JP3418688B2 - アザシクロアルカンから誘導された新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法 - Google Patents
アザシクロアルカンから誘導された新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法Info
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Description
【０００１】（技術分野）
本発明はアザシクロアルカンから誘導された新規ウレタ
ン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、生理学上許
される有機酸及び無機酸とのそれらの塩、これらの化合
物の調製方法並びにそれらを含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物はコレステロール生合成のインヒビタ
ー、特にコレステロール生合成の主要酵素である酵素2,
3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼのイ
ンヒビターである。本発明の化合物は高脂質血症、高コ
レステロール血症及びアテローム硬化症の治療及び予防
に適している。その他の可能な適用は過剰増殖性皮膚並
びに血管疾患、腫瘍、胆石問題及び真菌症の治療にあ
る。
ン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、生理学上許
される有機酸及び無機酸とのそれらの塩、これらの化合
物の調製方法並びにそれらを含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物はコレステロール生合成のインヒビタ
ー、特にコレステロール生合成の主要酵素である酵素2,
3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼのイ
ンヒビターである。本発明の化合物は高脂質血症、高コ
レステロール血症及びアテローム硬化症の治療及び予防
に適している。その他の可能な適用は過剰増殖性皮膚並
びに血管疾患、腫瘍、胆石問題及び真菌症の治療にあ
る。
【０００２】（背景技術）
コレステロール生合成に影響する化合物は幾つかの疾患
の治療に重要である。これらとして、特に高コレステロ
ール血症及び高脂質血症（これらはアテローム硬化性血
管変化の発生のリスク因子である）並びにそれらの後遺
症、例えば、冠心臓疾患、脳虚血、間欠性は行及び壊疽
が挙げられる。アテローム硬化性血管変化の発生の主た
るリスク因子としての上昇した血清コレステロールレベ
ルの重要性が一般に知られている。広範の臨床研究は、
冠心臓疾患を発生するリスクが血清コレステロールを低
下することにより減少し得るという知見をもたらした
（Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 〔199
1〕;Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 441-455 〔199
7〕）。コレステロールの大半は生体それ自体中で合成
され、わずかに小部分が食物とともに摂取されるので、
生合成の抑制は上昇したコレステロールレベルを低下す
る特に魅力的な方法である。
の治療に重要である。これらとして、特に高コレステロ
ール血症及び高脂質血症（これらはアテローム硬化性血
管変化の発生のリスク因子である）並びにそれらの後遺
症、例えば、冠心臓疾患、脳虚血、間欠性は行及び壊疽
が挙げられる。アテローム硬化性血管変化の発生の主た
るリスク因子としての上昇した血清コレステロールレベ
ルの重要性が一般に知られている。広範の臨床研究は、
冠心臓疾患を発生するリスクが血清コレステロールを低
下することにより減少し得るという知見をもたらした
（Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 〔199
1〕;Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 441-455 〔199
7〕）。コレステロールの大半は生体それ自体中で合成
され、わずかに小部分が食物とともに摂取されるので、
生合成の抑制は上昇したコレステロールレベルを低下す
る特に魅力的な方法である。
【０００３】加えて、コレステロール生合成インヒビタ
ーのその他の可能な適用は過剰増殖性皮膚及び血管疾患
並びに腫瘍の治療、胆石問題の治療及び予防並びに真菌
症の治療におけるそれらの使用である。後者の場合は哺
乳類細胞中のコレステロール生合成と実質的に同様に進
行する真菌生物中のエルゴステロール生合成の介入を伴
う。コレステロール又はエルゴステロールの生合成は多
数の反応工程を経由して酢酸から開始して起こる。この
多段階プロセスは幾つかの可能な介入を与え、そのうち
の以下のものが例である。酵素3-ヒドロキシ-3-メチル
グルタリル-コエンザイムＡ (HMG-CoA)-シンターゼを抑
制するために、潜在的な抗高コレステロール血症活性を
有するβ−ラクトン及びβ−ラクタムが挙げられる（J.
Antibiotics 40, 1356〔1987〕、米国特許第4,751,237
号、EP-A-0 462 667、米国特許第4,983,597号を参照の
こと）。酵素HMG-CoA-レダクターゼのインヒビターの例
はメビノリン型の3,5-ジヒドロキシカルボン酸及びそれ
らのβ−ラクトンであり、そのうちのロバスタチン、シ
ムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アト
ルバスタチン及びセリバスタチンが高コレステロール血
症の治療に使用される。これらの化合物に関するその他
の可能な適用は真菌感染症（米国特許第4,375,475号、E
P-A-0 113 881、米国特許第5,106,992号）、皮膚疾患(E
P-A-0 369 263)及び胆石問題並びに腫瘍疾患（米国特許
第5,106,992号、Lancet 339, 1154-1156 〔1992〕）で
ある。
ーのその他の可能な適用は過剰増殖性皮膚及び血管疾患
並びに腫瘍の治療、胆石問題の治療及び予防並びに真菌
症の治療におけるそれらの使用である。後者の場合は哺
乳類細胞中のコレステロール生合成と実質的に同様に進
行する真菌生物中のエルゴステロール生合成の介入を伴
う。コレステロール又はエルゴステロールの生合成は多
数の反応工程を経由して酢酸から開始して起こる。この
多段階プロセスは幾つかの可能な介入を与え、そのうち
の以下のものが例である。酵素3-ヒドロキシ-3-メチル
グルタリル-コエンザイムＡ (HMG-CoA)-シンターゼを抑
制するために、潜在的な抗高コレステロール血症活性を
有するβ−ラクトン及びβ−ラクタムが挙げられる（J.
Antibiotics 40, 1356〔1987〕、米国特許第4,751,237
号、EP-A-0 462 667、米国特許第4,983,597号を参照の
こと）。酵素HMG-CoA-レダクターゼのインヒビターの例
はメビノリン型の3,5-ジヒドロキシカルボン酸及びそれ
らのβ−ラクトンであり、そのうちのロバスタチン、シ
ムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アト
ルバスタチン及びセリバスタチンが高コレステロール血
症の治療に使用される。これらの化合物に関するその他
の可能な適用は真菌感染症（米国特許第4,375,475号、E
P-A-0 113 881、米国特許第5,106,992号）、皮膚疾患(E
P-A-0 369 263)及び胆石問題並びに腫瘍疾患（米国特許
第5,106,992号、Lancet 339, 1154-1156 〔1992〕）で
ある。
【０００４】ロバスタチンによる平滑筋細胞の増殖の抑
制がCardiovasc. Drugs. Ther. 5,Suppl. 3, 354 〔199
1〕に記載されている。ビタミンＥの不飽和類似体であ
るトコトリエノール、及びその類似体がHMG-CoA-レダク
ターゼに作用する物質の別のクラスを構成する(Exp. Op
in. Ther. Patents 7 (5), 446 〔1997〕)。酵素スクア
レン−シンセターゼのインヒビターは、例えば、イソプ
レノイド-(ホスフィニルメチル)-ホスホネート（高コレ
ステロール血症、胆石問題及び腫瘍疾患を治療するため
のその適性がEP-A-0 409 181及びJ. Med. Chemistry 3
4, 1912 〔1991〕に記載されている）、そしてまたα−
ホスホノスルフィネート化合物(EP-A-0 698 609)、化合
物J-104,118及びJ-104, 123 (Tetrahedron 52, 13881-1
3894,〔1996〕)並びにシクロブタン誘導体(WO 96/3315
9)である。スクアレン−シンセターゼインヒビターの調
査がExp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 446-448〔199
7〕に見られる。
制がCardiovasc. Drugs. Ther. 5,Suppl. 3, 354 〔199
1〕に記載されている。ビタミンＥの不飽和類似体であ
るトコトリエノール、及びその類似体がHMG-CoA-レダク
ターゼに作用する物質の別のクラスを構成する(Exp. Op
in. Ther. Patents 7 (5), 446 〔1997〕)。酵素スクア
レン−シンセターゼのインヒビターは、例えば、イソプ
レノイド-(ホスフィニルメチル)-ホスホネート（高コレ
ステロール血症、胆石問題及び腫瘍疾患を治療するため
のその適性がEP-A-0 409 181及びJ. Med. Chemistry 3
4, 1912 〔1991〕に記載されている）、そしてまたα−
ホスホノスルフィネート化合物(EP-A-0 698 609)、化合
物J-104,118及びJ-104, 123 (Tetrahedron 52, 13881-1
3894,〔1996〕)並びにシクロブタン誘導体(WO 96/3315
9)である。スクアレン−シンセターゼインヒビターの調
査がExp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 446-448〔199
7〕に見られる。
【０００５】酵素スクアレン−エポキシダーゼの既知の
インヒビターはアリルアミン、例えば、ナフチジン及び
テルビナフィン（これらは真菌疾患と闘う治療に使用さ
れていた）、そしてまた抗高コレステロール血症活性を
有するアリルアミンNB-598 (J. Biol. Chemistry 265,
18075-18078〔1990〕)及び低コレステロール血活性を有
するフルオロスクアレン誘導体（米国特許第5,011,859
号）である。更に、潜在的な低コレステロール血活性及
び／又は抗真菌活性を有するピペリジン及びアザデカリ
ンが記載されており、その活性のメカニズムが充分に説
明されておらず、またこれらはスクアレンエポキシダー
ゼインヒビター及び／又は2,3-エポキシスクアレン-ラ
ノステロール-シクラーゼインヒビターである(EP-A-0 4
20 116、EP-A-0 468 434、米国特許第5,084,461号及びE
P-A-0 468 457)。その他の例がExp. Opin. Ther. Paten
ts 7 (5), 448-449〔1997〕に記載されている。酵素2,3
-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼのイ
ンヒビターの例はジフェニル誘導体(EP-A-0 464 465)、
アミノアルコキシベンゼン誘導体(EP-A-0 410 359、J.
Lipid. Res. 38, 373-390, 〔1997〕)及びピペリジン誘
導体(J.Org. Chem. 57, 2794-2903 〔1992〕（これらは
抗真菌活性を有する）である。更に、この酵素は哺乳類
細胞中でデカリン、アザデカリン及びインダン誘導体(W
O 89/08450; J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263
〔1981〕; Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 〔19
88〕及びJ 64 003 144)、そしてまた2-アザ-2,3-ジヒド
ロ-スクアレン及び2,3-エピミノスクアレン(Biochem. P
harmacology 34, 2765-2777 〔1985〕)、スクアレノイ
ド−エポキシド−ビニルエーテル(J. Chem. Soc. Perki
n Trans. I, 461 〔1988〕)及び29-メチリデン-2,3-オ
キシドスクアレン(J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-967
4 〔1991〕)により抑制される。その他の例はピリジン
誘導体及びピリミジン誘導体(WO 97/06802)、ヘテロ二
環式アルキルアミン(WO 96/11201)、イミダゾール誘導
体(EP-A-0 757 988)及びイソキノリン誘導体(J. Med. C
hemistry 39, 2302-2312, 〔1996〕)である。記載され
たその他の化合物は尿素(DE-A-4 438 021)、オキシム(D
E-A-4 412 692)、幾つかのアミド(DE-A-4 407 134、DE-
A-4 407 135、DE-A-4 407 136、DE-A-4 407 138、DE-A-
4 407 139、DE-A-4 412 691、DE-A-4 437 999、DE-A-4
438 000、DE-A-4 438 020、DE-A-4 438 082、DE-A-4 43
8 029、DE-A-4 438 054、DE-A-4 438 055、DE-A-4 438
082、DE-A-4 438 083、EP-A-0 599 203、EP-A-0 596 32
6)及びエステル(WO 95/29148)である。その他の例がEx
p. Opin. Ther. Patents 7 (5), 448-449〔1997〕に記
載されている。
インヒビターはアリルアミン、例えば、ナフチジン及び
テルビナフィン（これらは真菌疾患と闘う治療に使用さ
れていた）、そしてまた抗高コレステロール血症活性を
有するアリルアミンNB-598 (J. Biol. Chemistry 265,
18075-18078〔1990〕)及び低コレステロール血活性を有
するフルオロスクアレン誘導体（米国特許第5,011,859
号）である。更に、潜在的な低コレステロール血活性及
び／又は抗真菌活性を有するピペリジン及びアザデカリ
ンが記載されており、その活性のメカニズムが充分に説
明されておらず、またこれらはスクアレンエポキシダー
ゼインヒビター及び／又は2,3-エポキシスクアレン-ラ
ノステロール-シクラーゼインヒビターである(EP-A-0 4
20 116、EP-A-0 468 434、米国特許第5,084,461号及びE
P-A-0 468 457)。その他の例がExp. Opin. Ther. Paten
ts 7 (5), 448-449〔1997〕に記載されている。酵素2,3
-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼのイ
ンヒビターの例はジフェニル誘導体(EP-A-0 464 465)、
アミノアルコキシベンゼン誘導体(EP-A-0 410 359、J.
Lipid. Res. 38, 373-390, 〔1997〕)及びピペリジン誘
導体(J.Org. Chem. 57, 2794-2903 〔1992〕（これらは
抗真菌活性を有する）である。更に、この酵素は哺乳類
細胞中でデカリン、アザデカリン及びインダン誘導体(W
O 89/08450; J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263
〔1981〕; Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 〔19
88〕及びJ 64 003 144)、そしてまた2-アザ-2,3-ジヒド
ロ-スクアレン及び2,3-エピミノスクアレン(Biochem. P
harmacology 34, 2765-2777 〔1985〕)、スクアレノイ
ド−エポキシド−ビニルエーテル(J. Chem. Soc. Perki
n Trans. I, 461 〔1988〕)及び29-メチリデン-2,3-オ
キシドスクアレン(J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-967
4 〔1991〕)により抑制される。その他の例はピリジン
誘導体及びピリミジン誘導体(WO 97/06802)、ヘテロ二
環式アルキルアミン(WO 96/11201)、イミダゾール誘導
体(EP-A-0 757 988)及びイソキノリン誘導体(J. Med. C
hemistry 39, 2302-2312, 〔1996〕)である。記載され
たその他の化合物は尿素(DE-A-4 438 021)、オキシム(D
E-A-4 412 692)、幾つかのアミド(DE-A-4 407 134、DE-
A-4 407 135、DE-A-4 407 136、DE-A-4 407 138、DE-A-
4 407 139、DE-A-4 412 691、DE-A-4 437 999、DE-A-4
438 000、DE-A-4 438 020、DE-A-4 438 082、DE-A-4 43
8 029、DE-A-4 438 054、DE-A-4 438 055、DE-A-4 438
082、DE-A-4 438 083、EP-A-0 599 203、EP-A-0 596 32
6)及びエステル(WO 95/29148)である。その他の例がEx
p. Opin. Ther. Patents 7 (5), 448-449〔1997〕に記
載されている。
【０００６】最後に、酵素ラノステロール-14α-デメチ
ラーゼのインヒビターとして、潜在的な抗高脂質血症活
性を有するステロイド誘導体がまた挙げられ、これらは
同時に酵素HMG-CoA-レダクターゼに影響する（米国特許
第5,041,431号; J. Biol. Chemistry 266, 20070-20078
〔1991〕; 米国特許第5,034,548号）。この酵素はまた
N-置換イミダゾール及びトリアゾールを構成するアゾー
ル型の抗真菌剤により抑制される。このクラスとして、
例えば、市販の抗真菌剤ケトコナゾール及びフルコナゾ
ールが挙げられる。下記の一般式Ｉの化合物は新規であ
る。驚くことに、それらは酵素2,3-エポキシスクアレン
-ラノステロール-シクラーゼ（国際分類：EC 5.4.99.
7）の高度に有効なインヒビターであることがわかっ
た。酵素2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シク
ラーゼはコレステロール又はエルゴステロール生合成の
主要工程、即ち、生合成カスケードにおけるステロイド
構造を有する最初の化合物であるラノステロールへの2,
3-エポキシスクアレンの変換を触媒作用する。この酵素
のインヒビターは生合成の早期段階のインヒビター、例
えば、HMG-CoA-シンターゼ及びHMG-CoA-レダクターゼと
較べて高い選択性の利点を期待させる。何とならば、生
合成のこれらの早期段階の抑制が生合成により生成され
るメバロン酸の減少をもたらし、従って、メバロン酸依
存物質ドリコール、ユビキノン及びイソペンテニル-t-R
NAの生合成に負の効果を有し得るからである（J. Biol.
Chemistry 265, 18075-18078 〔1990〕を参照のこ
と）。ラノステロールへの2,3-エポキシスクアレンの変
換後の生合成の段階が抑制される場合、生体中のステロ
イド構造を有する中間体生成物の蓄積及びそれらにより
生じられる毒性作用の誘発のリスクがある。これが、例
えば、デスモステロール−レダクターゼインヒビターで
あるトリパラノールの場合に記載されていた。この物質
は白内障、魚鱗癬及び脱毛の形成のために市場から撤退
される必要があった（J. Biol. Chemistry 265, 18075-
18078 〔1990〕に記載されている）。前記のように、2,
3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼのイ
ンヒビターは文献に既に記載されていた。しかしなが
ら、ウレタン又はそれらのチオ類似体もしくはジチオ類
似体は2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラ
ーゼのインヒビターとして全く知られていない。
ラーゼのインヒビターとして、潜在的な抗高脂質血症活
性を有するステロイド誘導体がまた挙げられ、これらは
同時に酵素HMG-CoA-レダクターゼに影響する（米国特許
第5,041,431号; J. Biol. Chemistry 266, 20070-20078
〔1991〕; 米国特許第5,034,548号）。この酵素はまた
N-置換イミダゾール及びトリアゾールを構成するアゾー
ル型の抗真菌剤により抑制される。このクラスとして、
例えば、市販の抗真菌剤ケトコナゾール及びフルコナゾ
ールが挙げられる。下記の一般式Ｉの化合物は新規であ
る。驚くことに、それらは酵素2,3-エポキシスクアレン
-ラノステロール-シクラーゼ（国際分類：EC 5.4.99.
7）の高度に有効なインヒビターであることがわかっ
た。酵素2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シク
ラーゼはコレステロール又はエルゴステロール生合成の
主要工程、即ち、生合成カスケードにおけるステロイド
構造を有する最初の化合物であるラノステロールへの2,
3-エポキシスクアレンの変換を触媒作用する。この酵素
のインヒビターは生合成の早期段階のインヒビター、例
えば、HMG-CoA-シンターゼ及びHMG-CoA-レダクターゼと
較べて高い選択性の利点を期待させる。何とならば、生
合成のこれらの早期段階の抑制が生合成により生成され
るメバロン酸の減少をもたらし、従って、メバロン酸依
存物質ドリコール、ユビキノン及びイソペンテニル-t-R
NAの生合成に負の効果を有し得るからである（J. Biol.
Chemistry 265, 18075-18078 〔1990〕を参照のこ
と）。ラノステロールへの2,3-エポキシスクアレンの変
換後の生合成の段階が抑制される場合、生体中のステロ
イド構造を有する中間体生成物の蓄積及びそれらにより
生じられる毒性作用の誘発のリスクがある。これが、例
えば、デスモステロール−レダクターゼインヒビターで
あるトリパラノールの場合に記載されていた。この物質
は白内障、魚鱗癬及び脱毛の形成のために市場から撤退
される必要があった（J. Biol. Chemistry 265, 18075-
18078 〔1990〕に記載されている）。前記のように、2,
3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼのイ
ンヒビターは文献に既に記載されていた。しかしなが
ら、ウレタン又はそれらのチオ類似体もしくはジチオ類
似体は2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラ
ーゼのインヒビターとして全く知られていない。
【０００７】（発明の開示）
本発明はアテローム硬化症の治療及び予防に適し、大き
い選択性ひいては大きい安全性とともにそれらの優れた
抗高コレステロール血症活性により既知の活性物質とは
区別される抗高コレステロール血症物質の調製に関す
る。本発明の化合物はまた酵素2,3-エポキシスクアレン
-ラノステロール-シクラーゼのインヒビターとしてのそ
れらの大きい効力のために真菌生物中のエルゴステロー
ル生合成を抑制することができるので、それらはまた真
菌症を治療するのに適している。本発明は一般式
い選択性ひいては大きい安全性とともにそれらの優れた
抗高コレステロール血症活性により既知の活性物質とは
区別される抗高コレステロール血症物質の調製に関す
る。本発明の化合物はまた酵素2,3-エポキシスクアレン
-ラノステロール-シクラーゼのインヒビターとしてのそ
れらの大きい効力のために真菌生物中のエルゴステロー
ル生合成を抑制することができるので、それらはまた真
菌症を治療するのに適している。本発明は一般式
【０００８】
【化５】
【０００９】のアザシクロアルカンから誘導された新規
ウレタン並びにこれらのチオ類似体及びジチオ類似体、
これらの鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれら
の塩、特にこれらの生理学上許される酸付加塩に関す
る。式中、ｍは数０又は１を表し、ｎは数１又は２を表
し、Ａは単結合、直鎖又は分岐C1-8-アルキレン基、C
2-8-アルケニレン基又はC2-8-アルキニレン基（不飽和
基は基Ｙに直接結合されていない）を表し、Ｘは酸素原
子又は硫黄原子を表し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表
し、R1は直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、C1-4-アルケニ
ル基又はC1-4-アルキニル基を表し、その多重結合は窒
素−炭素結合から分離されており、R2は直鎖又は分岐C
1-6-アルキル基、C1-4-アルケニル基又はC1-4-アルキニ
ル基を表し、多重結合は窒素−炭素結合から分離されて
おり、又はR1及びR2は窒素原子と一緒になって５員〜７
員飽和複素環を表し、その窒素原子から分離されたメチ
レン基は酸素原子もしくは硫黄原子又は-NH-基もしくは
-N(アルキル)-基により置換されていてもよく、R3〜R6
（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよ
い）は水素原子又はアルキル基を表し、R7はC3-7-シク
ロアルキル基、必要により１個もしくは２個のハロゲン
原子又はアルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチ
ル基もしくはシアノ基により置換されていてもよいフェ
ニル基又はナフチル基を表し、又はＡが単結合を表さな
い場合には、R7はまた水素原子を表し、Ｅは酸素原子も
しくは硫黄原子、メチレン基、カルボニル基又はスルフ
ィニル基を表し、かつR8は水素原子を表し、又はＥは基
-C(R9R10)-（式中、R9は水素原子を表し、かつR10は隣
接基R8と一緒になって炭素−炭素結合を表す）を表し、
特にことわらない限り、上記基中に含まれるアルキル基
は１〜３個の炭素原子を含んでもよく、また上記ハロゲ
ン原子はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であっても
よい。
ウレタン並びにこれらのチオ類似体及びジチオ類似体、
これらの鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれら
の塩、特にこれらの生理学上許される酸付加塩に関す
る。式中、ｍは数０又は１を表し、ｎは数１又は２を表
し、Ａは単結合、直鎖又は分岐C1-8-アルキレン基、C
2-8-アルケニレン基又はC2-8-アルキニレン基（不飽和
基は基Ｙに直接結合されていない）を表し、Ｘは酸素原
子又は硫黄原子を表し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表
し、R1は直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、C1-4-アルケニ
ル基又はC1-4-アルキニル基を表し、その多重結合は窒
素−炭素結合から分離されており、R2は直鎖又は分岐C
1-6-アルキル基、C1-4-アルケニル基又はC1-4-アルキニ
ル基を表し、多重結合は窒素−炭素結合から分離されて
おり、又はR1及びR2は窒素原子と一緒になって５員〜７
員飽和複素環を表し、その窒素原子から分離されたメチ
レン基は酸素原子もしくは硫黄原子又は-NH-基もしくは
-N(アルキル)-基により置換されていてもよく、R3〜R6
（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよ
い）は水素原子又はアルキル基を表し、R7はC3-7-シク
ロアルキル基、必要により１個もしくは２個のハロゲン
原子又はアルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチ
ル基もしくはシアノ基により置換されていてもよいフェ
ニル基又はナフチル基を表し、又はＡが単結合を表さな
い場合には、R7はまた水素原子を表し、Ｅは酸素原子も
しくは硫黄原子、メチレン基、カルボニル基又はスルフ
ィニル基を表し、かつR8は水素原子を表し、又はＥは基
-C(R9R10)-（式中、R9は水素原子を表し、かつR10は隣
接基R8と一緒になって炭素−炭素結合を表す）を表し、
特にことわらない限り、上記基中に含まれるアルキル基
は１〜３個の炭素原子を含んでもよく、また上記ハロゲ
ン原子はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であっても
よい。
【００１０】好ましい化合物はｍが数１を表し、ｎが数
１を表し、Ａが単結合、直鎖又は分岐C1-4-アルキレン
基又はC2-4-アルケニレン基を表し、不飽和基は基Ｙに
直接結合されておらず、Ｘが酸素原子又は硫黄原子を表
し、Ｙが酸素原子又は硫黄原子を表し、R1が直鎖又は分
岐C1-6-アルキル基、アリル基又はプロパルギル基を表
し、その多重結合は窒素−炭素結合から分離されてお
り、R2が直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、アリル基又は
プロパルギル基を表し、その多重結合は窒素−炭素結合
から分離されており、R1及びR2が窒素原子と一緒になっ
て５員〜７員飽和複素環を表し、その窒素原子から分離
されたメチレン基は酸素原子又は硫黄原子により置換さ
れていてもよく、R3〜R6（これらは同じであってもよ
く、また異なっていてもよい）が水素原子又はメチル基
を表し、R7がC3-6-シクロアルキル基、必要により１個
もしくは２個のハロゲン原子又はアルキル基、アルコキ
シ基、トリフルオロメチル基もしくはシアノ基により置
換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を表し、
Ｅが硫黄原子、メチレン基、カルボニル基又はスルフィ
ニル基を表し、かつR8が水素原子を表し、又はＥが基-C
(R9R10)-（式中、R9は水素原子を表し、かつR10は隣接
基R8と一緒になって炭素−炭素結合を表す）を表し、特
にことわらない限り、上記基中に含まれるアルキル基は
夫々１〜３個の炭素原子を含んでもよく、また上記ハロ
ゲン原子はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であって
もよい、一般式Ｉの化合物、これらの鏡像体、ジアステ
レオマー、混合物及びこれらの塩、特にこれらの生理学
上許される酸付加塩である。
１を表し、Ａが単結合、直鎖又は分岐C1-4-アルキレン
基又はC2-4-アルケニレン基を表し、不飽和基は基Ｙに
直接結合されておらず、Ｘが酸素原子又は硫黄原子を表
し、Ｙが酸素原子又は硫黄原子を表し、R1が直鎖又は分
岐C1-6-アルキル基、アリル基又はプロパルギル基を表
し、その多重結合は窒素−炭素結合から分離されてお
り、R2が直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、アリル基又は
プロパルギル基を表し、その多重結合は窒素−炭素結合
から分離されており、R1及びR2が窒素原子と一緒になっ
て５員〜７員飽和複素環を表し、その窒素原子から分離
されたメチレン基は酸素原子又は硫黄原子により置換さ
れていてもよく、R3〜R6（これらは同じであってもよ
く、また異なっていてもよい）が水素原子又はメチル基
を表し、R7がC3-6-シクロアルキル基、必要により１個
もしくは２個のハロゲン原子又はアルキル基、アルコキ
シ基、トリフルオロメチル基もしくはシアノ基により置
換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を表し、
Ｅが硫黄原子、メチレン基、カルボニル基又はスルフィ
ニル基を表し、かつR8が水素原子を表し、又はＥが基-C
(R9R10)-（式中、R9は水素原子を表し、かつR10は隣接
基R8と一緒になって炭素−炭素結合を表す）を表し、特
にことわらない限り、上記基中に含まれるアルキル基は
夫々１〜３個の炭素原子を含んでもよく、また上記ハロ
ゲン原子はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であって
もよい、一般式Ｉの化合物、これらの鏡像体、ジアステ
レオマー、混合物及びこれらの塩、特にこれらの生理学
上許される酸付加塩である。
【００１１】ｍが数１を表し、ｎが数１を表し、Ａが単
結合又は直鎖又は分岐C1-3-アルキレン基を表し、Ｘが
酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｙが酸素原子又は硫黄原
子を表し、R1が直鎖又は分岐C1-3-アルキル基を表し、R
2が直鎖又は分岐C1-3-アルキル基を表し、又はR1及びR2
が窒素原子と一緒になってピペリジノ基又はモルホリノ
基を表し、R3〜R6が水素原子を表し、R7がシクロヘキシ
ル基又は必要によりハロゲン原子又はアルキル基、アル
コキシ基もしくはトリフルオロメチル基により置換され
ていてもよいフェニル基を表し、Ｅが硫黄原子、メチレ
ン基、カルボニル基又はスルフィニル基を表し、かつR8
が水素原子を表し、又はＥが基-C(R9R10)-（式中、R9は
水素原子を表し、かつR10は隣接基R8と一緒になって炭
素−炭素結合を表す）を表す、一般式Ｉの化合物、それ
らの鏡像体、ジアステレオマー、混合物並びにこれらの
塩、特にこれらの生理学上許される酸付加塩が特に好ま
しい。
結合又は直鎖又は分岐C1-3-アルキレン基を表し、Ｘが
酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｙが酸素原子又は硫黄原
子を表し、R1が直鎖又は分岐C1-3-アルキル基を表し、R
2が直鎖又は分岐C1-3-アルキル基を表し、又はR1及びR2
が窒素原子と一緒になってピペリジノ基又はモルホリノ
基を表し、R3〜R6が水素原子を表し、R7がシクロヘキシ
ル基又は必要によりハロゲン原子又はアルキル基、アル
コキシ基もしくはトリフルオロメチル基により置換され
ていてもよいフェニル基を表し、Ｅが硫黄原子、メチレ
ン基、カルボニル基又はスルフィニル基を表し、かつR8
が水素原子を表し、又はＥが基-C(R9R10)-（式中、R9は
水素原子を表し、かつR10は隣接基R8と一緒になって炭
素−炭素結合を表す）を表す、一般式Ｉの化合物、それ
らの鏡像体、ジアステレオマー、混合物並びにこれらの
塩、特にこれらの生理学上許される酸付加塩が特に好ま
しい。
【００１２】ｍが数１を表し、ｎが数１を表し、Ａが単
結合又はメチレン基を表し、Ｘが酸素原子又は硫黄原子
を表し、Ｙが酸素原子又は硫黄原子を表し、R1及びR2が
夫々メチル基を表し、R3〜R6が水素原子を表し、R7が必
要によりフッ素原子もしくは塩素原子又はメチル基によ
り置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｅが硫黄原
子、メチレン基又はカルボニル基を表し、かつR8が水素
原子を表し、又はＥが基-C(R9R10)-（式中、R9は水素原
子を表し、かつR10は隣接基R8と一緒になって炭素−炭
素結合を表す）を表す、一般式Ｉの化合物、これらの混
合物及び塩、特にこれらの生理学上許される酸付加塩が
特に最も好ましいが、特に化合物 (1)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン、 (2)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンゾイル〕ピペリジン、 (3)N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミ
ノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン、 (4)N-(4-クロロフェノキシ)カルボニル-4-〔4-(ジメチ
ルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン、 (5)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンジル〕ピペリジン、
結合又はメチレン基を表し、Ｘが酸素原子又は硫黄原子
を表し、Ｙが酸素原子又は硫黄原子を表し、R1及びR2が
夫々メチル基を表し、R3〜R6が水素原子を表し、R7が必
要によりフッ素原子もしくは塩素原子又はメチル基によ
り置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｅが硫黄原
子、メチレン基又はカルボニル基を表し、かつR8が水素
原子を表し、又はＥが基-C(R9R10)-（式中、R9は水素原
子を表し、かつR10は隣接基R8と一緒になって炭素−炭
素結合を表す）を表す、一般式Ｉの化合物、これらの混
合物及び塩、特にこれらの生理学上許される酸付加塩が
特に最も好ましいが、特に化合物 (1)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン、 (2)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンゾイル〕ピペリジン、 (3)N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミ
ノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン、 (4)N-(4-クロロフェノキシ)カルボニル-4-〔4-(ジメチ
ルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン、 (5)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンジル〕ピペリジン、
【００１３】(6)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-
〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジリデン〕ピペリジ
ン、 (7)N-(4-クロロフェノキシ)チオカルボニル-4-〔4-(ジ
メチルアミノメチル)-ベンジル〕ピペリジン、 (8)N-(4-クロロフェノキシ)カルボニル-4-〔4-(ジメチ
ルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン、 (9)N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミ
ノメチル)ベンジル〕ピペリジン、 (10)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)-カルボニルピペリジン、 (11)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)-チオカルボニルピペリジン及び (12)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-フ
ルオロフェノキシ)-カルボニルピペリジン、 これらの混合物及び塩、特にこれらの生理学上許される
酸付加塩、例えば、塩酸塩、メタンスルホン酸塩又は酒
石酸塩が最も好ましい。一般式Ｉの化合物は、例えば、
下記の方法により調製し得る。 a)一般式
〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジリデン〕ピペリジ
ン、 (7)N-(4-クロロフェノキシ)チオカルボニル-4-〔4-(ジ
メチルアミノメチル)-ベンジル〕ピペリジン、 (8)N-(4-クロロフェノキシ)カルボニル-4-〔4-(ジメチ
ルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン、 (9)N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミ
ノメチル)ベンジル〕ピペリジン、 (10)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)-カルボニルピペリジン、 (11)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)-チオカルボニルピペリジン及び (12)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-フ
ルオロフェノキシ)-カルボニルピペリジン、 これらの混合物及び塩、特にこれらの生理学上許される
酸付加塩、例えば、塩酸塩、メタンスルホン酸塩又は酒
石酸塩が最も好ましい。一般式Ｉの化合物は、例えば、
下記の方法により調製し得る。 a)一般式
【００１４】
【化６】
【００１５】（式中、ｍ、ｎ、Ｅ（スルフィニル基を除
く）、R1〜R6及びR8は先に定義されたとおりである）の
化合物を一般式
く）、R1〜R6及びR8は先に定義されたとおりである）の
化合物を一般式
【００１６】
【化７】
【００１７】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及びR7は先に定義され
たとおりであり、かつＺは脱離基、例えば、ハロゲン原
子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表
す）の化合物と反応させる方法。その反応はショッテン
−バウマン条件又はアインホルン条件下で行なわれ、即
ち、成分が少なくとも１当量の補助塩基の存在下で-50
℃〜+120℃、好ましくは-10℃〜+30℃の温度で、必要に
より溶媒の存在下で反応させられる。好ましい補助塩基
はアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリ
ウム、アルカリ金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属の酢
酸塩、例えば、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム、及び
三級アミン、例えば、ピリジン、2,4,6-トリメチルピリ
ジン、キノリン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソ
プロピルアミン、N-エチル-ジシクロヘキシルアミン、
1,4-ジアザビシクロ〔2,2,2〕オクタン又は1,8-ジアザ
ビシクロ〔5,4,0〕ウンデカ-7-エンであり、好ましい溶
媒として、例えば、ジエチルエーテル、塩化メチレン、
ジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロ
フラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリ
ドン又はこれらの混合物が挙げられる。アルカリ金属又
はアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩
又は酢酸塩が補助塩基として使用される場合、水がまた
補助溶媒として反応混合物に添加されてもよい。 b)一般式(I)の化合物（式中、Ｘ及びＹは夫々硫黄原子
を表し、かつｍ、ｎ、Ａ、Ｅ及びR1〜R8は先に定義され
たとおりであり、但し、Ａが単結合を表す場合には、R7
が必要により置換されていてもよいフェニル基又はナフ
チル基を表さないことを条件とする）を調製するため
に、一般式(II)の化合物（式中、ｍ、ｎ、Ｅ（スルフィ
ニル基を除く）、R1〜R6及びR8は先に定義されたとおり
である）を二硫化炭素と反応させ、続いて一般式
たとおりであり、かつＺは脱離基、例えば、ハロゲン原
子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表
す）の化合物と反応させる方法。その反応はショッテン
−バウマン条件又はアインホルン条件下で行なわれ、即
ち、成分が少なくとも１当量の補助塩基の存在下で-50
℃〜+120℃、好ましくは-10℃〜+30℃の温度で、必要に
より溶媒の存在下で反応させられる。好ましい補助塩基
はアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリ
ウム、アルカリ金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属の酢
酸塩、例えば、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム、及び
三級アミン、例えば、ピリジン、2,4,6-トリメチルピリ
ジン、キノリン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソ
プロピルアミン、N-エチル-ジシクロヘキシルアミン、
1,4-ジアザビシクロ〔2,2,2〕オクタン又は1,8-ジアザ
ビシクロ〔5,4,0〕ウンデカ-7-エンであり、好ましい溶
媒として、例えば、ジエチルエーテル、塩化メチレン、
ジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロ
フラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリ
ドン又はこれらの混合物が挙げられる。アルカリ金属又
はアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩
又は酢酸塩が補助塩基として使用される場合、水がまた
補助溶媒として反応混合物に添加されてもよい。 b)一般式(I)の化合物（式中、Ｘ及びＹは夫々硫黄原子
を表し、かつｍ、ｎ、Ａ、Ｅ及びR1〜R8は先に定義され
たとおりであり、但し、Ａが単結合を表す場合には、R7
が必要により置換されていてもよいフェニル基又はナフ
チル基を表さないことを条件とする）を調製するため
に、一般式(II)の化合物（式中、ｍ、ｎ、Ｅ（スルフィ
ニル基を除く）、R1〜R6及びR8は先に定義されたとおり
である）を二硫化炭素と反応させ、続いて一般式
【００１８】
【化８】
【００１９】（式中、Ａ及びR7は先に定義されたとおり
であり、但し、Ａが単結合を表す場合には、R7が必要に
より置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を
表さないことを条件とし、かつZ1は脱離基、例えば、ハ
ロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原
子、アルキル部分中に１〜10個の炭素原子を有するアル
キルスルホニルオキシ基、必要により塩素原子もしくは
臭素原子、メチル基又はニトロ基により一置換、二置換
又は三置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ
基又はナフチルスルホニルオキシ基を表し、これらの置
換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）
のアルキル化剤と反応させる方法。その反応は最初に一
般式(II)の化合物を好適な溶媒、例えば、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ヘキサン又はトルエン中で、例え
ば、-20℃〜-10℃の温度でn-ブチルリチウムを使用して
リチウム塩に変換し、次いでそれを二硫化炭素と反応さ
せることにより適当に行なわれる。次いで一般式(IV)の
化合物が好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はこれら
の溶媒の混合物中で添加され、その反応が20-60℃で行
なわれる。
であり、但し、Ａが単結合を表す場合には、R7が必要に
より置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を
表さないことを条件とし、かつZ1は脱離基、例えば、ハ
ロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原
子、アルキル部分中に１〜10個の炭素原子を有するアル
キルスルホニルオキシ基、必要により塩素原子もしくは
臭素原子、メチル基又はニトロ基により一置換、二置換
又は三置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ
基又はナフチルスルホニルオキシ基を表し、これらの置
換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）
のアルキル化剤と反応させる方法。その反応は最初に一
般式(II)の化合物を好適な溶媒、例えば、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ヘキサン又はトルエン中で、例え
ば、-20℃〜-10℃の温度でn-ブチルリチウムを使用して
リチウム塩に変換し、次いでそれを二硫化炭素と反応さ
せることにより適当に行なわれる。次いで一般式(IV)の
化合物が好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はこれら
の溶媒の混合物中で添加され、その反応が20-60℃で行
なわれる。
【００２０】c)一般式(I)の化合物（式中、Ｅはスルフ
ィニル基を表す）を調製するために、一般式(I)の化合
物（式中、ｍ、ｎ、Ａ、Ｘ、Ｙ、及びR1〜R8は先に定義
されたとおりであり、かつＥは硫黄原子を表す）の酸化
（好ましくは、メタ過ヨウ素酸ナトリウムによる）。そ
の酸化は水性メタノール又はエタノール中で-15℃〜25
℃で１当量の酸化剤、例えば、メタ過ヨウ素酸ナトリウ
ムを使用して都合良く行なわれる。
ィニル基を表す）を調製するために、一般式(I)の化合
物（式中、ｍ、ｎ、Ａ、Ｘ、Ｙ、及びR1〜R8は先に定義
されたとおりであり、かつＥは硫黄原子を表す）の酸化
（好ましくは、メタ過ヨウ素酸ナトリウムによる）。そ
の酸化は水性メタノール又はエタノール中で-15℃〜25
℃で１当量の酸化剤、例えば、メタ過ヨウ素酸ナトリウ
ムを使用して都合良く行なわれる。
【００２１】上記方法により調製された一般式Ｉの化合
物はそれ自体知られている方法、例えば、結晶化、蒸留
又はクロマトグラフィーにより精製され、単離し得る。
更に、得られた一般式Ｉの化合物は必要によりそれらの
鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよ
い。こうして、例えば、ラセミ体として生じる得られた
一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinge
r N. L. 及びEliel E. L. 著"Topics in Stereochemist
ry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)
によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少
なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物
はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロ
マトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物
理的−化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに
分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得ら
れる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分
割されてもよい。鏡像体はキラル相によるカラム分離も
しくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性
物質（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エ
ステル又はアミドを生成する）、特に酸及びその活性化
誘導体またはアルコールと反応させ、こうして得られた
塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、そ
れらの溶解性の差に基いて分離することにより分離され
ることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作
用により純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放
出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石
酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン
酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態であ
る。光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又
は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学
活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシ
カルボニルであってもよい。更に、一般式Ｉの化合物は
それらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸との
それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に
使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒
石酸又はマレイン酸が挙げられる。
物はそれ自体知られている方法、例えば、結晶化、蒸留
又はクロマトグラフィーにより精製され、単離し得る。
更に、得られた一般式Ｉの化合物は必要によりそれらの
鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよ
い。こうして、例えば、ラセミ体として生じる得られた
一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinge
r N. L. 及びEliel E. L. 著"Topics in Stereochemist
ry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)
によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少
なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物
はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロ
マトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物
理的−化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに
分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得ら
れる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分
割されてもよい。鏡像体はキラル相によるカラム分離も
しくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性
物質（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エ
ステル又はアミドを生成する）、特に酸及びその活性化
誘導体またはアルコールと反応させ、こうして得られた
塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、そ
れらの溶解性の差に基いて分離することにより分離され
ることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作
用により純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放
出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石
酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン
酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態であ
る。光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又
は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学
活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシ
カルボニルであってもよい。更に、一般式Ｉの化合物は
それらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸との
それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に
使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒
石酸又はマレイン酸が挙げられる。
【００２２】一般式IIの出発化合物（式中、Ｅはカルボ
ニル基を表す）はDE 44 07 136 A1(pp. 4-5)に記載され
た方法により調製し得る。一般式IIの出発化合物（式
中、Ｅはメチレン基又は基-C(R9R10)-（式中、R9は水素
原子を表し、かつR10は隣接基R8と一緒になって炭素−
炭素結合を表す）を表す）はDE 44 07 138 A1 (5/1144)
(pp. 7-8)に記載された方法により調製し得る。 一般
式IIの化合物（式中、Ｅは酸素原子又は硫黄原子を表
す）は下記の反応プランにより調製し得る。
ニル基を表す）はDE 44 07 136 A1(pp. 4-5)に記載され
た方法により調製し得る。一般式IIの出発化合物（式
中、Ｅはメチレン基又は基-C(R9R10)-（式中、R9は水素
原子を表し、かつR10は隣接基R8と一緒になって炭素−
炭素結合を表す）を表す）はDE 44 07 138 A1 (5/1144)
(pp. 7-8)に記載された方法により調製し得る。 一般
式IIの化合物（式中、Ｅは酸素原子又は硫黄原子を表
す）は下記の反応プランにより調製し得る。
【００２３】
【化９】
【００２４】式Ｖの化合物（式中、R1〜R5は先に定義さ
れたとおりであり、かつＥは酸素原子又は硫黄原子を表
す）と式VIの化合物（式中、ｍ、ｎ、R6及びR8は先に定
義されたとおりであり、R11は保護基、例えば、tert.ブ
チルオキシカルボニル基を表し、かつR12はアルキル基
を表す）の反応が式VIIの相当する化合物を生じ、これ
が保護基R11の開裂により式IIの化合物に変換される。
一般式IIの化合物（式中、Ｅはメチレン基、酸素原子又
は硫黄原子を表し、R3〜R5及びR8は水素原子を表し、R6
は水素原子又はアルキル基を表し、かつそのフェニル基
は1,4-二置換されている）は下記の反応プランに示され
た二つの方法により調製し得る。
れたとおりであり、かつＥは酸素原子又は硫黄原子を表
す）と式VIの化合物（式中、ｍ、ｎ、R6及びR8は先に定
義されたとおりであり、R11は保護基、例えば、tert.ブ
チルオキシカルボニル基を表し、かつR12はアルキル基
を表す）の反応が式VIIの相当する化合物を生じ、これ
が保護基R11の開裂により式IIの化合物に変換される。
一般式IIの化合物（式中、Ｅはメチレン基、酸素原子又
は硫黄原子を表し、R3〜R5及びR8は水素原子を表し、R6
は水素原子又はアルキル基を表し、かつそのフェニル基
は1,4-二置換されている）は下記の反応プランに示され
た二つの方法により調製し得る。
【００２５】
【化１０】
【００２６】一方では、式VIIIの化合物（式中、R11は
保護基、好ましくは2,2,2-トリクロロエトキシカルボニ
ル基を表す）がクロロメチル化により式IXの化合物に変
換される。式R1R2NHのアミンによるアミノリシスが式Ｘ
の化合物を生じ、これが保護基の開裂により式IIの化合
物に変換される。他方では、式VIIIの化合物（式中、R
11は保護基、好ましくはトリフルオロアセチル基を表
す）が塩化アルミニウムの存在下で塩化オキサリルによ
るフリーデル−クラフツ反応により式XIの化合物に変換
し得る。式R1R2NHのアミンによるアミノリシスが式XII
の化合物を生じ、これが水素化リチウムアルミニウムに
よる還元及び保護基の開裂により式IIの化合物に変換さ
れる。式IIの化合物（式中、Ｅは酸素原子又は硫黄原子
を表し、R3〜R5及びR8は水素原子を表し、R6は水素原子
又はアルキル基を表す）はまた下記の方法により調製し
得る。
保護基、好ましくは2,2,2-トリクロロエトキシカルボニ
ル基を表す）がクロロメチル化により式IXの化合物に変
換される。式R1R2NHのアミンによるアミノリシスが式Ｘ
の化合物を生じ、これが保護基の開裂により式IIの化合
物に変換される。他方では、式VIIIの化合物（式中、R
11は保護基、好ましくはトリフルオロアセチル基を表
す）が塩化アルミニウムの存在下で塩化オキサリルによ
るフリーデル−クラフツ反応により式XIの化合物に変換
し得る。式R1R2NHのアミンによるアミノリシスが式XII
の化合物を生じ、これが水素化リチウムアルミニウムに
よる還元及び保護基の開裂により式IIの化合物に変換さ
れる。式IIの化合物（式中、Ｅは酸素原子又は硫黄原子
を表し、R3〜R5及びR8は水素原子を表し、R6は水素原子
又はアルキル基を表す）はまた下記の方法により調製し
得る。
【００２７】
【化１１】
【００２８】式XIIIの化合物（式中、R11は保護基、好
ましくはトリチル基を表す）が最初にそのリチウム化合
物に変換され、次いで式XIVの化合物（式中、Halは塩素
原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す）と反応させられ
て式XVの化合物を生成する。保護基の開裂が式IIの化合
物を生じる。一般式Ｉの化合物は有益な生物学的性質を
有する。それらはコレステロール生合成のインヒビタ
ー、特に酵素2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-
シクラーゼのインヒビターである。それらの生物学的性
質に鑑みて、それらはコレステロール生合成が関与する
疾患の治療、特に高コレステロール血症、高リポタンパ
ク質血症及び高トリグリセリド血症並びにそれらの続発
症、例えば、冠心臓疾患、脳虚血、間欠性は行、壊疽等
により生じるアテローム硬化性血管変化の治療及び予防
に適している。これらの疾患の治療に関して、一般式Ｉ
の化合物は単一治療のために単独で使用されてもよく、
またその他のコレステロール又は脂質低下物質と組み合
わせて使用されてもよく、この場合、これらの化合物は
経口製剤として投与されることが好ましく、また必要に
より直腸製剤として座薬の形態で投与されてもよい。可
能な組み合わせパートナーは以下のものである：−胆汁
酸結合樹脂、例えば、コレスチラミン、コレスチポール
等−コレステロール吸収を抑制する化合物、例えば、シ
トステロール及びネオマイシン、−2,3-エポキシスクア
レン-ラノステロール-シクラーゼの抑制以外のメカニズ
ムによりコレステロール生合成を阻害する化合物、例え
ば、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、
フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン等
の如きHMG-CoAレダクターゼインヒビター、−スクアレ
ン−エポキシダーゼインヒビター、例えば、NB 598及び
類似化合物並びに−スクアレン−シンセターゼインヒビ
ター、例えば、イソプレノイド-(ホスフィニルメチル)
ホスホネートのクラスからの化合物及びスクアレスタチ
ン。
ましくはトリチル基を表す）が最初にそのリチウム化合
物に変換され、次いで式XIVの化合物（式中、Halは塩素
原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す）と反応させられ
て式XVの化合物を生成する。保護基の開裂が式IIの化合
物を生じる。一般式Ｉの化合物は有益な生物学的性質を
有する。それらはコレステロール生合成のインヒビタ
ー、特に酵素2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-
シクラーゼのインヒビターである。それらの生物学的性
質に鑑みて、それらはコレステロール生合成が関与する
疾患の治療、特に高コレステロール血症、高リポタンパ
ク質血症及び高トリグリセリド血症並びにそれらの続発
症、例えば、冠心臓疾患、脳虚血、間欠性は行、壊疽等
により生じるアテローム硬化性血管変化の治療及び予防
に適している。これらの疾患の治療に関して、一般式Ｉ
の化合物は単一治療のために単独で使用されてもよく、
またその他のコレステロール又は脂質低下物質と組み合
わせて使用されてもよく、この場合、これらの化合物は
経口製剤として投与されることが好ましく、また必要に
より直腸製剤として座薬の形態で投与されてもよい。可
能な組み合わせパートナーは以下のものである：−胆汁
酸結合樹脂、例えば、コレスチラミン、コレスチポール
等−コレステロール吸収を抑制する化合物、例えば、シ
トステロール及びネオマイシン、−2,3-エポキシスクア
レン-ラノステロール-シクラーゼの抑制以外のメカニズ
ムによりコレステロール生合成を阻害する化合物、例え
ば、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、
フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン等
の如きHMG-CoAレダクターゼインヒビター、−スクアレ
ン−エポキシダーゼインヒビター、例えば、NB 598及び
類似化合物並びに−スクアレン−シンセターゼインヒビ
ター、例えば、イソプレノイド-(ホスフィニルメチル)
ホスホネートのクラスからの化合物及びスクアレスタチ
ン。
【００２９】未だ挙げられるその他の可能な組み合わせ
パートナーはフィブレート、例えば、クロフィブレー
ト、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル等、ニコチン
酸、その誘導体及び類似体、例えば、アシピモックス及
びプロブコールである。更に、一般式Ｉの化合物は過度
の細胞増殖と関連する疾患の治療に適している。コレス
テロールは細胞の必須成分であり、細胞増殖、即ち、細
胞分裂に充分な量で存在する必要がある。コレステロー
ル生合成の抑制による細胞増殖の抑制は、前記のよう
に、メビノリン型ロバスタチンのHMG-CoA-レダクターゼ
インヒビターを用いて平滑筋細胞に関して記載される。
過度の細胞増殖と関連する疾患の例は原発性腫瘍疾患で
ある。細胞培養及びin-vivo実験において、HMG-CoA-レ
ダクターゼインヒビターによる血清コレステロールの低
下又はコレステロール生合成の介入は腫瘍増殖を低下す
ることが示されていた（Lancet 339, 1154-1156〔199
2〕）。それ故、本発明の式Ｉの化合物はコレステロー
ル生合成に関するそれらの抑制効果に基いて腫瘍疾患を
治療するのに潜在的に適している。それらは単独で使用
されてもよく、又は既知の治療原理を支持して使用され
てもよい。
パートナーはフィブレート、例えば、クロフィブレー
ト、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル等、ニコチン
酸、その誘導体及び類似体、例えば、アシピモックス及
びプロブコールである。更に、一般式Ｉの化合物は過度
の細胞増殖と関連する疾患の治療に適している。コレス
テロールは細胞の必須成分であり、細胞増殖、即ち、細
胞分裂に充分な量で存在する必要がある。コレステロー
ル生合成の抑制による細胞増殖の抑制は、前記のよう
に、メビノリン型ロバスタチンのHMG-CoA-レダクターゼ
インヒビターを用いて平滑筋細胞に関して記載される。
過度の細胞増殖と関連する疾患の例は原発性腫瘍疾患で
ある。細胞培養及びin-vivo実験において、HMG-CoA-レ
ダクターゼインヒビターによる血清コレステロールの低
下又はコレステロール生合成の介入は腫瘍増殖を低下す
ることが示されていた（Lancet 339, 1154-1156〔199
2〕）。それ故、本発明の式Ｉの化合物はコレステロー
ル生合成に関するそれらの抑制効果に基いて腫瘍疾患を
治療するのに潜在的に適している。それらは単独で使用
されてもよく、又は既知の治療原理を支持して使用され
てもよい。
【００３０】その他の例は過剰増殖性皮膚疾患、例え
ば、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮癌、角化症及び角質化
疾患である。ここに使用される“乾癬”という用語は、
皮膚の調節メカニズムを変化する過剰増殖性の炎症皮膚
疾患を表す。特に、外傷が形成され、これらは表皮の増
殖の一次変化及び二次変化、皮膚の炎症反応並びに調節
分子、例えば、リンホカイン及び炎症因子の発現を含
む。乾癬性皮膚は、表皮細胞の増大されたターンオーバ
ー、肥大表皮、真皮層への炎症細胞浸潤物の異常な角質
化及び表皮への多形核白血球浸潤（基底細胞サイクルの
増加を生じる）を形態学上特徴としている。更に、角質
増殖性細胞及び錯角化性細胞が存在する。“角化症”、
“基底細胞癌”、“扁平上皮癌”及び“角質化疾患”と
いう用語は、皮膚細胞の増殖及び分化の調節メカニズム
が乱されたような過剰増殖性皮膚疾患に関する。式Ｉの
化合物は、皮膚過剰増殖のアンタゴニストとして、即
ち、ヒトのケラチノサイトの過剰増殖を抑制する薬剤と
して有効である。その結果として、これらの化合物は、
過剰増殖性皮膚疾患、例えば、乾癬、基底細胞癌、角質
化疾患及び角化症を治療するための薬剤として適してい
る。これらの疾患を治療するために、式Ｉの化合物は経
口投与又は局所投与されてもよく、また単一治療の形態
で単独で、又は既知の活性物質と組み合わせて使用され
てもよい。
ば、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮癌、角化症及び角質化
疾患である。ここに使用される“乾癬”という用語は、
皮膚の調節メカニズムを変化する過剰増殖性の炎症皮膚
疾患を表す。特に、外傷が形成され、これらは表皮の増
殖の一次変化及び二次変化、皮膚の炎症反応並びに調節
分子、例えば、リンホカイン及び炎症因子の発現を含
む。乾癬性皮膚は、表皮細胞の増大されたターンオーバ
ー、肥大表皮、真皮層への炎症細胞浸潤物の異常な角質
化及び表皮への多形核白血球浸潤（基底細胞サイクルの
増加を生じる）を形態学上特徴としている。更に、角質
増殖性細胞及び錯角化性細胞が存在する。“角化症”、
“基底細胞癌”、“扁平上皮癌”及び“角質化疾患”と
いう用語は、皮膚細胞の増殖及び分化の調節メカニズム
が乱されたような過剰増殖性皮膚疾患に関する。式Ｉの
化合物は、皮膚過剰増殖のアンタゴニストとして、即
ち、ヒトのケラチノサイトの過剰増殖を抑制する薬剤と
して有効である。その結果として、これらの化合物は、
過剰増殖性皮膚疾患、例えば、乾癬、基底細胞癌、角質
化疾患及び角化症を治療するための薬剤として適してい
る。これらの疾患を治療するために、式Ｉの化合物は経
口投与又は局所投与されてもよく、また単一治療の形態
で単独で、又は既知の活性物質と組み合わせて使用され
てもよい。
【００３１】過剰増殖性血管疾患、例えば、平滑筋細胞
の増殖に基き、また外科手術、例えば、PTCA（経皮の経
内腔の(transluminal)冠状血管形成）又はバイパス手術
により引き起こされる狭窄及び血管閉塞がまた挙げられ
るべきである。前記のように、この細胞増殖はメビノリ
ン型のHMG-CoA-レダクターゼインヒビター、例えば、ロ
バスタチンにより抑制されることが知られている。コレ
ステロール生合成に対するそれらの抑制活性に鑑みて、
一般式Ｉの化合物はまたこれらの疾患の治療及び予防に
適しており、単独で、又は既知の活性物質、例えば、静
脈内投与されるヘパリンと組み合わせて、好ましくは経
口投与により使用されてもよい。本発明の一般式Ｉの化
合物の別の可能な使用は胆石問題の予防及び治療であ
る。胆石の形成は、胆汁液中のコレステロールの最高溶
解度を越える胆汁中のコレステロール濃度により誘発さ
れ、胆石の形態でコレステロールを沈殿させる。フィブ
レートクラスからの脂質低下物質は胆汁による中性ステ
ロイドの増大された沈殿をもたらし、また胆石を形成す
る傾向を増大する。対照的に、ロバスタチン又はプラバ
スタチンの如きコレステロール生合成インヒビターは増
大された胆石形成をもたらさない。逆に、それらは胆汁
中のコレステロール濃度の低下をもたらし、それ故、胆
石形成の可能性の目安である所謂胆石形成指数を低下し
得る。これがGut 31, 348-350 〔1990〕及びZ. Gastroe
nterol. 29, 242-245 〔1991〕に記載されている。更
に、特にウルソデオキシ胆汁酸と組み合わせて、胆石の
溶解におけるロバスタチンの効力がGastroenterology 1
02, No. 4, Pt. 2, A 319 〔1992〕に記載されている。
それ故、それらの作用の様式に鑑みて、一般式Ｉの化合
物はまた胆石問題の予防及び治療に重要である。それら
は単独で、又は既知の治療、例えば、ウルソデオキシ胆
汁酸による治療、もしくは衝撃波切石術と組み合わせて
使用されてもよく、経口投与されることが好ましい。
の増殖に基き、また外科手術、例えば、PTCA（経皮の経
内腔の(transluminal)冠状血管形成）又はバイパス手術
により引き起こされる狭窄及び血管閉塞がまた挙げられ
るべきである。前記のように、この細胞増殖はメビノリ
ン型のHMG-CoA-レダクターゼインヒビター、例えば、ロ
バスタチンにより抑制されることが知られている。コレ
ステロール生合成に対するそれらの抑制活性に鑑みて、
一般式Ｉの化合物はまたこれらの疾患の治療及び予防に
適しており、単独で、又は既知の活性物質、例えば、静
脈内投与されるヘパリンと組み合わせて、好ましくは経
口投与により使用されてもよい。本発明の一般式Ｉの化
合物の別の可能な使用は胆石問題の予防及び治療であ
る。胆石の形成は、胆汁液中のコレステロールの最高溶
解度を越える胆汁中のコレステロール濃度により誘発さ
れ、胆石の形態でコレステロールを沈殿させる。フィブ
レートクラスからの脂質低下物質は胆汁による中性ステ
ロイドの増大された沈殿をもたらし、また胆石を形成す
る傾向を増大する。対照的に、ロバスタチン又はプラバ
スタチンの如きコレステロール生合成インヒビターは増
大された胆石形成をもたらさない。逆に、それらは胆汁
中のコレステロール濃度の低下をもたらし、それ故、胆
石形成の可能性の目安である所謂胆石形成指数を低下し
得る。これがGut 31, 348-350 〔1990〕及びZ. Gastroe
nterol. 29, 242-245 〔1991〕に記載されている。更
に、特にウルソデオキシ胆汁酸と組み合わせて、胆石の
溶解におけるロバスタチンの効力がGastroenterology 1
02, No. 4, Pt. 2, A 319 〔1992〕に記載されている。
それ故、それらの作用の様式に鑑みて、一般式Ｉの化合
物はまた胆石問題の予防及び治療に重要である。それら
は単独で、又は既知の治療、例えば、ウルソデオキシ胆
汁酸による治療、もしくは衝撃波切石術と組み合わせて
使用されてもよく、経口投与されることが好ましい。
【００３２】最後に、一般式Ｉの化合物は、病因性菌
類、例えば、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス
・ニガー、トリコフィトン・メンタグロフィテス、ペニ
シリウム種、クラドスポリウム種等により引き起こされ
る感染症の治療に適している。前記のように、菌類生物
中のステロール生合成の最終生成物はコレステロールで
はないが、菌類細胞膜の保全性及び機能に必須であるエ
ルゴステロールである。それ故、エルゴステロール生合
成の抑制は増殖障害そしておそらく菌類生物の死滅をも
たらす。真菌症の治療に関して、一般式Ｉの化合物は経
口投与又は局所投与し得る。それらは単独で、又は既知
の抗真菌活性物質、特にステロール生合成のその他の段
階に介入するもの、例えば、スクアレン−エポキシダー
ゼインヒビターであるテルビナフィン及びナフチフィン
又はアゾール型のラノステロール-14α-デメチラーゼイ
ンヒビター、例えば、ケトコナゾール及びフルコナゾー
ルと組み合わせて使用し得る。
類、例えば、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス
・ニガー、トリコフィトン・メンタグロフィテス、ペニ
シリウム種、クラドスポリウム種等により引き起こされ
る感染症の治療に適している。前記のように、菌類生物
中のステロール生合成の最終生成物はコレステロールで
はないが、菌類細胞膜の保全性及び機能に必須であるエ
ルゴステロールである。それ故、エルゴステロール生合
成の抑制は増殖障害そしておそらく菌類生物の死滅をも
たらす。真菌症の治療に関して、一般式Ｉの化合物は経
口投与又は局所投与し得る。それらは単独で、又は既知
の抗真菌活性物質、特にステロール生合成のその他の段
階に介入するもの、例えば、スクアレン−エポキシダー
ゼインヒビターであるテルビナフィン及びナフチフィン
又はアゾール型のラノステロール-14α-デメチラーゼイ
ンヒビター、例えば、ケトコナゾール及びフルコナゾー
ルと組み合わせて使用し得る。
【００３３】一般式Ｉの化合物の別の可能な使用は家禽
の育成におけるそれらの適用である。産卵するニワトリ
にHMG-CoA-レダクターゼインヒビターを投与することに
よる卵のコレステロール含量の低下が記載されていた(F
ASEB Journal 4, A 533, Abstracts 1543 〔1990〕)。
低コレステロール卵の生産は重要である。何とならば、
生体のコレステロールローディングが、低下されたコレ
ステロール含量を有する卵により食習慣を変えないで低
下し得るからである。コレステロール生合成に対するそ
れらの抑制活性に鑑みて、一般式Ｉの化合物はまた低コ
レステロール卵の生産のために家禽飼育に使用でき、こ
れらの物質は飼料添加剤としてニワトリに投与されるこ
とが好ましい。一般式Ｉの化合物の生物活性を下記の方
法により測定した。 I.ジギトニンで沈殿し得るステロイドへの14C-アセテー
トとり込みの抑制の測定： J. Lipid. Res. 37, 148-157 〔1996〕に記載された方
法を使用して、抑制効果を10-8モル/l及び10-9モル/lの
試験濃度で調べた。例えば、下記の一般式Ｉの化合物
(A)〜(M)並びに比較物質(U)、(V)及び(W)についてこれ
らの試験濃度における試験結果を示す：
の育成におけるそれらの適用である。産卵するニワトリ
にHMG-CoA-レダクターゼインヒビターを投与することに
よる卵のコレステロール含量の低下が記載されていた(F
ASEB Journal 4, A 533, Abstracts 1543 〔1990〕)。
低コレステロール卵の生産は重要である。何とならば、
生体のコレステロールローディングが、低下されたコレ
ステロール含量を有する卵により食習慣を変えないで低
下し得るからである。コレステロール生合成に対するそ
れらの抑制活性に鑑みて、一般式Ｉの化合物はまた低コ
レステロール卵の生産のために家禽飼育に使用でき、こ
れらの物質は飼料添加剤としてニワトリに投与されるこ
とが好ましい。一般式Ｉの化合物の生物活性を下記の方
法により測定した。 I.ジギトニンで沈殿し得るステロイドへの14C-アセテー
トとり込みの抑制の測定： J. Lipid. Res. 37, 148-157 〔1996〕に記載された方
法を使用して、抑制効果を10-8モル/l及び10-9モル/lの
試験濃度で調べた。例えば、下記の一般式Ｉの化合物
(A)〜(M)並びに比較物質(U)、(V)及び(W)についてこれ
らの試験濃度における試験結果を示す：
【００３４】(A)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-
〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン
塩酸塩、 (B)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンゾイル〕ピペリジン塩酸塩、 (C)N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミ
ノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン塩酸塩、 (D)N-(4-クロロフェノキシ)カルボニル-4-〔4-(ジメチ
ルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン塩酸塩、 (E)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンジル〕ピペリジン塩酸塩、 (F)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンジリデン〕ピペリジン塩酸塩、 (G)N-(4-クロロフェノキシ)チオカルボニル-4-〔4-(ジ
メチルアミノメチル)-ベンジル〕ピペリジン塩酸塩、 (H)N-(4-クロロフェノキシ)カルボニル-4-〔4-(ジメチ
ルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン塩酸塩、 (I)N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミ
ノメチル)ベンジル〕ピペリジン塩酸塩、 (K)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)-カルボニルピペリジン塩酸塩、 (L)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)-チオカルボニルピペリジン塩酸塩、 (M)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-フ
ルオロフェノキシ)-カルボニルピペリジン塩酸塩、 (U)1-(4-クロロベンゾイル)-4-〔4-(2-オキサゾリン-2-
イル)-ベンジリデン〕-ピペリジン(EP-A-0 596 326、p.
16、その中の化合物Ａ；J. Lipid. Res. 38, 564-575
〔1997〕)、 (V)トランス-N-(4-クロロベンゾイル)-N-メチル-〔4-(4
-ジメチルアミノ)-メチル〕フェニル〕シクロヘキシル
アミン(DE-A-44 38 020; J. Lipid. Res. 37, 148-157
〔1996〕)及び (W)トランス-O-(p-トリルアセチル)-4-(4-ジメチルアミ
ノメチルフェニル)-シクロヘキサノール(WO 95/29148,
p. 28、その中の化合物Ｉ)。 上記化合物が14C-アセテートとり込みを抑制する％を表
１に示す。
〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン
塩酸塩、 (B)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンゾイル〕ピペリジン塩酸塩、 (C)N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミ
ノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン塩酸塩、 (D)N-(4-クロロフェノキシ)カルボニル-4-〔4-(ジメチ
ルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン塩酸塩、 (E)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンジル〕ピペリジン塩酸塩、 (F)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンジリデン〕ピペリジン塩酸塩、 (G)N-(4-クロロフェノキシ)チオカルボニル-4-〔4-(ジ
メチルアミノメチル)-ベンジル〕ピペリジン塩酸塩、 (H)N-(4-クロロフェノキシ)カルボニル-4-〔4-(ジメチ
ルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン塩酸塩、 (I)N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミ
ノメチル)ベンジル〕ピペリジン塩酸塩、 (K)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)-カルボニルピペリジン塩酸塩、 (L)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)-チオカルボニルピペリジン塩酸塩、 (M)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-フ
ルオロフェノキシ)-カルボニルピペリジン塩酸塩、 (U)1-(4-クロロベンゾイル)-4-〔4-(2-オキサゾリン-2-
イル)-ベンジリデン〕-ピペリジン(EP-A-0 596 326、p.
16、その中の化合物Ａ；J. Lipid. Res. 38, 564-575
〔1997〕)、 (V)トランス-N-(4-クロロベンゾイル)-N-メチル-〔4-(4
-ジメチルアミノ)-メチル〕フェニル〕シクロヘキシル
アミン(DE-A-44 38 020; J. Lipid. Res. 37, 148-157
〔1996〕)及び (W)トランス-O-(p-トリルアセチル)-4-(4-ジメチルアミ
ノメチルフェニル)-シクロヘキサノール(WO 95/29148,
p. 28、その中の化合物Ｉ)。 上記化合物が14C-アセテートとり込みを抑制する％を表
１に示す。
【００３５】
【表１】
【００３６】化合物Ｈ、Ｉ、Ｋ及びＭのIC50値を測定し
た。これらを表２に化合物Ｕ、Ｖ及びＷのIC50値と一緒
に示す。
た。これらを表２に化合物Ｕ、Ｖ及びＷのIC50値と一緒
に示す。
【００３７】
【表２】
【００３８】表２は本発明の化合物が前記比較物質より
も有意に優れていることを示す。 II.経口投与後のラット中のin-vivo活性の測定 酵素2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラー
ゼの抑制は肝臓及び血漿中の2,3-エポキシスクアレンレ
ベルの増加を生じる。それ故、生成された2,3-エポキシ
スクアレンの量は全体として動物に関する効力の直接の
測定として利用できる。J. Lipid. Res. 38, 564-575
〔1997〕に記載された方法を使用して、その量をc = 0.
01、0.03、0.1、0.3及び1.0 mg/kgの濃度の物質の投与
後のt = 3又は８時間で測定した。下記の表３は例とし
ての上記物質Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＫに
ついて得られた結果を示す。
も有意に優れていることを示す。 II.経口投与後のラット中のin-vivo活性の測定 酵素2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラー
ゼの抑制は肝臓及び血漿中の2,3-エポキシスクアレンレ
ベルの増加を生じる。それ故、生成された2,3-エポキシ
スクアレンの量は全体として動物に関する効力の直接の
測定として利用できる。J. Lipid. Res. 38, 564-575
〔1997〕に記載された方法を使用して、その量をc = 0.
01、0.03、0.1、0.3及び1.0 mg/kgの濃度の物質の投与
後のt = 3又は８時間で測定した。下記の表３は例とし
ての上記物質Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＫに
ついて得られた結果を示す。
【００３９】
【表３】肝臓（ラット）中の2,3-エポキシスクアレン濃
度〔μg/g〕
度〔μg/g〕
【００４０】対照動物では、これらの条件下で2,3-エポ
キシスクアレンレベルが測定できなかった。 III.正常脂肪血(normolipaemic)のゴールデンハムスタ
ー中の脂質低下 J. Lipid. Res. 38, 564-575, (1997)に記載された方法
を使用して、これを測定した。実験の終了時に、全コレ
ステロール、β−リポタンパク質−コレステロール及び
HDL-コレステロールを測定し、試験物質を使用しないで
飼育した対照グループの値と比較した。上記化合物Ｈの
脂質低下活性を試験した。結果を表４に示す。
キシスクアレンレベルが測定できなかった。 III.正常脂肪血(normolipaemic)のゴールデンハムスタ
ー中の脂質低下 J. Lipid. Res. 38, 564-575, (1997)に記載された方法
を使用して、これを測定した。実験の終了時に、全コレ
ステロール、β−リポタンパク質−コレステロール及び
HDL-コレステロールを測定し、試験物質を使用しないで
飼育した対照グループの値と比較した。上記化合物Ｈの
脂質低下活性を試験した。結果を表４に示す。
【００４１】
【表４】
【００４２】これらの条件下で、化合物は毒性作用を示
さなかった。 IV.静真菌活性の測定 静真菌活性を一連の希釈試験（マイクロタイタ系）によ
り測定した。サブローブロースを栄養培地として使用し
た。接種物は約104~105 CFU/ml (CFU = コロニー形成単
位)の量であった。インキュベーション期間は26℃で２
〜４日であった。目視できる増殖を許さない最低濃度
（最低抑制濃度MIC）を測定した。上記化合物Ａ、Ｂ、
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ及びＭを試験した。結果を
下記の表５に纏める。MICはμg/mlで示される。下記の
試験病原体を使用した。 試験病原体 略号 カンジダ・アルビカンスATCC 10231 Cand. Sacch.カルスベルゲンシスATCC 9080 Sacc. ロドトルラ・ルブラ49 Rhod. アスペルギルス・ニガーATCC 16404 Asp. トリコフィトン・メンタグロフィテスATCC 9129 Trich. ペニシリウム・ノタツムCBS 19746 Pen.
さなかった。 IV.静真菌活性の測定 静真菌活性を一連の希釈試験（マイクロタイタ系）によ
り測定した。サブローブロースを栄養培地として使用し
た。接種物は約104~105 CFU/ml (CFU = コロニー形成単
位)の量であった。インキュベーション期間は26℃で２
〜４日であった。目視できる増殖を許さない最低濃度
（最低抑制濃度MIC）を測定した。上記化合物Ａ、Ｂ、
Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ及びＭを試験した。結果を
下記の表５に纏める。MICはμg/mlで示される。下記の
試験病原体を使用した。 試験病原体 略号 カンジダ・アルビカンスATCC 10231 Cand. Sacch.カルスベルゲンシスATCC 9080 Sacc. ロドトルラ・ルブラ49 Rhod. アスペルギルス・ニガーATCC 16404 Asp. トリコフィトン・メンタグロフィテスATCC 9129 Trich. ペニシリウム・ノタツムCBS 19746 Pen.
【００４３】
【表５】
【００４４】医薬用途に関して、一般式Ｉの化合物は、
それ自体知られている方法で経口投与、直腸投与及び局
所投与用の通常の医薬製剤に混入し得る。経口投与用の
製剤として、例えば、単純錠剤及び被覆錠剤並びにカプ
セルが挙げられる。直腸投与に関して、座薬が使用され
てもよい。毎日の投薬量は体重60kgのヒトについて0.1m
g〜200mgであるが、好ましい毎日の投薬量は体重60kgの
ヒトについて1mg〜100mgである。毎日の投薬量は１〜３
回の個々の投薬量に分けられることが好ましい。局所適
用に関して、化合物は毎日約１〜1000mg、特に10〜300m
gの活性物質を含む製剤中で投与し得る。毎日の投薬量
は１〜３回の個々の投薬量に分けられることが好まし
い。局所製剤として、ゲル、クリーム、ローション、軟
膏、粉末、エーロゾル及び薬物を皮膚に適用するための
その他の通常の製剤が挙げられる。局所使用のための活
性物質の量は製剤1g当り１〜50mg、好ましくは製剤1g当
り５〜20mgである。皮膚への適用は別にして、本発明の
局所製剤はまた局所治療を受け易い粘膜の治療に使用さ
れてもよい。例えば、局所製剤は口、下部結腸等の粘膜
に適用されてもよい。低コレステロール卵の生産のため
の家禽育成における使用に関して、一般式Ｉの活性物質
は好適な食品添加剤として通常の方法により動物に投与
される。仕上げ飼料中の活性物質の濃度は通常0.01〜１
％、好ましくは0.05〜0.5％である。活性物質はそのま
ま飼料に添加されてもよい。こうして、本発明のニワト
リの産卵用の飼料は、活性物質及び必要により通常のビ
タミン−ミネラル混合物に加えて、例えば、トウモロコ
シ、大豆粉、肉粉、飼料脂肪及び大豆油を含む。この飼
料に、式Ｉの上記化合物の一種が活性物質として0.01〜
１％、好ましくは0.05〜0.5％の濃度で添加される。下
記の実施例は本発明を更に充分に説明するのに利用でき
る。示されたRf値はダルムスタットのE.メルクから得ら
れた既製のプレート、a)酸化アルミニウムF-254（型
Ｅ）b)シリカゲル60 F-254で測定された。
それ自体知られている方法で経口投与、直腸投与及び局
所投与用の通常の医薬製剤に混入し得る。経口投与用の
製剤として、例えば、単純錠剤及び被覆錠剤並びにカプ
セルが挙げられる。直腸投与に関して、座薬が使用され
てもよい。毎日の投薬量は体重60kgのヒトについて0.1m
g〜200mgであるが、好ましい毎日の投薬量は体重60kgの
ヒトについて1mg〜100mgである。毎日の投薬量は１〜３
回の個々の投薬量に分けられることが好ましい。局所適
用に関して、化合物は毎日約１〜1000mg、特に10〜300m
gの活性物質を含む製剤中で投与し得る。毎日の投薬量
は１〜３回の個々の投薬量に分けられることが好まし
い。局所製剤として、ゲル、クリーム、ローション、軟
膏、粉末、エーロゾル及び薬物を皮膚に適用するための
その他の通常の製剤が挙げられる。局所使用のための活
性物質の量は製剤1g当り１〜50mg、好ましくは製剤1g当
り５〜20mgである。皮膚への適用は別にして、本発明の
局所製剤はまた局所治療を受け易い粘膜の治療に使用さ
れてもよい。例えば、局所製剤は口、下部結腸等の粘膜
に適用されてもよい。低コレステロール卵の生産のため
の家禽育成における使用に関して、一般式Ｉの活性物質
は好適な食品添加剤として通常の方法により動物に投与
される。仕上げ飼料中の活性物質の濃度は通常0.01〜１
％、好ましくは0.05〜0.5％である。活性物質はそのま
ま飼料に添加されてもよい。こうして、本発明のニワト
リの産卵用の飼料は、活性物質及び必要により通常のビ
タミン−ミネラル混合物に加えて、例えば、トウモロコ
シ、大豆粉、肉粉、飼料脂肪及び大豆油を含む。この飼
料に、式Ｉの上記化合物の一種が活性物質として0.01〜
１％、好ましくは0.05〜0.5％の濃度で添加される。下
記の実施例は本発明を更に充分に説明するのに利用でき
る。示されたRf値はダルムスタットのE.メルクから得ら
れた既製のプレート、a)酸化アルミニウムF-254（型
Ｅ）b)シリカゲル60 F-254で測定された。
【００４５】（実施例）
出発物質の調製の例：例Ａ 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジ
ン ジメチルホルムアミド100ml中の4-ヒドロキシピペリジ
ン7.18g（71ミリモル）の溶液に、最初に粉末炭酸カリ
ウム19.6g（142ミリモル）、次いで塩化トリチル19.8g
（71ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で22
時間攪拌し、酢酸エチルで２倍の容積に希釈し、水及び
飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチル／石油エーテル
（1:4、v:v）で再結晶する。4-ヒドロキシ-N-トリチル
ピペリジン17.65g（理論値の72.4％）を無色の結晶、融
点157-158℃として得る。この生成物5.77gを塩化メチレ
ン60mlに溶解し、メタンスルホン酸クロリド2.6gを添加
し、トリエチルアミン3.4gを徐々に滴下して添加する。
その混合物を０℃で１時間攪拌し、エーテルで希釈し、
氷水(4x)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発
により濃縮する。4-メタンスルホニルオキシ-N-トリチ
ルピペリジン7.58gを無色のフォームとして得る。
ン ジメチルホルムアミド100ml中の4-ヒドロキシピペリジ
ン7.18g（71ミリモル）の溶液に、最初に粉末炭酸カリ
ウム19.6g（142ミリモル）、次いで塩化トリチル19.8g
（71ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で22
時間攪拌し、酢酸エチルで２倍の容積に希釈し、水及び
飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチル／石油エーテル
（1:4、v:v）で再結晶する。4-ヒドロキシ-N-トリチル
ピペリジン17.65g（理論値の72.4％）を無色の結晶、融
点157-158℃として得る。この生成物5.77gを塩化メチレ
ン60mlに溶解し、メタンスルホン酸クロリド2.6gを添加
し、トリエチルアミン3.4gを徐々に滴下して添加する。
その混合物を０℃で１時間攪拌し、エーテルで希釈し、
氷水(4x)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発
により濃縮する。4-メタンスルホニルオキシ-N-トリチ
ルピペリジン7.58gを無色のフォームとして得る。
【００４６】生成物をテトラヒドロフラン30mlに溶解
し、4-ブロモチオフェノールのナトリウム塩の溶液（テ
トラヒドロフラン35ml中で4-ブロモチオフェノール3.18
g及び55％の水素化ナトリウム0.81gから調製した）に滴
下して添加する。それを１時間にわたって加熱、沸騰さ
せ、冷却し、次いで酢酸エチルに吸収させ、水及び飽和
食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発
により濃縮する。4-(4-ブロモフェニルチオ)-N-トリチ
ルピペリジン5.28gを無色の結晶、融点174-175℃として
得る。この生成物2.57g（５ミリモル）をテトラヒドロ
フラン30mlに溶解し、-70℃で、n-ヘキサン中のn-ブチ
ルリチウムの1.6モル溶液4ml（6.4ミリモル）を滴下し
て添加する。-70℃で1.5時間後に、N,N-ジメチル-メチ
レンイモニウム-ヨージド1.1g（6.4ミリモル）を添加
し、冷却浴を除去し、混合物を一夜攪拌する。溶媒を蒸
発させ、残渣を水ですり砕き、酢酸エチルで抽出する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮
し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酸化アルミニウ
ム、酢酸エチル／石油エーテル＝1:10、v:v）により精
製する。4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕
-N-トリチル-ピペリジン0.9gを無色の結晶、融点163℃
として得る。この生成物を塩化メチレン30mlに溶解し、
エーテル性塩酸10mlを添加する。周囲温度で１時間後
に、その混合物を蒸発により濃縮し、エーテルと合わ
せ、沈殿を吸引濾過する。これを少量の水に溶解し、エ
ーテルを添加し、その混合物を6Nの水酸化ナトリウム溶
液でpH 11に調節する。エーテル相を分離して除き、水
相を再度エーテルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。4-〔4-(ジメチルアミノメチル)
フェニルチオ〕ピペリジン500mgを無色の結晶、融点52
℃として得る。
し、4-ブロモチオフェノールのナトリウム塩の溶液（テ
トラヒドロフラン35ml中で4-ブロモチオフェノール3.18
g及び55％の水素化ナトリウム0.81gから調製した）に滴
下して添加する。それを１時間にわたって加熱、沸騰さ
せ、冷却し、次いで酢酸エチルに吸収させ、水及び飽和
食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発
により濃縮する。4-(4-ブロモフェニルチオ)-N-トリチ
ルピペリジン5.28gを無色の結晶、融点174-175℃として
得る。この生成物2.57g（５ミリモル）をテトラヒドロ
フラン30mlに溶解し、-70℃で、n-ヘキサン中のn-ブチ
ルリチウムの1.6モル溶液4ml（6.4ミリモル）を滴下し
て添加する。-70℃で1.5時間後に、N,N-ジメチル-メチ
レンイモニウム-ヨージド1.1g（6.4ミリモル）を添加
し、冷却浴を除去し、混合物を一夜攪拌する。溶媒を蒸
発させ、残渣を水ですり砕き、酢酸エチルで抽出する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮
し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酸化アルミニウ
ム、酢酸エチル／石油エーテル＝1:10、v:v）により精
製する。4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕
-N-トリチル-ピペリジン0.9gを無色の結晶、融点163℃
として得る。この生成物を塩化メチレン30mlに溶解し、
エーテル性塩酸10mlを添加する。周囲温度で１時間後
に、その混合物を蒸発により濃縮し、エーテルと合わ
せ、沈殿を吸引濾過する。これを少量の水に溶解し、エ
ーテルを添加し、その混合物を6Nの水酸化ナトリウム溶
液でpH 11に調節する。エーテル相を分離して除き、水
相を再度エーテルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。4-〔4-(ジメチルアミノメチル)
フェニルチオ〕ピペリジン500mgを無色の結晶、融点52
℃として得る。
【００４７】例Ｂ 4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン
4-ヒドロキシピペリジン10.1g（0.1モル）及びトリエチ
ルアミン11g（0.11モル）を酢酸エチル200ml及びテトラ
ヒドロフラン250mlに入れ、2,2,2-トリクロロエチルク
ロロホルメート23.3g（0.11モル）の溶液を0-4℃で滴下
して添加する。その混合物を０℃で１時間、そして周囲
温度で１時間攪拌する。沈殿を吸引濾過し、濾液を-12
℃〜-14℃でメタンスルホン酸クロリド12g（0.105モ
ル）と合わせ、-8℃〜-12℃でテトラヒドロフラン50ml
中のトリエチルアミン12g（0.12モル）を滴下して添加
する。それを-10℃で40分間攪拌し、冷却浴を除去し、
混合物を30分間攪拌する。水及び飽和食塩溶液で洗浄し
た後、それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により
濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルですり砕き、吸
引濾過する。4-メタンスルホニルオキシ-N-2,2,2-トリ
クロロエトキシカルボニルピペリジン32.4g（理論値の9
1.5％）を無色の結晶、融点93℃として得る。ジメチル
ホルムアミド30ml中のこの生成物17.7g（50ミリモル）
を周囲温度でカリウムチオフェノキシドの溶液（ジメチ
ルホルムアミド50ml中で20-60℃でチオフェノール6g及
びカリウム-tert.ブトキシド6.2gから調製した）に滴下
して添加する。生成したゼリー状物質をジメチルホルム
アミド100mlと合わせ、60℃に加熱し、メタノール30ml
の添加後に、周囲温度で一夜放置する。水800mlの添加
後に、混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮す
る。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エー
テル／酢酸エチル＝5:1、v:v）による精製後に、4-フェ
ニルチオ-N-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニルピペ
リジン11g（理論値の64.3％）を無色の油として得る。
ルアミン11g（0.11モル）を酢酸エチル200ml及びテトラ
ヒドロフラン250mlに入れ、2,2,2-トリクロロエチルク
ロロホルメート23.3g（0.11モル）の溶液を0-4℃で滴下
して添加する。その混合物を０℃で１時間、そして周囲
温度で１時間攪拌する。沈殿を吸引濾過し、濾液を-12
℃〜-14℃でメタンスルホン酸クロリド12g（0.105モ
ル）と合わせ、-8℃〜-12℃でテトラヒドロフラン50ml
中のトリエチルアミン12g（0.12モル）を滴下して添加
する。それを-10℃で40分間攪拌し、冷却浴を除去し、
混合物を30分間攪拌する。水及び飽和食塩溶液で洗浄し
た後、それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により
濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルですり砕き、吸
引濾過する。4-メタンスルホニルオキシ-N-2,2,2-トリ
クロロエトキシカルボニルピペリジン32.4g（理論値の9
1.5％）を無色の結晶、融点93℃として得る。ジメチル
ホルムアミド30ml中のこの生成物17.7g（50ミリモル）
を周囲温度でカリウムチオフェノキシドの溶液（ジメチ
ルホルムアミド50ml中で20-60℃でチオフェノール6g及
びカリウム-tert.ブトキシド6.2gから調製した）に滴下
して添加する。生成したゼリー状物質をジメチルホルム
アミド100mlと合わせ、60℃に加熱し、メタノール30ml
の添加後に、周囲温度で一夜放置する。水800mlの添加
後に、混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮す
る。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エー
テル／酢酸エチル＝5:1、v:v）による精製後に、4-フェ
ニルチオ-N-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニルピペ
リジン11g（理論値の64.3％）を無色の油として得る。
【００４８】この生成物9g（25ミリモル）、パラホルム
アルデヒド6g及び塩化亜鉛5.6g（42ミリモル）を塩化メ
チレン300mlに入れる。20-22℃で、塩化水素を30分間に
わたって導入する。１時間後に、塩化水素を10分間にわ
たって再度パイプ輸送し、次いで混合物を一夜攪拌す
る。その反応混合物を１モルのリン酸水素二ナトリウム
溶液300ml中で攪拌し、塩化メチレン相を分離して除
き、水相を塩化メチレンで抽出する。有機相を合わせ、
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮
する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エ
チル／石油エーテル＝1:10、v:v）による精製後に、4-
〔4-(クロロメチル)フェニルチオ〕-N-2,2,2-トリクロ
ロエトキシカルボニルピペリジン4.5g（理論値の43.2
％）を無色の油として得る。この生成物2.1g（５ミリモ
ル）及びピペリジン1.3g（15ミリモル）をテトラヒドロ
フラン10ml及びエタノール10ml中で2.5時間にわたって
還流させる。蒸発後に、残渣を水ですり砕き、エーテル
で抽出する。エーテル相を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、蒸発により濃縮する。4-〔4-(ピペリジノメ
チル)フェニルチオ〕-2,2,2-トリクロロエトキシカルボ
ニルピペリジン2.5gを粗生成物として得る。この生成物
2.4gを酢酸3.5ml及び水18mlに溶解し、亜鉛粉末5gを添
加する（激しい発泡）。その混合物を周囲温度で20時
間、そして50℃で１時間攪拌する。水20mlの添加後に、
エーテル100mlの層を添加し、その混合物を6Nの水酸化
ナトリウム溶液で強アルカリ性にし、20分間攪拌する。
エーテルを分離して除き、水相をエーテルで３回抽出す
る。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸
発により濃縮する。4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニル
チオ〕ピペリジン1.3gを無色の粉末として得る。Rf値：
0.69（酸化マグネシウム、塩化メチレン／メタノール＝
10:1、v:v）
アルデヒド6g及び塩化亜鉛5.6g（42ミリモル）を塩化メ
チレン300mlに入れる。20-22℃で、塩化水素を30分間に
わたって導入する。１時間後に、塩化水素を10分間にわ
たって再度パイプ輸送し、次いで混合物を一夜攪拌す
る。その反応混合物を１モルのリン酸水素二ナトリウム
溶液300ml中で攪拌し、塩化メチレン相を分離して除
き、水相を塩化メチレンで抽出する。有機相を合わせ、
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮
する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エ
チル／石油エーテル＝1:10、v:v）による精製後に、4-
〔4-(クロロメチル)フェニルチオ〕-N-2,2,2-トリクロ
ロエトキシカルボニルピペリジン4.5g（理論値の43.2
％）を無色の油として得る。この生成物2.1g（５ミリモ
ル）及びピペリジン1.3g（15ミリモル）をテトラヒドロ
フラン10ml及びエタノール10ml中で2.5時間にわたって
還流させる。蒸発後に、残渣を水ですり砕き、エーテル
で抽出する。エーテル相を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、蒸発により濃縮する。4-〔4-(ピペリジノメ
チル)フェニルチオ〕-2,2,2-トリクロロエトキシカルボ
ニルピペリジン2.5gを粗生成物として得る。この生成物
2.4gを酢酸3.5ml及び水18mlに溶解し、亜鉛粉末5gを添
加する（激しい発泡）。その混合物を周囲温度で20時
間、そして50℃で１時間攪拌する。水20mlの添加後に、
エーテル100mlの層を添加し、その混合物を6Nの水酸化
ナトリウム溶液で強アルカリ性にし、20分間攪拌する。
エーテルを分離して除き、水相をエーテルで３回抽出す
る。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸
発により濃縮する。4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニル
チオ〕ピペリジン1.3gを無色の粉末として得る。Rf値：
0.69（酸化マグネシウム、塩化メチレン／メタノール＝
10:1、v:v）
【００４９】例Ｃ 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン
メタノール220ml中の4-ベンジルピペリジン100g（0.57
モル）を20〜35℃でメチルトリフルオロアセテート88g
（0.68モル）と合わせる。２時間後に、その混合物を蒸
発により濃縮する。石油エーテルで残渣を結晶化した
後、4-ベンジル-N-トリフルオロアセチルピペリジン117
g（理論値の76％）を無色の結晶として得る。ジクロロ
エタン600ml中の塩化アルミニウム113g（0.848モル）を
塩化オキサリル114g（0.9モル）と合わせる。-4〜+4℃
で、上記生成物114gをジクロロエタン300mlに滴下して
添加する（ガスの発生）。その混合物を周囲温度で2.5
時間攪拌し、次いで-25℃で、40％のジメチルアミン水
溶液300mlを素早く添加する（温度が35℃に上昇す
る）。生成したゼリー状物質をジクロロエタン100mlで
希釈し、20分間攪拌し、クロロホルムで希釈して相分離
を改良する。それを水、2Nの水酸化ナトリウム溶液、
水、2Nの塩酸そして再度水で洗浄する。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮し、残渣をエー
テルですり砕く。4-〔4-(ジメチルアミノカルボニル)ベ
ンジル〕-N-トリフルオロアセチルピペリジン111g（理
論値の80％）を無色の結晶として得る。テトラヒドロフ
ラン350ml中のこの生成物64gをエーテル中の水素化リチ
ウムアルミニウムの20％溶液70mlに０〜３℃で滴下して
添加し、エーテル250mlで希釈する。これを０℃で20分
間攪拌し、次いで１時間還流させる。０〜15℃で、4Nの
水酸化ナトリウム溶液40mlを滴下して添加し（激しい発
泡）、周囲温度で30分間攪拌し、吸引濾過し、フィルタ
ー残渣をエーテルで洗浄する。合わせたエーテル相を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。4-
〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン46g
（理論値の99％）を無色の徐々に結晶化する油として得
る。Rf値：0.56（酸化アルミニウム、塩化メチレン／メ
タノール＝10:1、v:v）
モル）を20〜35℃でメチルトリフルオロアセテート88g
（0.68モル）と合わせる。２時間後に、その混合物を蒸
発により濃縮する。石油エーテルで残渣を結晶化した
後、4-ベンジル-N-トリフルオロアセチルピペリジン117
g（理論値の76％）を無色の結晶として得る。ジクロロ
エタン600ml中の塩化アルミニウム113g（0.848モル）を
塩化オキサリル114g（0.9モル）と合わせる。-4〜+4℃
で、上記生成物114gをジクロロエタン300mlに滴下して
添加する（ガスの発生）。その混合物を周囲温度で2.5
時間攪拌し、次いで-25℃で、40％のジメチルアミン水
溶液300mlを素早く添加する（温度が35℃に上昇す
る）。生成したゼリー状物質をジクロロエタン100mlで
希釈し、20分間攪拌し、クロロホルムで希釈して相分離
を改良する。それを水、2Nの水酸化ナトリウム溶液、
水、2Nの塩酸そして再度水で洗浄する。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮し、残渣をエー
テルですり砕く。4-〔4-(ジメチルアミノカルボニル)ベ
ンジル〕-N-トリフルオロアセチルピペリジン111g（理
論値の80％）を無色の結晶として得る。テトラヒドロフ
ラン350ml中のこの生成物64gをエーテル中の水素化リチ
ウムアルミニウムの20％溶液70mlに０〜３℃で滴下して
添加し、エーテル250mlで希釈する。これを０℃で20分
間攪拌し、次いで１時間還流させる。０〜15℃で、4Nの
水酸化ナトリウム溶液40mlを滴下して添加し（激しい発
泡）、周囲温度で30分間攪拌し、吸引濾過し、フィルタ
ー残渣をエーテルで洗浄する。合わせたエーテル相を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。4-
〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン46g
（理論値の99％）を無色の徐々に結晶化する油として得
る。Rf値：0.56（酸化アルミニウム、塩化メチレン／メ
タノール＝10:1、v:v）
【００５０】最終生成物の調製の実施例実施例１ N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミ
ノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン塩酸塩 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジ
ン237mg（0.83ミリモル）、トリエチルアミン200mg（２
ミリモル）及びエタノール1mlの混合物を周囲温度で二
硫化炭素150mg（２ミリモル）と合わせる。生成した沈
殿をトリエチルアミン1ml及びジメチルホルムアミド2.5
mlの添加により溶解する。周囲温度で１時間後に、臭化
ベンジル160mg（0.94ミリモル）を添加し、それを周囲
温度で一夜攪拌し、次いで３時間にわたって60℃に加熱
する。水50mlの添加後に、混合物を酢酸エチルで抽出
し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により
濃縮する。カラムクロマトグラフィー（酸化アルミニウ
ム、石油エーテル／酢酸エチル＝4:1、v:v）による残渣
の精製後に、標題化合物210mgを無色の油として得、こ
れをエーテル性塩酸で塩酸塩に変換する。 遊離塩基のRf値：0.83（酸化アルミニウム、酢酸エチル
／石油エーテル＝3:1、v:v）1 H-NMRスペクトル(200 MHz, DMSO-d6)、シグナル(pp
m)： 1.4-1.6 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.55 (d, 6H),
3.5-3.65 (t, 2H), 3.7-3.85 (m, 1H), 4.2 (d, 2H),
4.3-4.4 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.95-5.15 (m, 1H),
7.2-7.6 (m, 9H)
ノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン塩酸塩 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジ
ン237mg（0.83ミリモル）、トリエチルアミン200mg（２
ミリモル）及びエタノール1mlの混合物を周囲温度で二
硫化炭素150mg（２ミリモル）と合わせる。生成した沈
殿をトリエチルアミン1ml及びジメチルホルムアミド2.5
mlの添加により溶解する。周囲温度で１時間後に、臭化
ベンジル160mg（0.94ミリモル）を添加し、それを周囲
温度で一夜攪拌し、次いで３時間にわたって60℃に加熱
する。水50mlの添加後に、混合物を酢酸エチルで抽出
し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により
濃縮する。カラムクロマトグラフィー（酸化アルミニウ
ム、石油エーテル／酢酸エチル＝4:1、v:v）による残渣
の精製後に、標題化合物210mgを無色の油として得、こ
れをエーテル性塩酸で塩酸塩に変換する。 遊離塩基のRf値：0.83（酸化アルミニウム、酢酸エチル
／石油エーテル＝3:1、v:v）1 H-NMRスペクトル(200 MHz, DMSO-d6)、シグナル(pp
m)： 1.4-1.6 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.55 (d, 6H),
3.5-3.65 (t, 2H), 3.7-3.85 (m, 1H), 4.2 (d, 2H),
4.3-4.4 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.95-5.15 (m, 1H),
7.2-7.6 (m, 9H)
【００５１】同様にして、下記の化合物を得る。
(1)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンゾイル〕ピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンゾイル〕ピペリジン
及び臭化ベンジルから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：
0.65（酸化アルミニウム、酢酸エチル） (2)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンジリデン〕ピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジリデン〕ピペリジ
ン及び臭化ベンジルから；無色の粉末；融点：190℃ (3)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンジル〕ピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
び臭化ベンジルから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.
26（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝1
0:1、v:v）
アミノメチル)ベンゾイル〕ピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンゾイル〕ピペリジン
及び臭化ベンジルから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：
0.65（酸化アルミニウム、酢酸エチル） (2)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンジリデン〕ピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジリデン〕ピペリジ
ン及び臭化ベンジルから；無色の粉末；融点：190℃ (3)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンジル〕ピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
び臭化ベンジルから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.
26（酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸エチル＝1
0:1、v:v）
【００５２】実施例２ N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミノメ
チル)フェニルチオ〕ピペリジン テトラヒドロフラン20ml中の4-〔4-(ジメチルアミノメ
チル)フェニルチオ〕ピペリジン250mg（１ミリモル）を
2Nの水酸化ナトリウム溶液2ml及び水5mlと合わせる。周
囲温度で、テトラヒドロフラン5ml中のベンジルクロロ
ホルメート200mg（1.2ミリモル）を徐々に滴下して添加
する。周囲温度で1.5時間後に、若干のベンジルクロロ
ホルメート及び水酸化ナトリウム溶液を再度添加する。
エーテル100mlの添加後に、混合物を飽和食塩溶液で洗
浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発によ
り濃縮する。カラムクロマトグラフィー（酸化アルミニ
ウム、石油エーテル／酢酸エチル＝4:1、v:v）による精
製後に得られた生成物をエーテル性塩酸で塩酸塩に変換
する。標題化合物190mg（理論値の45.1％）を無色の粉
末、融点144℃として得る。1 H-NMRスペクトル(200 MHz, DMSO-d6)、シグナル(pp
m)： 1.3-1.5 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 2H), 2.65 (s, 6H),
2.95-3.15 (t, 2H), 3.5-3.65 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 2
H), 4.2 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.3-7.6 (m, 9H)
チル)フェニルチオ〕ピペリジン テトラヒドロフラン20ml中の4-〔4-(ジメチルアミノメ
チル)フェニルチオ〕ピペリジン250mg（１ミリモル）を
2Nの水酸化ナトリウム溶液2ml及び水5mlと合わせる。周
囲温度で、テトラヒドロフラン5ml中のベンジルクロロ
ホルメート200mg（1.2ミリモル）を徐々に滴下して添加
する。周囲温度で1.5時間後に、若干のベンジルクロロ
ホルメート及び水酸化ナトリウム溶液を再度添加する。
エーテル100mlの添加後に、混合物を飽和食塩溶液で洗
浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発によ
り濃縮する。カラムクロマトグラフィー（酸化アルミニ
ウム、石油エーテル／酢酸エチル＝4:1、v:v）による精
製後に得られた生成物をエーテル性塩酸で塩酸塩に変換
する。標題化合物190mg（理論値の45.1％）を無色の粉
末、融点144℃として得る。1 H-NMRスペクトル(200 MHz, DMSO-d6)、シグナル(pp
m)： 1.3-1.5 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 2H), 2.65 (s, 6H),
2.95-3.15 (t, 2H), 3.5-3.65 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 2
H), 4.2 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.3-7.6 (m, 9H)
【００５３】同様にして、下記の化合物を得る。
(1)N-(4-クロロフェニルチオ)チオカルボニル-4-〔4-
(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン塩酸
塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジ
ン及び4-クロロフェニルクロロジチオホルメートから；
無色の粉末；融点：178℃ (2)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕-N-フ
ェノキシカルボニルピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジ
ン及びフェニルクロロホルメートから；無色の粉末；融
点：161℃ (3)N-(4-クロロフェノキシ)カルボニル-4-〔4-(ジメチ
ルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジ
ン及び4-クロロフェニルクロロホルメートから；無色の
粉末；融点：169℃ (4)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕-N-
(フェニルチオ)チオカルボニルピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジ
ン及びフェニルクロロジチオホルメートから；無色の粉
末；遊離塩基のRf値：0.57（酸化アルミニウム、石油エ
ーテル／酢酸エチル＝4:1、v:v） (5)N-4-(4-クロロフェノキシ)チオカルボニル-4-〔4-
(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
びO-4-クロロフェニルクロロチオホルメートから；無色
の粉末；融点：150℃
(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン塩酸
塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジ
ン及び4-クロロフェニルクロロジチオホルメートから；
無色の粉末；融点：178℃ (2)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕-N-フ
ェノキシカルボニルピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジ
ン及びフェニルクロロホルメートから；無色の粉末；融
点：161℃ (3)N-(4-クロロフェノキシ)カルボニル-4-〔4-(ジメチ
ルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジ
ン及び4-クロロフェニルクロロホルメートから；無色の
粉末；融点：169℃ (4)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕-N-
(フェニルチオ)チオカルボニルピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジ
ン及びフェニルクロロジチオホルメートから；無色の粉
末；遊離塩基のRf値：0.57（酸化アルミニウム、石油エ
ーテル／酢酸エチル＝4:1、v:v） (5)N-4-(4-クロロフェノキシ)チオカルボニル-4-〔4-
(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
びO-4-クロロフェニルクロロチオホルメートから；無色
の粉末；融点：150℃
【００５４】(6)N-(4-クロロフェノキシ)カルボニル-4-
〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
び4-クロロフェニルクロロホルメートから；遊離塩基の
融点：104℃ その塩酸塩を塩酸で処理することにより得た。無色の粉
末；融点：156℃ その遊離塩基を酢酸エチル−エーテル混合物中でメタン
スルホン酸で処理することによりそのメタンスルホン酸
塩を得た。無色の粉末；融点：152℃ その遊離塩基をメタノール−酢酸エチル混合物中でL-酒
石酸で処理することによりその酒石酸塩を得た。無色の
粉末；融点：147℃ (7)N-(4-クロロフェニルチオ)カルボニル-4-〔4-(ジメ
チルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
びS-4-クロロフェニルクロロチオホルメートから；無色
の粉末；融点：190-191℃ (8)N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ピペリジノメ
チル)フェニルチオ〕ピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン及
びベンジルクロロホルメートから；無色の粉末；融点：
186℃ (9)N-フェノキシカルボニル-4-〔4-(ピペリジノメチル)
フェニルチオ〕ピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン及
びフェニルクロロホルメートから；無色の粉末；融点：
204℃ (10)N-4-クロロフェノキシカルボニル-4-〔4-(ピペリジ
ノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン及
び4-クロロフェニルクロロホルメートから；無色の粉
末；融点：182℃
〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
び4-クロロフェニルクロロホルメートから；遊離塩基の
融点：104℃ その塩酸塩を塩酸で処理することにより得た。無色の粉
末；融点：156℃ その遊離塩基を酢酸エチル−エーテル混合物中でメタン
スルホン酸で処理することによりそのメタンスルホン酸
塩を得た。無色の粉末；融点：152℃ その遊離塩基をメタノール−酢酸エチル混合物中でL-酒
石酸で処理することによりその酒石酸塩を得た。無色の
粉末；融点：147℃ (7)N-(4-クロロフェニルチオ)カルボニル-4-〔4-(ジメ
チルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
びS-4-クロロフェニルクロロチオホルメートから；無色
の粉末；融点：190-191℃ (8)N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ピペリジノメ
チル)フェニルチオ〕ピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン及
びベンジルクロロホルメートから；無色の粉末；融点：
186℃ (9)N-フェノキシカルボニル-4-〔4-(ピペリジノメチル)
フェニルチオ〕ピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン及
びフェニルクロロホルメートから；無色の粉末；融点：
204℃ (10)N-4-クロロフェノキシカルボニル-4-〔4-(ピペリジ
ノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン及
び4-クロロフェニルクロロホルメートから；無色の粉
末；融点：182℃
【００５５】(11)N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-
(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
びベンジルクロロホルメートから；遊離塩基の融点：63
℃ その塩酸塩を塩酸で処理することにより得た。無色の粉
末；融点：132℃ その遊離塩基を酢酸エチル−エーテル混合物中でメタン
スルホン酸で処理することによりそのメタンスルホン酸
塩を得た。無色の粉末；融点：140℃ その遊離塩基をメタノール−酢酸エチル混合物中でL-酒
石酸で処理することによりその酒石酸塩を得た。無色の
粉末；融点：125℃ (12)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)カルボニルピペリジン、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
び4-メチルフェニルクロロホルメートから；遊離塩基の
融点：80℃ その塩酸塩を塩酸で処理することにより得た。無色の粉
末；融点：185℃ その遊離塩基を酢酸エチル−エーテル混合物中でメタン
スルホン酸で処理することによりそのメタンスルホン酸
塩を得た。無色の粉末；融点：165℃ その遊離塩基をメタノール−酢酸エチル混合物中でL-酒
石酸で処理することによりその酒石酸塩を得た。無色の
粉末；融点：162℃ (13)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)チオカルボニルピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
びO-4-メチルフェニルクロロチオホルメートから；無色
の粉末；融点：184℃ (14)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-フ
ルオロフェノキシ)カルボニルピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
び4-フルオロフェニルクロロホルメートから；無色の粉
末； 遊離塩基のRf値：0.61（酸化アルミニウム；石油エーテ
ル／酢酸エチル＝6:1、v:v）
(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
びベンジルクロロホルメートから；遊離塩基の融点：63
℃ その塩酸塩を塩酸で処理することにより得た。無色の粉
末；融点：132℃ その遊離塩基を酢酸エチル−エーテル混合物中でメタン
スルホン酸で処理することによりそのメタンスルホン酸
塩を得た。無色の粉末；融点：140℃ その遊離塩基をメタノール−酢酸エチル混合物中でL-酒
石酸で処理することによりその酒石酸塩を得た。無色の
粉末；融点：125℃ (12)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)カルボニルピペリジン、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
び4-メチルフェニルクロロホルメートから；遊離塩基の
融点：80℃ その塩酸塩を塩酸で処理することにより得た。無色の粉
末；融点：185℃ その遊離塩基を酢酸エチル−エーテル混合物中でメタン
スルホン酸で処理することによりそのメタンスルホン酸
塩を得た。無色の粉末；融点：165℃ その遊離塩基をメタノール−酢酸エチル混合物中でL-酒
石酸で処理することによりその酒石酸塩を得た。無色の
粉末；融点：162℃ (13)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)チオカルボニルピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
びO-4-メチルフェニルクロロチオホルメートから；無色
の粉末；融点：184℃ (14)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-フ
ルオロフェノキシ)カルボニルピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
び4-フルオロフェニルクロロホルメートから；無色の粉
末； 遊離塩基のRf値：0.61（酸化アルミニウム；石油エーテ
ル／酢酸エチル＝6:1、v:v）
【００５６】実施例３ N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミノメ
チル)フェニルスルフィニル〕ピペリジン塩酸塩 N-ベンジルオキシ-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)-フェ
ニルチオ〕ピペリジン塩酸塩90.7mg（0.215ミリモル）
をメタノール1mlと水1mlの混合物に溶解し、最初に無水
酢酸ナトリウム18.6mg（0.226ミリモル）、次いでメタ
過ヨウ素酸ナトリウム48.4mg（0.226ミリモル）を添加
する。その混合物を周囲温度で６時間攪拌し、水で希釈
し、酢酸エチルで覆い、炭酸ナトリウムで飽和した。有
機相を分離して除き、水相を酢酸エチルで抽出し、有機
相を合わせ、飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣を少量の塩化メ
チレンに溶解し、エーテル性塩酸と合わせ、溶媒を蒸発
させる。残渣をエーテルですり砕き、溶媒を蒸発させ、
残渣を高真空で乾燥させる。標題化合物85mg（理論値の
90.5％）を無色の粉末として得る。 遊離塩基のRf値：0.43（酸化アルミニウム、酢酸エチル
／石油エーテル＝1:1、v:v）1 H-NMRスペクトル(200 MHz, DMSO-d6)、シグナル(pp
m)：1.3-1.6 (m, 3H), 1.8-2.0 (m, 1H), 2.65 (s, 6
H), 2.7-3.1 (m, 3H), 3.95-4.15 (t, 2H), 4.35 (s, 2
H), 5.05 (s, 2H), 7.3 (s, 5H), 7.65-7.85 (q, 4H)
チル)フェニルスルフィニル〕ピペリジン塩酸塩 N-ベンジルオキシ-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)-フェ
ニルチオ〕ピペリジン塩酸塩90.7mg（0.215ミリモル）
をメタノール1mlと水1mlの混合物に溶解し、最初に無水
酢酸ナトリウム18.6mg（0.226ミリモル）、次いでメタ
過ヨウ素酸ナトリウム48.4mg（0.226ミリモル）を添加
する。その混合物を周囲温度で６時間攪拌し、水で希釈
し、酢酸エチルで覆い、炭酸ナトリウムで飽和した。有
機相を分離して除き、水相を酢酸エチルで抽出し、有機
相を合わせ、飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣を少量の塩化メ
チレンに溶解し、エーテル性塩酸と合わせ、溶媒を蒸発
させる。残渣をエーテルですり砕き、溶媒を蒸発させ、
残渣を高真空で乾燥させる。標題化合物85mg（理論値の
90.5％）を無色の粉末として得る。 遊離塩基のRf値：0.43（酸化アルミニウム、酢酸エチル
／石油エーテル＝1:1、v:v）1 H-NMRスペクトル(200 MHz, DMSO-d6)、シグナル(pp
m)：1.3-1.6 (m, 3H), 1.8-2.0 (m, 1H), 2.65 (s, 6
H), 2.7-3.1 (m, 3H), 3.95-4.15 (t, 2H), 4.35 (s, 2
H), 5.05 (s, 2H), 7.3 (s, 5H), 7.65-7.85 (q, 4H)
【００５７】同様にして、下記の化合物を得る。
(1)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルスルフィニ
ル〕-N-フェノキシカルボニルピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕-N-フェ
ノキシカルボニルピペリジン塩酸塩及びメタ過ヨウ素酸
ナトリウムから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.4
（酸化アルミニウム、酢酸エチル／石油エーテル＝1:
1、v:v）
ル〕-N-フェノキシカルボニルピペリジン塩酸塩、 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕-N-フェ
ノキシカルボニルピペリジン塩酸塩及びメタ過ヨウ素酸
ナトリウムから；無色の粉末；遊離塩基のRf値：0.4
（酸化アルミニウム、酢酸エチル／石油エーテル＝1:
1、v:v）
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10
31/10 31/10
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 211/26 Ｃ０７Ｄ 211/26
211/32 211/32
211/70 211/70
// Ａ２３Ｋ 1/16 ３０２ Ａ２３Ｋ 1/16 ３０２Ｊ
(72)発明者 ミューラー ペーター
アメリカ合衆国 コネチカット州
06903 スタムフォード ミル ストリ
ーム ロード 71
(72)発明者 シルヒャー ゲープハルト
ドイツ連邦共和国 デー88441 ミッテ
ルビベラッハ アホルンヴェーク １
(72)発明者 アーデルゴッス ゲープハルト
ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラ
ッハ ゲシュヴィシュター ショール
シュトラーセ 75
(72)発明者 フルナウス ルドルフ
ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラ
ッハ ジルヒャーシュトラーセ 19
(72)発明者 マルク ミヒャエル
ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラ
ッハ ヒューゴ ヘーリング シュトラ
ーセ 50
(72)発明者 アイゼレ ベルンハルト
ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラ
ッハ ベートーヴェンシュトラーセ 12
(56)参考文献 西独国特許出願公開4407138（ＤＥ,
Ａ１)
西独国特許出願公開4407136（ＤＥ,
Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 211/06 - 211/78
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
Claims (16)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）の化合物、これらの鏡像
体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩。 【化１】 （式中、 ｍは数０又は１を表し、 ｎは数１又は２を表し、 Ａは単結合、直鎖又は分岐C1-8-アルキレン基、C2-8-ア
ルケニレン基又はC2-8-アルキニレン基（不飽和基は基
Ｙに直接結合されていない）を表し、 Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表し、 Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表し、 R1は直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、C1-4-アルケニル基
又はC1-4-アルキニル基を表し、その多重結合は窒素−
炭素結合から分離されており、 R2は直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、C1-4-アルケニル基
又はC1-4-アルキニル基を表し、多重結合は窒素−炭素
結合から分離されており、又は R1及びR2は窒素原子と一緒になって５員〜７員飽和複素
環を表し、その窒素原子から分離されたメチレン基は酸
素原子もしくは硫黄原子又は-NH-基もしくは-N(アルキ
ル)-基により置換されていてもよく、 R3〜R6（これらは同じであってもよく、また異なってい
てもよい）は水素原子又はアルキル基を表し、 R7はC3-7-シクロアルキル基、必要により１個もしくは
２個のハロゲン原子又はアルキル基、アルコキシ基、ト
リフルオロメチル基もしくはシアノ基により置換されて
いてもよいフェニル基又はナフチル基を表し、又はＡが
単結合を表さない場合には、R7はまた水素原子を表し、 Ｅは酸素原子もしくは硫黄原子、メチレン基、カルボニ
ル基又はスルフィニル基を表し、かつ R8は水素原子を表し、又は Ｅは基-C(R9R10)- （式中、 R9は水素原子を表し、かつ R10は隣接基R8と一緒になって炭素−炭素結合を表す） を表し、 特にことわらない限り、上記基中に含まれるアルキル基
は１〜３個の炭素原子を含んでもよく、また上記ハロゲ
ン原子はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であっても
よい） - 【請求項２】 式中、 ｍが数１を表し、 ｎが数１を表し、 Ａが単結合、直鎖又は分岐C1-4-アルキレン基又はC2-4-
アルケニレン基を表し、不飽和基は基Ｙに直接結合され
ておらず、 Ｘが酸素原子又は硫黄原子を表し、 Ｙが酸素原子又は硫黄原子を表し、 R1が直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、アリル基又はプロ
パルギル基を表し、その多重結合は窒素−炭素結合から
分離されており、 R2が直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、アリル基又はプロ
パルギル基を表し、その多重結合は窒素−炭素結合から
分離されており、 R1及びR2が窒素原子と一緒になって５員〜７員飽和複素
環を表し、その窒素原子から分離されたメチレン基は酸
素原子又は硫黄原子により置換されていてもよく、 R3〜R6（これらは同じであってもよく、また異なってい
てもよい）が水素原子又はメチル基を表し、 R7がC3-6-シクロアルキル基、必要により１個もしくは
２個のハロゲン原子又はアルキル基、アルコキシ基、ト
リフルオロメチル基もしくはシアノ基により置換されて
いてもよいフェニル基又はナフチル基を表し、 Ｅが硫黄原子、メチレン基、カルボニル基又はスルフィ
ニル基を表し、かつ R8が水素原子を表し、又は Ｅが基-C(R9R10)- （式中、 R9は水素原子を表し、かつ R10は隣接基R8と一緒になって炭素−炭素結合を表す） を表し、 特にことわらない限り、上記基中に含まれるアルキル基
は夫々１〜３個の炭素原子を含んでもよく、また上記ハ
ロゲン原子はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であっ
てもよい、請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物、
それらの鏡像体、ジアステレオマー、混合物並びにこれ
らの塩。 - 【請求項３】ｍが数１を表し、 ｎが数１を表し、 Ａが単結合又は直鎖又は分岐C1-3-アルキレン基を表
し、 Ｘが酸素原子又は硫黄原子を表し、 Ｙが酸素原子又は硫黄原子を表し、 R1が直鎖又は分岐C1-3-アルキル基を表し、 R2が直鎖又は分岐C1-3-アルキル基を表し、又は R1及びR2が窒素原子と一緒になってピペリジノ基又はモ
ルホリノ基を表し、 R3〜R6が水素原子を表し、 R7がシクロヘキシル基又は必要によりハロゲン原子又は
アルキル基、アルコキシ基もしくはトリフルオロメチル
基により置換されていてもよいフェニル基を表し、 Ｅが硫黄原子、メチレン基、カルボニル基又はスルフィ
ニル基を表し、かつ R8が水素原子を表し、又は Ｅが基-C(R9R10)- （式中、 R9は水素原子を表し、かつ R10は隣接基R8と一緒になって炭素−炭素結合を表す） を表す、 請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物、それらの鏡
像体、ジアステレオマー、混合物並びにこれらの塩。 - 【請求項４】ｍが数１を表し、 ｎが数１を表し、 Ａが単結合又はメチレン基を表し、 Ｘが酸素原子又は硫黄原子を表し、 Ｙが酸素原子又は硫黄原子を表し、 R1及びR2が夫々メチル基を表し、 R3〜R6が水素原子を表し、 R7が必要によりフッ素原子もしくは塩素原子又はメチル
基により置換されていてもよいフェニル基を表し、 Ｅが硫黄原子、メチレン基又はカルボニル基を表し、か
つ R8が水素原子を表し、又は Ｅが基-C(R9R10)- （式中、 R9は水素原子を表し、かつ R10は隣接基R8と一緒になって炭素−炭素結合を表す） を表す、 請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物、それらの混
合物並びにこれらの塩。 - 【請求項５】(1)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-
〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジ
ン、 (2)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンゾイル〕ピペリジン、 (3)N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミ
ノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン、 (4)N-(4-クロロフェノキシ)カルボニル-4-〔4-(ジメチ
ルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン、 (5)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンジル〕ピペリジン、 (6)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンジリデン〕ピペリジン、 (7)N-(4-クロロフェノキシ)チオカルボニル-4-〔4-(ジ
メチルアミノメチル)-ベンジル〕ピペリジン、 (8)N-(4-クロロフェノキシ)カルボニル-4-〔4-(ジメチ
ルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン、 (9)N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミ
ノメチル)ベンジル〕ピペリジン、 (10)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)-カルボニルピペリジン、 (11)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)-チオカルボニルピペリジン及び (12)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-フ
ルオロフェノキシ)-カルボニルピペリジン、 である請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物、これ
らの混合物及びこれらの塩。 - 【請求項６】 無機又は有機の酸との請求の範囲第１項
〜第５項の少なくとも一項記載の化合物の生理学上許さ
れる塩。 - 【請求項７】 必要により一種以上の不活性担体及び／
又は希釈剤と一緒に請求の範囲第１項〜第５項の少なく
とも一項記載の化合物又は請求の範囲第６項記載の生理
学上許される塩を含む医薬組成物。 - 【請求項８】 コレステロール生合成が役割を果たす疾
患を治療するのに適した請求の範囲第７項記載の医薬組
成物。 - 【請求項９】 コレステロール低下活性又は脂質低下活
性を有する一種以上のその他の活性物質と組み合わせて
請求の範囲第１項〜第５項の少なくとも一項記載の化合
物又は請求の範囲第６項記載の生理学上許される塩を含
む請求の範囲第８項記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】 その他の活性物質が 胆汁酸を結合する樹脂、 コレステロール吸収を抑制する化合物、 2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼの
抑制以外のメカニズムによりコレステロール生合成に関
係する化合物、 フィブレート、ニコチン酸、これらの誘導体及び類似
体、並びにプロブコールから選ばれることを特徴とする
請求の範囲第９項記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】 高コレステロール血症、高リポタンパ
ク質血症、高トリグリセリド血症、冠心臓疾患、脳虚
血、間欠性は行又は壊疽の治療又は予防、又は真菌症の
治療をするための請求の範囲第８項、第９項又は第１０
項記載の医薬組成物。 - 【請求項１２】 請求項７〜１１のいずれか１項記載の
医薬組成物を調製するための請求の範囲第１項〜第５項
の少なくとも一項記載の化合物のコレステロール生合成
インヒビターとしての使用。 - 【請求項１３】 請求の範囲第１項〜第６項の少なくと
も一項記載の化合物を非化学的方法により一種以上の不
活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする
請求の範囲第７項記載の医薬組成物の調製方法。 - 【請求項１４】a)一般式 【化２】 （式中、 ｍ、ｎ、Ｅ（スルフィニル基を除く）、R1〜R6及びR8は
請求の範囲第１項〜第５項に定義されたとおりである） の化合物を一般式 【化３】 （式中、 Ａ、Ｘ、Ｙ及びR7は請求の範囲第１項〜第５項に定義さ
れたとおりであり、かつＺは脱離基を表す） の化合物と反応させ そして、 所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物の幾何
異性体の混合物をその鏡像体及びジアステレオマーに分
割し、又は こうして得られた一般式Ｉの化合物を無機又は有機の酸
とのその塩、特にその生理学上許される塩に変換するこ
とを特徴とする請求の範囲第１項〜第６項の少なくとも
一項記載の化合物の調製方法。 - 【請求項１５】 請求の範囲第１項記載の一般式(I)の
化合物（式中、Ｘ及びＹは夫々硫黄原子を表し、かつ
ｍ、ｎ、Ａ、Ｅ及びR1〜R8は請求の範囲第１項〜第５項
に定義されたとおりであり、但し、Ａが単結合を表す場
合には、R7が必要により置換されていてもよいフェニル
基又はナフチル基を表さないことを条件とする）を調製
するために、 請求の範囲第１４項記載の一般式(II)の化合物（式中、
ｍ、ｎ、Ｅ（スルフィニル基を除く）、R1〜R6及びR8は
請求の範囲第１項〜第５項に定義されたとおりである）
を二硫化炭素と反応させ、続いて一般式（ＩＶ) 【化４】 （式中、 Ａ及びR7は請求の範囲第１項〜第５項に定義されたとお
りであり、但し、Ａが単結合を表す場合には、R7が必要
により置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基
を表さないことを条件とし、かつZ1は脱離基を表す） のアルキル化剤と反応させ、 そして、 所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物の幾何
異性体の混合物をその鏡像体及びジアステレオマーに分
割し、又は こうして得られた一般式Ｉの化合物を無機又は有機の酸
とのその塩、特にその生理学上許される塩に変換するこ
とを特徴とする請求の範囲第１項〜第６項の少なくとも
一項記載の化合物の調製方法。 - 【請求項１６】 請求の範囲第１項記載の一般式(I)の
化合物（式中、Ｅはスルフィニル基を表す）を調製する
ために、一般式(I)の化合物（式中、ｍ、ｎ、Ａ、Ｘ、
Ｙ、及びR1〜R8は請求の範囲第１項〜第５項に定義され
たとおりであり、かつＥは硫黄原子を表す）を酸化し、 そして、 所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物の幾何
異性体の混合物をその鏡像体及びジアステレオマーに分
割し、又は こうして得られた一般式Ｉの化合物を無機又は有機の酸
とのその塩、特にその生理学上許される塩に変換するこ
とを特徴とする請求の範囲第１項〜第６項の少なくとも
一項記載の化合物の調製方法。
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