a R1 sú určené vyššie, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca III
X v ktorom
A, X, Y a R8 sú určené vyššie a Z znamená vymeniteľnú skupinu, napríklad halogénový atóm, ako je napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu, a v prípade, že to je potrebné, následným odštiepením ochranných skupín.
Premena sa vykoná v podmienkach podľa Shottena-Baumanna alebo podľa Einhorna; to znamená, že reakčné zložky sa v prítomnosti najmenej jedného ekvivalentu pomocnej zásady nechajú reagovať pri teplotách medzi -50 °C a +120 °C, výhodne medzi -10 °C až +30 °C, voliteľne aj v prítomnosti rozpúšťadiel. Ako výhodné pomocné zásady prichádzajú do úvahy hydroxidy alkalických kovov a hydroxidy kovov žieravých zemín, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný alebo uhličitan cézny, octany alkalických kovov, napríklad octan sodný alebo draselný, ako aj terciárne amíny, napríklad pyridin, 2,4,6-trimetylpyridín, chinolín, trietylamín, A/-etyl-diizopropylamín, /V-etyl-dicyklohexylamín, 1,4diazabicyklo[2,2,2]oktán alebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én a ako rozpúšťadlo
-10napríklad dietyléter, metylénchlorid, dichlórmetán, etylacetát, toluén, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, A/-metyl-pyrolidón alebo ich zmes; ak sa ako pomocné zásady použijú hydroxidy alkalických kovov alebo kovov žieravých zemín, uhličitany alkalických kovov alebo ich acetáty, potom možno do reakčnej zmesi použiť prídavok vody ako korozpúšťadlo.
Ak R2 znamená vodík, potom sa reakcia vhodne vykoná tak, že sa najprv nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorej R2 je ochranná skupina, výhodne ŕerc-butyloxykarbonylový zvyšok, a po ukončení premeny sa ochranná skupina odštiepi bežne známymi spôsobmi, napríklad pôsobením trifluóroctovej kyseliny alebo chlorovodíka v dioxáne.
b) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom X a Y znamenajú atóm síry a m, n, A a R1 až R8 sú určené vyššie s výnimkou, ak R8 nie je voliteľne substituovaná fenylová alebo naftylová skupina, potom A znamená jednoduchú väzbu, sa uskutoční premenou zlúčenín všeobecného vzorca II, v ktorom m, n, a R1 až R7 sú rovnaké ako je uvedené vyššie, so sírouhlíkom a následne s alkylačným činidlom všeobecného vzorca IV
v ktorom
A a R8 sú určené vyššie s výnimkou, že R8 neznamená prípadne substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, ak A znamená jednoduchú väzbu; Z1 znamená vymeniteľnú skupinu, napríklad halogénový atóm ako je atóm chlóru, brómu alebo jódu, skupinu alkylsulfonyloxy- s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu fenylsulfonyloxy- alebo naftylsulfonyloxy-, voliteľne mono-, di- alebo trisubstituované atómami chlóru alebo brómu, metylovými skupinami alebo nitroskupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, a, pokiaľ je to potrebné, následné odštiepenie ochranných skupín.
-11 Ak R2 je atóm vodíka, potom sa zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorej R2 je ochranná skupina, napríklad ŕerc-butoxykarbonylový zvyšok, najprv nechá vhodne reagovať a následne sa známymi spôsobmi odštiepi ochranná skupina, napríklad pôsobením kyseliny trifluóroctovej alebo roztokom chlorovodíka v dioxáne.
Ak R2 znamená alkylovú skupinu, substituovanú hydroxylovou skupinou, potom sa odporúča pred reakciou hydroxylovú skupinu chrániť, napríklad pomocou tetrahydropyranylového zvyšku, ktorý sa potom po premene opäť odštiepi, napríklad účinkom kyseliny trifluóroctovej alebo roztokom chlorovodíka v dioxáne.
Premena sa vhodne uskutoční tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne najprv prevedie na lítnu soľ, napríklad účinkom s n-butyllítia pri teplote od -20 °C do -10 °C, a potom sa vykoná premena so sírouhlíkom. Následne sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca IV vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, dimetylformamide alebo v zmesi obidvoch rozpúšťadiel a reakcia sa uskutoční pri 20 až 60 °C.
Pri uvedenej premene možno už uvedené reaktívne skupiny ako je skupina hydroxy-, amino-, alebo alkylamíno- chrániť bežnými a známymi ochrannými skupinami, ktoré sa po premene opäť odštiepia.
Ako ochranné zvyšky hydroxylovej skupiny možno využiť napríklad skupiny trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, ŕerc-butyl-, trityl-, benzyl- alebo tetrahydropyranyl-, a ako ochranné zvyšky amínovej alebo alkylamínovej skupiny prichádzajú do úvahy acetyl-, trifluóracetyl-, benzoyl-, etoxykarbonyl-, ŕerc-butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, benzyl-, metoxybenzyl-, alebo 2,4-dimetoxybenzylová skupina a pre amínovú skupinu ešte naviac ftalylová skupina.
Prípadné nasledujúce odštiepenie použitých ochranných skupín prebieha napríklad hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, v zmesi izopropanolu a vody, zmesi tetrahydrofuránu a vody alebo v dioxánu a vody, v prítomosti kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej, kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej, alebo v prítomnosti zásady, napríklad hydroxidu lítneho, hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, alebo pomocou éterového štiepenia, napríklad v prítomnosti jódtrimetylsilánu, pri teplotách medzi 0 a 100 °C, výhodne pri teplotách medzi 10 a 50 °C.
-12Odštiepenie benzylových, metoxybenzylových alebo benzyloxykarbonylových zvyškov prebieha napríklad hydrogenolyticky, napríklad s vodíkom v prítomnosti katalyzátora ako je paládium na uhlí, v prostredí rozpúšťadla, napríklad metanolu, etanolu, etylesteru kyseliny octovej, dimetylformamidu, dimetylformamidu/acetónu, alebo ľadovej kyseliny octovej, prípadne s prídavkom kyseliny ako je kyselina chlorovodíková pri teplotách medzi 0 a 50 °C, výhodne ale pri teplote miestnosti, a pod tlakom vodíka 0,1 až 0,7 MPa (1 až 7 bar), výhodne ale pri tlaku vodíka 0,3 až 0,5 MPa (3 až 5 bar).
Odštiepenie metoxybenzylovej skupiny možno uskutočniť tiež v prítomnosti oxidačného činidla ako je dusičnan amónnocéričitý v rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride, acetonitrile alebo v zmesi acetonitrilu a vody pri teplotách medzi 0 a 50 °C, výhodne ale pri teplote miestnosti.
Odštiepenia 2,4-dimetoxybenzylového zvyšku sa uskutoční výhodne v trifluóroctovej kyseline v prítomnosti anizolu.
Odštiepenie ŕerc-butyl- alebo ŕerc-butyloxykarbonylového zvyšku sa výhodne uskutoční spracovaním s kyselinou, napríklad s kyselinou trifluóroctovou alebo kyselinou chlorovodíkovou, prípadne s použitím rozpúšťadla, napríklad metylénchloridu, dioxánu alebo éteru.
Odštiepenie ftalylového zvyšku možno výhodne uskutočniť v prítomnosti hydrazínu alebo primárneho amínu, napríklad metylamínu, etylaminu alebo nbutylamínu v prostredí rozpúšťadla, napríklad metanolu, etanolu, izipropanolu, toluénu s vodou alebo dioxánu pri teplotách medzi 20 a 50 °C.
Opísanými postupmi pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca I možno známymi spôsobmi čistiť a izolovať, napríklad kryštalizáciou, destiláciou alebo chromatografiou.
Pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca I možno ďalej napríklad deliť na jednotlivé enantioméry a/alebo diastereoméry.
Pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú racemáty, možno tak napríklad deliť známymi spôsobmi (pozri Allinger N. L. a Eliel E. L. v: Topics in Stereochemistry, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) na ich optické antipody; zlúčeniny všeobecného vzorca I s najmenej 2 asymetrickými uhlíkovými atómami možno deliť na základe ich rozdielnych fyzikálnych vlastností a využitím známych
-13spôsobov, napríklad chromatograficky a/alebo trakčnou kryštalizáciou rozdeliť na ich diastereoméry; v prípade, že sa vylučujú v racemickej forme, následne možno racemát deliť na enantioméry spôsobmi, opísanými hore.
Delenie enantiomérov sa uskutočni výhodne stĺpcovým delením na chirálne fázy, alebo rekryštalizáciou z opticky aktíneho rozpúšťadla, alebo premenou s opticky aktívnou látkou, tvoriacou s racemickými zlúčeninami soli alebo deriváty, napríklad estery alebo amidy, výhodne s kyselinou, jej derivátmi alebo alkoholmi; a delením uvedeným spôsobom získaných diastereomérnych zmesí solí alebo derivátov, napríklad na základe rozdielnych rozpustnosti, pričom u čistých diasteromérnych solí alebo derivátov sa voľné antipódy môžu uvoľniť účinkom výhodných látok.
Výhodne poúžiteľné, opticky aktívne kyseliny sú napríkald D- a L- formy kyseliny vínnej alebo dibenzoylvínnej, di-o-tolylvínnej kyseliny, kyseliny jablčnej, kyseliny mandľovej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny glutamínovej, alebo kyseliny asparágovej, Ako opticky aktívny alkohol možno použiť napríklad (+) alebo (-) mentol a ako opticky aktívny acylový zvyšok v amidoch napríklad (+) alebo (-)mentyloxykarbonyl.
Pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca I možno ďalej premeniť na ich soli, najmä na ich farmaceutické použitie do formy fýziologicky prípustných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami. Vhodné kyseliny sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna alebo kyselina maleínová.
V zlúčeninách podľa vynálezu všeobecného vzorca I môže arylový zvyšok, viazaný na cykloalkylový kruh, ako aj dusíkový atóm mať alebo ekvatoriálne alebo axiálne usporiadanie. Vynález zahŕňa tiež čisté izoméry ako aj zmesi rôznych izomérov.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II sú známe a možno ich pripraviť spôsobmi, opísanými v DE-A-4 438 020 a EP-A-0 599 203.
Ďalší spôsob pripravy zlúčenín všeobecného vzorca II, v ktorom R3 až R5 znamenajú vodíky a fenylový zvyšok je 1,4-disubstituovaný, zahŕňa premenu zlúčeniny všeobecného vzorca V
-14(V)
v ktorom m, n a R6 sú určené vyššie, spôsobmi opísanými v DE-A-4 438 020 a EP-A-0 599 203 na zlúčeninu všeobecného vzorca VI
(VI) a následne, výhodne po naviazaní ochrannej skupiny na dusíkový atóm, napríklad trifluóracetylovej skupiny alebo 2.2.2-trichlóretoxykarbonylovej skupiny, chlórmetyláciou premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca VII
(CH2)n (CH2)m
(VII) v ktorom m, n a R7 sú určené vyššie a T znamená ochrannú skupinu, napríklad 2.2.2trichlóretoxykarbonylovú skupinu, alebo trifluóracetylovú skupinu, a na záver na zlúčeninu, ktorá všeobecného vzorca VII reakciou s amínom vzorca H-NR1R2 (v ktorom R1 a R2 sú určené rovnako ako vpredu) a po odštiepení ochrannej skupiny známym spôsobom premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca I.
-15Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú zaujímavé biologické vlastnosti. Sú inhibítormi biosyntézy cholesterolu, najmä enzýmu 2,3-epoxyskvalén-lanosterolcyklázy. Na základe ich biologických vlastností sú vhodné na liečbu chorôb, ktoré sú v spojení s biosyntézou cholesterolu, najmä na liečbu a profylaxiu hypercholesterolémie, hyperlipoproteínémie a hypertriglyceridémie a z nich vyplývajúcich cievnych aterosklerotických zmien s následnými chorobami ako sú koronárne srdcové ochorenia, mozgové ischémie, Claudicatio intermittens, gangrény a ďalšie.
Na liečbu týchto ochorení možno zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť alebo samotné v monoterapii, alebo v kombinácii s ďalšími cholesterol alebo lipidy znižujúcimi látkami; uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pritom výhodne formulovať ako orálne prípravy, prípadne ako čapíky na rektálne podávanie.
Ako partneri pre kombinácie prichádzajú do úvahy:
- živice schopné viazať žlčové kyseliny, napríklad Cholestyramín, Cholestipol a ďalšie,
- zlúčeniny, ktoré potláčajú vstrebávanie cholesterolu, napríklad Sitosterol a Neomycín,
- zlúčeniny, ktoré iným mechanizmom ako potláčaním narúšajú úlohu 2,3epoxyskvalén-lanosterol-cyklázy v biosyntéze cholesterolu, napríklad HMF-CoAreduktázové inhibítory ako je Lovastatin, Simvastatín, Pravastatín, Fluvastatín, Atorvastatín, Cerivastatín a ďalšie,
- skvalén-epoxidázové inhibítory, napríklad typu NB 598 a analogické zlúčeniny, a
- skvalén-syntetázové inhibítory, napríklad predstaviteľ tejto skupiny je izoprenoid(fosfinylmetyl)fosfonát a skvalestatín.
Ako ďalších možných partnerov pre kombinácie možno uviesť skupinu fibrátov, napríklad Clofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil a ďalšie, kyselinu nikotínovú, jej deriváty a analógy, napríklad Acipimox a tiež Probucol.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú ďalej vhodné na liečbu ochorení, ktoré súvisia s nadmernou proliferáciou buniek. Cholesterol je jednou z nevyhnutných súčastí bunky a preto musí byť v dostatočnej miere prítomný v bunke na jej množenie, to znamená na delenie bunky. Inhibicía proliferácie buniek inhibovanim biosyntézy cholesterolu bola opísaná na príklade buniek hladkých svalov s HMG
-16CoA-reduktázovým inhibítorom mevinolínového typu Lovastatínom, ako sa uvádza vpredu.
Ako príklady ochorení, ktoré súvisia so zvýšenou proliferáciou buniek treba najprv uviesť nádorové ochorenia. Na bunkových kultúrach a v pokusoch in vivo sa ukázalo, že zníženie sérového cholesterolu alebo zásah do biosyntézy cholesterolu cez HMG-CoA-reduktázové inhibítory znižujú rast nádorov (Lancet 339, 1154 až 1156 (1992)). Zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca I sú a základe ich inhibičného účinku na biosyntézu cholesterolu potenciálne vhodné na liečbu nádorových ochorení. Tieto zlúčeniny možno použiť alebo samotné, alebo na podporu známych terapeutických princípov.
Ďalšie príklady ochorení sú hyperproliferatívne kožné ochorenia, napríklad psoriáza, karcinóm bazálnej vrstvy buniek kože, karcinóm plochého epitelu, keratózy a poruchy keratinizácie. Použitý výraz psoriáza označuje tu hyperproliferatívne zápalové kožné ochorenie, ktoré mení regulačný mechanizmus kože. Tvoria sa najmä lézie, zahŕňajúce primárne a sekundárne zmeny proliferácie v pokožke, zápalové reakcie kože a zmeny v expresii regulačných molekúl, napríklad lymfokínov a zápalových faktorov. Psoriatická koža sa vyznačuje morfologicky zvýšenou premenou buniek epidermu, zhrubnutého epidermu abnormálnou keratinizáciou zápalových bunkových infiltrátov vo vrstve zamše a polymorfonukleárnych infiltrátov leukocytov v pokožke, ktoré podmieňujú zvýšenie cyklu buniek základnej vrstvy. Naviac sú prítomné hyperkeratózne a parakeratózne bunky. Výrazy keratóza, karcinóm bazálnej vrstvy buniek kože, karcinóm plochého epitelu a poruchy keratinizácie sa vzťahujú na hyperproliferatívne kožné ochorenia, pri ktorých je prerušený regulačný mechanizmus proliferácie a diferenciácie kožných buniek.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú účinné ako antagonisty kožnej hyperproliferácie, to znamená, že sú nástrojom na brzdenie proliferácie ľudských keratinocytov. Uvedené zlúčeniny sú preto vhodné ako liečebný prostriedok hyperproliferativnych kožných ochorení ako je psoriáza, karcinóm bazálnej vrstvy buniek kože, keratóza a poruchy keratinizácie. Na liečbu týhto chorôb možno použiť zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo vo forme orálnych formulácií alebo ako
-17topikálne formulácie, pričom ich použitie je možné v monoterapii samotnými látkami, alebo v kombinácii so známymi účinnými látkami.
Ďalej treba uviesť hyperproliferatívne cievne ochorenia, ako je stenóza a cievne obštrukcie, vyvolané chirurgickými zásahmi napríklad PCTA (perkutánna transluminálna koronárna angioplastia) alebo by-pass operáciami; uvedené poruchy závisia od proliferácie buniek hladkých svalov. Už bolo uvedené, že takéto proliferačné pochody možno prerušiť pomocou HMG-CoA-reduktázových inhibítorov, napríklad Lovastatínom. Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno na základe ich inhibičných účinkov na biosyntézu cholesterolu považovať ako vhodné tiež na liečbu a profylaxiu uvedených ochorení, pričom ich možno použiť samotné alebo v kombinácii so známymi účinnými látkami, napríklad s intravenózne podávaným heparínom, výhodne ale vo formulácii na orálne podávanie.
Ďalšia možnosť použitia zlúčenín podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca I je profylaxia a liečba žlčových kameňov. Vznik žlčových kameňov je vyvolávaný prekročením koncentrácie cholesterolu v žlči nad maximálnu rozpustnosť cholesterolu v žlčových tekutinách, čím nastane vylučovanie cholesterolu vo forme žlčových kameňov. Látky znižujúce lipidy zo skupiny fibrátov vedú k zvýšenému vylučovaniu neutrálnych steroidov v žlči a k zvýšeniu náchylnosti na tvorbu žlčových kameňov.
Látky potláčajúce biosyntézu cholesterolu ako je Lovastatín alebo Pravastatín na rozdiel od posledne uvedeného nevedú k zvýšenej tvorbe žlčových kameňov, ale môžu spôsobiť zníženie koncentrácie cholesterolu v žlči a tým znížiť aj tak zvaný litogénny index, ktorý je mierou pravdepodobnosti vzniku žlčových kameňov. Tieto skutočnosti sa opisujú v Gut 31. 348 až 350 (1990) a v Z. Gastroenterol. 29, 242 až 245(1991).
Okrem toho sa v Gastroenterology 102(4). časť 2 A 319 (1992) opisuje účinný vplyv Lovastatínu na rozpúšťanie žlčových kameňov, najmä v kombinácii s ursodeoxycholovou kyselinou. Na základe mechanizmu svojho účinku sú zlúčeniny všeobecného vzorca I preto tiež dôležité na profylaxiu a liečbu žlčových kameňov, pritom ich možno použiť samotné, alebo v kombinácii so známymi terapiami, napríklad pri liečbe s ursodeoxycholovou kyselinou, alebo pri litotripsii zvukovými
-18vlnami; zlúčeniny podľa tohto vynálezu tu majú výhodné použitie vo formuláciách na orálne podávanie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa vhodné tiež na terapiu infekcií patogénnymi hubami, napríklad hubou Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. a ďalšími. Už bolo uvedené, že konečný produkt sterolovej biosyntézy v hubových organizmoch nie je cholesterol, ale pre celistvosť a funkciu hubových membrán nevyhnutný ergosterol. Inhibícia biosyntézy egosterolu preto vedie k poruchám rastu a prípadne až k odumretiu hubových organizmov.
Na liečbu mykóz možno zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť alebo v orálnej formulácii alebo vo formulácii na topikálne použitie. Pritom sa môžu použiť alebo samotné, alebo v kombinácii so známymi antimykóznymi účinnými látkami, najmä s takými, ktoré zasahujú do iných stupňov biosyntézy sterolu, napríklad skvalén-epoxydázové inhibítory Terbinafin a Naftifin, alebo lanosterol-14a-demetylázové inhibítory azolového typu, napríklad Ketokonazol a Flukonazol.
Ďalšia možnosť upotrebenia zlúčenín všeobecného vzorca I sa týka ich použitia pri chove hydiny. Zníženie obsahu cholesterolu vo vajciach podávaním HMG-CoA-reduktázového inhibítora Lovastatínu nosniciam sa opisuje v (FASEB Joumal 4, A 533, abstrakt 1543 (1990)). Produkcia vajec s nízkym obsahom cholesterolu je zaujímavá, pretože vajcami so zníženým obsahom cholesterolu možno bez zmeny stravovacích návykov znížiť cholesterolové zaťaženie organizmu. Na základe svojich inhibičných účinkov na biosyntézu cholesterolu môžu zlúčeniny všeobecného vzorca l nájsť použitie aj na hydinových farmách na výrobu vajec s nízkym obsahom cholesterolu, pričom sa uvedené účinné látky výhodne podávajú ako prísady do krmív.
Biologický účinok zlúčenín všeobecného vzorca I sa určoval nasledujúcimi spôsobmi:
I. Meranie inhibície 14C-acetátu v digitonínom štiepiteľných steroidoch
Sledovanie inhibičného účinku sa uskutočnilo spôsobom, opísanom v J. Lipid. Res. 37, 148 až 158 (1996), so skúšobnými koncentráciami látok 108 a 10’9 mol.dm’3.
- 19Ako príklady sa ďalej uvádzajú výsledky skúšok zlúčenín (A) až (R), ktoré majú všeobecný vzorec (I) a ďalej porovnávacích zlúčenín (U), (V) a (VV); skúšky sa uskutočnili pri hore uvedených koncentráciách:
(A) ŕrans-S-(4-chlórfenyl)-/\/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-A/-metylditiokarbamát, (B) hydrochlorid ŕrans-S-(3-fluórbenzyl)-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl/V-metylditiokarbamátu, (C) hydrochlorid ŕ/ans-S-(4-fluórbenzyl)-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl/V-metylditiokarbamátu, (D) hydrochlorid ŕrans-S-(4-chlórbenzyl)-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/\/-metyld itiokarbamátu, (E) hydrochlorid ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl/V-metylkarbamátu, (F) hydrochlorid c/s-S-benzyl-/\/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/\/-metylditiokarbamátu, (G) hydrochlorid ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexylA/-metyltiokarbamátu, (H) hydrochlorid ŕrar?s-S-(4-chlórfenyl)-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl/V-metyltiokarbamátu, (I) hydrochlorid ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-/V-metyl-/V-4-[4-(piperidinometyl)-fenyl]cyklohexylkarbamátu, (K) hydrochlorid ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-/\/-metyl-/\/-4-[4-(pyrolidino-metyl)-fenyl]cyklohexylkarbamátu, (L) hydrochlorid ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-/\/-4-[4-(dietylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/\/metylkarbamátu, (M) hydrochlorid ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-A/-metyl-/V-4-[4-(/\/-metyl-/\/-alylaminometyl)fenyljcyklohexylkarbamátu, (N) ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-A/-metyl-/V-4-[4-(/V-metyl-/V-propargylaminometyl)-fenyl]cyklohexylkarbamát, (O) hydrochlorid trans-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/\/-metyl-O-(4metylfenyl)karbamátu,
-20(P) hydrochlorid frans-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-A/-metyl-O-(4metylfenyl)tiokarbamátu, (Q) hydrochlorid ŕrans-A/-metyl-O-(4-metylfenyl)-/\/-4-[4-(piperidinometyl)fenyl]cyklohexyltiokarbamátu, a (R) hydrochlorid /rans-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-O-(4-fluórfenyl)/V-metylkarbamátu, (U) 1-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)-benzylidén]-piperidín (EP-A-0 596 326, strana 16, tam zlúčenina A; J. Lipid. Res. 38, 564 až 575 (1997)), (V) ŕrans-/\/-(4-chlórbenzoyl)-A/-metyl-[4-(4-dimetylamino)metylfenyl]cyklohexylamín (DE-A-44 38 020; J. Lipid. res. 37,148 až 157 (1996)) a (W) ŕrans-O-(p-tolylacetyl)-4-(4-dimetylaminometylfenyl)cyklohexanol (WO 95/29 148, strana 28, tam zlúčenina I).
Percentuálne hodnoty útlmu zabudovania 14C-acetátu hore uvedenými zlúčeninami sú uvedené v Tabuľke 1.
Tabuľka 1
Zlúčenina 10’° moLdm··5 10’a mol.dm’J
(A) -85 -39
(B) -85 -59
(C) -87 -52
(D) -85 -51
(E) -85 -57
(F) -83 -40
(θ) -85 -43
(H) -87 -68
(I) -83 -43
(K) -81 -53
(L) -83 -53
(M) -93 -74
(N) -90 -75
(0) -83 -57
(P) -83 -60
(Q) -79 -51
(R) -86 -63
(U) -54 -07
(V) -59 -23
(W) -72 -21
-21 U zlúčenín E, G, H, O a R sa stanovili hodnoty IC50. Tieto hodnoty spolu s hodnotami IC50 zlúčenín U, V a W sa uvádzajú v Tabuľke 2.
Tabuľka 2
Zlúčenina IC50 (nmol.dm'a)
(E) 0,3
(G) 0,4
(H) 0,5
(O) 0,8
(R) 0,5
(U) 5,5
(V) 3,8
. (W) 9,6
Z hodnôt v Tabuľke 2 je zrejmá významná prevaha zlúčenín z tohto vynálezu nad uvedenými porovnávacími látkami.
II. Meranie in vivo účinku na potkanoch po orálnych dávkach
Inhibícia enzýmu 2,3-epoxyskvalén-lanosterol-cyklázy spôsobuje zvýšenie hladiny 2,3-epoxyskvalénu v pečeni a v plazme. Množstvo vytvoreného 2,3epoxyskvalénu tak slúži priamo ako miera účinku na celého živočícha. Stanovenie sa uskutočnilo spôsobom opísaným v J. Lipid. Res. 38, 564 až 575 (1997) po 3 a 8 hodinách po podaní účinnej látky v koncentráciách c = 0,01, 0,03, 0,1, 0,3 a 1,0 mg.kg1. V ďalej uvedenej Tabuľke 3 sú príklady výsledkov pre hore uvedené látky A, B, C, E, G, H, O a R.
Tabuľka 3
2,3-Epoxyskvalénové koncentrácie [pg.dm’3] v pečeni (potkana)
c [mg.kg1] 0,01 0,03
t [h] 3 8 3 8
A 0,0 14,6 11,8 66,0
B 24,5 57,1
C 0,0 84,8 33,1 57,8
E 20,3 32,7 39,0 44,6
Tabuľka 3 - pokračovanie
c [mg.kg·1] 0,01 OJ 33
G 5,2 30,1 12,8 42,3
H 2,9 31,3 25,7 25,3
0
R 5,1 25,6 38,2 67,2
Tabuľka 3 - pokračovanie
c [mg.kg’1] C .1 0,3 1,0
t [h] 3 8 3 8 3 8
A 62,6 312,5 136,5 291,9
B 96,0 150,9 98,5 234,5
C 47,0 133,1 77,8 196,5 68,1 243,9
E 92,5 191,5 63,4 180,0
G 66,2 115,3 57,5 225,5
H 117,7 202,3 70,3 112,6
0 53,4 94,3 72,6 113,2 117,9 224,8
R 53,8 152,9 79,7 191,0 106,2 340,0
V kontrolnej skupine zvierat sa za rovnakých podmienok nezistili merateľné hladiny 2,3-epoxyskvalénu.
III. Pokles lipidov u normolipémického zlatého škrečka
Stanovenie poklesu lipidov sa uskutočnilo spôsobom, opísaným v J. Lipid. Res. 38, 564 až 575 (1997). Nakoniec pokusov sa stanovili aj celkový cholesterol, β-lipoproteín-cholesterol ako aj HDL cholesterol a zistené hodnoty sa porovnali s výsledkami kontrolnej skupiny bez podávania skúšaných látok.
Pokles lipidov sa skúšal s použitím vpredu opísaných zlúčenín E, G a I.
Výsledky skúšok sa uvádzajú v Tabuľke 4.
-23Tabuľka 4
Skúšaná zlúčenina Dávka [mg.kg’ 1/deň] Celkový cholesterol [%] β-lipoproteín-cholesterol [ % ] HDLcholesterol [%]
E 0,5 -22,5 -27,5 -18,2
1,5 -34,1 -48,5 -24,0
4,9 -34,3 -45,1 -25,1
G 0,5 -27,7 -40,2 -21,1
1,5 -31,1 -42,2 -26,5
4,9 -26,5 -33,2 -24,5
I 0,46' -16,1 -26,2 -3,3
1,34 -20,2 -33,7 -5,0
4,89 -25,7 -36,1 -16,2
O 5,87 -17,3 -22,5 -12,7
R 1.73 -16,5 -14,3 -19,7
6,37 -27,8 -34,3 -20,0
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu nevykazovali v uvedených podmienkach nijaké toxické účinky.
IV. Potláčanie proliferácie buniek
Do jamiek 96 jamkovej mikrotitračnej platne sa naočkovali bunky HaCat (humánne keratínocyty) v koncentrácii 10 000 buniek na jamku. Ako médium slúžilo Dulbeccovo upravené médium (DMEM) s prídavkom 10 % teľacieho séra. Bunky sa dva dni inkubovali v inkubátore, potom sa rozpustili v dimetylsulfoxide a pridali sa skúšané látky, zriedené kultivačným prostredím. Po ďalších dvoch dňoch inkubácie v inkubátore sa pridal 5-bróm-2'-deoxyuridín a podľa predpisu (Boehringer Mannheim, Celí Proliferation ELISA, BrdU (colorimetric)) sa zistili výsledky skúšok. BrdU meranie prebiehalo pri 380 až 490 nm v čítači platní firmy BioRad.
-24Potvrdil sa brzdiaci účinok látok E, G, a H na proliferáciu buniek. Vypočítala sa vždy stredná hodnota z troch meraní a udáva sa výsledok v % z kontrolného merania (Tabuľka 5).
Tabuľka 5
Skúšaná látka Brzdiaci
(10-6 mol.dm'3) účinok
Kontrola 100%
E 19,6
G -2,8
H -8,6
V. Stanovenie fungistatického účinku
Fungistatický účinok sa určoval zrieďovacou skúškou. Ako výživné prostredie sa použil Sabouraudov bujón. Očkovala sa koncentrácia približne 104 až 105 KBE na ml (KBE = koloniebildende Einheiten - kolónietvorných jednotiek); doba inkubácie bola 2 až 4 dni pri 26 °C.
Určovala sa najmenšia koncentrácia, pri ktorej sa ešte pozoroval rast (minimale Hemmkonzentration, MHK).
Skúšali sa vpredu opísané látky B, E, G, I, K, L, N, Q a R. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 6. MHK sa udáva v pg.mľ1. Použili sa nasledujúce skúšobné zárodky:
Skúšobné zárodky Skratka
Cand. albicansATCC 10231 Cand.
Sacch. carlsbergensis ATCC 9080 Sacc.
Rhod. rubra 49 Rhod.
Asp. nigerATCC 16404 Asp.
Trich. mentagrophytes ATCC 9129 Trich.
Pen. notatum CBS 19746 Pen.
Skúšaná zlúčenina MHK pg.mľ1
Cand. Sacc. Rhod. Asp. Trich. Pen.
B 2 8 2 2 1 2
E 16 128 16 4 2 2
G 4 32 8 4 1 1
I 64 64 64 256 8 64
K 64 128 32 16 2 8
L 32 128 8 32 1 64
N 8 64 16 >512 8 8
Q 16 . 32 8 128 2 64
R 64 512 16 16 2 16
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa známymi spôsobmi pripravili na farmaceutické použitie do zvyčajných liekových foriem na orálne, rektálne a topikálne podávanie.
Formulácia na orálne podávanie zahŕňa napríklad tablety, dražé a kapsuly. Na rektálne podávanie sú výhodné čapíkové formy liečiva. Denná dávka liečiva je medzi 0,1 a 200 mg pre človeka s telesnou hmotnosťou 60 kg, výhodne je denná dávka ale 1 až 100 mg na osobu s 60 kg telesnej hmotnosti. Denná dávka sa výhodne rozdelí na 1 až 3 jednotlivé dávky.
Na topikálne použitie možno uvedené zlúčeniny formulovať do liekových foriem s obsahmi 1 až 1 000 mg, najmä 10 až 300 mg účinnej látky na deň. Denná dávka sa výhodne rozdelí do 1 až 3 jednotlivých dávok.
Topikálne formulácie zahŕňajú gély, krémy, vody, masti, púdre, aerosóly a ďalšie bežné formulácie na použitie ako liečivé prípravky na pokožku. Množstvo účinnej látky na topikálne podávanie je 1 až 50 mg na gram formulácie, výhodne ale 5 až 20 mg na gram formulácie. Popri použití prípravku na pokožku možno topikálne formulácie podľa tohto vynálezu použiť tiež pri liečbe mukóz slizníc, prístupných na topikálne podávanie. Topikálne formulácia možno podávať napríklad na mukózy do ústnej dutiny, spodnej časti hrubého čreva a ďalšie.
-26Pri použití v chove hydiny na výrobu vajec so zníženým obsahom cholesterolu sa účinné látky všeobecného vzorca I podávajú zvyčajným spôsobom ako prísady do vhodných krmív. Koncentrácia účinnej látky v hotovom krmive je bežne 0,01 až 1 %. výhodne 0,05 až 0,5 %.
Uvedené účinné látky možno pridávať ku krmivu ako také. Takto získané krmivá podľa tohto vynálezu pre nosnice obsahujú popri účinnej látke a pripadne popri bežných vitamínových a minerálnych zmesiach ešte napríklad kukuricu, sójovú múku, mäsovú múčku, krmivový tuk a sójový olej. K tomuto krmivu sa primieša jedna z vpredu opísaných zlúčenín všeobecného vzorca I ako účinná látka v koncentrácii od 0,01 do 1 %, výhodne v koncentrácii 0,05 až 0,5 %.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej uvedené príklady slúžia na bližšie objasnenie tohto vynálezu. Uvádzané hodnoty Rf sa stanovovali na platniach firmy E. Merck, Darmstadt a to na:
a) oxide hlinitom F-254 (Typ E)
b) na géli kyseliny kremičitej 60 F-254.
Príprava východiskových látok
Príklad A ŕrans-/V-IVIetyl-4-[4-(piperidinometyl)fenyl]cyklohexylamín
K 4-fenylcyklohexanónu (26 g, 0,15 molu) sa pridalo 160 ml 6 % roztoku metylamínu v toluéne a 30 g molekulového sita M 3 A; reakčná zmes sa v uzavretej banke miešala cez noc. Po odfiltrovaní a skoncentrovaní sa zvyšok rozpustil v 200 ml metanolu; pri teplote -20 °C sa postupne pridával bórhydrid sodný (7,8 g). Po ukončení pridávania sa reakčná zmes cez noc miešala pri teplote miestností. Po odparení metanolu sa zvyšok zmiešal s 150 ml ľadovej vody a a silne okyslil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po nasýtení roztoku kuchynskou soľou sa vylúčený hydrochlorid oddelil odsávaním, filtrát sa upravil roztokom hydroxidu sodného (ον3οη = 6 mol.dm'3) až do silne zásaditej reakcie; zásaditý roztok sa
-27extrahoval etylesterom kyseliny octovej, extrakt sa sušil a odparil. Odsávaním oddelený hydrochlorid sa suspendoval v zmesi vody a esteru kyseliny octovej a za chladenia sa zalkalizoval hydroxidom sodným (cNaoH = 6 mol.dm'3) do silne zásaditej reakcie. Fáza etylesteru kyseliny octovej sa premyla vodou, potom roztokom kuchynskej soli, sušila a odparila. Kryštalizáciou zvyšku z prostredia petroléteru sa získalo 15,1 g trans-A/-metyl-4-fenylcyklohexylamínu vo forme bezfarebných kryštálov. Petroléterový matečný lúh sa odparil a zvyšok sa čistil vyzrážaním hydrochloridu. Spracovaním na oxide hlinitom (stupeň aktívnosti III, etylester kyseliny octovej/petroléter = 1:1 až 2:1, objemovo) sa získalo 2,4 g c/s-A/-metyl-4-fenylcyklohexylamínu, 4,4 g uvedenej ŕrans-zlúčeniny ako aj 5,1 g zmesi cis a trans-Nmetyl-4-fenylcyklohexylamínu. celkový výťažok na ŕrans-/V-metyl-4-fenyl-cyklohexylamín bol 19,5 g (68,6 % teoretického výťažku) bezfarebných kryštálov.
19,5 g (0,103 molu) ŕrans-/V-metyl-4-fenylcyklohexylamínu a 12,01 g (0,12 molu) trietylamínu sa rozpustili v etylesteri kyseliny octovej. Za chladenia ľadom sa po kvapkách pridalo 24,0 g (0,113 molu) 2,2,2-kichlóretylesteru kyseliny chlórmravčej v 50 ml etylesteru kyseliny octovej a reakčná zmes sa dve hodiny miešala, Reakčná zmes sa potom nechala stáť cez noc pri teplote miestnosti a potom sa zriedila etylesterom kyseliny octovej a postupne premyla vodou, zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a ešte raz vodou a nakoniec nasýteným roztokom kuchynskej soli. Po vysušení (síranom horečnatým) a odparením sa získal zvyšok, ktorý sa za horúca rozpustil v zmesi petroléteru a etylesteru kyseliny octovej (10:1, objemovo). Pomalým ochladením, nakoniec na 0 °C sa získalo 34,3 g (91,3 % teoretického výťažku) frans-/V-metyl-A/-2,2,2-trichlór-etoxykarbonyl-4-fenylcyklohexylamínu vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 84 až 86 °C.
Ďalších 1,1 g (2,9 % teoretického výťažku) tohto produktu sa získalo po odparení materského lúhu a čistením zvyšku na géli kyseliny kremičitej (petroléter/etylester kyseliny octovej = 10:1 až 5:1, objemovo).
35,4 g pripravenej zlúčeniny (0,097 molu) sa rozpustilo v 950 ml dichlórmetánu. Po prídavku 30,7 g (0,345 molu) paraformaldehydu a 30,7 g (0,226 molu) chloridu zinočnatého sa privádzal chlorovodík (2 hodiny pri teplote miestnosti) a reakčná zmes sa potom miešala cez noc. Nadbytočný chlorovodík sa potom odstránil prebublávaním dusíkom. Reakčná zmes sa potom naliala do chladeného vodného roztoku hydrogenfosforečnanu disodného. Organická fáza sa oddelila, vodná fáza sa dvakrát extrahovala metylénchloridom, organické fázy sa spojili, premyli vodou, sušili síranom horečnatým a odparili. Zvyšok po odparení rozpúšťadla sa čistil chromatograficky na géli kyseliny kremičitej (petroléter/etylester kyseliny octovej = 20:1 až 15:1, objemovo). Popri 14,0 g (39 % teoretického výťažku) nezreagovaného východiskového materiálu sa získalo 19,0 g (47,4 % teoretického výťažku) ŕrans-4-(4-chlórmetylfenyl)-/V-metyl-/V-2,2,2-trichlór-etoxy-karbonyl-cyklohexylamínu vo forme bezfarebných kryštálov s hodnotou Rf = 0,38 (gél kyseliny kremičitej, petroléter/etylester kyseliny octovej 10:1, objemovo).
830 mg (2 mmoly) posledne uvedenej zlúčeniny sa rozpustilo v zmesi 10 ml tetrahydrofuránu a 10 ml etanolu. Pridalo sa 510 mg (6 mmolov) piperidínu. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti a potom 2 hodiny pri 50 °C. Zmes sa po ochladení vliala do vody a trikrát extrahovala etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyla vodou a potom nasýteným roztokom kuchynskej soli, sušila (síran horečnatý) a odparila. Zvyšok sa chromatograficky čistil (oxid hlinitý, stupeň aktívnosti III, petroléter/etylester kyseliny octovej = 10:1,objemovo), čím sa získalo 750 mg (81,2 % teoretického výťažku) ) frans-/V-metyl-A/-2,2,2-trichlór-etoxykarbonyl-4-[4-(piperidinometyl)-fenyl]cyklohexylamínu vo forme slabožltých kryštálov, hodnota Rf = 0,52 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej 5:1, objemovo).
730 mg (1,58 mmólu) posledne uvedenej zlúčeniny sa rozpustilo v 1 ml ľadovej kyseliny octovej a 5 ml vody. V jednej dávke sa naraz pridalo 1,5 g práškového zinku (reakčná zmes po krátkom čase silne šumí). Reakčná zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti, potom hodinu pri 50 °C a nakoniec sa ochladila, pridala sa voda a etylester kyseliny octovej; roztokom hydroxidu sodného (CNaOH= 6 mol.dm'3) sa zalkalizovala do silne zásaditej reakcie. Fáza etylesteru kyseliny octovej sa premyla vodou, potom roztokom kuchynskej soli, sušila a odparila. Získalo sa 340 mg (75,1 % teoretického výťažku) ŕrans-/V-metyl-4-[4(piperidinometyl)fenyl]cyklohexylamínu vo forme bezfarebných kryštálov s hodnotou Rf = 0,3 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol 40:1, objemovo).
Podobne sa pripravili:
(1) ŕrans-A/-metyl-4-[4-(pyrolidínometyl)fenyl]cyklohexylamín z 4-fenylcyklohexanónu a pyrolidinu; bezfarebná kryštalická látka; hodnota Rf = 0,44 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej 5:1, objemovo);
(2) ŕrans-4-[4-(dietylaminometyl)fenyl]-/V-metylcyklohexylamín z 4-fenylcyklohexanónu a dietylamínu; bezfarebná tuhá látka; hodnota Rf = 0,25 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol 40:1, objemovo);
(3) ŕra/7S-4-[4-[(2-hydroxyetyl)metylaminometyl]fenyl]-/V-metylcyklohexylamín z 4-fenylcyklohexanónu a /V-metyletanolamínu; bezfarebná tuhá látka; hodnota Rf = 0,33 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol 20:1, objemovo);
(4) ŕrans-4-[4-(di-n-hexylaminometyl)fenyl]-/V-metylcyklohexylamín z 4-fenylcyklohexanónu a di-/V-hexylamínu; bezfarebná tuhá látka; hodnota Rf = 0,26 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol 40:1, objemovo);
(5) írans-4-[4-(di-sek-butylaminometyl)fenyl]-/V-metylcyklohexylamín z 4-fenylcyklohexanónu a di-sek-butylamínu; bezfarebná tuhá látka; hodnota Rf = 0,58 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol 20:1, objemovo);
(6) ŕrans-A/-metyl-4-[4-(/V-metylalylaminometyl)fenyl]-cyklohexylamín z 4-fenylcyklohexanónu a A/-metylalylaminu; bezfarebná tuhá látka; hodnota Rf = 0,22 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol 40:1, objemovo);
(7) ŕrans-A/-metyl-4-[4-(/V-metylpropargylaminometyl)fenyl]-cyklohexylamín z 4-fenylcyklohexanónu a /V-metypropargylaminu; bezfarebná kryštalická látka; hodnota Rf = 0,23 (oxid hlinitý, metylénchlorid/metanol 40:1, objemovo);
(8) c/s/ŕrans-A/-metyl-4-[4-(morfolínometyl)fenyl]-cyklohexylamín z 4-fenylcyklohexanónu a morfolínu; bezfarebná tuhá látka; hodnoty Rf = 0,26 a 0,48 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej = 5:1, objemovo).
-30Príprava konečného produktu
Príklad 1
Hydrochlorid ŕra/7S-O-(4-chlórfenyl)-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]cyklohexyl-A/metylkarbamátu
250 mg (1 mmol) ŕrans-4-[4-(dimetylaminoetyl)fenyl]-A/-metylcyklohexylaminu a 0,3 ml trietylamínu sa rozmiešali v 20 ml metylénchloridu a po kvapkách sa pridalo 210 mg (1,1 mmólu) 4-chlórfenylesteru kyseliny chlórmravčej v malom množstve metylénchloridu. Reakčná zmes sa cez noc miešala, potom sa zriedila metylénchloridom, premyla vodou a následne nasýteným roztokom kuchynskej soli, sušila a odparila. Zvyšok po odparení rozpúšťadla sa čistil stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol = 9:1, objemovo). Získaný produkt sa rozpustil v metylénchloride, pridal sa éterový roztok kyseliny chlorovodíkovej a pridaním éteru sa vyzrážal hydrochlorid. Po premytí éterom a sušení sa získalo 276 mg (63,1 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebného, amorfného prášku.
Rf hodnota voľnej zásady; 0,62 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol = 9:1, objemovo);
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6), signály pri ppm: 1,5 až 1,95 (m, 8H), 2,5 až 2,7 (s+m, 7H), 2,8 až 3,0 (2s, 3H), 3,9 až 4,1 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 7,1 až 7,5 (m, 8H).
Podobne sa pripravili:
(1) ŕrans-O-benzyl-/\/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-A/-metylkarbamát, z ŕrans-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-/\/-metylcyklohexylamínu a benzylesteru kyseliny chlórmravčej; bezfarebná olejovitá látka (po čistení stĺpcovou chromatografiou na oxide hlinitom (etylester kyseliny octovej/petroléter = 3:1, objemovo)); Rf hodnota: 0,44 (oxid hlinitý, etylester kyseliny octovej/petroléter = 3:1);
(2) ŕrans-O-cyklohexyl-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]cyklohexyl-/V-metylkarbamát, z ŕrans-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-A/-metylcyklohexylamínu a cyklohexylesteru kyseliny chlórmravčej; teplota topenia 72 °C (po čistení stĺpcovou chromatografiou na oxide hlinitom, etylester kyseliny octovej/petroléter = 3:1, objemovo);
(3) ŕrans-S-(4-chlórfenyl)-/\/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/\/-metylditiokarbamát, z ŕrans-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-/\/-metylcyklohexylamínu a 4-chlórfenylesteru kyseliny ditiochlórmravčej (získaný z 4-chlórtiofenolu a tiofosgénu); bezfarebný prášok (po čistení stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (metylénchlorid/metanol = 9:1, objemovo));
Rf hodnota: 0,65 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol = 5:1, objemovo);
(4) hydrochlorid c/s-S-(4-chlórfenyl)-/\/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/Vmetyld itiokarbamátu, z c/s-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-/\/-metylcyklohexylamínu a 4-chlórfenylesteru kyseliny ditiochlórmravčej (získaný z 4-chlórtiofenolu a tiofosgénu); bezfarebný prášok;
Rf hodnota voľnej zásady: 0,65 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol = 5:1, objemovo);
(5) hydrochlorid ŕrans-S-(4-chlórfenyl)-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl/V-metyltiokarbamátu, z frans-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-/V-metylcyklohexylamínu a S-(4-chlórfenyl)chlórtiomravčanu; bezfarebný prášok;
Rf hodnota voľnej zásady: 0,5 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol = 9:1, objemovo);
(6) hydrochlorid c/s/frans-O-(4-chlórfenyl)-/V-metyl-/V-4-[4-(morfolínometyl)-fenyl]cyklohexylkarbamátu, z c/s/frans-A/-mety/-/V-4-[4-morfolínornetyl)fenyl]-cyklohexylarnínu a 4-chlórfenylesteru kyseliny chlórmravčej; bezfarebný prášok;
-32Rf hodnota voľnej zásady: 0,35 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej = 5:1, objemovo);
(7) hydrochlorid ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-/V-metyl-/\/-4-[4-(piperidínometyl)-fenyl]cyklohexylkarbamátu, z trans-N- metyl-/V-4-[4-(piperidínometyl)fenyl]cyklohexylamínu a 4-chlórfenylesteru kyseliny chlórmravčej; bezfarebný prášok;
Rf hodnota voľnej zásady: 0,48 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej = 10:1, objemovo);
(8) hydrochlorid frans-O-(4-chlórfenyl)-/\/-metyl-/\/-4-[4-(pyrolidinometyl)-fenyl]cyklohexylkarbamátu, z trans-N- metyl-/V-4-[4-(pyrolidínometyl)fenyl]cyklohexylamínu a 4-chlórfenylesteru kyseliny chlórmravčej; bezfarebný prášok;
Rf hodnota voľnej zásady: 0,32 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej = 5:1, objemovo);
(9) hydrochlorid ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-A/-4-[4-(dietylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/Vmetylkarbamátu, z ŕrans-/\/-4-[4-(dietylaminometyl)fenyl]-A/-metylcyklohexylamínu a 4-chlórfenylesteru kyseliny chlórmravčej; bezfarebný prášok;
Rf hodnota voľnej zásady: 0,48 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej = 10:1, objemovo);
(10) hydrochlorid ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-A/-4-[4-[(2-hydroxyetyl)-metylaminometyl]fenyl]cyklohexyl-/\/-metylkarbamátu, z ŕrans-/V-4-[4-[(2-hydroxyetyl)metylaminometyl]fenyl]-/V-metylcyklohexylamínu a 4chlórfenylesteru kyseliny chlórmravčej; bezfarebný prášok;
Rf hodnota voľnej zásady: 0,19 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej = 1:1, objemovo);
(11) hydrochlorid ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-A/-4-[4-(di-n-hexylaminometyl)fenyl]cyklohexyl-A/-metylkarbamátu, z ŕrans-/V-4-[4-(di-n-hexylaminometyl)fenyl]-/V-metylcyklohexylamínu a 4-chlórfenylesteru kyseliny chlórmravčej; bezfarebný prášok;
Rf hodnota voľnej zásady: 0,58 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej = 10:1, objemovo);
(12) hydrochlorid ŕrans-/\/-4-[4-(di-sek-butylaminometyl)fenyl]cyklohexyl-O-(4chlórfenyl)-/V-metylkarbamátu, z ŕrans-N-4-[4-(di-se/í-butylaminometyl)fenyl]-/\/-metylcyklohexylamínu a 4-chlórfenylesteru kyseliny chlórmravčej; bezfarebný prášok;
Rf hodnota voľnej zásady: 0,60 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej = 10:1, objemovo);
(13) ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-N-metyl-/V-4-[4-(/V-metyl-/V-alylaminometyl)fenyl]cyklohexylkarbamát, z írans-A/-metyl-A/-4-[4-(/\/-metyl-/\/-alylaminometyl)fenyl]cyklohexylamínu a 4-chlórfenylesteru kyseliny chlórmravčej; bezfarebný prášok;
Rf hodnota voľnej zásady: 0,58 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej = 5:1, objemovo);
(14) ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-A/-metyl-A/-4-[4-(A/-metyl-A/-propargylarninornetyl)fenyl]cyklohexylkarbamát, z ŕra/7S-A/-metyl-/\/-4-[4-(/V-metyl-A/-propargylaminometyl)fenyl]cyklohexylaminu a 4chlórfenylesteru kyseliny chlórmravčej; bezfarebný prášok;
Rf hodnota voľnej zásady: 0,38 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej = 5:1, objemovo);
(15) hydrochlorid frans-O-(4-chlórfenyl)-/V-metyl-A/-4-[4-(metylaminometyl)fenyl]cyklohexylkarbamátu, z ŕrans-/V-4-[4-(ŕera-butyloxykarbonylmetylaminometyl)fenyl]-A/-metylcyklohexylaminu a 4-chlórfenylesteru kyseliny chlórmravčej a následným odštiepením tercbutyloxykarbonylovej skupiny éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej; bezfarebný prášok;
Rf hodnota voľnej zásady: 0,5 (oxid hlinitý, etylénchlorid/metanol = 40:1, objemovo);
(16) ŕrans-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]cyklohexyl-N-metyl-O-(4-metylfenyl)karbamát, z A/-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-/V-metylcyklohexylamínu a 4-metylfenylesteru kyseliny chlórmravčej; bezfarebný prášok;
Rf hodnota voľnej zásady: 0,47 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej = 5:1, objemovo);
teplota topenia voľnej zásady: 93 °C.
Spracovaním s kyselinou chlorovodíkovou sa získal hydrochlorid uvedenej zlúčeniny vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 260 °C.
Spracovaním voľnej zásady s metánsulfónovou kyselinou v zmesi etylesteru kyseliny octovej s éterom sa získal metánsulfonát vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 165 °C.
Spracovaním voľnej zásady s kyselinou L-vínnou v prostredí zmesi metanolu a etylesteru kyseliny octovej sa získal vínan vo forme bezfarebného prášku s teplotou topenia 135 °C.
(17) hydrochlorid ŕrans-A/-metyl-O-(4-metylfenyl)-/V-4-[4-(piperidínometyl)fenyl]cyklohexyltiokarbamátu, z ŕrans-/\/-metyl-/\/-4-[4-(piperidínometyl)fenyl]cyklohexylamínu a Ο-4-metylfenylesteru kyseliny chlórtiomravčej; bezfarebný prášok;
Rf hodnota voľnej zásady: 0,35 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej = 10:1, objemovo);
(18) hydrochlorid ŕrans-A/-metyl-O-(4-metylfenyl)-/\/-4-[4-(piperidínometyl)fenyl]cyklohexylkarbamátu, z ŕrans-A/-metyl-/V-4-[4-(piperidínometyl)fenyl]cyklohexylamínu a 4-metylfenylesteru kyseliny chlórmravčej; bezfarebný prášok;
Rf hodnota voľnej zásady: 0,43 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej = 10:1, objemovo);
(19) hydrochlorid ŕrans-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]cyklohexyl-/\/-metyl-0-(4metylfenyl)-tiokarbamátu, z ŕrans-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-A/-metylcyklohexylamínu a Ο-4-metylfenylesteru kyseliny chlórtiomravčej; bezfarebný prášok;
Rf hodnota voľnej zásady: 0,29 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej = 5:1, objemovo);
(20) trans-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]cyklohexyl-O-4-fluórfenyl-/V-metylkarbamát z trans-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]metylcyklohexylamínu a Ο-4-fluórfenylesteru kyselinychlórmravčej; hodnota Rf voľnej zásady: 0,34 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej = 5:1, objemovo); teplota topenia 85 °C.
Spracovaním s kyselinou chlorovodíkovou sa pripravil hydrochlorid vo forme bezfarebného prášku s teplotou topenia 250 ’C.
Spracovaním voľnej zásady s metánsulfónovou kyselinou v zmesi etylesteru kyseliny octovej s éterom sa získal metánsulfonát vo forme bezfarebného prášku s teplotou topenia 190 ’C.
Spracovaním voľnej zásady s kyselinou L-vínnou v prostredí zmesi metanolu a etylesteru kyseliny octovej sa získal vínan vo forme bezfarebného prášku s teplotou topenia 165 ’C.
(21) hydrochlorid fra/7S-O-(4-fluórfenyl)-/V-metyl-/V-4-[4-(piperidínometyl)fenyl]cyklohexylkarbamátu, z A/-metyl-/V-4[4-(piperidínometyl)fenyl]-cyklohexylamínu a 4-fluórfenylesteru kyseliny chlórmravčej; bezfarebný prášok;
Rf hodnota voľnej zásady: 0,49 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej = 5:1, objemovo);
(22) hydrochlorid ŕrans-/\/-metyl-O-fenyl-A/-4-[4-(piperidínometyl)fenyl]cyklohexyl karbamátu z A/-metyl-0-fenyl-/\/-4-[4-(piperidínometyl)fenyl]cyklohexylamínu a fenylesteru kyseliny chlórmravčej; bezfarebný prášok; teplota topenia produktu 218 až 223 °C.
Príklad 2
Hydrochlorid ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-cyklohexyl-/\/metyltiokarbamátu
Roztok 8,6 g (35 mmolu) frans-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-/\/-metylcyklohexylamínu v 100 ml chloroformu sa za chladenia ľadom zmiešal s 35 ml roztoku hydroxidu sodného (ον3οη = 1 mol.dm'3) a 70 ml vody. Reakčná zmes sa intenzívne miešala a za stáleho chladenia ľadom sa v priebehu 20 minút po kvapkách pridalo 7,4 g Ο-4-chlórfenylesteru kyseliny chlórtiomravčej v 50 ml chloroformu; reakčná zmes sa potom miešala 30 minút pri 0 °C a následne hodinu pri teplote miestnosti. Organická fáza sa oddelila, premyla vodou, sušila bezvodým síranom horečnatým a odparila. Čistením stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol = 5:1, objemovo) sa získal produkt, ktorý sa rozpustil v 50 ml metylénchloridu a pridaním éterového roztoku chlorovodíka a potom éteru sa vyzrážal hydrochlorid.
Výťažok produktu bol 11,3 g (71,2 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebného prášku s teplotou topenia 257 až 259 °C (s rozkladom).
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) signály pri ppm: 1,5 až 2,0 (m, 8H), 2,55 až 2,7 (s+m, 6+1 H), 3,3 až 3,4 (d, 3H), 4,2 (s, 2H), 4,6 a 4,9 (2m, 1H), 7,1 až 7,5 (m, 8H).
-37Príklad 3 ŕrans-S-Benzyl-N-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]cyklohexyl-/\/-metylditiokarbamát
K 500 mg (2 mmoly) ) ŕrans-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-/V-metylcyklohexylamínu, rozpusteného v 12 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -15 až -10 °C po kvapkách pridalo 1,25 ml roztoku (c = 6 mol.dm’3) n-butyllítia v hexáne. Reakčná zmes sa potom hodinu miešala pri -15 °C a potom sa pridalo 182 mg (2,4 mmólu) sírouhlíka v 1 ml tetrahydrofuránu. Po hodine udržiavania na -10 °C sa po kvapkách pridalo pri teplote 0 °C 340 mg (2 mmoly) benzylbromidu v 2 ml tetrahydrofuránu; reakčná zmes sa potom miešala cez noc pri teplote miestnosti. Po prídavku vody sa zmes extrahovala éterom, organická fáza sa sušila bezvodým síranom horečnatým a odparila. Po čisténí stĺpcovou chromatografiou (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej = 5:1, objemovo) sa získalo 280 mg (32,9 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.
Hodnota Rf produktu: 0,46 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej = 5:1, objemovo);
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) signály pri ppm: 1,45 až 2,0 (m, 8H), 2,1 (s, 6H), 2,5 (m, 1 H), 3,2 až 3,4 (3s, 5H), 4,5 a 5,5 (2m, 1H), 4,5 (s, 2H), 7,2 až 7,5 (m, 9H).
Podobne sa pripravili:
(1) ŕrans-S-cyklohexylmetyl-N-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/\/-metylditiokarbamát z ŕrans-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-A/-metylcyklohexylamínu a (brómmetyl)cyklohexánu; bezfarebná kryštalická látka; hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej = 5:1, objemovo);
(2) ŕrans-S-cyklohexyl-/\/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/V-metylditiokarbamát z ŕrans-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-A/-metylcyklohexylamínu a cyklohexylbromidu; bezfarebná kryštalická látka; hodnota Rf: 0,53 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej = 5:1, objemovo);
(3) hydrochlorid ŕrans-S-(n-butyl)-N-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/Vmetylditiokarbamátu z frans-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-A/-metylcyklohexylaminu a n-butylbromidu; bezfarebný prášok; hodnota Rf voľnej zásady: 0,48 (oxid hlinitý, petroléter/etylester kyseliny octovej = 5:1, objemovo);
(4) hydrochlorid ŕrans-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-S-(2-fluórbenzyl)N-metylditiokarbamát z ŕrans-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-/V-metylcyklohexylamínu a 2-fluórbenzylchloridu; bezfarebný prášok; hodnota Rf voľnej zásady: 0,63 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol = 5:1, objemovo);
(5) hydrochlorid ŕrans-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-S-(3-fluórbenzyl)/V-metylditiokarbamát z ŕrans-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-/V-metylcyklohexylamínu a 3-fluórbenzylchloridu; bezfarebný prášok; hodnota Rf voľnej zásady: 0,57 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol = 5:1, objemovo);
(6) hydrochlorid ŕrans-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-S-(4-fluórbenzyl)N-metylditiokarbamát z ŕrans-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-/V-metylcyklohexylamínu a 4-fluórbenzylchloridu; bezfarebný prášok; hodnota Rf voľnej zásady: 0,57 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol = 5:1, objemovo);
(7) hydrochlorid ŕrans-S-(4-chlórbenzyl)-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/V-metylditiokarbamátu z ŕrans-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-/V-metylcyklohexylamínu a 4-chlórbenzylchloridu; bezfarebný prášok; hodnota Rf voľnej zásady : 0,48 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol = 5:1, objemovo);
(8) hydrochlorid ŕrans-/\/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-n-metyl-S-(1 fenetyl)ditiokarbamátu z ŕrans-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-/V-metylcyklohexylamínu a 1-fenetylchloridu; bezfarebný prášok; hodnota Rf voľnej zásady: 0,60 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol = 5:1, objemovo);
(9) hydrochlorid c/s-S-benzyl-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/\/-metylditiokarbamátu z c/s-/\/-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-/\/-metylcyklohexylamínu a benzylbromidu; bezfarebný prášok; hodnota Rf voľnej zásady: 0,51 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol = 5:1, objemovo);
(10) hydrochlorid ŕrans-S-benzyl-/\/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/\/-izopropylditiokarbamátu z ŕrans-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)fenylj-/V-izopropylcyklohexylamínu a benzylbromidu; bezfarebný prášok; hodnota Rf voľnej zásady: 0,58 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol = 5:1, objemovo);
(11) hydrochlorid ŕrans-S-benzyl-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-A/-(nhexyl)ditiokarbamátu z trans-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-/V-(n-hexyl)cyklohexylamínu a benzylbromidu; bezfarebný prášok; hodnota Rf voľnej zásady: 0,63 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol = 5:1, objemovo);
(12) hydrochlorid ŕrans-A/-alyl-S-benzyl-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexylditiokarbamátu z ŕrans-/V-alyl-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]-cyklohexylamínu a benzylbromidu; bezfarebný prášok; hodnota Rf voľnej zásady: 0,60 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol = 5:1, objemovo).

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Uretány a ich tio- a ditioanalógy všeobecného vzorca I (I) v ktorom m sú čísla 0 alebo 1, n sú čísla 1 alebo 2,
    A je jednoduchá väzba, nerozvetvená alebo rozvetvená Ci_8-alkylénová skupina, C2-8-alkenylénová skupina alebo C2-8-alkinylénová skupina, pričom nenasýtená skupina nie je viazaná priamo na Y,
    X je kyslíkový atóm alebo dusíkový atóm,
    Y je atóm kyslíka alebo atóm síry,
    R1 je nerozvetvená alebo rozvetvená Ci-e-alkylová skupina, Ci^-alkenylová skupina alebo Ci_6-alkinylová skupina, pričom viacnásobná väzba je od väzby dusík - uhlík izolovaná,
    R2 je atóm vodíka, nerozvetvená alebo rozvetvená Cve-alkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná hydroxy- alebo alkoxyskupinou, Ci_6-alkenylová skupina alebo Ci^-alkinylová skupina, pričom hydroxylový a alkoxysubstituent nie je viazaný v polohe 1 a viacnásobná väzba je od väzby dusík - uhlík izolovaná, alebo
    R1 a R2 spolu s dusíkovým atómom tvoria 5 až 7 členný, nasýtený heterocyklický kruh, v ktorom od dusíka izolovaná metylénová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka alebo atómom dusíka, skupinou -NH- alebo skupinou —/V-(alkyl)-, R3 až R6 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a môžu to byť vodíkové atómy alebo alkylové skupiny,
    -41 R7 znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú Ci^-alkylovú skupinu, Ci^-alkenylovú skupinu alebo Ci_6-alkinylovú skupinu, pričom viacnásobná väzba je izolovaná od väzby dusík - uhlík,
    R8 znamená C3.7-cykloalkylovú skupinu, fenylovú alebo naftylovú skupinu, prípadne substituované jedným alebo dvoma atómami halogénu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo kyanoskupinou, alebo, ak A neznamená jednoduchú väzbu, potom R8 môže znamenať atóm vodíka, pričom, pokiaľ sa neuvádza inak, môžu hore uvedené alkylové skupiny obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka a uvedené atómy halogénu môžu znamenať atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, ďalej ich enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
  2. 2. Uretány a ich tio- a ditioanalógy všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom m je číslo 1, n je číslo 1,
    A je jednoduchá väzba, rozvetvená alebo nerozvetvená Ci^-alkylénová skupina,
    X je atóm kyslíka alebo atóm síry,
    Y je atóm kyslíka alebo atóm síry,
    R1 je nerozvetvená alebo rozvetvená Ci.6-alkylová skupina,
    R2 je atóm vodíka, nerozvetvená alebo rozvetvená C1 ^-alkylová skupina, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou, C^-alkenylová skupina alebo Ci^ alkinylová skupina, pričom uvedená hydroxylová skupina nemôže byť viazaná v polohe 1 a viacnásobná väzba je od väzby dusík - uhlík izolovaná, alebo
    R1 a R2 spolu s atómom dusíka tvoria 5 až 7 členný, nasýtený heterocyklický kruh, v ktorom môže byť jedna metylénová skupina, ktorá je izolovaná od atómu dusíka, nahradená kyslíkovým atómom,
    R3 až R6 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a môžu to byť vodíkové atómy alebo alkylové skupiny,
    R7 znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú Ci^-alkylovú skupinu, C^-alkenylovú skupinu, pričom viacnásobná väzba je od väzby dusík - uhlík izolovaná,
    -42R8 znamená C3-6-cykloalkylovú skupinu, fenylovú alebo naftylovú skupinu, prípadne substituované jedným alebo dvoma atómami halogénu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo kyano skupinou, alebo, ak A neznamená jednoduchú väzbu, potom R8 môže znamenať atóm vodíka, pričom, pokiaľ sa neuvádza inak, môžu hore uvedené alkylové skupiny obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka a uvedené atómy halogénu môžu znamenať atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, ďalej ich enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a ich soli.
  3. 3. Uretány a ich tio- a ditioanalógy všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom m je číslo 1, n je číslo 1,
    A je jednoduchá väzba alebo metylénová skupina,
    X je atóm kyslíka alebo atóm síry,
    Y je atóm kyslíka alebo atóm síry,
    R1 je metylová alebo etylová skupina,
    R2 je metylová, etylová, alylová alebo propargylová skupina, alebo
    R1 a R2 spolu s atómom dusíka tvoria pyrolidínový alebo piperidínový kruh,
    R3 až R4 * 6 sú vodíkové atómy,
    R7 je metylová skupina,
    R8 znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú atómom chlóru, atómom fluóru alebo metylovou skupinou, ich zmesi a ich soli.
  4. 4. Uretány a ich tio- a ditioanalógy všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorými sú:
    (1) ŕrans-S-(4-chlórfenyl)-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-A/-metylditiokarbamát, (2) ŕra/7s-S-(3-fluórbenzyl)-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/\/-metylditiokarbamát, (3) ŕrans-S-(4-fluórbenzyl)-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)fenyl]cyklohexyl-/V-metylditiokarbamát, (4) ŕrar?s-S-(4-chlórbenzyl)-N-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/\/-metylditio-karbamát, (5) ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/\/-metylkarbamát, (6) c/s-S-berizyl-N-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/\/-metylditiokarbamát, (7) ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-N-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/V-metyltiokarbamát, (8) ŕrans-S-(4-chlórfenyl)-A/-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/\/-metyltiokarbamát, (9) ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-N-metyl-/V-4-[4-(piperidinometyl)-fenyl]cyklohexylkarbamát, (10) ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-/V-metyl-/V-4-[4-(pyrolidino-metyl)-fenyl]cyklohexylkarbamát, (11) ŕrans-0-(4-chlórfenyl)-A/-4-[4-(dietylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/\/-metylkarbamát, (12) ŕrans-0-(4-chlórfenyl)-N-metyl-/V-4-[4-(/V-metyl-/V-alylaminometyl)-fenyl]cyklohexylkarbamát, (13) ŕrans-O-(4-chlórfenyl)-/V-metyl-/V-4-[4-(/V-metyl-/V-propargylamínometyl)fenyljcyklohexyl-karbamát, (14) ŕrans-/V-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/V-metyl-O-(4-metylfenyl)karbamát, (15) ŕrans-N-4-[4-(dimety laminometyl)-fenyl]cyklohexyl-/V-metyl-O-(4-metylfenyl)tiokarbamát, (16) trans-/V-metyl-0-(4-metylfenyl)-N-4-[4-(piperidinometyl)fenyl]cyklohexyltiokarbamát, a (17) frans-N-4-[4-(dimetylaminometyl)-fenyl]cyklohexyl-O-(4-fluórfenyl)-/i-metylkarbamát, ich zmesi a ich soli.
  5. 5. Uretány a ich tio- a ditioanalógy všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až
    4, vo forme ich fyziologicky prípustných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami.
  6. 6. Spôsob prípravy uretánov a ich tio- a ditioanalógov podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že
    a) sa uskutoční premena zlúčeniny všeobecného vzorca II (CH2)n (CH2)m (H) v ktorom m, n a R1 až R7 sú určené v nárokoch 1 až 4, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca III (III) v ktorom
    A, X, Y a R8 sú určené v nárokoch 1 až 4 a Z znamená vymeniteľnú skupinu, a v prípade, že to je potrebné, následným odštiepením ochranných skupín, alebo
    b) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom X a Y znamenajú atóm síry a m, n, A a R1 až R8 sú určené v nárokoch 1 až 4 s výnimkou, ak R8 nie je prípadne substituovaná fenylová alebo naftylová skupina, potom A znamená jednoduchú väzbu, sa vykoná premena zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom m, n, a R1 až R7 sú určené v nárokoch 1 až 5,
    -45reakciou so sírouhlíkom a následne s alkylačným činidlom všeobecného vzorca IV v ktorom
    A a R8 sú určené v nárokoch 1 až 4 s výnimkou, že R8 neznamená pripadne substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, ak A znamená jednoduchú väzbu; Z1 znamená vymeniteľnú skupinu, a voliteľne následné odštiepenie ochranných skupín a ak sa vyžaduje, pripravená zmes geometrických izomérov zlúčeniny všeobecného vzorca I, sa rozdelí ría jej enantioméry a diastereoméry, alebo sa pripravená zlúčenina všeobecného vzorca I premení na soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou, najmä na jej fýziologicky prípustné soli.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 4, alebo fyziologicky prípustnú soľ podľa nároku 5, a voliteľne jeden alebo viac nosičov a/alebo riedidiel.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok 7, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 4, alebo fýziologicky prípustnú soľ podľa nároku 5 v kombinácii s jednou alebo viacerými ďalšími účinnými látkami, ktoré znižujú hladiny cholesterolu alebo lipidov.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že ďalšie účinné látky sa vyberú zo:
    - živíc viažucich žlčové kyseliny,
    - zlúčenín, ktoré brzdia vstrebávanie cholesterolu,
    - zlúčenín, ktoré iným mechanizmom, ako je potláčanie 2,3-epoxyskvalénlanosterolcyklázy napádajú biosyntézu cholesterolu,
    - fibrátov, kyseliny nikotínovej, jej derivátov a analógov, ako aj Probucolu.
  10. 10. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 6, vyznačuj ú c i sa t ý m, že sa nechemickou cestou zapracuje zlúčenina podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 5 do jedného alebo viacerých nosičov a/alebo riedidiel.
  11. 11. Krmivo pre nosnice, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 4 alebo fýziologicky prípustnú soľ podľa nároku 5.
  12. 12. Použitie uretánov a ich tio- a ditioanalógov podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiva na liečenie ochorení, súvisiacich s biosyntézou cholesterolu.
  13. 13. Použitie podľa nároku 12 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu hypercholesterolémie, hyperlipoproteinémie, hypertriglyceridémie a z nich vyplývajúcich aterosklerotických cievnych zmien a ich následkov, ako sú koronárne choroby srdca, mozgová ischémia, Claudicatio intermittens alebo gangrény, na liečbu ochorení, ktoré sú vo vzťahu so zvýšenou proliferáciou buniek, na profylaxiu a liečbu žlčových kameňov alebo na liečbu mykóz.
  14. 14. Použitie uretánov a ich tio- a ditioanalógov podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5 na prípravu krmiva pre nosnice na produkciu vajec so zníženým obsahom cholesterolu.
SK860-2000A 1997-12-10 1998-12-08 Urethanes, thio and dithio analogues, the salts thereof, medicaments containing said compounds, use and method for the production thereof SK8602000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19754795A DE19754795A1 (de) 1997-12-10 1997-12-10 Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP1998/007962 WO1999029662A2 (de) 1997-12-10 1998-12-08 Urethane, ihre thio- und dithioanaloga, deren salze, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8602000A3 true SK8602000A3 (en) 2000-11-07

Family

ID=7851380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK860-2000A SK8602000A3 (en) 1997-12-10 1998-12-08 Urethanes, thio and dithio analogues, the salts thereof, medicaments containing said compounds, use and method for the production thereof

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6346545B1 (sk)
EP (1) EP1045832B1 (sk)
JP (1) JP4001317B2 (sk)
KR (1) KR20010024708A (sk)
CN (1) CN1281431A (sk)
AR (1) AR014405A1 (sk)
AT (1) ATE291570T1 (sk)
AU (1) AU747173B2 (sk)
BG (1) BG104501A (sk)
BR (1) BR9813545A (sk)
CA (1) CA2310055C (sk)
CO (1) CO5290251A1 (sk)
CZ (1) CZ20002150A3 (sk)
DE (2) DE19754795A1 (sk)
EA (1) EA003298B1 (sk)
EE (1) EE200000340A (sk)
HR (1) HRP980621A2 (sk)
HU (1) HUP0100292A3 (sk)
ID (1) ID21432A (sk)
IL (1) IL135737A0 (sk)
NO (1) NO20002968L (sk)
NZ (1) NZ505594A (sk)
PE (1) PE133599A1 (sk)
PL (1) PL341654A1 (sk)
SK (1) SK8602000A3 (sk)
TR (1) TR200001636T2 (sk)
UY (1) UY25288A1 (sk)
WO (1) WO1999029662A2 (sk)
YU (1) YU35500A (sk)
ZA (1) ZA9811263B (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2715310A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Basf Se Fungicidal compositions comprising 3'-bromine-2,3,4,6'-tetramethoxy-2'-6-dimethylbenzophenone
CA2822207A1 (en) * 2010-12-27 2012-07-05 The Curators Of The University Of Missouri Oxidosqualene cyclase as a protein target for anticancer therapeutics

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2025490C (en) * 1989-09-22 2003-09-16 James R. Mccarthy Novel substituted alkyl piperidines and their use as inhibitors of cholesterol synthesis
US5011859A (en) * 1990-03-30 1991-04-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Di- and tetra-fluoro analogs of squalene as inhibitors of squalene epoxidase
ZA915659B (en) * 1990-07-25 1992-05-27 Merrell Dow Pharma Novel piperidyl ethers and thioethers as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5084461A (en) * 1991-03-27 1992-01-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Azadecalin amides and thioamides as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5466687A (en) 1992-10-22 1995-11-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Arylidene-1-azacycloalkanes and arylalkyl-1-azacyclo-alkanes, their salts, medicaments containing these compounds and their use, and processes for their preparation
DE4303840A1 (de) * 1992-10-22 1994-08-11 Thomae Gmbh Dr K Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4239151A1 (de) 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4239150A1 (de) 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K O-Acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4438020A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Thomae Gmbh Dr K N-substituierte Arylcyclohexylacylamine, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
EE200000340A (et) 2001-08-15
CA2310055C (en) 2008-09-23
EP1045832A2 (de) 2000-10-25
YU35500A (sh) 2002-09-19
IL135737A0 (en) 2001-05-20
BG104501A (bg) 2001-03-30
NO20002968D0 (no) 2000-06-09
TR200001636T2 (tr) 2001-08-21
HUP0100292A3 (en) 2002-11-28
CN1281431A (zh) 2001-01-24
CO5290251A1 (es) 2003-06-27
UY25288A1 (es) 2000-12-29
PL341654A1 (en) 2001-04-23
ATE291570T1 (de) 2005-04-15
HUP0100292A2 (hu) 2001-07-30
WO1999029662A3 (de) 1999-08-19
BR9813545A (pt) 2000-10-10
US6346545B1 (en) 2002-02-12
US20020019536A1 (en) 2002-02-14
PE133599A1 (es) 2000-01-13
NO20002968L (no) 2000-08-09
AR014405A1 (es) 2001-02-28
NZ505594A (en) 2001-11-30
WO1999029662A2 (de) 1999-06-17
KR20010024708A (ko) 2001-03-26
ZA9811263B (en) 2000-06-09
CZ20002150A3 (cs) 2001-11-14
HRP980621A2 (en) 1999-08-31
EA003298B1 (ru) 2003-04-24
ID21432A (id) 1999-06-10
DE59812686D1 (de) 2005-04-28
JP4001317B2 (ja) 2007-10-31
CA2310055A1 (en) 1999-06-17
EP1045832B1 (de) 2005-03-23
AU1759399A (en) 1999-06-28
DE19754795A1 (de) 1999-06-17
EA200000633A1 (ru) 2000-12-25
AU747173B2 (en) 2002-05-09
JP2001525393A (ja) 2001-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK123993A3 (en) N,n-disubstituted arylcycloalkylamides, their salts, process for their preparation and their pharmaceutical agents
EP0757669B1 (de) O-acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren salze, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
SK8602000A3 (en) Urethanes, thio and dithio analogues, the salts thereof, medicaments containing said compounds, use and method for the production thereof
SK8612000A3 (en) Urethanes derived from azacycloalkanes, thio and dithio analogues, production and use thereof as 2,3 epoxysqualene lanesterol cyclase inhibitors
US6339096B1 (en) Urethanes derived from azacycloalkanes, the thio and dithio analogues thereof and their use as cholesterol biosynthesis inhibitors
US5962507A (en) O-acyl-4-phenyl-cyclohexanols, their salts, medicaments containing such compounds, and their use, as well as a method of preparing them
CZ20002149A3 (cs) Od azacykloalkanů odvozené urethany a jejich thio- a dithioanaloga
MXPA00004554A (en) Novel urethanes, thio and dithio analogues, the salts thereof, medicaments containing said compounds, use and method for the production thereof
DE4438028A1 (de) Basisch substituierte N-Phenylalkyl- und N-Phenoxyalkylamide, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4438029A1 (de) N.N-disubstituierte Benzocycloalkylamine, ihre Salze mit verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
MXPA00004622A (en) Urethanes derived from azacycloalkanes, thio and dithio analogues, production and use thereof as 2,3 epoxysqualene lanesterol cyclase inhibitors
CZ291384B6 (cs) O-Acyl-4-fenylcykloalkanoly, jejich použití a farmaceutický prostředek
DE19806715A1 (de) Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2188784A1 (en) O-acyl-4-phenyl-cycloalkanols, their salts, medicaments containing such compounds, and their use, as well as a method of preparing them