CZ20002150A3 - Urethany a jejich thio-a dithioanaloga - Google Patents

Urethany a jejich thio-a dithioanaloga Download PDF

Info

Publication number
CZ20002150A3
CZ20002150A3 CZ20002150A CZ20002150A CZ20002150A3 CZ 20002150 A3 CZ20002150 A3 CZ 20002150A3 CZ 20002150 A CZ20002150 A CZ 20002150A CZ 20002150 A CZ20002150 A CZ 20002150A CZ 20002150 A3 CZ20002150 A3 CZ 20002150A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
methyl
group
dimethylaminomethyl
cyclohexyl
Prior art date
Application number
CZ20002150A
Other languages
English (en)
Inventor
Roland Maier
Peter Müller
Gebhard Adelgoss
Gebhard Schilcher
Rudolf Hurnaus
Michael Mark
Bernhard Eisele
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Publication of CZ20002150A3 publication Critical patent/CZ20002150A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/56—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/06—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/14—Dithiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/18—Esters of dithiocarbamic acids
    • C07C333/24—Esters of dithiocarbamic acids having nitrogen atoms of dithiocarbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

(57) Anotace:
Urethany, jakož i jejich thio- a dithianaloga obecného vzorce
I, v němž m, A, X, Y, a R* 1 až R8 mají specifický význam, jejich enantiomery, diastereomery ajejich soli, obzvláště jejich fyziologicky přijatelné adiční soli kyselin, které vykazují cenné vlastnosti, obzvláště inhibiční účinek na biosyntézu cholesterolu. Dále jsou popsány tyto sloučeniny obsahující léčiva použití těchto sloučenin a způsoby jejich výroby.
R2
Ol
N
O 'ťi . t
• · • • ·
• • • • • · ·
• ···· • • · · • • • · · • ·
* Urethany. a jejich thio- a dithioanaloga
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových urethanů, jejich thio- a dithioanalog, jejich solí s fyziologicky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami, způsobů výroby těchto sloučenin a tyto sloučeniny obsahujících léčiv.
Dosavadní síav techniky
Sloučeniny podle předmětného vynálezu představují inhibitory biosyntézy cholesterolu, zejména inhibitory enzymu 2,3-epoxisqualen-lanosterol-cyklázy, jednoho z klíčových enzymů biosyntézy cholesterolu. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou vhodné k léčbě a profylaxi hyperlipidémií, hypercholesterolémií a aterosklerózy. Další možné oblasti použití přicházejí ' v úvahu pro léčbu hyperproliferativních kožních a cévních onemocnění, nádorů, postižení žlučovými-kameny, jakož i mykóz.
Sloučeniny, které zasahují do biosyntézy cholesterolu, mají význam při léčbě celé řady symptomů. V této souvislosti je třeba zmínit-především hypercholesteřolémie a hyperlipidémie, které předsíavují rizikové faktory pro vznik atero.sklerotických změn cév a jimi vyvolaných následných onemocnění, jako např. koronárních onemocnění srdce, mozkové ischémie, claudicatio intermittens a gangrén.
Význam zvýšené hladiny sérového cholesterolu jako hlavního rizikového faktoru pro vznik aterosklerotických změn cév je všeobecně uznáván. Rozsáhlé klinické studie vedly k poznání, že snížením sérového cholesterolu je možno riziko onemocnění koronárními nemocemi srdce zmenšit (Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 [1981]; Exp. Opin. Ther. Patents 7(5). 441455 [1997]). Jelikož se největší část cholesterolu syntetizuje v organismu jako takovém a jen nepatrná část se přijímá potravou, představuje inhibice biosyntézy obzvláště atraktivní cestu, jak snížit zvýšenou hladinu cholesterolu.
Jako další možné oblasti použití inhibitorů biosyntézy cholesterolu jsou vedle toho popisována ošetření hyperproliferativních onemocnění kůže a cév, jakož i nádorových onemocnění, ošetření a profylaxe postižení žlučovými kameny, jakož i použití při mykózách. Přitom se v posledním
případě jedná o zásah do biosyntézy ergosterolu v plísňových organismech, která probíhá dalekosáhle analogicky jako biosyntéza cholesterolu v buňkách savců.
Biosyntéza cholesterolu, popř. ergosterolu vychází z kýseliny octové a probíhá přes větší počet reakčních kroků. Tento vícestupňový proces nabízí řadu možností, jak do něj zasáhnout, z nichž lze jako příklady uvést:
Pro inhibici enzymu 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A (HMG-CoA)-syntázy jsou zmiňovány β-laktony a β-laktamy s potenciálně antihypercholesterolemickým účinkem (viz J. Antibiotics 40, 1356 [1987], US-A-4,751,237. EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597).
Příklady inhibitorů enzymu HMG-CoA-reduktázy představují 3,5-dihydroxykarbonové kyseliny mevinolinového typu a jejich δ-laktony, jejichž zástupci lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, jakož i cerivastatin nacházejí své použití v terapii hypercholesterolémií. Dalšími možnými oblastmi použití těchto, sloučenin jsou plísňové infekce (US-A-4,375,475, EPA-0 113 881, US-A-5,106,992), onemocnění kůže (EP-A-0 369 263), jakož i postižení žlučovými kameny a nádorová onemocnění (US-A-5,106,992; Lancet 339, 1154-1156 [1992]).
Inhibice bujení hladkých svalových buněk lovastatinem je popsáno v Cardiovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 [1981]. Tocotrienol, nenasycená obdoba vitaminu E a jeho analoga představují další třídu sloučenin, která působí na HMG-CoA-reduktázu (Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 446 [1997]).
Inhibitory enzymu squalen-syntetázy jsou např. isoprenoid-(fosfinylmethyl)-fosfonáty, jejichž vhodnost k léčbě hypercholesterolémií, postižení se žlučovými kameny a nádorových onemocnění je popsána v EP-A-0 409 181, jakož i v J. Med. Chemistry 34, 1912 [1991]), dále α-fosfonosulfinatóvé sloučeniny (EP-A-0 698 609), sloučeniny J-104, 118 a J-104, 123 (Tetrahedron 52, 13881-13894 [1996]), jakož i deriváty cyklobutanu (WO 96/33159). Přehled o squalen-syntetázových inhibitorech lze nalézt v Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 446-448 [1997],
Jako inhibitory enzymu squalen-epoxidázy jsou známy alkylaminy jako naftidin a terbinafin, které našly své použití v terapii jako prostředky proti plísňovým onemocněním, jakož i allylamin NB-598 s antihypercholesterolemickým účinkem (J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1996] a deriváty fluorsqualenu s hypocholesterolemickým účinkem (US-A-5,011,859). Popsány jsou
·· · · · · • 4 · · • · • · ·
• · · · 4 · ·
• ·
dále i piperidiny a azadekaliny s potenciálně hypocholesterolemickým a/nebo protiplísňovým účinkem, jejichž mechanismus působení není jednoznačně objasněn a které představují inhibitory squalen-epoxidázy a/nebo 2,3-epoxisqualen-lanosterol-cyklázy (EP-A-0 420 116, EPA-0 468 434, US-A-5,084,461 a EP-A-0 468 457). Další látky tohoto typu jsou popsány v Exp.
Opin. Ther. Patents 7(5), 448-449 [1997].
Příklady inhibitorů enzymu 2,3-epoxisqualen-lanosterol-cyklázy jsou difenylové deriváty (EPA0 464 465), aminoalkoxybenzenové deriváty (EP-A-0 410 359, J. Lipid. Res. 38, 373-390, [1997]), jakož i deriváty piperidinu (J. Org. Chem. 57, 2794-2903 [1992], vykazující protiplísňový účinek. Navíc je tento enzym v buňkách savců inhibován dekalinem, azadekalinem a deriváty indanu (WO 89/08450; J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263 [1981]; Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 [1988] a J 64 003 144), dále 2-aza-2,3-dihydrosqualenem a 2,3epiminosqualenem (Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 [1985]), vinyletherem squalenoidepoxidu (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 461 [1988]) a 29-methyliden-2.3-oxido-squalenem (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674 [1991]). Dalšími příklady jsou deriváty pyridinu apyrimidinu (WO 97/06802), heterobicyklické alkylajniny (WO 96/11201). deriváty imidazolu (EP-A-0 757 988), jakož i deriváty, isochinolinu (J. Med. Chemistry 39, 2302-2312 [1996]). Navíc jsou popsány močoviny (DE-A-4 438 021), oximy (DE-A-4 412 692), řada amidů (DE-A-4 407 134, DE-A- 407 135, DE-A-4 407 136, DE-A-4 407 138, DE-A-4 40J 139, DE-A-4 412 691, DE-A-4 437 999, DE-A-4 438 000, DE-A-4 438 020, DE-A-4 438 082,' DE-A-4 438 029, DE-A-4 438 054, DE-A-4 438 055,DE-A-4 438 082, DE-A-4 438 083, EP-A-0 599 203, EP-A-0 596 326), jakož i estery (WO 95/29148). Další příklady jsou popsány v Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 448449 [1997].
Jako o inhibitorech enzymu lanosterol-14a-demethylázy je třeba se konečně zmínit i o steroidních derivátech s potenciálně antihyperlipidemickým účinkem, které současně ovlivňují i enzym HMG-CoA-reduktázu (US-A-5,041,431; J. Biol. Chemistry 266, 20070-20078 [1991]; US-A-5,034,548). Mimoto je tento enzym inhibován antimykotiky azolového typu, které představují substituované imidazoly a triazoly. K této třídě patří např. na trhu dostupná antimykotika ketoconazol a fluconazol.
Sloučeniny v dalším uvedeného obecného vzorce I jsou nové. Překvapivě bylo nalezeno, že jsou velmi účinnými inhibitory enzymu 2,3-epoxisqualen-lanosterol-cyklázy (mezinárodní třídění:
EC 5.4.99.7). ' ' · 4
Enzym 2,3-epoxisqualen-lanosterol-cykláza katalýzuje jeden z klíčových kroků biosyntézy cholesterolu, popř. ergosterolu, a to přeměnu 2,3-epoxisqualenu na lanosterol, první sloučeninu se steroidní strukturou v biosyntetické kaskádě. U inhibitorů tohoto enzymu je možno oproti inhibitorům dřívějších biosyntetických kroků, jako např. HMG-CoA-syntézy, očekávat výhodu vyšší selektivity, jelikož inhibice těchto brzkých biosyntetických kroků vede k úbytku biosynteticky vytvořené kyseliny mevalonové, což může negativně ovlivňovat biosyntézu na kyselině mevalonové závislých sloučenin dolicholu, ubichinonu a isopentényl-t- RNA (srv. J.. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).
Při inhibici biosyntetických kroků po přeměně 2,3-epoxisqualenu na lanosterol existuje ‘ nebezpečí hromadění meziproduktů se steroidní strukturou v organismu a vyvolání tím podmíněných toxických efektů. To je ku příkladu popsáno u triparanolu, který je inhibitorem desmosterol-reduktázy. Tato látka musela být kvůli tvorbě šedých zákalů, ichthyózy a vypadávání vlasů stažena z trhu (citováno v J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).
Jak již bylo zmíněno úvodem, jsou inhibitory 2,3-epoxisqualen-lanósterol-cyklázy v literatuře již popsány. Jako inhibitory 2,3-epoxisqualen-lanosterol-cyklázy však nejsou známy žádné urethany, ani jejich thio- nebo dithioanaloga.
Vynález se týká přípravy antihypercholesterolemických látek, které jsou vhodné k léčbě a profylaxi aterosklerózy a které ve srovnání se známými účinnými látkami vynikají lepší antihypercholesterolemickým účinkem při zvýšené selektivitě a tím zvýšenou bezpečností. Jelikož sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou v důsledku své vysoké účinnosti jako inhibitory enzymu 2,3-epoxisqualen-lanosterol-cyklázy inhibovat biosyntézu ergosterolu v plísňových organismech, jsou vhodné i k léčbě mykóz.
··
Předložený vynález se týká nových urethanů, jakož i jejich thio- a dithioanalog obecného vzorce
Podstata vynálezu
v-němž znamenají m číslice 0 nebo 1, n číslice 1 nebo 2,
A jednoduchou vazbu, lineární nebo rozvětvenou Ci-g-alky léno vou skupinu, C2-s-alkenylenovou nebo C2-s-alkinylenovou skupinu, přičemž nenasycená skupina není přímo vázána na zbytek Y,
X atom kyslíku nebo síry,
Y atom kyslíku nebo síry,
R1 lineární nebo rozvětvenou Ci-g-alkylová skupina, Ci-6-alkenylovou nebo Ci-6-alkinylovou skupinu, přičemž násobná vazba je od vazby dusík-uhlík izolována,
R2 atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou Ci-g-alkylovou skupina, která může být substituována hydro xy- nebo alkoxyskupinou, Ci-6-alkenylovou nebo Ci-6-alkinylovou skupinu, přičemž hydroxylový a alkoxylový substituent není vázán v poloze 1 a násobná vazba je od vazby dusíkuhlík izolována, nebo
• · Φ • 9 9 « « • · • 9 ·· • · * · • 9 · · 9 • · · ·
R1 a R2 společně s atomem dusíku pěti až sedmičlenný, nasycený heterocyklický kruh, v němž může být některá od atomu dusíku izolovaná methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo síry, -NH- nebo -N(alkyl)-skupinou,
R3 až R6, které mohou být stejné nebo odlišné, atomy vodíku nebo alkylové skupiny,
R7 lineární nebo rozvětvenou Ci-6-alkylovou skupin, Ci-6-alkenylovou nebo Ci-6-alkinylovou skupinua, přičemž násobná vazba je od vazby dusík-uhlík izolována, nebo
R8 C3_7-cykloalkylovou skupinu, případně jedním nebo dvěma atomy halogenů, alkyl-, alkoxyl-, trifluormethyl- nebo kyanoskupinou substituovanou fenyl- nebo methylskupinu nebo, pokud A neznamená jednoduchou vazbu, i atom vodíku, přičemž, pokud nebylo zmíněno nic jiného, v předchozím zmíněných zbytcích obsažené alkylové skupiny mohou obsahovat po 1 až 3 atomech uhlíku a v předchozím zmíněný atom halogenu může znamenat atom fluoru, chloru nebo bromu, jejich enantiomery, diastereomery, jejich směsí nebo jejich soli, především jejich fyziologicky ; přijatelné adiční soli kyselin.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž znamenají ' m číslici 1, n číslici 1,
A jednoduchou vazbu, lineární nebo rozvětvenou Ci-6-alkylenovou skupinu,
X atom kyslíku nebo síry, ,
Y atom kyslíku nebo síry,
R1 lineární nebo rozvětvenou Ci-6-álkylovou skupinu,
R2 atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou Ci-6-aIkylovou skupinu, která může být substituována hydroxyskupinou, Ci-4-alkenylovou nebo Ci.4-alkinylovou skupinu, přičemž hydroxylová skupina není vázána v poloze 1 a násobná vazba je od vazby dusík-uhlík izolována, nebo
R1 a R2 společně s atomem dusíku pěti až sedmičlěnný, nasycený heterocyklický kruh, v němž může být některá od atomu dusíku izolovaná methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku,
RJ až R6, které mohou být stejné nebo odlišné, atomy vodíků nebo methylové skupiny,
R7 lineární nebo rozvětvenou C1-6 alkylovou skupinu nebo Ci-4-alkenylovou skupinu, přičemž násobná vazba je od vazby dusík-uhlík izolována,
R8 C3_6-cykloalkylovou skupinu, případně jedním nebo dvěma atomy halogenů, alkyl-, alkoxyl-, trifluormethyl- nebo kyanoskupinou substituovanou fenyl- nebo methylskupinu nebo, pokud A neznamenají jednoduchou vazbu, i atom vodíku, přičemž, pokud nebylo zmíněno nic jiného, v předchozím zmíněných zbytcích obsažené alkylové skupiny mohou obsahovat po 1 až 3 atomech uhlíku a v předchozím zmíněný atom halogenu může znamenat atom fluoru, chloru nebo bromu, jejich enantiomery, diastereomery, jejich směsí nebo jejich soli, především jejich fyziologicky přijatelné adiční soli kyselin.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž znamenají m číslici 1, n číslici 1,
A jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu,
X atom kyslíku nebo síry,
Y atom kyslíku nebo síry,
R1 methylovou nebo ethylovou skupinu, t
R2 methylovou, ethylovou, allylovou nebo propargylovou skupinu nebo
R1 a R2 společně s atomem dusíku pyrrolidonový nebo piperidinový kruh, χ
R3 až R4 5 6 atomy vodíku,
R7 methylovou skupinu , \
R8 případně atomem chloru nebo fluoru nebo methylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, jejich směsí nebo jejich soli, především jejich fyziologicky přijatelné adiční soli kyselin, především však sloučeniny .
(1) fra«s-S-(4-chlorfenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamát, (2) rrans-S-(3-fluorbenzyl)-N-4-[4-(dimetbylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamát, (3) trnn5-S-(4-fluorbenzyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamát, (4) /ram-S-(4-chlorbenzyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamát, (5) /ra«s-O-(4-chlorfenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methylkarbamát, (6) cis-S benzyl-N-4-[4-(dimethylaminomethýl)fenyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamát, ··· *··'< · · · · • · · ·*··· * · * ·····* · · · ··.-♦· (7) /ratts-O-(4-chlorfenyl)-N-4- [4-(dimethylaminomethyl)fenyl] cyklohexyl-N-methylthiokarbamát, (8) /ra«5'-S-(4-chlorfenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methylthiokarbamáť, (9) řra/75-O-(4-chlorfenyl)-N-methyl-N-4-[4-(piperidinomethyl)fenyl]cyklo-hexylkarbamát, (10) Zran5-O-(4-chlorfenyl)-N-methyl-N-4-[4-(pyrrolidinomethyl)fenyl]cyklo-hexylkarbamát, (11) Zra«5-O-(4-chlorfenyl)-N-4-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methylkarbamát, (12) řrans-O-(4-chlorfenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-methyl-N-allylaminomethyl)fenyl]cyklohexýlkarbamát,
(.13) Zra«5-O-(4-chlorfenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-methyl-N-propargylaminomethyl)fenyl]- ,,, cyklohexylkarbamát, (14) /raw-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyl-O-(4-methylfenyl)’ karbamát, (15) Zra«.s-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyl-O-(4-meihylfenyl)thiokarbamát, (16) ZraH5-N-methyl-O-(4-methylfenyl)-N-4-[4-(piperidinomethyl)fenyl]cyklohexylthiokarbamát a (17) Zrař?5-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-O-(4rfluorfenyl)-N-methylkarbamát, jejich směsi a jejich soli, především fyziologicky přijatelné adiční soli kyselin, na příklad jejich hydrochloridy, methansulfonáty nebo vínany.
Sloučeniny obecného vzorce I se nechají připravit např. následujícími metodami:
• · ·· ··
• • · · «
• • · • · · · ·
• • · ♦ ·
• · · · • · ·
a) Reakcí sloučeniny obecného vzorce
v němž ’ ‘ m, n a R1 až RJ jsou definovány jak uvedeno v předchozím textu, se sloučeninou obecného . vzorce '
X v němž ' '· ·
A, X, Y a R8 jsou definovány jak uvedeno v předchozím textu a Z znamená odštěpovanou skupinu, např. atom halogenu, jako atom chloru, bromu nebo jodu, a - pokud by to bylo potřebné - následným odštěpením ochranných skupin.
Reakce se provádí za podmínek podle Schotta-Baumanna nebo Einhoma, tzn. že se složky uvedou do reakce za přítomnosti jednoho ekvivalentu pomocné zásady při teplotách mezi -50 °C a +120 °C, s výhodou mezi -10 °C a +30_°C, a případně za přítomnosti rozpouštědel. Jako pomocné zásady přicházejí s výhodou v úvahu hydroxidy alkalických kovů a hydroxidy kovů alkalických zemin, např. hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, např. uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, octany alkalických kovů, např. octan sodný nebo draselný, jakož i terciární aminy, ku příkladu pyridin,
2,4,6-trimethylpyridin, chinolin, triethylamin, N-ethyl-diisopropylamin, N-ethyldicyklohexylamin, l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan nebo 1,8 diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, jako rozpouštědlo ku příkladu diethylether, methylenchlorid, dichlormethan, ethylacetát, toluen, ·· φ· « * « · • · « * tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon nebo jejich směsi; použijí-li se jako pomocné zásady hydroxidy alkalických kovů nebo hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany nebo octany alkalických kovů, je možno do reakční směsi přidat i vodu jako spolurozpouštědlo.
Představuje-li R2 atom vodíku, pak se reakce účelně provádí tak, že se nejdříve k reakci přivede sloučenina obecného vzorce (II), v němž R2 představuje ochrannou skupinu, s výhodou např. terc.-butyloxykarbonylový zbytek, a po ukončené reakci sebohranná skupina běžnými metodami opět odštěpí, např. působením kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíku v dioxanu.
*
b) K výrobě sloučenin obecného vzorce (I), ve kterém X a Y znamenají po jednom atomu síry a m, n a R1 až R8 jsou definovány s omezením uvedeným v předchozím textu, že R8 nepředstavuje žádnou případně substituovanou fenyl- nebo naftylskupinu, pokud A znamená jednoduchou vazbu.
Reakce sloučenin obecného vzorce (II), ve kterém jsou m, n a R1 až R7 definovány jak uvedeno v předchozím textu,, se sirouhlíkem a následně s alkylačním činidlem obecného vzorce ‘
Z1 ‘A
Rs v němž
A a R jsou definovány s omezením uvedeným v předchozím textu, že R nepředstavuje žádnou případně substituovanou fenyl- nebo naftylskupinu, pokud A znamená jednoduchou vazbu, a Z1 znamená vystupující skupinu, např. atom halogenu, jako atom chloru, bromu nebo jodu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, případně atomy chloru, bromu, methyl- nebo nitroskupinami mono-, di- a trisubstituovanou fenylsulfonyloxy- nebo naftylsulfonyloxyskupinu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo odlišné, a - pokud by to bylo potřebné - následným odštěpením ochranných skupin.
Představuje-li R2 atom vodíku, pak se reakce účelně provádí tak, že se nejdříve k reakci přivede sloučenina obecného vzorce (II), v němž R2 představuje ochrannou skupinu, ku příkladu terč.·· ·· 99 · · · 9
9 - 9 • * * • 9 9 • 9 butyloxykarbonylový zbytek, a po ukončené reakci se ochranná skupina běžnými metodami opět odštěpí, např. působením kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíku v dioxanu.
Představuj e-li R2 hydroxyskupinou substituovanou alkylskupinu, doporučuje se hydroxyskupinu před přeměnou chránit, např. tetrahydropyranylovým zbytkem, který se po reakci opět odštěpí, ku příkladu působením kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíku v dioxanu.
Reakce se účelně provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce (II) ve vhodném rozpouštědle, např. v tetrahydrofuranu, nejdříve při teplotě od -20 do -10 °C převede na lithnou sůl, ku příkladu pomocí n-butyllithia, a ta se poté nechá reagovat se sirouhlíkem. Následně se přidá sloučenina obecného vzorce (IV) ve vhodném rozpouštědle, např. v tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo směsi obou těchto rozpouštědel, a reakce se provede při 20-60 °C.
Při v předchozím textu popsaných reakcích mohou být případně přítomné reaktivní skupiny, jako hydroxy-, amino- nebo alkylaminoskupiny, během reakce chráněny běžnými ochrannými skupinami, které se po skončení reakce opět odštěpí.
Jako ochranný zbytek tak např. přichází pro hydroxyskupinu v úvahu trimethylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, terč.- butyl-, trityl-, benzyl nebo tetrahydropyranylskupina a jako ochranný zbytek pro amino- nebo alkylaminoskupinu pak acetyl-, trifluoracetyl-, benzoyl-, ethoxykarbonyl-, terč.- butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, benzyl-, methoxybenzyl- nebo 2,4-dimethoxybenzylskupina a pro aminoskupinu dodatečně ftalylskupina.
Případné navazující odštěpení použitého ochranného zbytku se provádí např. hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, např. ve vodě, ve směsích isopropanol/voda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, za přítomnosti kyseliny, jako kyseliny trifluoroctové, kyseliny solné nebo kyseliny sírové nebo za přítomnosti alkalické zásady, jako hydroxidu lithného, hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného nebo tzv. etherovým štěpením, např. za přítomnosti jodtrimethylsilanu, při teplotách mezi 0 a 100 °C, s výhodou při teplotách mezi 10 a 50 °C.
K odštěpení benzylového, methoxybenzylového nebo benzyloxykarbonylového zbytku dochází však ku příkladu hydro genolyticky, např. vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako na uhlí naneseného paladia, v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, methylesterů kyseliny octové,
4 4 44 44 44
4 44 44 4 4 · · « · ·· 4 44444 ·* ·4 4 <····· • · ·· 44 4 4
4444 444 444 4444 44 44 dimethylformamidu, směsi dimethylformamid/aceton nebo ledové kyselině octové, případně za přídavku kyseliny, jako kyseliny solné při teplotách mezi 0 a 50 °C, s výhodou však při teplotě místnosti a při tlaku vodíku od 1 do 7 bar, s výhodou však od 3 do 5 bar.
K odštěpení methoxybenzylskupiny může docházet i za přítomnosti oxidačního činidla jako dusičnanu amonnoceřičitého v rozpouštědle, jako methylenchloridu, acetonitrilu nebo směsi acetonitril/voda, při teplotách mezi 0 a 50 °C, s výhodou však při teplotě místnosti.
Odštěpení 2,4-dimethylmethoxybenzylového zbytku se však provádí s výhodou v kyselině trifluroctové za přítomnosti anisolu.
Odštěpení terc.-butylového nebo terč.-butyloxykarbonylového zbytku se,provádí s výhodou působením kyselinou, jako kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinu solnou, případně za použití rozpouštědla, jako methylenchloridu, dioxanu nebo etheru.
K odštěpení ftalylového zbytku dochází s výhodou za přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu, jako methylaminu, ethylaminu nebo a-buty-laminu, v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, isopropanolu, směsi toluen/voda nebo dioxanu, při teplotách mezi 20 a 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené podle v předchozím textu popsaných postupů, je možno známými metodami, ku příkladu krystalizací, destilací nebo chromatografií, vyčistit a poté izolovat.
Navíc je případně možno získané sloučeniny obecného vzorce I rozdělit na jejich enantiomery a/nebo diastereomery.
Tak je ku příkladu možno získané sloučeniny obecného vzorce I, které se vyskytují jako racemáty, rozdělit podle obecně známých metod (viz Allinger N. L. a Eliel E.L. v „ Topics in Stereochemistry“, sv. 6, Wiley Interscience, 1971) na jejich optické antipody a sloučeniny obecného vzorce I s nejméně 2 asymetrickými atomy uhlíku na základě jejich fyzikálněchemických rozdílností pomocí obecně známých metod, např. chromatografií a/nebo frakcionovanóu krystalizací, na jejich diastereomery, které se, pokud vzniknou v racemické podobě, následně-jak uvedeno v předchozím textu-rozdělí na enantiomery.
Dělení enantiomerů se provádí s výhodou sloupcovým dělením na chirálních fázích nebo překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky aktivní látkou, tvořící s racemickou sloučeninou soli nebo deriváty, jako např. estery nebo amidy, především kyselinami a jejich aktivovanými deriváty nebo alkoholy, a dělením tímto způsobem získané diastereomemí směsi solí nebo derivátů, např. na základě rozdílných rozpustností, přičemž je · možno z čistých diastereomemí ch solí nebo derivátů uvolnit působením vhodných prostředků volné antipody. Obzvláště použitelnými, opticky aktivními kyselinami jsou např. D- a L-formy kyseliny vinné nebo kyseliny dibenzoylvinné, kyselina di-o-tólylvinná,'kyselina jablečná, kyselina mandlová, kyselina kafrsulfonová, kyselina glutamová, kyselina asparagová nebo kyselina chinová. Jako opticky aktivní alkohol přichází ku příkladu v úvahu (+) nebo (-) menthol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech ku příkladu (+) nebo (-) menthyloxykarbonyl.
Dále mohou být získané sloučeniny vzorce I převedeny na jejich soli, pro jejich farmaceutické použití především na fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny přicházejí pro tyto účely v úvahu ku příkladu kyselina solná, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.
V sloučeninách obecného vzorce I podle předmětného vynálezu může na cykloalkylový kruh vázaný alkylový zbytek, jakož i atom dusíku, zaujímat ekvatoriální nebo axiální uspořádání. Vynález zahrnuje v sobě jak čisté isomery, tak i směsi různých isomerů.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou známy a je možno je vyrobit metodami, popsanými v DE-A-4 438 020 a EP-A-0 599 203.
Další metodou přípravy sloučenin obecného vzorce II, v nichž R3 až R' znamenají atomy vodíku a fenylový zbytek je disubstituován v polohách 1,4, spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce V
v němž m, n a R6jsou definovány jak uvedeno v předchozím textu, převede v DE-A-4 438 020 a EP-A-0 599 203 popsanými metodami na sloučeninu vzorce VI
R5 která se následně s výhodou po zavedení ochranné skupiny na atomu dusíku, ku příkladu trifluoracetylové skupiny nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylové skupiny, převede chlormethylací na sloučeninu vzorce (VII)
v němž m, a a R7 jsou definovány jak uvedeno v předchozím textu a T znamená ochrannou skupinu, ku příkladu 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo trifluoracetylovou skupinu, načež se na závěr sloučenina vzorce (VII) nechá reagovat s aminem vzorce H-NR R , v němž R a R jsou definovány jak uvedeno v předchozím textu, a po odštěpení ochranné skupiny se převede známými metodami na sloučeninu vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují zajímavé biologické vlastnosti. Představují inhibitory biosyntézy choresterolu, především inhibitory enzymu 2,3-epoxisqualen-lanesterol-cyklázy. Na základě jejich biologických vlastností jsou vhodné k léčbě onemocnění, při nichž hraje roli biosyntéza cholesterolu, především k léčbě a profylaxi hypercholesterolémie, hyperlipoproteinémie a hypertriglyceridémie a z nich resultujících ater o sklerotických změn cév s jejich následnými onemocněními, jako koronárními chorobami srdce, mozkovou ischémií, claudicatio intermittens, gangrénami aj.
• '· 4 4 4 4-4 -4 :'· · 4 4 4-444 · β '4 4 4 4 4 4v« 4
4 4 444 4 4 4 4 444 4 4 44
K léčbě těchto onemocnění mohou být přitom sloučeniny obecného vzorce I použity buď jako takové k monoterapii nebo v kombinaci s jinými hladinu cholesterolu nebo lipidů snižujícími látkami, přičemž se sloučeniny mohou podávat jako orální směsi daného složení, případně ve formě čípků jako rektální směsi daného složení. Jako kombinační partneři přicházejí přitom ku příkladu v úvahu:
- žlučové kyseliny vázající pryskyřice, jako např. cholestyramin, cholestipol a jiné,
- sloučeniny, které inhibují resorpci cholesterolu^ jako např. sitosterol a neomycin,
- sloučeniny, které zasahují do biosyntézy cholesterolu jiným mechanismem než inhibicí 2,3epoxisqualen-lanosterol-čyklázy, jako např. inhibitory HMG-GoA-reduktázy jako lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin a jiné, i
- inhibitory squalen-epoxidázy, jako ku příkladu NB 598 a analogické sloučeniny, jakož i
- inhibitory squalen-syntetázy, jako ku příkladu zástupci třídy isoprenoid-(fosfinylmethyl)fosfonátů a squalestatin.
Jako další možné kombinační partnery je třeba ještě uvést třídu fibrátů, jako clofibrat, bezafibrat, gemfibrozil a jiné, kyselinu nikotinovou, její deriváty a analoga, jako ku příkladu acipimox, jakož i probucol.
Dále jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné k léčbě onemocnění, která jsou svázána se zvýšenou proliferací buněk. Cholesterol je jedou z hlavních složek buněk a musí být pro proliferaci buněk, tj. pro jejich dělení, k dispozici v dostatečném množství. Inhibice proliferace buněk inhibicí biosyntézy cholesterolu je popsána na příkladu hladkých svalových buněk při použití inhibitoru HMG-CoA-reduktázy mevinolinového typu, lovastatinu, jak to již bylo zmíněno v předchozím textu.
Jako příklady onemocnění, která souvisí se zvýšenou proliferací buněk je třeba v prvé řadě jmenovat onemocnění nádorová. Pokusy s kulturami buněk a pokusy in vivo bylo prokázáno, že snížení sérového cholesterolu nebo zásah do biosyntézy cholesterolu pomocí inhibitorů HMGCoA-reduktázy zmirňují rychlost růstu nádorů (Lancet 339. 1154-1156 [1992]). Sloučeniny
podle předmětného vynálezu dle vzorce I jsou proto na základě jejich biosyntézu cholesterolu inhibujícího účinku potenciálně vhodné k léčbě nádorových onemocnění. Přitom mohou nalézt použití jako takové nebo k podpoře známých terapeutických principů.
Jako další příklady je třeba jmenovat hyperproliferativní onemocnění kůže, jako ku příkladu lupénku, karcinomy bazálních buněk, karcinomy dlaždicového epitelu, keratózu a poruchy keratinizace. Zde použitý výraz „lupénka“ označuje hyperproliferativní zánětlivá onemocnění kůže, která mění regulační mechanismus kůže. Tvoří se především postižení kůže, která v sobě zahrnují primární a sekundární změny proliferace v pokožce, zánětlivé reakce kůže a expresi regulatomích molekul jako lymfokinů a zánětlivých faktorů. Lupénkovitá kůže se morfologický vyznačuje zesílenou přeměnou buněk pokožky, zbytněním pokožky, abnormální keratinizací zánětlivých buněčných infiltrátů do vrstev pokožky á polymorfonukleámí infiltrací bílých krvinek do pokožky, která je podmínkou růstu cyklu bazálních buněk. Dodatečně jsou přítomný hyperkerotické a parakerotická buňky. Výraz „keratóza“, „karcinomy bazálních buněk“ „karcinomy dlaždicového epitelu“ a „poruchy keratinisace“ se vztahuje k hyperproliferativním ' onemocněním kůže, u kterých je přerušen regulační mechanismus pro proliferaci a diferenciaci kožních buněk.
Sloučeniny vzorce I působí jako antagonisté hyperproliferace kůže, t.j. jako prostředky, které inhibují hyperproliferaci lidských keratinocytů. Tyto sloučeniny jsou v důsledku toho vhodnými prostředky k léčbě hyperproliferativních onemocnění kůže, jako lupénky, karcinomu bazálních buněk, poruch keratinizace a keratózy. K léčbě těchto onemocnění je možno sloučeniny vzorce I podávat orálně nebo místně, přičemž je možno je používat buď samotné jakomonoterapii nebo v kombinaci se známými účinnými látkami.
Dále je třeba zmínit se o chirurgickými zásahy, jako PCTA (perkutánní transluminalní koronární angioplasií) nebo bypasovými operacemi vyvolaných hyperproliferativních onemocněních cév, jako stenózách a uzávěrech cév, jejichž základem je proliferace hladkých svalových buněk. Jak bylo uvedeno v předchozím textu, je - jak známo - možno tuto proliferaci buněk potlačit inhibitory HMG-CoA-reduktázy mevinolinového typu jako lovastatinem. Na základě jejich inhibičního účinku na biosyntézu cholesterolu hodí se sloučeniny obecného vzorce I rovněž k léčbě a profylaxi těchto onemocnění, přičemž mohou nalézt své uplatnění buď samotné nebo v kombinaci se známými účinnými látkami, jako např. intravenózně podávaným heparinem, s výhodou pak orální aplikací.
• 0 · » 0
Další možností použití sloučenin obecného vzorce I podle předmětného vynálezu je profylaxe a léčba postižení žlučovými kameny. Tvorba žlučových kamenů je vyvolávána tím, že koncentrace cholesterolu ve žluči překročí maximální rozpustnost cholesterolu v žlučové kapalině, čímž dojde k vyloučení cholesterolu ve formě žlučových kamenů. Látky,snižuj ící množství lipidů · z třídy fibrátů, vedou ke zvýšenému vylučování neutrálních steroidů žlučí a zvyšují sklon k tvorbě žlučových kamenů.
V rozporu s tím nevedou látky inhibující biosyntézu cholesterolu jako lovastatin nebo pravastatin k žádné zvýšené tvorbě žlučových kamenů, ale mohou naopak způsobit snížení koncentrace cholesterolu v žluči a snižovat tak tzv. litogenní index, tj. míru pravděpodobnosti tvorby žlučových kamenů. Toto je popsáno v Gut 31, 348-350 [1990], jakož i v Z. Gastroenterol 29, 242-245 [1991],
V Gastroenterology 102, č. 4, díl 2, A 319 [1992] je dále popsána i účinnost lovastatinu při rozpouštění žlučových kamenů, především v kombinaci s kyselinou ursodeoxycholovou. Na základě jejích způsobu působení mají proto sloučeniny obecného vzorce I význam i pro profylaxi a léčbu postižení žlučovými kameny. Tyto sloučeniny mohou přitom nalézt použití buď samotné nebo v kombinaci se známými terapiemi, jako ku příkladu s léčbou kyselinou ursodeoxycholovou nebo s litotripsii rázovými vlnami, s výhodou orální aplikací.
Konečně jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné k terapii infekcí patogenními plísněmi, jako např. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. a jiné. Jak již bylo uvedeno v předchozím textu, není konečným produktem biosyntézy sterolů v plísňových organismech cholesterol, ale o integritě a funkci membrány plísňových buněk rozhodující ergosterol. Inhibice biosyntézy ergosterolu vede proto k poruchám růstu a případně k umrtvení plísňových organismů.
K léčbě mykóz je možno sloučeniny obecného vzorce I aplikovat buď orálně nebo místně.Přitom mohou být tyto sloučeniny nasazovány buď samotné nebo v kombinaci se známými protiplísňovými účinnými látkami, především s takovými, které zasahují do jiných stupňů biosyntézy sterolů, jako ku příkladu s inhibitory squalen-epoxidázy terbinafinem a naftifinem nebo s inhibitory lanosterol-14a-demethylázy azolového typu jako ku příkladu s ketoconazolem nebo fluconazolem.
;-----
• ftft ftft • ft
• • • • • ···
ft • · • ft. • ft1 • · ft
>· • • • • · ft
·· · ft rftftft • ft • ·
Další možnost použití sloučenin obecného vzorce I se týká jejich použití v chovu drůbeže. Snížení obsahu cholesterolu ve vejcích podáváním inhibitoru HMG-CoA-reduktázy, lovastatinu, nosnicím je popsáno (FASEB Journal 4, A 533, Ábstracts 1543 [1990], Výroba na cholesterol chudých vajec je zajímavá, neboť zatěžování těla cholesterolem je možno snížit pomocí vajec se . sníženým obsahem cholesterolu bez změny vyživovacích návyků. Na základě jejich inhibičního účinku nabiosyntézu cholesterolu mohou sloučeniny obecného vzorce.I najít své použití i v chovu drůbeže při výrobě na cholesterol chudých vajec, přičemž se. tyto látky podávají jako přísada ke krmivu. ' .
Biologický účinek sloučenin obecného vzorce I byl určován následujícími metodami:
I.-Měřením inhibice zabudovávání 14C-acetátu do digitoninem srazitelných steroidů:
k 'V Výzkum inhibičního .účinku-byl·proveden metodou popsanou v J. Lipid. Res. 37, 148-157 [1996] 8 9 při testovacích koncentracích 10' a 10’ mol/1.
Jako příklad budou uvedeny výsledky testů dále uvedených sloučenin [A] až [R] obecného • vzorce I, jakož i srovnávacích látek [U], [V] a, [W] při uvedených testovacích koncentracích:
(A) tran5-S-(4-chlorfenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamát, (B) /ran.s'-S-(3-fluorbenzyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamát-hydrochlorid, (C) tra/75-S-(4-fluorbenzyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamát-hydrochlorid, (D) Zra/7.s-S-(4-chlorbenzyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamát-hydrochlorid, (E) A<2ns-O-(4-chlorfenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methylkarbamát-hydrochlorid, (F) czs-S benzyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamát-hydrochlorid, (G) /ratts-O-(4-chlorfenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methylthiokarbamát-hydrochlorid, (H) írans-S-(4-chlorphenyll)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methylthiokarbamát-hydrochlorid, (I) /ra«s-Or(4-chlorfenyl)-N-methyl-N-4-[4-(piperidinomethyl)fenyl]cyklohexyl karbamát-hydrochlorid, (K) írmv-O-(4-chlorfeny 1)-N-methyl-N-4- [4-(pyrrolidinomethyl)fenyl] cyklo-hexyl karbamát-hydrochlorid, (L) íra/75-O-(4-chlorfenyl)-N-4-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-cyklohexyl-N-methyl' karbamát-hydrochlorid, (M) íra/7.s'-O-(4-chlorfeny 1)-N-methyl-N-4-[4-(N-methyl-N-allylaminomethyl)fenyl] cyklohexylkarbamát, (N) trau5-O-(4-chlorfenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-methyl-N'propargylaminomethyl)fenyl]cyklohexylkarbamát, (O) tran5-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyl-O-(4-methylfenyl)karbamát-hydrochlorid, (P) /rarcs-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyl-O-(4-methylfenyl)thiokarbamát-hydrochlorid, (Q) íra«s-N-methyl-O-(4-methylfenyl)-N-4-[4-(piperidinomethyl)fenyl]cyklohexylthiokarbamát-hydrochlorid, « ·
• · · ', · '·· ··
• · • · · · ·
• · · • ·- ,· · · ·
• · ···· >··· • · · · ·
(R) /ra/?5-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-O-(4-fluorfenyl)-N-methylkarbamát-hydrochlorid, (U) 1 -(chlorbenzoyl)-4- [4-(2-oxazolin-2-yl)-benzyliden]piperidin (EP-A-0 596 326, str. 16, tam sloučenina A; J. Lipid. Res. 38, 564-575 [1997]), (V) /ra«ó,-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-[4-(4-dimethylamino)methylfenyl]cyklohexylamin (DE-A-44 38 020; J. Lipid. Res. 37, 148-157 [1998]) a (W) /ram-O-(p-toluylacetyl)-4-(4-dimethylaminomethylfenyl)cyklohexanol (WO 95/29148, str. 28, tam sloučenina I).
Procentické hodnoty, kterými lze inhibovat zabudovávání !4C-acetátu do shora uvedených sloučenin, jsou uvedeny v tabulce 1:
Tabulka 1:
Sloučenina 10'8 mol/1 10’9 mol/1
(A) -85 -39
(B) -85 -59
(C) -87 -52
(D) -85 -51
(E) -85 -57
(F) -83 -40
(G) -85 -43
(H) -87 -65
(I) -83 -43
(K) -81 -53
(L) -83 -53
(M) -93 -74
(N) -90 -75
(0) -83 -57
(P) -83 -60
(Q) -79 -51
(R) -86 -63
(U) -54 -07
(V) -59 -23
(W) -72 -21
·· . 9 9 ·· 99 9 9
9 .9 9 9 9 9 • · · 9 9 ·
9 9 9 . 9 · 9 9 9
9 · · 9. 9 9 9 9 ·
• · 9 9 9 9 • ·
99 9 9 >··9 9 9 ·'·
U sloučenin E, G, Ή, O R a R byly určeny hodnoty IC50. Ty jsou spolu s hodnotami IC50 sloučenin U, V a W uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Sloučenina IC5o(nmol/l)
(E) 0,3
(G) . 0,4
(H) 0,5
(O) 0,8
(R) 0,5
(U) .5,5
(V) 3,8
' (W) 9,6
Z tabulky 2 je zjevná signifikantní převaha sloučenin podle předmětného vynálezu oproti v předchozím textu popsaným srovnávacím látkám.
II. Měřením in vivo účinku na krysách po orálním podání
Inhibice enzymu 2,3-epoxisqualen-lanosterol-cyklázy způsobuje zvýšení hladiny 2,3epoxisqualenu v játrech a plazmě. Množství vytvořeného 2,3-epoxisqualenu slouží tedy jako přímá míra síly účinku na tzv. „celé“ zvíře. Určení bylo provedeno podle metody, popsané v J. Lipid. Res. 38, 564-575 [1997], a to po t = 3, příp. 8 hodinách po orálním podání v koncentracích c = 0,01, 0,03, 0,1, 0,3 a 1,0 mg/kg, V následující tabulce 3 jsou ku příkladu uvedeny výsledky v předchozím textu zmíněných látek A, B, C, E, G, H, O a R.
Tabulka 3: Koncentrace 2,3 epoxisqualenu [pg/g] v játrech (krysa)
c [mg/kg] 0,01 0 03 0 1 0,3 1,0
t[hl 3 8 O J 8 0 8 0 O 8 3 8
A 0,0 14,6 11,8 66,0 62,6 312,5 136,5 291,9
B 24,5 57,1 96,0 150,9 98,5 234,5
C 0,0 .84,8 33,1 57,8 47,0 133.1 77,8 196,5 68,1 243.9
E 20,3 32,7 39,0 44,6 92,5 191,5 63,4 180,0
G 5,2 30,1 12,8 42,3 66,2 115,3 57,5 225,5
H 2,9 31,3 25,7 25,3 117,7 202,3 70,3 112,6
O 53,4 94,3 72,6 113,2 117,9. 224,8
R 5,1 25,6 38,2 67,2 53,8 152,9 79,7 191,0 106,2. 340,0
« ·
U kontrolních zvířat se za těchto podmínek neobjevily žádné měřitelné hladiny 2,3-epoxyqualenu. ‘
III. Snížení lipidů u normolipemického křečka zlatého
Toto stanovení bylo provedeno metodou, popsanou v J. Lipid. Res. 38, 564-575 [1997]. Na konci pokusu byl určován celkový cholesterol, β-lipoprotein-cholesterol, jakož i HDLcholesterol a tyto hodnoty byly srovnávány s hodnotami kontrolní skupiny, krmené bez testovací látky.
Sledován byl lipidy snižující účinek v předchozím textu zmíněných sloučenin E, G a I.
Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.
Tabulka 4
Sloučenina Dávka [mg/kg/den] Celkový cholesterol [%] β-lipoprotein cholesterol [%] HDL- cholesterol [%]
E 0,5 . -22,5........ ... -27,5 ... ,, -18,2 ........
1,5 -34,1. -48,4 -24,0
4,9 -34,3 -45,1 , -25,1
G 0,5 -27,7 -40,2 -21,1
1,5 -31,1 -42,2 -26,5
4,9 -26,5 -33,2 -24,3
I 0,46 -16,1 -26,2 -3,3
1,34 -20,2 -33,7 -5,0
4,89 -25,7 -36,1 -16,2
O 5,87 -17,3 -22,5 -12,7
R 1,73 -16,5 -14,3 -19,7
6,37 -27,9 -34,3 -20,0
Za těchto podmínek nevykazovaly sloučeniny žádné toxické efekty.
IV. Inhibice proliferace buněk
Buňky typu HaCat (lidské keratinocyty) byly s hustotou 10 000 buněk na jamku naočkovány do 96ti jamkové mikrotitrovací desky.Jako kultivační medium bylo použito Dulbecos modified eagle medium (DMEM) za přídavku 10 %ního telecího séra. Buňky byly po dva dny inkubovány v inkubátoru, načež se přidala v dimethylsulfoxydu rozpuštěná a kultivačním mediem zředěná testovaná látka. Po dalších dvou dnech inkubace v inkubátoru se přidá S-brom-ž^desoxyuridin a
• · · • ·· 44 ··
• · ·· • 4 • · · · 4 ·
4 4 • • · · 4 ·
• · 9 • • 4 4 9 4 9
4 4 • • 4 4 1 4
···· 444 ' 4 4
podle předpisu (Boehringer Mannheim, Cell Proliferation ELISA, BrdU (colorimetric) se určí výsledky testů. Měření BrdU se provádí při 380-490 nm v přístroji Plate Reader firmy Bio Rad.
Zkoušen byl proliferaci inhibující účinek sloučenin E, G a H. Ze vždy tří měření byla vypočítána střední hodnota a výsledek je uváděn v % kontrolního pokusu (tabulka 5).
Tabulka 5
Testovaná sloučenina (10’6mol/l). Inhibující účinek
Kontrola 100,0% '
E 19,6%
G V -2,8 %
H -8,6%
V: Stanovení fungistatického účinku
Fungistatický účinek byl určován pomocí testu řadového zřeďování (mikrotitračním systémem). Jako živný roztok byl použit Sabouraudůvbujón. Inokulum obsahovalo asi 104 až 105 KBE/ml (KBE = kolonie tvořící jednotky), dobainkubace byla 2 až 4 dny při 26 °C.
Byla určována nejnižší koncentrace, která již nepřipustila viditelný růst (tzv. minimální inhibující koncentrace, MHK).
Zkoušeny byly v předchozím textu zmíněné sloučeniny Β, E, G, I, K, L, N, O a R. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 6. Hodnoty MHK jsou udávány v pg/ml.
Byly použity následující testovací zárodky:
Testovací zárodky Zkratka
Cand. albicans ATCC .10231 Cand.
Sacch. carlsbergensis ATCC 9080 Sace.
Rhod. rubra 49 Rhod.
Asp. niger ATCC 16404 Asp.
Trich. mentagrophytes ATCC 9129 Trich.
Pen. notatumCBS 19746 Pen.
• ftft · ftft ftft ·« • · ·· ftft · « · · · · . · · · · · · '» · • · · · ftft···· * ft · · · · · · ·**· ··· ··· «··· a« ··
Tabulka 6
Testovaná sloučenina MHK [pg/ml]
Cand Sace. Rhod. Asp. Trich. Pen-
B 2 8 2 2 1 2 ’
E 16 128 16 4 2 2
G 4 32 8 4 1 1
I 64 64 64 256 8 64
K 64 128 32 16 2 8
L 32 128 8 32 1 .64
N 8 64 16 >512 8 . 8
Q 16 32 8 128 : 2 64
R 64 512 16 16 2 16
K farmaceutickému použití je možno sloučeniny obecného vzorce I obecně známými způsoby zapracovat do běžných farmaceutických lékových forem pro orální, rektální a topickou aplikaci.
'Směsi daného složení pro orální podávání v sobě zahrnují ku příkladu tablety, dražé a kapsle. Pro rektální’aplikaci přicházejí s výhodou v úvahu čípky. Denní dávka leží u člověka s tělesnou hmotností 60 kg mezi 0,1 a 200 mg, výhodná pro člověka s tělesnou hmotností 60 kg je však denní dávka od 1 do 100 mg. Denní dávka se s výhodou rozděluje na 1 až 3 dílčí dávky.
Při topickém použití mohou být sloučeniny podávány v přípravcích, které obsahují asi 1 až 1000 mg, zejména však 10 až 300 mg účinné látky/den. Denní dávka se s výhodou rozděluje na 1 až 3 dílčí dávky.
Místně používané směsi daného složení v sobě zahrnují gely, krémy, vodičky, mastě, pudry, aerosoly a jiné tradiční přípravky k aplikaci léčiv na kůži. Množství účinné látky pro místní použití činí 1 až 50 mg najeden gram směsi, s výhodou však 5 až 25 mg najeden gram směsi. Vedle aplikace na kůži je možno směsi podle předmětného vynálezu, používané místně, aplikovat i při léčbě sliznic, které jsou přístupné místnímu ošetření. Místně používané směsi daného složení mohou být ku příkladu nanášeny na sliznice v ústech, sliznice dolního tráčníku a jiné.
Při použití v chovu.drůbeže za účelem výroby na cholesterol chudých vajec se účinné látky obecného vzorce I podávají zvířatům běžnými metodami jako přísady k vhodným krmivům.
Koncentrace účinných látek v hotovém krmivu činí v normálním případě 0,01 až 1 %, s výhodou však 0,05 až 0,5 %.
·· · · ·· • · ·· ·· · · • · · · • · · · · • · · · ···· ··· ··· ···· «· ·· • · · • · · • · · ·· ··
Účinné látky je možno do krmivá přidávat jako takové. Pak* obsahují krmné směsi pro nosnice podle předmětného vynálezu vedle účinné látky a případně vedle běžné směsi vitaminů a minerálů ku příkladu kukuřici, sojovou moučku, rybí moučku, krmný tuk a sojový olej.
K tomuto krmivu se přimíchá jedna z v úvodu zmíněných sloučenin vzorce I jako účinná látka v koncentraci od 0,01 do 1 %, s výhodou však 0,05 až 0,5 %.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží k bližšímu osvětlení vynálezu. Uváděné hodnoty Rf byly určeny na hotových deskách firmy E. Merck, Darmstadt, a sice na:’ .
a) kysličníku hlinitém F-254 (typ‘E) '
b) silikagelu 60 F-254 ·
Příklady výroby výchozích materiálů:
Příklad A ·' · - ·· frm7s-N-methyl-4-r4-(piperidinomethvl)fenyllcyklohexylamin g (0,15 mol) 4-fenylcyklohexanonu se míchá v uzavřené baňce přes noc se 150 ml 2 %ního roztoku methylaminu v toluenu za přítomnost 30 g molekulárního síta M 3 Á. Po filtraci a zahuštění se zbytek rozpustí v 200 ml methanolu a při 20 °C se po částech přidá 7,8 g borhydridu sodného. Po skončení přidávání se při teplotě místnosti míchá dále přes noc. Po odpaření methanolu se zbytek převede do 150 ml ledové vody a směs se silně okyselí koncentrovanou kyselinou solnou. Po nasycení kuchyňskou solí se vypadnuvší hydrochlorid odsaje, matečný louh se šestinormálním louhem sodným silně zalkalizuje, extrahuje ethylesterem kyseliny octové, vysuší a odpaří do sucha. Odsátý hydrochlorid se suspenduje ve směsi vody a ethylesteru kyseliny octové a za chlazení sě šestinormálním louhem sodným silně zalkalizuje. Fáze, obsahující ethylester kyseliny octové se promyje vodou a nasyceným roztokem kuchyňské soli a odpaří do sucha. Krystalizace zbytku z petroletheru poskytne 15,1 g řran5-N-methyl-4fenylcyklohexylaminu (bezbarvé krystaly). Petroletherový matečný louh se odpaří a spojí s odparkem po srážení hydrochloridu. Dělení na kysličníku hlinitém (stupeň aktivity III, ethylester kyseliny octové/petrolether = 1:1 až 2:1, v:v) poskytne 2,4 g cA-N-methyl-4• · • · ···· ··· ··· ···· ·· ·· fenylcyklohexylaminu, 4,4 g Zrans-sloučeniny, jakož i 5,1 g směsi cis- a trans- N-methyl-4fenylcyklohexylaminu. Celkový výtěžek trans- N-methyl-4fenylcyklohexylaminu; 19,5 g (68,6 % teorie), bezbarvé krystaly.
19,5 g (0,103 mol) trans- N-methyl-4-fenylcyklohexylaminu a 12,1 g (0,12 mol) triethylaminu se rozpustí v 200 ml ethylesteru kyseliny octové. Za chlazení ledem se po kapkách přidá 24,0 g (0,113 mol) 2,2,2-trichlorethylesteru kyseliny chlormravenčí v 50 ml ethylesteru kyseliny octové a směs se míchá další 2 hodiny. Po stání přes noc při teplotě místnosti se směs zředí ethylesterem kyseliny octové a promyje vodou, zředěnou kyselinou solnou, ještě jednou vodou a nakonec nasyceným roztokem kuchyňské soli. Po vysušení (síranem hořečnatým) a odpaření do sucha se získaný zbytek za tepla rozpustí ve směsi z petroletheru s ethylesteru kyseliny octové (10:1, v:v). Pomalé ochlazení, na závěr při 0 °C, poskytne 34,3 g (91,3 % teorie) trans-Hmethyl-N-2,2,2-trichlorethoxykarbonyl-4-fenylcyklohexylaminu jako bezbarvé krystaly s teplotou tání 84-86 °C.
Dalších 1,1 g (2,9 % teorie) tohoto produktu se získá po odpaření matečného louhu do sucha a vyčistění zbytku pomocí silikagelu (petrolether/ethylester kyseliny octové = 10:1 až 5:1, v:v).
35,4 g (0,097 mol) této sloučeniny se rozpustův 950 ml dichlormethanu. Po přidání 30,7 g (0,345 mol) paraformaldehydu a 30,7 g (0,226 molu) chloridu zinečnatého se 2 hodiny při teplotě rhístnosti zavádí chlorovodík a směs se při teplotě místnosti míchá dále přes noc. Přebytečný chlorovodík se odstraní proudem dusíku a reakční směs se nalije do chlazeného, vodného roztoku fosforečnanu dvojsodného. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje dvakrát methylenchloridem, organické fáze se spojí, promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu (petrolether/ethylester kyseliny octové = 20:1 až 15:1, v:v). Vedle 14,0 g (39,5 % teorie) nezměněného výchozího materiálu se získá 19,0 g (47,4 % teorie) řra/ió’-4-(4-chlormethylfenyl)-N-methyl-N-2,2,2-trichlorethyloxykarbonylcyklohexylaminu jako bezbarvé krystaly s hodnotou Rf = 0,35 (silikagel, petrolether/ethylester kyseliny octové 10:1, v:v).
830 mg (2 mmol) této sloučeniny se rozpustí ve směsi z 10 ml tetrahydrofuranu a 10 ml ethanolu, přidá se 510 mg (6 mmol) piperidinu a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a následně ještě 3 hodiny při 50 °C. Po ochlazení se směs nalije do vody a třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem ···· ··· ····... ·» ..
kuchyňské soli, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Vyčistění zbytku chromatografií (kysličník hlinitý, stupeň aktivity III, petrolether/ ethylester kyseliny octové = 10:1) poskytne
750 mg (81,2 % teorie) /razió'-N-methyl-N-2,2,2.trichlorethoxykarbonylfenyl]cyklohexylaminu (nažloutlé krystaly), hodnota Rf = 0,52 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester kyseliny octové
5:1)·
730 mg (1,58 mmol) této sloučeniny se rozpustí v 1 ml kyseliny octové a 5 ml vody. Při teplotě místnosti se najednou přidá 1,5 g zinkového prachu (po krátké době dojde k silnému pěnění). Následuje 30 minut míchání při teplotě místnosti a poté ještě další míchání 1 hodinu při 50 °C. Následují ochlazení, přidání vody a ethylesteru kyseliny octové a úprava do zásadité formy pomocí šestinormálního louhu sodného. Po filtraci se organická fáze oddělí, promyje vodou a nasyceným roztokem kuchyňské soli, vysuší síranem hořéčnatým a odpaří do sucha. Získá se 340 mg (75,1 % teorie) íran.s'-N-Methyl-4-[4-(piperidinomethyl)fenyl]cyklohexylaminu (bezbarvé krystaly), hodnota Rf = 0,3 (kysličník hlinitý, methylenchlorid/methanol 40:1, v:v).;
Analogickým postupem se získají:
(1) man.s-N-methyl-4-[4-(pyrrolidinomethyl)fenyl]cyklohexylamin, z 4-fenylcyklohexanonu a pyrrolidinu; bezbarvé krystaly; hodnota Rf = 0,44 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester kyseliny octové 8:1, v:v) (2) trans-4-[4-(diethylaminomethyl)fenyl] -N-methylcyklohexylamin, z 4-fenylcyklohexanonu a diethylaminu; bezbarvá tuhá látka; hodnota Rf = 0,25 (kysličník hlinitý, methylenchlorid/methanol 40:1, v:v) (3) /rfln5-4-[4-[(2-hydroxyethyl)methylaminomethyl]fenyl]-N-methylcyklohexylamin, z 4-fenylcyklohexanonu a N-methylethanolaminu; bezbarvá tuhá látka; hodnota Rf = 0,33 (kysličník hlinitý, methylenchlorid/methanol 20:1, v:v) (4) ír<3/75,-4-[4-(di-n-hexylaminomethyl)fenyl]-N'methylcyklohexylamin, z 4-fenylcyklohexanonu a di-n-hexylaminu; bezbarvá tuhá látka; hodnota Rf = 0,26 (kysličník hlinitý, methylenchlorid/methanol 40:1, v:v) (5) /rora-4-[4-(di-sek.-hexylaminomethyl)fenyl]-N-methylcyklohexylamin,
z 4-fenylcyklohexanonu a di-sek.-hexylaminu; bezbarvá tuhá látka; hodnota Rf = 0,58 (kysličník hlinitý, methylenchlorid/methanol 20:1, v:v) (6) tr«775-N-methyl-4-[4-(N-methylallyaminomethyl)fenyl]-N-cyklohexylamin, z 4-fenylcyklohexanonu a N-methylallylaminu; bezbarvá tuhá látka; hodnota Rf = 0,22 (kysličník hlinitý, methylenchlorid/methanol 40:1, v:v) (7) řra«x-N-methyl-4-[4-(N-methylpropargylaminomethyl)fenyl]cyklohexylamin, z 4-fenylcyklohexanonu a N-methylpropargylaminu; bezbarvé krystaly; hodnota Rf = 0,23 (kysličník hlinitý, methylenchlorid/methanol 40:1, v:v) (8) cřs'/řra«5-N-methyl-4-[4-(morfolinomethyl)fenyl]cyklohexylamin, z 4-fenylcyklohexanonu a morfolinu; bezbarvá tuhá látka; hodnoty Rf = 0,26 a 0,48 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester kyseliny octové = 5:1, v:v)
Příklady výroby konečných produktů
Příklad 1
Zr<7r;ó--O-/4-chlorfenvl)-N-4-F4-(dimethvlaminomethvllfenvllcvklohexvl-N-methvlkarbamáthydrochlorid
250 g (1 mmol) řraz?s-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]-N-methylcyklohexylaminu a 0,3 ml trimethylaminu se předloží do 20 ml methylenchloridu a po kapkách se přidá 210 mg (1,1 mmol) 4-chlorfenylesteru kyseliny chlormravenčí v malém množství methylenchloridu. Tato směs se míchá přes noc, pak se zředí methylenchloridem, promyje vodou a nasyceným roztokem kuchyňské soli, vysuší a odpaří do sucha. Zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografií (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1, v:v). Získaný produkt se rozpustí v methylenchloridu, přivede k reakci s etherickou kyselinou solnou a hydrochlorid se srazí přídavkem vody. Po promytí etherem a vysušení se získá 276 mg (63,1 % teorie) v nadpisu uvedené sloučeniny jako bezbarvý, amorfní prášek.
Hodnota Rf volné báze: 0,62 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1, v:v)
- -Γ ' ti·.
·· · · ·· ·· 1 H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-cL), signály u ppm:
1.5 - 1,95 (m, 8H), 2,5 - 2,7 (s + m, 7H), 2,8 - 3,0 (2s, 3H). 3,9 - 4,1 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 7,1 7.5 (m, 8H)
Analogickým postupem se získají:
(1) /rnH5-O-benzyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methylkarbamát, z fra«5-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]-N-methylcyklohexylaminu a benzylesteru kyseliny chlormravenčí; bezbarvý olej (po vyčistění sloupcovou chromatografií na kysličníku .hlinitém, (ethylester kyseliny octové/petrolether = 3:1, v:v));
hodnota Rf = 0,44 (kysličník hlinitý, ethylester kyseliny octové/petrolether = 3:1, v:v) (2) /rans-O-cyclohexyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methylkarbamát, z /rans-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]-N-methylcyklohexylaminu a cyklohexylesteru kyseliny chlormravenčí; teplota tání 72 °C (po sloupcové chromatografií na kysličníku hlinitém (ethylester kyseliny octové/petrolether = 3:1, v:v)) (3) /rans-S-(4-chlorfenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamát; .
z řrn/i5-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]-N-methylcyklohexylaminu a 4-chlorfenylesteru kyseliny dithiochlormravenčí (vyrobeného z 4-chlorthiofenolu a thiofosgenu); bezbarvý prášek (po sloupcové chromatografií na silikagelu (methylenchlorid/methanol = 9:1, v:v)); hodnota Rf = 0,65 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1, v:v) (4) čA-S-(4-chlorfenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fěnyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamát-hydrochlorid, z čA-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]-N-methylcyklohexylaminu a 4-chlorfenylesteru kyseliny dithiochlormravenčí; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,65 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1, v:v) (5) /rnz75-S-(4-chlorfenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methylthiokarbamát, z trans-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]-N-methylcyklohexylaminu a S-(4-chlorfenyl)chlor thiomravenčanu; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1, v:v) (6) čW/ra/?5-O-(4-chlorfenyl)-N-methyl-N-4-[4-(morfolinomethyl)fenyl]cykIohexylkarbamát hydrochlorid, z cz\/fra«5-N-methyl-N-4-[4-(morfolinomethyl)fenyl]cyklohexylaminu a 4-chlorfenylesteru kyseliny chlormravenčí; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,35 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester kyseliny octové = 5:1, v:v) (7) /rara-O-(4-chlorfényl)-N-methyl-N-4-[4-(pÍperidinomethyl)fényl]cyklohexylkarbamáthydrochlorid, z /raz?ó’-N-methyl-N-4-[4-(piperidinomethyl)fenyl]cyklohexylaminu a 4-chlorfenylesteru kyseliny chlormravenčí; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,48 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester kyseliny octové = 10:1, v:v) (8) /ra«5-O-(4-chlorfenyl)-N-methyl-N-4-[4-(pyrrolidinomethyl)fenyl]cyklohexylkarbamáthydrochlorid, z řra«ó--N-methyl-N-4-[4-(pyrrolidinomethyl)fenyl]cyklohexylaminu a 4-chlorfenylesteru kyseliny chlormravenčí; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,32 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester kyseliny octové = 5:1, v:v) (9) /ra/75-0-(4-chlorfenyl)-N-4-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methylkarbamáthydrochlorid, z írarcs-N-4-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]-N-methylcyklohexylaminu a 4-chlorfenylesteru kyseliny chlormravenčí; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,48 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester kyseliny octové = 5:1, v: v) (10) tr<3«5-O-(4-chlorfenyl)-N-4-[4-[(2-hydroxyethyl)-methylaminomethyl]fenyl]cyklohexylmethylkarbamát-hydrochlorid, z fran5-N-4-[4-[(2-hydroethyl)methylaminomethyl]fenyl]-N-methylcyklohexylaminu a 4chlorfenylesteru kyseliny chlormravenčí;'.bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,19 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester kyseliny octové =1:1, v:v) • · (11) /ra«s-O-(4-chlorfenyl)-N-4-[4-(di-n-hexylarninomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methylkarbamát-hydrochlorid, z fra/?s-N-4-[4-(di-a-hexylaminomethyl)fenyl]-N-methylcyklohexylaminu a 4-chlorfenylesteru kyseliny chlormravenčí; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,58 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester kyseliny octové = 10:1, v:v)
(12) rráHs-N-4-[4-(di-sek.-butylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-O-(4-chlorfenyl)-N-methylkarbamát-hydrochlorid, z /ra/75-N-4-[4-(di-sek.-butylammomethyl)fenyl]-N-methylcyklohexylaminu a 4-chlorfenylesteru kyseliny chlormravenčí; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,60 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester kyseliny octové = 10:1, v:v) (13) řra«ó'-O-(4-chlorfenyl)-N.-methyl-N-4-[4-(N-methyl-N-allyaminomethyl)fenyl]cyklohexylkarbamát, z /rans-N-methyl-N-4-[4-(N-methyl-N-allyaminomethyl)fenyl]cyklohexylaminu a 4-chlorfenylesteru kyseliny chlormravenčí; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,58 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester kyseliny octové = 5:1, v:v) (14) /rará-O-(4-chlorfenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-methyl-N-propargylaminomethyl)fenyl]cyklohexylkarbamát, · z rra/75-N-methyl-N-4-[4-(N-methyl-N-propargylaminomethyl)fenyl]cyklohexylaminu’a 4-chlorfenylesteru kyseliny chlormravenčí; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,38 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester kyseliny octové = 5:1, v:v) (15) Zrarcs-O-(4-chlorfenyl)-N-methyl-N-4-[4-(methylaminomethyl)fenyl]cyklohexylkarbamáthydrochlorid, z rr<3ns,-N-4-[4-(terc.-butyloxykarbonylmethylaminomethyl)fenyl]-N methylcyklohexylaminu a 4-chlorfenylesteru kyseliny chlormravenčí s následným odštěpením terc.-butyloxykarboňylové skupiny etherickou kyselinou solnou; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,5 (kysličník hlinitý, methylenchlorid/methanol = 40:1, v:v) (16) Zran5-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyl-O-methylfenylkarbamát, • 4
z N-4-[4-(dimethylaminomethylfenyl]-N-methylcyklohexylaminu a 4-methylfenylesteru kyseliny chlormravenčí; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0 0,47 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester kyseliny octové = 5:1, v:v); teplota tání volné báze: 93 °C.
Působením kyselinou solnou se získá hydrochlorid; je to bezbarvý prášek s teplotou tání 260 °C.
Působením kyseliny methansulfonové na volnou bázi ve směsi ethylesteru kyseliny octové a etheru se získá methansulfonát. Je to bezbarvý prášek s teplotou tání 165 °C.
Působením kyseliny L-vinné na volnou bázi ve směsi methanolu a ethylesteru kyseliny octové se získá vínan. Je to bezbarvý prášek s teplotou tání 135 °C.
(17) írans-N-methyl-O-(4-methylfenyl)-N-4-[4-(piperidinomethyl)fenyl]cyklohexylthiokarbamát-hydrochlorid, , z rrans-N-methyl-N-4-[4-(piperidinomethyl)fenyl]cyklohexylaminu a 4-methylfenylesteru kyseliny chlorthiomravenčí; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,35 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester kyseliny octové = 10:1, v:v) (18) trans-N-methyl-O-(4-methylfenyl)-N-4-[4-(piperidinomethyl)fenyl]cyklohexylkarbamáthydrochlorid, z trans-N-methyl-N-4-[4-(piperidinomethyl)fenyl]cyklohexylaminu a 4-methylfenylesteru kyseliny chlormravenčí; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,43 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester kyseliny octové = 10:1, v:v) (19) trans-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyl-O-(4-methylfenyl)thiokarbamát-hydrochlorid, z trans -N-4-[4-(dimethy lamino methy l)fenyl]-N-methylcyklohexy laminu a O-4-methylfenylesteru kyseliny chlorthiomravenčí ; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,29 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester = 5:1, v:v) (20) trans-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-O-4-fluorfenyl-A-methylkarbamát, z írans-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]-N-methylcyklohexylaminu a O-4-fluorfenylesteru kyseliny chlormravenčí; hodnota Rf volné báze = 0,34 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester =
5:1, v:v); . ý ‘7 • · · teplota tání volné báze 85 °CPůsobením kyselinou solnou se získá hydrochlorid; je to bezbarvý prášek s teplotou tání 250 °C.
Působením kyseliny methansulfonové na volnou bázi ve směsi ethylesteru kyseliny octové a etheru se získá methansulfonát. Je to bezbarvý prášek s teplotou tání 190 °C.
Působením kyseliny L-vinné na volnou bázi ve směsi methanolu a ethylesteru kyseliny octové se získá vínan. Je to bezbarvý prášek s teplotou tání 165 °C.
i (21) írara-O-(4-fluorfenyl)-N-methyl-N-4-[4-(piperidinomethyl)fenyl]cyklohexylkarbamáthydrochlorid, z N-methyl-N-4-[4-(piperidinomethyl)fenyl]cyklohexylaminu a 4-fluorfenylesterú kyseliny chlormravenčí; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,49 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester kyseliny octové = 5:1, v:v) (22) /rahs-N-methyl-O-fenyl-N-4- [4-(piperidinomethyl)fenyl] cyklohexýlkarbamát-hydro chlorid, ’ z /rans-N-methyl-N-4-[4-(piperidinomethyl)fenyl]cyklohexylaminu a fenylesteru kyseliny chlormravenčí; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,49; teplota tání: 218-223 °C.
Příklad 2 /nw?-O-f4-chlorfenvl)-N-4-14-fdimethylaminomethyl)fenvllcvklohexyl-N-methythiokarbarnáthydrochlorid
Roztok 8,6 g (35mmol) íram-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]-N-methylcyklohexylaminu ve 100 ml chloroformu se za chlazení ledem uvede do reakce s 35 ml jednonormálního louhu sodného a 70 ml vody. Za intenzivního míchání se za chlazení ledem během 20 minut po kapkách přidá 7,4 g O-4-chlorfenylesteru kyseliny chlorthiomravenčí v 50 ml chloroformu a směs se míchá 30 minut při 0 °C a následně 1 hodinu při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Po vyčistění sloupcovou chromatografií (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1, v:v) se získaný produkt rozpustí v 50_ml methylenchloridu a směs se uvede do reakce s etherickou kyselinou solnou a poté »
s etherem. Výtěžek: 11,3 g (71,2 % teorie) sloučeniny, uvedené v názvu; bezbarvý prášek;
teplota tání: 257-259 °C (za rozkladu).
'H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dé), signály u ppm:
1,5 - 2,0 (m, 8H), 2,55 - 2,7 (s + m, 6+1H), 3,3 - 3,40 (d, 3H). 4,2 (s, 2H), 4,6 a 4,9 (2m, 1H),
7,1-7,5 (m, 8H) , -
Příklad 3 /Tvz/7.y-S-benzyl-N-4-r4-(dimethylaminomethyl)fenyllcyklohexyl-N-methyldithiokarbamát
K 500 mg (2 mmoljjra^s—N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenylJ-N-methylcyklohexylaminu, rozpuštěného v 12 ml tetrahydrofuranu, se při -15 až -10 °C po kapkách přidá 1,25 ml šestimolárního roztoku n-butýllithia v n-hexanu. Následuje 1 hodinu trvající míchání při -15 °C, načež se přidá 182 mg (2,4 mmol) sirouhlíku v 1 ml tetrahydrofuranu Po další hodině při -10 °C se při 0 °C po kapkách přidá 340 mg (2 mmol) benzylbromidu v 2 ml tetrahydro furanu a následně se směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Po přidání vody se směs extrahuje etherem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Po vyčistění sloupcovou chromatografií (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester kyseliny octové = 5:1, v:v) se získá 280 mg (33,9 % teorie) sloučeniny, uvedené v názvu jako bezbarvé krystaly.
Hodnota Rf = 0,46 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester kyseliny octové = 5:1, v:v).
'H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-dó), signály u ppm:
1,4 - 2,0 (m, 8H), 2,1 (s, 6H), 2,5 (m, 1H), 3,2 - 3,4 (3s, 5H). 4,5 - 5,5 (2m, 1H), 4,5 (s, 2H), 7,2 - 7,5 (m, 9H) . i
Analogickým postupem se získají:
(1) /raz75-_S-cyklohexylmethyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamát, z /rm7s-N-4-[4-(dimethylamínomethyl)fenyl]-N-methylcyklohexylaminu a (brommethyl)cyklohexanu; bezbarvé krystaly; hodnota Rf = 0,49 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester kyseliny octové = 5:1, v:v) (2) řraHx-S-cyklohexyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamát, • · z /ra«ó'-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]-N-methylcyklohexylaminu a cyklohexylbromidu;
bezbarvé krystaly; hodnota Rf = 0,53 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester kyseliny octové =
5:1, v:v) (3) /ratt5-S-(n-butyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamáthydrochlorid, ·· z tra«.y-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]-N-methylcyklohexylaminu a butylbromidu; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,48 (kysličník hlinitý, petrolether/ethylester kyseliny octové = 5:1) ' (4) rraA75-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-S-(2-fluorbenzyl)-N-methyldÍthiokarbamát-hydrochl ori d, z tram-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]-N-methylcyklohexylaminu a 2-fluorbenzyl chloridu; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,63 (silikagel, methylenchlorid/methanol =
5:1, v:v).
: (5) /ran5-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-S-3-fluorbenzyl-N-methyldithiokarbamát-hydrochlorid, z /rzzm-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]-N-methylcyklohexylaminu a 3-fluorbenzylchloridu; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,57 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1, v:v) , (6) řra«.s'-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-S-(4-fluorbenzyl)-N-methyldithiokarbamát-hydrochlorid, z /rarcs-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]-N-methylcyklohexylaminu a 4-fluorbenzylchloridu; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,57 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1, v:v) (7) /ra/M-S-(4-chlorbenzyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamát-hydrochlorid, z/rara-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]-N-methylcyklohexylaminu a 4-chlorbenzylchloridu; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,48 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1, v:v) <
· ······ 9 9 · · · • · 9 9 9 9 9 9 • ·· · · 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 *** ··· ···· ·· ·· (8) /ra«5-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyl-S-(l-fenethyl)dithiokarbamát-hydrochlorid, z íra«5-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]-N-methylcyklohexylaminu a 3-fenethylchloridu; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,60 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1, v:v) (9) 67.s’-S-benzyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamáthydrochlorid, z czy-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]-N-methylcyklohexylaminu a benzylbromidu; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,51 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1, v:v) (10) /ranó'-S-benzyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-isopropyldithiokarbamát-hydrochlorid, .
z /ra/7s,-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]-N-isopropylcyklobexylaminu a benzylbromidu; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,58 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1, v:v) (11) /ra«.s’-S-benzyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-(n-hexyl)dithiokarbamát-bydrochlorid, z /ra«ó-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]-N-(n-hexyl)cyklohexylaminu a benzylbromidu; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze 0,63 (silikagel, methylenchlórid/methanol = 5:1, v:v) (12) /razzs-N-allyl-S benzyl-N-4- [4-(dimethylaminomethyl)fenyl] cyklohexyl)dithiokarbamát-hydrochlorid, z řram-N-allyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]-N-(n-hexyl)cyklohexylaminu a benzylbromidu; bezbarvý prášek; hodnota Rf volné báze = 0,60 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1, v:v).

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Urethany a j ej ich thio- a dithioanaloga obecného vzorce'.
    v němž
    m. znamená 0 nebo 1, n znamená 1 nebo 2,
    A znamená jednoduchou vazbu, lineární nebo rozvětvenou Ci-g-alkylenovou skupinu, C?-salkenylenovou nebo C2-s-alkinylenovou skupinu, přičemž nenasycená skupina není přímo vázána na zbytek Y, ' X znamená atom kyslíku nebo síry.
    Y znamená atom kyslíku nebo síry,
    R1 znamená lineární nebo rozvětvenou Ci_8-alkylovou skupinu, Ci-6-alkenylovou nebo C[.ealkinylovou skupinu, přičemž násobná vazba je od vazby dusík-uhlík izolována,
    R2 znamená atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou Ci.8-alkylovou skupina, která může být substituována hydroxy- nebo alkoxyskupinou, Ci.6-alkenylovou nebo Ci-6-alkinylovou skupinu, přičemž hydroxylový a alkoxylový substituent není vázán v poloze 1 a násobná vazba je od vazby dusík-uhlík izolována, nebo 'A í39 • ·
    R1 a R2 společně s atomem dusíku znamenají pěti až sedmičlenný, nasycený heterocyklický kruh, v němž může být jedna od atomu dusíku izolovaná methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou -NH- nebo skupinou -N(alkyl)-,
    RJ až R6, které mohou být, stejné nebo odlišné, znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny,
    R7 znamená lineární nebo rozvětvenou Ci-6 alkylovou skupinu, Ci-6-alkenylovou nebo Cj.6, alkinylovou skupinu, přičemž násobná vazba je od vazby dusík-uhlík izolována, nebo
    R8 znamená C3_7-cykloalkylovou skupinu, případně jedním nebo dvěma atomy halogenů, alkyl-, alkoxyl-, třifluormethyl- nebo kyanoskupinou substituovanou fenyl- nebo methylskupinu nebo, pokud A neznamená jednoduchou vazbu, i atom vodíku, v přičemž, pokud nebylo uvedeno nic jiného, alkylové skupiny obsažené ve výše uvedených zbytcích mohou obsahovat po 1 až 3 atomech uhlíku a výše uvedený atom halogenu může znamenat atom fluoru, chloru nebo bromu, jejich enantiomery, diastereomery, jejich směsí nebo jejich soli.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v němž znamenají m číslici 1, /
    t. n číslici 1,
    A jednoduchou vazbu, lineární nebo rozvětvenou Ci-6-alkylenovou skupinu,
    X atom kyslíku nebo síry,
    Y atom kyslíku nebo síry,
    R1 lineární nebo rozvětvenou Ci-6-alkylovou skupinu, • · ♦ 9 9 9 9 • 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 ··· ·· 99
    R2 atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou Ci_6-alkylovou skupinu, která může být substituována hydroxyskupinou, Ci-4-alkenylovou nebo Ci-4-alkinylovou skupinu, přičemž hydroxylová skupina není vázána v poloze 1 a násobná vazba je od vazby dusík-uhlík izolována, nebo
    R1 a R2 společně s atomem dusíku pěti až sedmičlenný, nasycený heterocyklický kruh, v němž může být jedna od atomu dusíku izolovaná methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku,
    R3 až R6, které mohou být, stejné nebo odlišné, atomy vodíku nebo methylové skupiny,
    R7 lineární nebo rozvětvenou Ci-β alkylovou skupinu nebo Ci-4-alkenylovou skupinu, přičemž násobná vazba je od vazby dusík-uhlík izolována,
    R8 C3_6-cykloalkylovou skupinu, případně jedním nebo dvěma atomy halogenů, alkyl-, alkoxyl-, trifluormethyl- nebo kyanoskupinou substituovanou fenyl- nebo methylskupinu nebo, pokud A neznamená jednoduchou vazbu, i atom vodíku, přičemž, pokud nebylo zmíněno nic jiného, v předchozím zmíněných zbytcích obsažené alkylové skupiny mohou obsahovat po 1 až 3 atomech uhlíku a v předchozím zmíněný atom halogenu může znamenat atom fluoru, chloru nebo bromu, jejich enantiomery, diastereomery, jejich směsí nebo jejich soli.
  3. 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v němž znamenají m číslici 1, n číslici 1,
    A jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu,
    X atom kyslíku nebo síry,
    Y atom kyslíku nebo síry, • 4 · ♦ ♦ · • · 4 · · • · · · · · • · 4 4 · ···· 44 4.4
    R1 methylovou nebo ethylovou skupinu,
    R2 methylovou, ethylovou, allylovou nebo propargylovou skupinu nebo
    R1 a R2 5 společně s atomem dusíku pyrrolidonový nebo piperidinový kruh,
    RJ až R6 atomy vodíku,
    R7 methylovou skupinu
    R8 případně atomem chloru nebo fluoru nebo methylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, jejich směsí nebo jejich soli.
  4. 4. Následující sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1:
    (1) rrans-S-(4-chlorfenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamát, (2) frans'-S-(3-fluorbenzyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamát, (3) /ra/?.s-S-(4-fluorbenzyl)-N-4-[4-(dimethylaminornethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamát, (4) J-6m-S-(4-chlorbenzyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamát, (5) íra«.v-O-(4-chlorfenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methylkarbamát, (6) czs-S benzyl-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyldithiokarbamát, • 4
    42 - * ·· ·· (7) Zrčm-O-(4-chlorfenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methylthiokarbamát, (8) rranó’-S-(4-chlorbenzyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methylthiokarbamát, (9) Zra«í-O-(4-chlorfenyl)-N-methyl-N-4-[4-(piperidinomethyl)fenyl]cyklohexylkarbamát, (10) Zra/7s-O-(4-chlorfenyl)-N-methyl-N-4-[4-(pyrrobdinomethyl)fenyl] cyklohexylkarbamát, (11) /rany-0-(4-chlorfenyl)-N-4-[4-(diethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methylkarbamát, (12) /ra«s-O-(4-chlorfenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-methyl-N-allylaminomethyl)fenyl]cyklohexýlkarbamát, (13) Zran5-O-(4-chlorfenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-methyl-N-propargylaminomethyl)fenyl]cyklohexýlkarbamát, (14) fra/iy-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyl.O-(4-methylfenyl) karbamát, (15) /rtfrt5-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl]cyklohexyl-N-methyl-O-(4-methylfenyl)thiokarbamát, (16) řrazi5-N-methyl-O-(4-methylfenyl)-N-4-[4-(piperidinomethyl)fenyl]cyklohexylthiokarbamát a (17) trans-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)fenyl] cyklohexyl-O-(4-fluorfenyl)-N-methylkarbamát, jejich směsi a jejich soli.
    • ·
  5. 5. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle nejméně jednoho z nároků 1 až 4 s anorganickými nebo organickými kyselinami.
  6. 6. Léčiva, vyznačující se tím, že obsahují sloučeninu podle nejméně jednoho z nároků 1 až 4 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 5 vedle případně jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.·
  7. 7. Léčiva podle nároku 6, vyznačující se tím, že jsou vhodná k léčbě onemocnění, při nichž hraje úlohu biosyntéza cholesterolu.
  8. 8. Léčiva podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahují sloučeninu podle nejméně jednoho z nároků 1 až 4 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 5 v kombinaci s jednou nebo více účinnými látkami, vykazujícími cholesterol nebo lipidy snižující aktivitu.
  9. 9. Léčiva podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se t í m, že další účinné látky jsou vybrány z
    -pryskyřic, které vážou žlučové kyseliny,
    -sloučenin, které inhibují resorpci cholesterolu,
    -sloučenin, které zasahují jiným mechanismem než inhibici 2,2-epoxisqualen-lanosterolcyklázy do biosyntézy cholesterolu, fibrátů, kyseliny nikotinové, jejich derivátů a analog, jakož i probucolu.
  10. 10. Léčiva podle nároku 7, 8a 9, vyznačující se tím, že jsou vhodná k léčbě nebo profylaxi hypercholesterolémie, hyperlipoproteinémie, hyperglyceridémie a z nich vyplývajících aterosklerotických změn cév s jejich následnými onemocněními, jak koronárními onemocněními srdce, mozkovou ischémií, claudicatio intermittens nebo gangrénami, k léčbě onemocnění, která souvisejí s zvýšenou proliferací buněk, k profylaxi a léčbě postižení žlučovými kameny nebo k léčbě mykóz.
  11. 11. Použití sloučeniny podle nejméně jednoho z nároků 1 až 5 k výrobě léčiva podle jednoho z nároků 7 až 10.
  12. 12. Krmivá pro nosnice, vyznačující se tím, že obsahují sloučeninu podle nejméně jednoho z nároků 1 až 4 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 5.
  13. 13. Použití sloučeniny podle nejméně jednoho z nároků 1 až 5 k výrobě krmivá pro nosnice za účelem výroby vajec chudých na cholesterol.
    ,c
  14. 14. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 6, vyznačující se tím, že se nechemickým způsobem zapracuje sloučenina podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo řediv.
  15. 15. Způsob výroby sloučenin podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se t í m , ž e sloučenina obecného vzorce kde m, a a R1 až R7 jsou jak definováno v nárocích 1 až 4, se ponechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce kde
    A, X, Y a R8 jsou jak definováno v nárocích 1 až 4 a Z znamená odštěpitelnou skupinu, a potom se provede odštěpení popřípadě přítomných ochranných skupin, nebo
    c) pro výrobu sloučenin obecného vzorce (I), ve kterém X a Y znamenají vždy atom síry a m, a, A a R1 až R8 jsou definovány jako v nárocích 1 až 4 s podmínkou, že R8 neznamená popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, pokud A znamená jednoduchou vazbu, se ponechá reagovat sloučenina obecného vzorce (II), ve které m, n a R1 až R7 jsou jak f
    ·· ·· • · · 9 • · · · definováno v nárocích 1 až 4, se sirouhlíkem a potom s alkylačním činidlem obecného vzorce ř·
    Z1 (tv) , kde
    A a R8 jsou definovány jako v nárocích 1 až 4 s podmínkou, že skupina R8 neznamená popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, pokud A znamená jednoduchou vazbu, a skupina Z1 znamená odštěpitelnou skupinu, a potom se provede odštěpení popřípadě přítomných ochranných skupin, a v případě potřeby se takto získaná směs geometrických izomerů sloučeniny obecného vzorce (I) rozdělí na enántiomery a diastereomery, nebo takto získaná směs obecného vzorce (I)-se převede na sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou, zvláště fyziologicky přijatelnou sůl. '
CZ20002150A 1997-12-10 1998-12-08 Urethany a jejich thio-a dithioanaloga CZ20002150A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19754795A DE19754795A1 (de) 1997-12-10 1997-12-10 Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20002150A3 true CZ20002150A3 (cs) 2001-11-14

Family

ID=7851380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002150A CZ20002150A3 (cs) 1997-12-10 1998-12-08 Urethany a jejich thio-a dithioanaloga

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6346545B1 (cs)
EP (1) EP1045832B1 (cs)
JP (1) JP4001317B2 (cs)
KR (1) KR20010024708A (cs)
CN (1) CN1281431A (cs)
AR (1) AR014405A1 (cs)
AT (1) ATE291570T1 (cs)
AU (1) AU747173B2 (cs)
BG (1) BG104501A (cs)
BR (1) BR9813545A (cs)
CA (1) CA2310055C (cs)
CO (1) CO5290251A1 (cs)
CZ (1) CZ20002150A3 (cs)
DE (2) DE19754795A1 (cs)
EA (1) EA003298B1 (cs)
EE (1) EE200000340A (cs)
HR (1) HRP980621A2 (cs)
HU (1) HUP0100292A3 (cs)
ID (1) ID21432A (cs)
IL (1) IL135737A0 (cs)
NO (1) NO20002968L (cs)
NZ (1) NZ505594A (cs)
PE (1) PE133599A1 (cs)
PL (1) PL341654A1 (cs)
SK (1) SK8602000A3 (cs)
TR (1) TR200001636T2 (cs)
UY (1) UY25288A1 (cs)
WO (1) WO1999029662A2 (cs)
YU (1) YU35500A (cs)
ZA (1) ZA9811263B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2715310A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Basf Se Fungicidal compositions comprising 3'-bromine-2,3,4,6'-tetramethoxy-2'-6-dimethylbenzophenone
CA2822207A1 (en) * 2010-12-27 2012-07-05 The Curators Of The University Of Missouri Oxidosqualene cyclase as a protein target for anticancer therapeutics

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2025490C (en) * 1989-09-22 2003-09-16 James R. Mccarthy Novel substituted alkyl piperidines and their use as inhibitors of cholesterol synthesis
US5011859A (en) * 1990-03-30 1991-04-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Di- and tetra-fluoro analogs of squalene as inhibitors of squalene epoxidase
ZA915659B (en) * 1990-07-25 1992-05-27 Merrell Dow Pharma Novel piperidyl ethers and thioethers as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5084461A (en) * 1991-03-27 1992-01-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Azadecalin amides and thioamides as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5466687A (en) 1992-10-22 1995-11-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Arylidene-1-azacycloalkanes and arylalkyl-1-azacyclo-alkanes, their salts, medicaments containing these compounds and their use, and processes for their preparation
DE4303840A1 (de) * 1992-10-22 1994-08-11 Thomae Gmbh Dr K Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4239151A1 (de) 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4239150A1 (de) 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K O-Acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4438020A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Thomae Gmbh Dr K N-substituierte Arylcyclohexylacylamine, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
EE200000340A (et) 2001-08-15
CA2310055C (en) 2008-09-23
EP1045832A2 (de) 2000-10-25
YU35500A (sh) 2002-09-19
IL135737A0 (en) 2001-05-20
BG104501A (bg) 2001-03-30
NO20002968D0 (no) 2000-06-09
TR200001636T2 (tr) 2001-08-21
HUP0100292A3 (en) 2002-11-28
CN1281431A (zh) 2001-01-24
CO5290251A1 (es) 2003-06-27
UY25288A1 (es) 2000-12-29
PL341654A1 (en) 2001-04-23
ATE291570T1 (de) 2005-04-15
HUP0100292A2 (hu) 2001-07-30
WO1999029662A3 (de) 1999-08-19
BR9813545A (pt) 2000-10-10
US6346545B1 (en) 2002-02-12
US20020019536A1 (en) 2002-02-14
PE133599A1 (es) 2000-01-13
NO20002968L (no) 2000-08-09
AR014405A1 (es) 2001-02-28
NZ505594A (en) 2001-11-30
WO1999029662A2 (de) 1999-06-17
KR20010024708A (ko) 2001-03-26
ZA9811263B (en) 2000-06-09
HRP980621A2 (en) 1999-08-31
EA003298B1 (ru) 2003-04-24
ID21432A (id) 1999-06-10
DE59812686D1 (de) 2005-04-28
JP4001317B2 (ja) 2007-10-31
CA2310055A1 (en) 1999-06-17
EP1045832B1 (de) 2005-03-23
AU1759399A (en) 1999-06-28
DE19754795A1 (de) 1999-06-17
EA200000633A1 (ru) 2000-12-25
AU747173B2 (en) 2002-05-09
JP2001525393A (ja) 2001-12-11
SK8602000A3 (en) 2000-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ248593A3 (en) N,n - disubstituted arylcycloalkylamines, their salts, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
US5726205A (en) O-acyl-4-phenyl-cyclohexanols, their salts, medicaments containing such compounds and their use, as well as a method of preparing them
JP3418688B2 (ja) アザシクロアルカンから誘導された新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法
CZ20002150A3 (cs) Urethany a jejich thio-a dithioanaloga
US6339096B1 (en) Urethanes derived from azacycloalkanes, the thio and dithio analogues thereof and their use as cholesterol biosynthesis inhibitors
CZ286025B6 (cs) Aryliden- a Arylalkyl-1-azacykloalkany, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
CZ20002149A3 (cs) Od azacykloalkanů odvozené urethany a jejich thio- a dithioanaloga
US5962507A (en) O-acyl-4-phenyl-cyclohexanols, their salts, medicaments containing such compounds, and their use, as well as a method of preparing them
MXPA00004554A (en) Novel urethanes, thio and dithio analogues, the salts thereof, medicaments containing said compounds, use and method for the production thereof
DE4407138A1 (de) Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4438028A1 (de) Basisch substituierte N-Phenylalkyl- und N-Phenoxyalkylamide, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
MXPA00004622A (en) Urethanes derived from azacycloalkanes, thio and dithio analogues, production and use thereof as 2,3 epoxysqualene lanesterol cyclase inhibitors
CZ291384B6 (cs) O-Acyl-4-fenylcykloalkanoly, jejich použití a farmaceutický prostředek
DE19806713A1 (de) Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19806715A1 (de) Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic