HRP20000377A2 - Novel urethanes derived from azacycloalkanes,their thio and dithio analogues, their salts, pharmaceutical preparations containing the indicated compounds and their use and preparation processes - Google Patents

Novel urethanes derived from azacycloalkanes,their thio and dithio analogues, their salts, pharmaceutical preparations containing the indicated compounds and their use and preparation processes Download PDF

Info

Publication number
HRP20000377A2
HRP20000377A2 HR20000377A HRP20000377A HRP20000377A2 HR P20000377 A2 HRP20000377 A2 HR P20000377A2 HR 20000377 A HR20000377 A HR 20000377A HR P20000377 A HRP20000377 A HR P20000377A HR P20000377 A2 HRP20000377 A2 HR P20000377A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
denotes
group
atom
general formula
compounds
Prior art date
Application number
HR20000377A
Other languages
English (en)
Inventor
Roland Maier
Peter Mueller
Gebhard Schilcher
Gebhard Adelgoss
Rudolf Hurnaus
Michael Mark
Bernhard Eisele
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of HRP20000377A2 publication Critical patent/HRP20000377A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/70—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for birds
    • A23K50/75—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for birds for poultry
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Prikazani izum se odnosi na nove uretane izvedene iz azacikloalkana, na njihove thio i dithio analoge, na njihove soli s fiziološki prihvatljivim organskim ili anorganskim solima, na postupke pripreme navedenih spojeva i na farmaceutske pripravke koji ih sadrže.
Spojevi prema izumu su inhibitori sinteze holesterola, točnije inhibitori su enzima 2,3-epoksikvalen-lanosterol-ciklaze ključnog enzima u sintezi holesterola. Spojevi prema izumu su prikladni za liječenje i profilaksu hiperlipidemije, hiperholesterolemije i ateroskleroze. Ostale moguće primjene su u liječenju hiperproliferativnih oboljenja kože i krvožilnih oboljenja, tumora, problema žučnih kamenaca i mikoza.
Spojevi koji utječu na biosintezu holesterola su važni za liječenje brojnih oboljenja. Ona uključuju hiperholesterolemiju i hiperlipidemiju što su ključni faktori za aterosklerotične krvožilne promjene koje zatim utječu na koronarna oboljenja, cerebralnu ishemiju, Claudicatio intermittens i gangrenu.
Utjecaj povišenih nivoa holesterola u serumu kao glavnih rizičnih faktora za aterosklerotične vaskularne promjene je opće poznat. Obimna klinička ispitivanja su dovela do spoznaje da rizik razvijanja koronarnih srčanih oboljenja može biti smanjen snižavanjem nivoa holesterola u serumu (Current Opinion in Lipidology 2 (4), 234 (1991); Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 441-455 (1997). Stoga što se većina holesterola sintetizira u tijelu i samo malen dio se uzima iz hrane, inhibicija biosinteze je posebno poželjna metoda snižavanja povišenih nivoa holesterola.
Nadalje, ostale moguće primjene inhibitora biosinteze holesterola su u liječenju hiperproliferativnih oboljenja kože i krvnih žila te tumora, u liječenju i profilaksi problema sa žučnim kamencima kao i u liječenju mikoza. Ovaj posljednji navedeni slučaj obuhvaća utjecaj na biosintezu ergosterola u organizmu gljivice koja je potpuno analogna biosintezi holesterola u stanici sisavaca.
Sinteza holesterola ili ergosterola se zbiva preko brojnih reakcija polazeći od octene kiseline. Navedeni multifazni postupci nude brojne mogućnosti intervencije od kojih su slijedeće primjeri:
Za inhibiciju enzima 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) -sintaza, spomenuti su β-laktoni i β-laktami koji imaju snažno antihiperholesterolemijsko djelovanje (J.Antibiotics 40, 1356 (1987), US-A-4, 751, 237, EP-A- 0 462 667, US-A-4,983,597).
Primjeri inhibitora enzima HMG-CoA-reduktaza su 3,5-dihidroksikarboksilne kiseline mevinolin tipa i njihovi δ-laktoni od kojih su lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin i cerivastatin u uporabi u liječenju hiperholesterolemije. Ostale moguće primjene navedenih spojeva su gljivične infekcije (US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992), kožna oboljenja (EP-A-0 369 263) i problemi žučnih kamenaca kao i tumori (US-A-5,106,992); Lancet 339, 1154-1156 (1992).
Inhibicija proliferacije stanica glatkih mišića pomoću lovastatina je opisana u Cardiovasc. Drugs.Ther. 5, Suppl. 3, 354 (1991). Tokotrienol, nezasićeni analog vitamina E i njegovi analozi čine slijedeću skupinu supstanci koje djeluju na HMC-CoA-reduktazu (Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5) , 446 (1997).
Inhibitori enzima skvalen-sintetaza su npr. izoprenoid-(fosfinilmetil)-fosfonati čija je prikladnost za liječenje hiperholesterolemije, problema žučnih kamenaca i oboljenja tumora opisana u EP-A-0 409 181 i u J. Med. Chemistry 34, 1912 (1991), te također α-fosfonsulfinatni spojevi (EP-A-0 698 609), zatim spojevi J-104,118 i J-104,123 (Tetrahedron 52, 13881-13894, (1996)) i derivati ciklobutana (W0 96/33159). Pregled inhibitora skvalen-sintetaza se može naći u Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 446-448 (1997).
Poznati inhibitori enzima skvalen-epoksidaza su alilamini poput naftidina i terbinafina, koji su bili korišteni u terapiji protiv gljivičnih oboljenja, zatim alilamin NB-598 sa antihiperholesterolemijskiin djelovanjem (J. Biol. Cheinistry 265, 18075-18078 (1990)) i derivati fluoroskvalena sa hipoholesterolemijskim djelovanjem (US-A-5,011,859). Nadalje, opisani su piperidini i azadekalini sa snažnim hipoholesterolemijskim i/ili antifungalnim djelovanjem, ali njihov mehanizain djelovanja nije bio u potpunosti objašnjen i oni su inhibitori skvalen epoksidaze i/ili 2,3-epoksiskvalen-lanosterol-ciklaze (EP-A-0 420 116, EP-A- 0 468 434, US-A-5,084,461 i EP-A-0 468 457). Ostali primjeri su opisani u Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 448-449 (1997).
Primjeri inhibitora enzima 2,3-epoksiskvalen-lanosterol-ciklaze su difenil derivati (EP-A-0 464 465), derivati aminoalkoksibenzena (EP-A-0 410 359, J. Lipid. Res. 38, 373-390, (1997)) i derivati piperidina (j. Org. Chem. 57, 2794-2903 (1992) koji imaju antifungalno djelovanje. Štoviše navedeni enzim u stanicama sisavaca inhibiraju derivati dekalina, azadekalina i indana (W0 89/08450; J.Biol. Chemistry 254, 11258-11263 (1981); Biochem. Pharmacology 37, 1995-1964 (1988) i J 64 003 144), te također 2-aza-2,3-dihidro-skvalen i 2,3-epiminoskavlen (Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 (1985)), skvalenoid-epoksid-vinileter (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 461 (1998)) te 29-metiliden-2,3-oksidiskvalen (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674 (1991)). Ostali primjeri su derivati piridina i pirimidina (W0 97/06802), hetrobiciklički alkilamini (WO 96/11201), derivati imidazola (EP-A-0 757 988) i derivati izokvinolina (J. Med. Chemistry 39, 2302-2312, (1996). Ostali opisani spojevi su uree (DE-A-4 438 021) , oksimi (DE-A-4 412 692), brojni amidi (DE-A-4 407 134, DE-A-4 407 135, DE-A-4 407 136, DE-A-4 407 138, DE-A-4 407 139, DE-A-4 412 691, DE-A-4 437 999, DE-A-4 438 000, DE-A-4 438 020, DE-A-4 438 082, DE-A-4 438 029, DE-A-4 438 054, DE-A-4 438 055, DE-A-4 438 082, DE-A-4 438 083, EP-A-0 599 203, EP-A- 0 596 326) i esteri (WO 95/29148). Ostali primjeri su opisani u Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 448-449 (1997).
Konačno, inhibitori enzima lanosterol-14a-deiaetilaze također uključuju derivate steroida sa snažnim antihiper-lipidemijskim djelovanjem koji simultano djeluju i na enzim HMG-CoA-reduktazu (US-A-5,041,431; J.Biol.Chemistry 266, 20070-20078 (1991); US-A-5,034,548). Navedeni enzim je također inhibiran antimikoticima tipa azola koji konstituiraju N-supstituirane imidazole i triazole. To uključuje, na primjer, komercijalno raspoložive antimikotike ketokonazol i flukonazol.
Spojevi prikazane opće formule 1 su novi. Iznenađujuće pronađeno je da imaju vrlo učinkovito inhibicijsko djelovanje na enzim 2,3-epoksiskvalen-lanosterol-ciklazu (International Classification: EC 5.4.99.7).
Enzim 2,3-epoksiskvalen-lanosterol-ciklaza katalizira ključni korak biosinteze kolesterola i ergosterola, točnije konverziju 2,3-epoksiskvalena u lanosterol, prvi spoj steroidne strukture u kaskadi biosinteze. Inhibitori ovog enzima navode na očekivanje visoke selektivnosti u usporedbi s inhibitorima u ranijim stadijima biosinteze, poput na primjer HMG-CoA-sintaze i HMG-CoA-reduktaze, jer inhibiranje ranijih stadija biosinteze dovodi do redukcije biosintetski fonnirane mevalonske kiseline i kao posljedica toga može dovesti do negativnog učinka na sintezu supstanci ovisnih o mevalonskoj kiselini poput dolihola, ubikvinona i izopentenil-t-RNA (cf. J. Biol. Chemistry 265, 18075-18708 (1990)).
Kada se inhibiraju stadiji biosinteze nakon konverzije 2,3-epoksiskvalena u lanosterol, postoji opasnost nakupljanja intermedijernih spojeva steroidne strukture u organizmu i izazivanja toksičnih učinaka navedenim steroidnim spojevima. To je opisano, na primjer, u slučaju triparanola, desmosterol-reduktaza inhibitora. Navedena supstanca je morala biti povučena s tržišta zbog izazivanja katarakti, ihtioza i alopecije (navedeno u J.Biol.Chemistry 265, 18075-18078 (1990)).
Kao što je već ranije navedeno, inhibitori 2,3-epoksiskavlen-lanosterol-ciklaze su već bili opisani u literaturi. Naravno, uretani ili njihovi thio ili dithio analozi nisu poznati kao inhibitori 2,3-epoksiskvalen-lanosterol-ciklaze.
Izum se odnosi na pripremu antihiperholesterolemijskih supstanci koje su prikladne za liječenje i profilaksu ateroskleroze i koji se razlikuju od poznatih supstanci po svojem povećanom antihiperholesteroleniijskom djelovanju uz povećanu selektivnost i stoga povećanu sigurnost. Stoga što su spojevi prema prikazanom izumu također sposobni inhibirati biosintezu ergosterola u gljivičnom mikroorganizmu svojim djelovanjem kao inhibitori 2,3-epoksiskvalen-lanosterol-ciklaze, oni su također prikladni za liječenje mikoza.
Prikazani izum se odnosi na nove uretane dobivene iz azacikloalkana kao i na njihove thio i dithio analoge opće formule
[image]
u kojoj
m označava brojeve 0 ili 1,
n označava brojeve 1 ili 2,
A označava jednostruku vezu, ravnog ili razgranatog lanca C1-8-alkilen skupinu, C2-8-alkenilen ili C2-8-alkinilen skupinu, dok nezasićena skupina nije izravno vezana na skupini Y.
X označava atom kisika ili sumpora,
Y označava atom kisika ili snmpora,
R1 označava skupinu ravnog ili razgranatog lanca C1-6-alkil, C1-4-alkenil ili C1-4-alkinil skupinu, dok je višestruka veza odijeljena od veze dušik-ugljik,
R2 označava skupinu ravnog ili razrgranatog lanca C1-6-alkil, C1-4-alkenil ili C1-4-alkinil skupinu, dok je višestruka veza odijeljena od veze dušik-ugljik,
R1 i R2 zajedno s atomom dušika označavaju 5- do 7-člani, zasićeni heterociklički prsten u kojem metilenska skupina koja je odijeljena od atoma dušika može biti zamijenjena atomom kisika ili sumpora ili s -NH- ili -N(alkil)-skupinom,
R3 do R6, koji mogu biti jednaki ili različiti, označavaju atome vodika ili alkilne skupine,
R7 označava C3-7-cikloalkilnu skupinu, fenilnu ili naftilnu skupinu po izboru supstituiranu s jednim ili dva atoma halogena ili s alkil, alkoksi, trifluorometil ili cijano skupinom, ili u slučaju kada A ne označava jednostruku vezu, R7 također označava atom vodika,
E označava atom kisika ili sumpora, karbonil ili sulfonil skupinu i
R8 označava atom vodika ili
E označava skupinu -C(R9R10)-, gdje
R9 označava atom vodika
R10 zajedno sa susjednom skupinom R8 označava vezu ugljik-ugljik,
te, ukoliko nije drugačije navedeno, alkilna skupina u gore navedenim skupinama može sadržavati 1 do 3 ugljikova atoma i atom halogena ranije naveden može biti atom fluora, klora ili broma,
te na enantiomere, dijastereoizomere, na njihove smjese i soli, posebno na njihove fiziološki prihvatljive kiselinske adicijske soli.
Povoljni su spojevi opće formule I, u kojoj
m označava broj 1,
n označava broj 1,
A označava jednostruku vezu , ravnog ili razgranatog lanca C1-4-alkilen skupinu ili C2-4-alkenilen skupinu, dok nezasićena skupina nije izravno vezana na skupini Y,
X označava atom kisika ili sumpora,
Y označava atom kisika ili sumpora,
R1 označava skupinu ravnog ili razgranatog lanca C1-6-alkil, alil ili propargil skupinu, dok je višestruka veza odijeljena od veze dušik-ugljik,
R2označava skupinu ravnog ili razrgranatog lanca C1-6-alkil, alil ili propargil skupinu, dok je višestruka veza odijeljena od veze dušik-ugljik,
R1 i R2 zajedno s atomom dušika označavaju 5- do 7-člani, zasićeni heterociklički prsten u kojem metilenska skupina koja je odijeljena od atoma dušika može biti zamijenjena atomom kisika ili sumpora,
R3 do R6, koji mogu biti jednaki ili različiti, označavaju atome vodika ili metil skupine,
R7 označava C3-6-cikloalkilnu skupinu, fenilnu ili naftilnu skupinu po izboru supstituiranu s jednim ili dva atoma halogena ili s alkil, alkoksi, trifluorometil ili cijano skupinom,
E označava atom sumpora, metilen, karbonil ili sulfinil skupinu i
R8 označava atom vodika ili
E označava skupinu -C(R9R10)-, gdje
R9 označava atom vodika
R10 zajedno sa susjednom skupinom R8 označava vezu ugljik-ugljik,
te, ukoliko nije drugačije navedeno, alkilne skupine u gore navedenim skupinama mogu sadržavati 1 do 3 ugljikova atoma i atom halogena ranije naveden može biti atom fluora, klora ili broma,
te enantiomeri, dijastereoizomeri, njihove smjese i soli, posebno njihove fiziološki prihvatljive kiselinske adicijske soli.
Posebno su povoljni spojevi opće formule 1 u kojoj
m označava broj 1,
n označava broj 1,
A označava jednostruku vezu ili C1-3-alkilen skupinu ravnog ili razgranatog lanca,
X označava atom kisika ili sumpora,
Y označava atom kisika ili sumpora,
R1 označava C1-3-alkil skupinu ravnog ili razgranatog lanca,
R2 označava C1-3-alkil skupinu ravnog ili razrgranatog lanca,
R1 i R2 zajedno s atomom dušika označavaju piperidino ili morfolino skupinu,
R3 do R6 označavaju atome vodika,
R7 označava cikloheksil skupinu ili fenil skupinu po izboru supstituiranu s atomom halogena ili s alkil, alkoksi ili trifluorometil skupinom,
E označava atom sumpora, metilen skupinu, karbonil ili sulfinil skupinu i
R8 označava atom vodika ili E označava skupinu –C(R9R10)-, gdje
R9 označava atom vodika
R10 zajedno sa susjednom skupinom R8 označava vezu ugljik-ugljik,
te enantiomeri, dijastereoizomeri, njihove smjese i soli, posebno njihove fiziološki prihvatljive kiselinske adicijske soli.
Najpovoljniji su spojevi opće formule 1 u kojoj
m označava broj 1,
n označava broj 1,
A označava jednostruku vezu ili metilen skupinu,
X označava atom kisika ili sumpora,
Y označava atom kisika ili sumpora,
svaki od R1 i R2 označava metilen skupinu,
R3 do R6 označavaju atome vodika,
R7označava fenil skupinu po izboru supstituiranu s atomom fluora ili klora ili s metil skupinom,
E označava atom sumpora, metilen skupinu ili karbonil skupinu i
R8označava atom vodika ili
E označava skupinu –C(R9R10)-, gdje
R9označava atom vodika
R10zajedno sa susjednom skupinom R označava vezu ugljik-ugljik,
te njihove smjese i soli, posebno njihove fiziološki prihvatljive kiselinske adicijske soli, ali posebno spojevi
(1) N- (benzilthio) thiokarbonil-4-[4-(dimetilaminometil)-fenilthio]piperidin,
(2) N- (benzilthio) thiokarbonil-4-[4-(dimetilaminometil)-benzoil]piperidin,
(3) N-benziloksikarbonil-4-[4-(dimetilaminometil)-fenilthio]-piperidin,
(4) N- (4-klorofenoksi)karbonil-4-[4-(dimetilaminometil)-fenilthio]piperidin,
(5) N- (benzilthio) thiokarbonil-4-[4-(dimetilaminometil)–benzil]piperidin,
(6) N- (benzilthio) thiokarbonil-4-[4-(dimetilaminoinetil)-benziliden]piperidin,
(7) N- (4-klorofenoksi) thiokarbonil[4-[4-(dimetilaminometil)-benziljpiperidin,
(8) N- (4-klorofenoksi) karbonil-4-[4-(dimetilaminometil)-benzil]piperidin,
(9) N-benziloksikarbonil-4-[4-(dimetilaminometil)-benzil]piperidin,
(10) 4-[4-(dimetilaminometil)benzil]-N-(4-metilfenoksi)-karbonilpiperidin,
(11) 4-[4-(dimetilaminometil)benzil]-N-(4-metilfenoksi)-thiokarbonilpiperidin i
(12) 4-[4-(dimetilaminometil)benzil]-N-(4-fluorofenoksi)-karbonilpiperidin,
te njihove smjese i soli, posebno njihove fiziološki prihvatljive kiselinske adicijske soli poput klorida, metansulfonata ili tartarata.
Spojevi opće formule 1 se mogu pripremiti na primjer slijedećim postupcima:
a) reakcijom spoja opće formule
[image]
u kojoj
m, n i E uz izuzeće sulfinil skupine, R1 do R6 i R8 imaju
značenje kao što je to ranije u tekstu navedeno,
sa spojem opće formule
[image]
u kojoj
A, X, Y i R7 imaju značenje kao što je to ranije u tekstu navedeno te Z označava napuštajuću skupinu poput na primjer atoma halogena kao što je to atom klora, broma ili joda.
Reakcija se provodi pod uvjetima Schotten-Baumann ili Einhorn, sastojci reagiraju u prisutnosti barem jednog ekvivalenta pomoćne baze pri temperaturi izmedu –50°C i +120°C, povoljno je izmedu -10°C i 30°C, te po izboru u prisutnosti otapala. Povoljne pomoćne baze su hidroksidi alkalijskih ili zemnoalkalijskih metala, na primjer natrij hidroksid, kalij hidroksid ili barij hidroksid; karbonati alkalijskih metala, na primjer natrij karbonat, kalij karbonat ili cezij karbonat; acetati alkalijskih metala, na primjer natrij ili kalij acetat; tercijarni aniini, na primjer piridin, 2,4,6-trimetilpiridin, kvinolin, trietilamin, N-etil-diizopropilamin, N-etil-dicikloheksilamin, 1,4-diazobiciklo[2,2,2]oktan ili 1,8-diazobiciklo[5,4,0]undeka-7-en, a povoljna otapala uključuju, na primjer, dietileter, metilen klorid, diklorometan, etil acetat, toluen, tetrahidrofurcm, 1,4-dioksan, acetonitril, dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metil-pirolidon ili njihovu smjesu; ukoliko se koriste hidroksidi alkalijskih ili zemnoalkalijskih metala, karbonati ili acetati alkalijskih metala kao pomoćne baze, tada se u reakcijsku smjesu može dodati voda kao ko-otapalo.
b) Spojevi opće formule (I) , u kojoj X i Y označavaju atom sumpora i m, n, A, E i R1 do R8 imaju značenje kao što je to navedeno ranije u tekstu uz uvjet da R7 ne predstavlja po izboru supstituiranu fenil ili naftil skupinu u slučaju kada A označava jednostruku vezu, mogu se pripremiti:
reakcijom spojeva opće formule (II), u kojoj m, n i E uz izuzeće sulfinil skupine, R1 do R6 i R8 imaju značenje kao što je to navedeno ranije u tekstu,
sa ugljikovim disulfidom i neposredno zatim s alkilirajućim sredstvom opće formule
[image]
u kojoj
A i R7 imaju ranije navedeno značenje, uz uvjet da R7 ne predstavlja po izboru supstituiranu fenil ili naftil skupinu ako A označava jednostruku vezu, te Z1 označava napuštajuću skupinu, na primjer atom halogena poput klora, broma ili joda, alklilsulfoniloksi skupinu s 1 do 10 atoma ugljika u alklinom udjelu, fenilsulfoniloksi ili naftilsulfoniloksi skupinu po izboru mono-, di- ili tri- supstituiranu s atomima klora ili broma, s nietil ili nitro skupinama pri čemu supstituendi mogu biti jednaki ili različiti.
Reakcija se provodi tako da se prvo spoj opće formule (II) prevede u litijevu sol u prikladnom otapalu, na primjer tetrahidrofuranu, dioksanu, heksanu ili toluenu, na primjer uporabom n-butillitija pri temperaturi od -20 do -10°C, te zatim reagira s ugljikovim disulfidom. Zatim se spoj opće formule (IV) doda u prikladno otapalo, na primjer tetrahidrofuran, dimetilformamid, dimetilsulfid ili njihovu smjesu te se reakcija provodi na temperaturi od 20 do 60°C.
c) Spojevi opće formule (I) u kojoj E označava sulfinil skupinu, mogu se pripremiti:
oksidacijom spoja opće formule (I) u kojoj m, n, A, X, Y i R1 do R8 imaju ranije navedeno značenje i E označava atom sumpora, povoljno je sa natrij metaperjodatom.
Oksidacija se uobičajeno provodi uz jedan ekvivalent oksidirajućeg sredstva, na primjer natrij perjodata u vodenom metanolu ili etanolu pri -15 do –25°C.
Spojevi opće formule 1 pripremljeni na gore navedene načine mogu biti pročišćeni i odijeljeni opće poznatim postupcima, na primjer kristalizacijom, destilacijom ili kromatografijom.
Nadalje, spojevi opće formule 1 se mogu odijeliti u svoje enantiomere ili dijastereoizomere.
Tako, na primjer, spojevi opće formule 1 dobiveni u racemičnoj smjesi mogu biti odijeljeni opće poznatim postupcima (Allinger N.L. i Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol.6, Wiley Interscience, 1971) u svoje optičke antipode i spojevi opće formule 1 s najmanje 2 asimetrična ugljikova atoma mogu biti odijeljeni u svoje dijastereoizomere na osnovu svojih fizikalno kemijskih razlika uporabom opće poznatih postupaka, na primjer kromatografijom i/ili frakcijskom kristalizacijom, te ukoliko su ti spojevi dobiveni u racemičnim smjesama, oni mogu neposredno po dobivanju biti odijeljeni u svoje enantiomere na ranije naveden način.
Enantiomere je najpovoljnije odijeliti kromatografijom na koloni na hiralnim fazama ili rekristalizacijom iz optički aktivnog otapala ili reakcijom s optički aktivnom supstancom koja s racemičnim spojem formira soli ili derivate poput na primjer estera ili amida, posebno su povoljne kiseline i aktivirani derivati ili alkoholi, te se zatim odjeljuju dijastereoizomerne smjese soli ili derivata tako dobivenih, na primjer na osnovu njihovih razlika u topivosti, dok slobodni antipodi mogu biti oslobođeni iz čistih dijastereoizomernih soli ili derivata pomoću odgovarajućih sredstava. Optički aktivne kiseline opće promjenjive mogu biti na primjer D- ili L-oblici vinske kiseline ili dibenzoilvinske kiseline, di-o-tolilvinske kiseline, kamforsulfonske kiseline, glutaminske kiseline, aspartanske kiseline ili kvinske kiseline. Optički aktivni alkohol može biti na primjer (+) ili (-) mentol i optički aktivna acil skupina u amidima, na primjer to može biti (+) ili (-) metiloksikarbonil.
Nadalje spojevi formule (I) mogu biti prevedeni u soli, posebno za farmaceutsku uporabu u fiziološki prihvatljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu koristiti u navedenu svrhu uključuju na primjer kloridnu kiselinu, bromidnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, mravlju kiselinu, sukcinsku kiselinu, mliječnu kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu ili maleinsku kiselinu.
Polazni materijali opće formule II u kojoj E označava karbonil skupinu mogu biti pripremljeni postupcima opisanima u DE 44 07 136 A1 (pp 4-5).
Polazni materijali opće formule II u kojoj E označava metilen skupinu ili skupinu –C(R9R10)-, u kojoj R9 označava atom vodika i R10 zajedno sa susjednom skupinom R8 označava ugljik-ugljik vezu, mogu biti pripremljeni postupcima opisanima u DE 44 07 138 A1 (5/1144) (pp 7-8).
Spojevi opće formule II u kojoj E označava atom kisika ili sumpora mogu biti pripremljeni slijedećim reakcijskim planom:
[image]
Reakcija spoja formule V u kojoj R1 do R5 imaju značenje kao što je to navedeno ranije u tekstu i E označava atom kisika ili sumpora, sa spojem formule VI u kojoj m, n, R6 i R8 imaju značenje kao što je to navedeno ranije u tekstu, R11 označava zaštitnu skupinu, na primjer tert-butiloksikarbonil skupinu, te R12 označava alkil skupinu, daje odgovarajući spoj formule VII koji cijepanjem zaštitne skupine R11 daje spoj formule II.
Spojevi opće formule II u kojoj E označava metilen skupinu ili atom kisika ili sumpora, R3 do R5 i R8 označavaju atome vodika, R6 označava atom vodika ili alkil skupinu te je fenil skupina 1,4-disupstituirana, mogu biti pripremljeni pomoću dva postupka prikazana na slijedećem reakcijskom planu:
[image]
S jedne strane se spoj formule VIII u kojoj R11 označava zaštitnu skupinu, povoljna je 2,2,2-trikloroetoksikarbonil skupina, prevodi klorometiliranjem u spoj formule IX. Aminoliza s aminom formule R1R2 NH daje spoj formule X koji se cijepanjem zaštitne skupine prevodi u spoj formule II.
S druge strane, spoj formule VIII u kojoj R11 označava zaštitnu skupinu, povoljna je trifluoroacetil skupina, se može prevesti Friedel-Crafts-ovom reakcijom s oksalilkloridom u prisutnosti aluminij klorida u spoj formule XI. Aminoliza s aminom formule R1R2NH daje spoj formule XII koji se prevodi redukcijom s litij aluminij hidridom i zatim cijepanjem zaštitne skupine u spoj formule II.
Spojevi formule II u kojoj E označava atom kisika ili sumpora, te R3 do R5 i R8 označavaju atome vodika, R6 označava atom vodika ili alkil skupinu, mogu također biti pripremljeni slijedećim postupkom:
[image]
Spoj formule XIII u kojoj R11 označava zaštitnu skupinu, povoljno je tritil skupinu, se prvo prevede u litijev spoj i zatim reagira sa spojem formule XIV u kojoj Hal označava atom klora, broma ili joda, da bi se formirao spoj formule XV. Cijepanje zaštitne skupine daje spoj formule II.
Spojevi opće formule 1 imaju vrijedna biološka svojstva. Oni su inhibitori sinteze holesterola, točnije inhibitori su enzima 2,3-epoksiskvalen-lanosterol-ciklaza. Sa stanovišta njihovih bioloških svojstava, oni su prikladni za liječenje oboljenja u kojima je obuhvaćena biosinteza holesterola, posebno za liječenje i profilaksu hiperholesterolemije, hiperlipoproteinemije i hipertrigliceridemije te rezultirajućih aterosklerotičnih vaskularnih promjena poput koronarnih srčanih oboljenja, cerebralne ishemije, Claudicatio intermittens, gangrena i slično.
Za liječenje navedenih oboljenja spojevi opće formule I se mogu koristiti ili kao monoterapija ili skupa s ostalim supstancama za snižavanje vrijednosti holesterola ili lipida, te je povoljno kada se navedeni spojevi primjenjuju kao oralni pripravci, te po izboru također kao ljekoviti čepići za rektalnu primjenu. Moguće su slijedeće kombinacije:
- smole koje vezuju žučne kiseline poput holestiramina, holestipola i ostale,
- spojevi koji inhibiraju apsorpciju holesterola poput na primjer sitosterola i neomicina,
- spojevi koji interferiraju sa biosintezom holesterola mehanizmom koji je različit od inhibicije 2,3-epoksiskvalen-lanosterol-ciklaze, na primjer inhibitori HMC-CoA-reduktaze poput lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina i ostalih,
- inhibitori skvalen-epoksidaze poput NB 598 i slični spojevi te
- inhibitori skvalen-sintetaze poput spojeva iz skupine isoprenoid-(fosfinilmetil) fosfonata i skvalestatina.
Ostale moguće kombinacije koje treba spomenuti uključuju fibrate poput klofibrata, bezafibrata, gemfibrozila i ostalih, nikotinsku kiselinu i njezine analoge i derivate poput acipimoksa i probukola.
Nadalje spojevi opće formule 1 su prikladni za liječenje oboljenja povezanih sa povećanom staničnom proliferacijom. Holesterol je osnovni sastojak stanica i mora biti prisutan u dovoljnoj količini za staničnu proliferaciju, staničnu diobu. Inhibicija stanične proliferacije inhibicijom biosinteze holesterola je opisana sa osvrtom na stanice glatkih mišića pomoću inhibitora HMG-CoA-reduktaze mevinolil tipa, lovastatina koji je spomenut ranije u tekstu.
Primjeri oboljenja povezanih sa povećanom staničnom proliferacijom su primarno povezani sa tumorima. U kulturi stanica i u in vivo ispitivanjima dokazano je da smanjivanjem holesterola u serumu ili intervencijom u biosintezi holesterola pomoću inhibitora HMG-CoA-reduktaze dolazi do smanjivanja rasta tumora (Lancet 339, 1154-1156 (1992)). Spojevi formule 1 prema prikazanom izumu su stoga potencijalno prikladni za liječenje tumora na osnovu njihove inhibicijske učinkovitosti na biosintezu holesterola. Oni se mogu koristiti samostalno ili kao dodatak poznatim terapeutskim spoznajama.
Ostali primjeri su hiperproliferativna kožna oboljenja poput psoriajze, karcinoma bazalnih stanica, karcinoma epitelnih pločastih stanica, keratoza i keratinizacijskih poremećaja. Termin "psorijaza" upotrebljavan u ovom tekstu podrazumijeva hiperproliferativno upalno kožno oboljenje koje mijenja regulatorni mehanizam kože. Točnije, formiraju se lezije koje sadrže primarne i sekundarne promjene u proliferaciji epidermisa, upalne reakcije kože i ekspresije regulacijskih molekulla poput limfokina i upalnih faktora. Psorijatična koža je morfološki karakterizirana povećanim okretanjem epidermalnih stanica, zadebljanjima na koži, nenonnalniin keratinizacijama upalnih staničnih infiltrata u sloju dermisa i polimorfnonuklearnih leukocitnih infiltracija u epidermisu, uzrokujući tako povećanje bazalnog staničnog kruga. Dodatno, prisutne su hiperkeratozne i parakeratozne stanice. Termini "keratoza", "bazalni stanični karcinom", "karcinomi pločastih epitelnih stanica" i "poremećaji keratinizacije" se odnose na hiperproliferativna kožna oboljenja u kojima je poremećen regulatorni mehanizam za proliferaciju i diferencijaciju stanica kože.
Spojevi formule 1 su učinkoviti kao antagonisti hiperproliferacije kože, na primjer kao sredstva koja inhibiraju hiperproliferaciju humanih keratinocita. Spojevi su stoga prikladni kao sredstva za liječenje hiperproliferacijskih kožnih oboljenja poput psorijaze, karcinoma bazalnih stanica, poremećaja keratinizacije i keratoza. Za liječenje navedenih oboljenja spojevi formule 1 mogu biti primjenjeni bilo oralno bilo topično te se mogu koristiti ili samostalno kao monoterapija ili u kombinaciji sa poznatim aktivnim supstancama.
Hiperproliferativna krvožilna oboljenja poput stenoza i vaskularnih okluzija zasnovanih na proliferaciji stanica glatkih mišića kao i ona uzrokovana kirurškim postupcima poput PTCA (perkutana transluminalna koronarna angioplastika) ili "bvpass" operacija također treba spomenuti. Kao što je to ranije navedeno, poznato je da ta stanična proliferacija može biti suprimirana inhibitorima HMG-CoA-reduktaze mevinolin tipa, poput lovastatina. Sa stanovišta njihovog inhibicijskog djelovanja na biosintezu holesterola, spojevi opće formule I su također prikladni za liječenje i profilaksu navedenih oboljenja te se mogu koristiti samostalno, povoljno je u oralnom obliku ili skupa sa poznatim aktivnim supstancama poput intravenozno primjenjivog heparina.
Još jedna moguća uporaba spojeva formule I prema prikazanom izumu je profilaksa i liječenje problema žučnih kamenaca. Formiranje žučnih kamenaca je povezano sa koncentracijom holesterola u žuči koja prelazi gornju granicu topivosti holesterola u žučnom fluidu uzrokujući tako taloženje holesterola u obliku žučnih kamenaca. Spojevi za snižavanje lipida iz skupine fibrata dovode do povećanog taloženja neutralnih steroida preko žuči povećavajući tako sklonost formiranju žučnih kamenaca.
Suprotno, inhibitori sinteze holesterola poput lovastatina ili pravastatina ne rezultiraju povećanjem formiranja žučnih kamenaca; suprotno oni mogu dovesti do smanjivanja koncentracije holesterola u žuči i tako smanjivati takozvani litogeni faktor, mjerilo mogućnosti formiranja žučnih kamenaca. To je opisano u Gut 31, 348-350 (1990) i Gastroenterol. 29, 242-245 (1991).
Nadalje, učinkovitost lovastatina u otapanju žučnih kamenaca posebno zajedno s ursodeoksiholnom kiselinom je opisano u Gastroenterology 102, No 4, Pt 2, A 319 (1992). Sa stanovišta njihovog načina djelovanja spojevi opće formule 1 su stoga također važni za prevenciju i liječenje problema žučnih kamenaca. Oni se mogu koristiti ili samostalno ili zajedno sa poznatim terapeutskim sredstvima poput, na primjer, liječenja s ursodeoksiholnom kiselinom ili litotripsijom te je povoljno kada se primjenjuju oralno.
Konačno, spojevi opće formule I su prikladni za liječenje upala uzrokovanih patogenim gljivicama poput na primjer Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. i ostalih. Kao što je već ranije spomenuto, konačni produkt biosinteze sterola kod gljivica nije holesterol već ergosterol koji je neophodan za cjelovitost i djelovanje stanične membrane gljivica. Inhibicijom biosinteze ergosterola se stoga dovodi do poremećaja rasta i do mogućeg uginuća gljivičnog organizma.
Za liječenje mikoza, spojevi opće formule 1 mogu biti primjenjivani bilo oralno ili topikalno. Mogu se koristiti ili samostalno ili zajedno sa poznatim antimikotičkini sredstvima, posebno s onima koji na drugim nivoima interferiraju sa biosintezom sterola, poput na primjer inhibitora skvalen-epoksidaze terbinafina i naftifina ili inhibitora lanosterol-14a-demetilaze azolskog tipa poput ketokonazola i flukonazola.
Ostala moguća uporaba spojeva opće formule 1 je njihova primjena u uzgoju peradi. Snižavanje sadržaja holesterola u jajima primjenom inhibitora HMG-Co-reduktaze lovastatina nesilicama opisano je u FASEB Journal 4, A 533, Abstracts 1543 (1990) . Proizvodnja jaja sa niskim sadržajem holesterola je od interesa jer se snižavanje holesterola u ljudskom tijelu postiže bez promjene navika prehrane. Sa stanovišta njihovog inhibicijskog djelovanja na biosintezu holesterola, spojevi opće formule I se također mogu koristiti u uzgoju peradi da bi se dobivala jaja sa niskim sadržajem holesterola, a primjenjuju se kao dodatak prehrani nesilicama.
Biološko djelovanje spojeva opće formule I je određeno slijedećim postupcima:
I. Mjerenjem inhibicije ugradnje 14C-acetata u steroide koji mogu biti precipitirani digitoninom:
Inhibicijski učinak je istraživan uporabom postupka opisanog u J.Lipid.Res. 37, 148-157 (1996) pri ispitivanim koncentracijama od 10-8 i 10-9 mol/1.
Samo kao primjer, prikazani su rezultati ispitivanja za slijedeće spojeve (A) do (M) opće formule 1 i usporedne supstance (U), (V) i (W) pri zadanim koncentracijama:
(A) N-(benzilthio)thiokarbonil-4-[4-(dimetilaminometil)-fenilthio]piperdinin-hidroklorid,
(B) M-(benzilthio)thiokarbonil-4-[4-(dimetilaminometil)-benzoil]piperdinin-hidroklorid,
(C) N-benziloksikarbonil-4-[4-(dimetilaminometil)-fenilthio]-piperdinin-hidroklorid,
(D) N-(4-klorofenoksi) karbonil-4-[4-(dimetilaniinometil)-fenilthio]piperdinin-hidroklorid,
(E) N-(benzilthio)thiokarbonil-4-[4-(dimetilaininometil)-benzil]piperdinin-hidroklorid,
(F) N-(benzilthio)thiokarbonil-4-[4-(dimetilaminometil)-benziliden]piperdinin-hidroklorid,
(G) N-(4-klorofenoksi)thiokarbonil-4-[4-(dimetilaminometil)-benzil]piperdinin-hidroklorid,
(H) N-(klorofenoksi)karbonil-4-[4-(dimetilaminometil)-benzil]piperdinin-hidroklorid,
(I) N-benziloksikarbonil-4-[4-(dimetilaminometil)-benzil]piperdinin-hidroklorid,
(K) 4-[4-(dimetilaniinometil)benzil]-N-(4-metilfenoksi)-karbonilpiperidin-hidroklorid,
(L) 4-[4-(dimetilaminometil)benzil]-N-(4-metilfenoksi)-thiokarbonilpiperidin-hidroklorid,
(M) 4-[4-(dimetilaniinometil)benzil]-N-(4-fluorfenoksi)-karbonilpiperidin-hidroklorid,
(U) 1- (4-klorobenzoil)-4-[4-(2-oksazolin-2-il) -benziliden]-piperidin (EP-A-0 596 326, p. 16, spoj A; J.Lipid.Res. 38, 564-575 (1997).
(V) trans-N-(4-klorobenzoil)-N-metil-[4-(4-dimetilainino)-metil)fenil]cikloheksilamin (DE-A-44 38 020; J.Lipid.Res. 37, 148-157 (1996) te
(W) trans-O-(p-tolilacetil)-4-(4-dimetilaminometilfenil)-cikloheksanol (W0 95/29148, p. 28, spoj I).
Postotci kojima gore navedeni spojevi inhibiraju ugradnju 14C-acetata su prikazani u Tabeli 1.
Tabela 1:
[image]
Određene su 1050 vrijednosti za spojeve H, I, K i M. One su zajedno sa IC50 vrijednostima za spojeve U, V i W prikazane u Tabeli 2.
Tabela 2:
[image]
Tabela 2 pokazuje da su spojevi prema prikazanom izumu značajno bolji u usporedbi sa spojevima koji su rani-je opisani.
II. Mjerenje in vivo djelovanja kod štakora nakon oralne primjene Inhibicija enzima 2,3-epoksiskvalen-lanosterol-ciklaze uzrokuje povećanje nivoa 2,3-epoksiskvalena u jetri i plazmi. Stoga količina formiranog 2,3-epoksiskvalena služi kao izravno mjerilo jačine djelovanja na životinju. Količine su određene uporabom postupka opisanog u J.Lipid.Res. 38, 564-575 (1997) nakon t=3 ili t=8 sati nakon primjene spoja u koncentraciji c=0.01, 0.03, 0.1, 0.3 i 1.0 mg/kg. Tabela 3 prikazuje rezultate dobivene za ranije navedene spojeve A, B, C, D, E, G, H, I i K kao primjere.
Tabela 3: koncentracija 2,3-epoksiskvalena (μg/g) u jetri (štakora)
[image]
Kod kontrolnih životinja nije nađeno mjerljivih vrijednosti 2,3-epoksiskvalena uz zadane uvjete.
III. Smanjenje lipida kod normolipemičkog zlatnog hrčka
To je određeno uporabom postupka opisanog u J.Lipid.Res. 38, 564-575, (1997). Na kraju pokusa određeni su ukupni holestero, β-lipoprotein-holesterol i HDL-holesterol i uspoređeni su sa vrijednostima kontrolne skupine koja je hranjena bez ispitivanog spoja.
Ispitivano je djelovanje na smanjenje lipida gore navedenog spoja H.
Rezultati su prikazani u Tabeli 4.
Tabela 4:
[image]
Uz navedene uvjete spojevi nisu pokazivali toksične učinke.
IV. Određivanje fungistatskog djelovanja.
Fungistatsko djelovanje je određeno nizom razrjeđenja (mikrotitarski sistem). Sabourad-ov bujon je korišten kao hranjiva podloga. Inokulirane su količine od 104 do 105CFU/ml (CFU = colony-forming units); inkubacijsko razdoblje je od 2 do 4 dana pri temperaturi od 26°C.
Određivane su najmanje koncentracije uz koje nije bilo vidljivog rasta (minimun inhibitory concentracion MIC).
Ispitivani su ranije navedeni spojevi A, B, D, E, F, H, I, K, L i M. Rezultati su prikazani u Tabeli 5. MIC je prikazan u
μg/ml.
Korišteni su slijedeći patogeni:
[image]
Tabela 5:
[image]
Za farmaceutsku uporabu spojevi opće formule I mogu biti oblikovani u uobičajene farmaceutske pripravke za oralnu, rektalnu i topikalnu primjenu, na opće poznate načine.
Formulacije za oralnu primjenu uključuju na primjer tablete ili prevučene tablete i kapsula. Za rektalnu primjenu mogu se koristiti ljekoviti čepići. Dnevna doza je između 0.1 i 200 mg za osobu tjelesne težine 60 kg, ali povoljna dnevna doza je od 1 do 100 mg po osobi tjelesne težine 60 kg. Povoljno je dnevnu dozu podijeliti na 1 do 3 pojedinačne doze.
Za topikalnu primjenu spojevi su mogu primjeniti u pripravcima koji sadrže od oko 1 do oko 100 mg, povoljnije je od 10 do 300 mg aktivne supstance dnevno. Povoljno je dnevnu dozu podijeliti na 1 do 3 pojedinačne doze.
Topikalni pripravci uključuju gelove, kreme, losione, masti, praške, aerosole i ostale uobičajene pripravke za primjenu lijekova na kožu. Količina aktivne supstance za topikalnu primjenu je 1 do 50 mg po graznu pripravka, ali je povoljnije kada je to 5 do 20 mg po gramu pripravka. Osim primjene na kožu, topikalni pripravci prema prikazanom izumu se također mogu koristiti za liječenje mukoznih membrana pristupačnih za topikalno liječenje. Na primjer, topikalni pripravci se mogu primjeniti na mukozne membrane ustiju, donjeg kolona i slično.
Za primjenu kod uzgoja peradi za dobivanje jaja sa niskim sadržajem holesterola, aktivna supstanca opće formule 1 se primjenjuje životinjama na uobičajene načine kao dodatak prikladnoj hrani. Koncentracija aktivne supstance u konačnom obliku hrane je uobičajeno od 0.01 do 1%, ali je povoljnije kada je to od 0.05 do 0.5%.
Aktivne supstance se mogu dodati u hranu u obliku u kojem jesu. Tako, hrana za nesilice u skladu sa prikazanim izumom sadrži, uz dodatak aktivne supstance i po izboru uz uobičajenu vitaminsko-mineralnu smjesu, kukuruz, sojino brašno, meso, jestivo i sojino ulje. U takvu hranu se dodaje jedan od ranije navedenih spojeva formule 1 kao aktivna supstanca u koncentraciji od 0.01 do oko 1%, ali je povoljnije kada je to 0.05 do 0.5%.
Namjera je slijedećih primjera da detaljnije ilustriraju prikazani izum. Prikazane Rf vrijednosti su određivane na pločama dobivenim od E.Merck iz Darmstadt-a na:
a) aluminij oksidu F-254 (tip E)
b) silikagelu 60 F254
Primjeri pripreme polaznih materijala:
PRIMJER A
4-[4-(dimetilaminometil)fenilthio]piperidin
U otopinu 7.18 g (71 mmol) 4-hidroksipiperidina u 100 ml diinetilformamida se prvo doda 19.6 g (142 mmol) praškastog kalij karbomnata i zatim 19.8 g (71 mmol) tritilklorida. Smjesa se miješa tijekom 22 sata pri sobnoj temperaturi, razrijedi se etil acetatom da podvostruči volumen, ispere se vodom i zasićenom fiziološkom otopinom, suši se uz magnezij sulfat i koncentrira evaporacijom. Ostatak se reciklira iz smjese etil acetat/petroleum eter (1:4, vol:vol). Dobiva se 17.65 g (72.4% teoretske vrijednosti) 4-hidroksi-N-tritilpiperidina kao bezbojnih kristala, točke tališta 157-158°C.
5.77 g ovog produkta se otopi u 60 ml metilen klorida, doda se 2.6 g klorida metansulfonske kiseline i 3.4 g trietilamina polagano kapajući. Smjesa se miješa tijekom jednog sata na 0°C, razrijedi se eterom, ispere se ledenom vodom (4x) , suši uz magnezij sulfat i koncentrira evaporacijom. Dobiva se 7.58 g 4-metansulfoniloksi-N-tritilpiperidina kao bezbojne pjene.
Produkt se otopi u 30 ml tetrahidrofurana i doda se kapajući u otopinu natrijeve soli 4-bromothiofenola (pripremljenog iz 3.8 g 4-bromothipofenola i 0.81 g 55%-tnog natrij hidrida u 35 ml tetrahidrofurana). Zagrijava se do vrenja tijekom jednog sata, ohladi se i zatim se uzme u etil acetat, ispere se vodom i zasićenom otopinom soli, suši se s magnezij sulfatom i koncentrira evaporacijom. Dobiva se 5.28 g 4-(4-bromofenilzthio) -N-tritilpiperidina kao bezbojnih kristala točke tališta 174-175°C.
2.57 g (5 mmol) dobivenog produkta se otopi u 30 ml tetrahidrofurana i na -70°C se kapajući dodaje 4 ml (6.4 mmol) 1,6-molarne otopine n-butillitija u n-heksanu. Nakon jednog i pol sata na -70°C, doda se 1.1 g (6.4 mmol) N,N-dimetil-nietilenamonij-jodida, ukloni se kupelj za hlađenje i smjesa se miješa preko noći. Otapalo se ukloni evaporacijom. ostatak se triturira vodom i ekstrahira etil acetatom. Organska faza se suši uz magnezij sulfat, koncentrira se evaporacijom i ostatak se pročisti na koloni kromatografijom (aluminij oksid, etil acetat, petrolej eter = 1:10, vol:vol). Dobiva se 0.9 g 4-[4-(dimetilaniinometil)fenilthio]-N-tritil-piperidina kao bezbojnih kristala točke tališta 163°C.
Dobiveni produkt se otopi u 30 ml metilen klorida i doda se 10 ml eterične otopine kloridne kiseline. Nakon jednog sata na sobnoj temperaturi, smjesa se koncentrira evaporacijom, spoji s eterom i preciptat se ukloni sukcijskim filtriranjem. Otopi se u malo vode, doda se eter i pH smjese se namjesti na 11 pomoću 6 N otopine natrij hidroksida. Faza etera se ukloni i vodena faza se ponovno ekstrahira eterom te se spojeni ekstrakti suše uz magnezij sulfat. Dobiva se 500 mg 4-[4-(dimetilaminometil)fenilthio]piperidina kao bezbojnih kristala točke tališta 52°C.
PRIMJER B
4-[4-(piperidinometil) fenilthiojpiperidin
10.1 g (0.1 mol) 4-hidroksipiperidina i 11 g (0.11 mol) trietilamina se smjesti u 200 ml etil acetata i 250 ml tetrahidrofurana i zatim se kapajući na 0 do 4°C dodaje otopina 23.3 g (0.11 mol) 2,2,2-trikloretil kloroformata. Smjesa se miješa tijekom jednog sata na 0°C i zatim tijekom jednog sata na sobnoj temperaturi. Preciptat se ukloni sukcijskim filtriranjem, filtrati se spoje na –12°C do –14°C sa 12 g (0.105 mol) klorida metansulfonske kiseline i na –8°C do –12°C se kapajući doda 12 g (0.12 mol) trietilamina u 50 ml tetrahidrofurana. Miješa se tijekom 40 minuta na –10°C, kupka za hladenje se ukloni i smjesa se miješa tijekom 30 minuta. Nakon ispiranja vodom i zasićenom otopinom soli, suši se uz magnezij sulfat, koncentrira se evaporacijom i ostatak se triturira diizopropileterom i sukcijski se filtrira. Dobiva se 32.4 g (91.5% teoretske vrijednosti) 4-metansulfoniloksi-N-2,2,2-trikloretoksi-karbonilpiperidina kao bezbojnih kristala točke tališta 93°C.
17.7 g (50 mmol) dobivenog produkta u 30 ml dimetiilformamida se kapajući doda na sobnoj temperaturi u otopinu kalij thiofenoksida (pripremljenog iz 6 g thiofenola i 6.2 g kalij-terc.butoksida u 50 ml dimetilformamida na 20-26 C). Formirani žele se spoji sa 100 ml dimetilformaniida, zagrijava se na 60 C i nakon dodavanja 30 ml metanola, ostavi se stajati preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja 800 ml vode, smjesa se ekstrahira eterom, eterski ekstrakt se ispere vodom, suši magnezij sulfatom i koncentrira evaporacijom. Nakon pročišćavanja kromatografiranjein na koloni (silikagel, petrolej eter/etil acetat = 5:1, vol/vol) dobiva se 11 g (64.3% teoretske vrijednosti) 4-fenilthio-N-2,2,2-trikloretoksikarbonil-piperidina kao bezbojno ulje.
9 g (25 imnol) dobivenog produkta, 6 g paraformaldehida i 5.6 g (42 mmol) cink klorida se smjesti u 300 ml metilen klorida. Na 20-22 C se uvodi klorovodik tijekom 30 minuta. Nakon jednog sata ponovno se pusti klorovodik tijekom deset minuta i zatim se smjesa miješa preko noći. Reakcijska smjesa se umiješa u 300 ml 1-molarne otopine dinatrij hidrogen fosfata, faza metil klorida se odijeli i vodena faza se ekstrahira s metilen kloridom. Organske faze se spoje, isperu se vodom i suše uz magnezij sulfat i koncentriraju evaporacijom. Nakon pročišćavanja kromatografiranjeni na koloni (silikagel, etil acetat/petrolej eter = 1:10, v:v), dobiva se 4.5 g (43.2% teoretske vrijednosti) 4-[4-(klorometil) fenilthio]-N-2 ,2 ,2-trikloroetoksikarbonilpiperidina kao bezbojno ulje.
2.1 g (5 mmol) ovog produkta i 1.3 g (15 mmol) piperidina se refluksira u 10 ml tetrahidrofurana i 10 ml etanola tijekom dva i pol sata. Nakon evaporacije, ostatak se triturira vodom i ekstrahira eterom. Eterska faza se ispere vodom, suši uz magnezij sulfat i koncentrira evaporacijom. Dobiva se 2.5 g 4-[4-(piperidinometil)fenilthio]-2,2,2-trikloro-etoksikarbonilpiperidina kao sirovi produkt.
2.4 ovog produkta se otopi u 3.5 ml octene kiseline i doda se 18 ml vode i 5 g cinkovog praha (uz izrazito pjenjenje). Smjesa se miješa tijekom 20 sati na sobnoj temperaturi i zatim tijekom jednog sata na 50°C. nakon dodavabja 20 ml vode, doda se sloj od 100 ml etera, smjesa se jako zaližni pomoću 6N otopine natrij hidroksida i miješa se tijekom 20 minuta. Eter se odijeli i vodena faza se ekstrahira tri puta sa eterom. Spojeni ekstrakti se suše uz magnezij sulfat i koncentriraju evaporacijom. Dobiva se 1.3 g 4-[4- (piperidometil) fenilthio]-piperidina kao bezbojni prah.
Rf vrijednost: 0.69 (aluminij oksid, metilen klorid/metanol = 10:1, v:v).
PRIMJER C
4-[4-(dimetilaminometil)benzil]piperidin
100 g (0.57 mol) 4-benzilpiperidina u 220 ml metanola se spoji sa 88 g (0.68 mol) metil trifluoroacetata na 20-35°C. Nakon dva sata smjesa se koncentrira evaporacijom. Nakon kristalizacije ostatka iz petrolej etera, dobiva se 117 g (76% teoretske vrijednosti) 4-benzil-N-trifluoroacetil-piperidina kao bezbojnih kristala.
113 g (0.848 mol) aluminij klorida u 600 ml dikloretana se spoji sa 114 g (0.9 mol) oksalilklorida. na -4°C do +4°C 114 g gore navedenog produkta se kapajući dodaje u 300 ml dikloretana (uz razvijanje plinova). Smjesa se miješa tijekom dva i pol sata na sobnoj temperaturi i zatim se na -25°C brzo doda 300 ml 40%-tne vodene otopine dimetilamina. Formirani žele se razrijedi sa 100 ml dikloroetana, miješa se tijekom 20 minuta i razrijedi sa kloroformom da bi se poboljšalo odvajanje faza.
Ispere se vodom, 2N otopinom natrij hidroksida, vodom, 2N kloridnom kiselinom i ponovno vodom. Organska faza se suši uz magnezij sulfat, koncentrira evaporacijom i ostatak se triturira eterom. Dobiva se 111 g (80% teoretske vrijednosti) 4-[4-(dimetilaminokarbonil)-benzil]-N-trifluoroacetilpiperidina kao bezbojnih kristala.
64 g navedenog produkta se u 350 ml tetrahidrofurana kapajući dodaje na 0 do 3°C u 70 ml 20%-tne otopine litij aluminij hidrida u eteru, razrijedi se sa 250 ml etera. To se miješa tijekom 20 minuta na 0°C i zatim se refluksira tijekom jednog sata. Na 0°C do 15°C kapajući se doda 40 ml 4N otopine natrij hidroksida (uz snažno pjenjenje), miješa se tijekom 30 minuta na sobnoj temperaturi, sukcijski filtrira i ostatak nakon filtriranja se ispere eterom. Spojene organske faze se suše uz magnezij sulfat i koncentriraju evaporacijom. Dobiva se 46 g (99% teoretske vrijednosti) 4-[4-(dimetilaminometil]benzilpiperidina kao bezbojno, polako kristalizirajuće ulje.
Rf vrijednost: 0.56 (aluminij oksid, metilen klorid/metanol = 10:1, v:v).
Primjeri pripreme konačnih produkata:
Primjer 1
N-(benzilthiokarbonil-4-[4-dimetilaminometil)fenilthio]-piperdinin hidroklorid
Smjesa 237 mg (0.83 mmol) 4-[4-dimetilaminometil)fenilthio]-piperdinina, 200 mg (2 mmol) trietilamina i 1 ml etanola se spoje na sobnoj temperaturi sa 150 mg (2 mmol) ugljik disulfida. Formirani precipitat se otopi dodatkom 1 ml trietilamina 1 2 .5 ml dimetilformamida. nakon jednog sata na sobnoj temperaturi doda se 150 mg (0.94 mmol) benzilbromida i miješa se preko noći na sobnoj temperaturi te se zatim zagrijava na 60°C tijekom tri sata. Nakon dodavanja 50 ml vode, smjesa se ekstrahira s etil acetatom, organska faza se suši uz magnezij sulfat i koncentrira evaporiranjem. Nakon pročišćavanja ostatka na koloni kromatografiranjem (aluminij oksid, petrolej eter/etil acetat = 4:1, v:v) dobiva se 210 mg naslovnog spoja kao bezbojno ulje koje se prevodi u hidroklorid eteričnom kloridnom kiselinom.
Rf vrijednost slobodne baze:0.83 (aluminij oksi,etil acetat/petrolej eter = 3:1, v:v). 1H NMR spektar (200 MHz, DMSO-d6) , signala na ppm:
1.4-1.6 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.55 (d, 6H), 3.5-3.65 (t, 2H), 3.7-3.85 (m, 1H), 4.2 (d,2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.95-5.15 (m, 1H), 7.2-7.6 (m, 9H).
Analognim postupcima dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) N-(benzilthio)thiokarbonil-4-[4-dimetilaniinometil)-benzoil]piperidin hidroklorid, iz 4-[4-dimetilaminometil)benzoil]piperidina i benzilbromida; bezbojni prašak; Rf vrijednost slobodne baze: 0.65 (aluminij oksid, etil acetat)
(2) N-(benzilthio) thiokarbonil-4-[4-dimetilaminometil)-benzilidenjpiperidin hidroklorid iz 4-[4-dimetilaniinometil)benziliden]piperidina i benzilbromida; bezbojni prašak točke tališta 190°C
(3) N-(benzilthio)thiokarbonil-4-[4-diinetilaininometil)-benzil]piperidin hidroklorid, iz 4-[4-(dimetilaminometil)benzil]piperidina i benzilbromida; bezbojni prašak; Rf vrijednost slobodne baze: 0.26 (aluniinij oksid, petrolej eter/etil acetat = 10:1, v:v)
Primjer 2
M-benziloksikarbonil-4-[4-(dimetilaminometil)-fenilthio]-piperidin
250 mg (1 imnol) 4-[4-(dimetilaminometil) fenilthio]-piperidina u 20 ml tetrahidrofurana se spoji sa 2 ml 2N otopine natrij hidroksida i 5 ml vode. Na sobnoj temperaturi se kapajući polako dodaje 200 mg (1.2 mmol) benzil klorformata u 5 ml tetrahidrofurana. Nakon jednog i pol sata na sobnoj temperaturi doda se još nešto benzil klorformata i otopine natrij hidroksida. Nakon dodavanja 100 ml etera smjesa se ispere zasićenom otopinom soli, organska faza se suši uz magnezij sulfat i koncentrira evaporacijom. Dobiveni produkt se nakon pročišćavanja kromatografijom na koloni (aluminij oksid, petrolej eter/etil acetat = 4:1, v:v) prevodi u hidroklorid pomoću eterične otopine hidrokloridne kiseline. Dobiva se 190 mg (45.1% teoretske vrijednosti) naslovnog spoja kao bezbojni prah točke tališta 144°C.
1H NMR spektar (200 MHz, DMSO-d6), signala na ppm:
1.3-1.5 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.95-3.15 (t, 2H), 3.5-3.65 (m, 1H), 3.8-4.0 (m,2H), 4.2 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.3-7.6 (m, 9H).
Analognim postupcima dobiveni su slijedeći spojevi:
(1) N-(4-klorofenilthio)thiokarbonil-4-[4-(dimetilamino-metil)fenilthio]-piperidin hidroklorid, iz 4-[4-(dimetilaminonietil)fenilthio]-piperidina i 4-klorofenil klordithiofonnata; bezbojni prah; točka tališta: 178°C
(2) 4-[4-(dimetilaminometil)fenilthio]-N-fenoksikarbonil-piperidin hidroklorid, iz 4-[4-(dimetilaminometil)fenilthio]-piperidina i fenil klorformata; bezbojni prah; točka tališta: 161°C
(3) N-(4-klorofenoksi)karbonil-4-[4-(dimetilamino-metil)fenilthio]-piperidin hidroklorid, iz 4-[4-(dimetilaminometil)fenilthio]-piperidina i 4-klorofenil kloroformata; bezbojni prah; točka tališta: 169°C
(4) 4-[4-(dimetilaminometil)fenilthio]-N-(fenilthio)-thiokarbonilpiperidin hidroklorid, iz 4-[4-(dimetilaminometil)fenilthio]piperidina i fenil klordithiofonnata; bezbojni prah; Rf vrijednost slobodne baze: 0.57 (aluminij oksid, petrolej eter/etil acetat = 4:1, v:v)
(5) N-4-(4-klorofenoksi)thiokarbonil-4-[4-(dimetilamino-metil)benzil]-piperidin hidroklorid, iz 4-[4-(dimetilaininometil)benzil]-piperidina i 0-4-klorofenil klorothioformata; bezbojni prah; točka tališta : 150°C
(6) N-(4-klorofenoksi)karbonil-4-[4-(dimetilamino-metil)benzil]-piperidin, iz 4-[4-(dimetilaminometil)benzil]piperidina i 4-klorofenil kloroformata; točka tališta slobodne baze: 104°C
Hidroklorid se dobiva tretiranjem sa hidrokloridnom kiselinom. Bezbojni prah; točka tališta: 156°C;
Metansulfonat se dobiva tretiranjem slobodne baze sa metansulfonskom kiselinom u smjesi etil acetat-eter. Bezbojni prah; točka tališta: 152°C.
Tartarat se dobiva tretiranjem slobodne baze sa L-vinskom kiselinom u smjesi metanol-etil acetat. Bezbojni prah; točka tališta:147°C
(7) N-(4-klorofenilthio)karbonil-4-[4-(dimetilamino-metil)benzil]-piperidin hidroklorid, iz 4-[4-(dimetilaminometil)benzil]piperidina i S-4-klorofenil klorothioformata; bezbojni prah; točka tališta : 190-191°C
(8) N-benziloksikarbonil-4-[4-(piperidinometil)fenilthio]-piperidin hidroklorid, iz 4-[4-(piperidinometil)fenilthio]piperidina i benzil klorofonnata; bezbojni prah; točka tališta: 186°C
(9) N-fenoksikarbonil-4-[4-(piperidinometil) fenilthio]-piperidin hidroklorid, iz 4-[4-(piperidinometil)fenilthio]piperidina i fenil kloroformata; bezbojni prah; točka tališta: 204°C
(10) N-4-klorofenoksikarbonil-4-[4-(piperidinometil)-fenilthioj-piperidin hidroklorid, iz 4-[4-(piperidinometil)fenilthio]piperidina i 4-klorofenil kloroformata; bezbojni prah; točka tališta: 182°C
(11) N-benziloksikarbonil-4-[4-(dimetilaminonietil)benzil]-piperidin, iz 4-[4-(dimetilaminometil)benzil]piperidina i benzil kloroformata; točka tališta slobodne baze: 63°C;
Hidroklorid se dobiva tretiranjem sa hidrokloridnom kiselinom. Bezbojni prah; točka tališta: 132°C;
Metansulfonat se dobiva tretiranjem slobodne baze sa metansulfonskom kiselinom u smjesi etil acetat-eter. Bezbojni prah; točka tališta: 140°C.
Tartarat se dobiva tretiranjem slobodne baze sa L-vinskom kiselinom u smjesi metanol-etil acetat. Bezbojni prah; točka tališta: 125°C.
(12) 4-[4-(dimetilaininometil)benzil]-N-(4-metilfenoksi)-karbonilpiperidin, iz 4-[4-(dimetilaminometil)benzil]piperidina i 4-metilfenil kloroformata; točka tališta slobodne baze: 80°C;
Hidroklorid se dobiva tretiranjem sa hidrokloridnom kiselinom. Bezbojni prah; točka tališta: 185°C;
Metansulfonat se dobiva tretiranjem slobodne baze sa nietansulfonskom kiselinom u smjesi etil acetat-eter. Bezbojni prah; točka tališta: 165°C.
Tartarat se dobiva tretiranjem slobodne baze sa L-vinskom kiselinom u smjesi metanol-etil acetat. Bezbojni prah; točka tališta: 162°C.
(13) 4-[4-(dimetilaminometil)benzil]-N-(4-metilfenoksi)-thiokarbonilpiperidin hidroklorid, iz 4-[4-(dimetilaminometil)benzil]piperidina i 0-4-metilfenil kloroformata; bezbojni prah; točka tališta: 184°C;
(14) 4-[4-(dimetilaminometil)benzil]-N-(4-fluorofenoksi)-karbonilpiperidin hidroklorid, iz 4-[4-(dimetilaminometil)benzil]piperidina i 4-fluorofenil kloroformata; bezbojni prah; Rf vrijednost slobodne baze: 0.61 (aluminij oksid, petrolej eter/etil acetat = 6:1, v:v) .
Primjer 3
N-benziloksikarbonil-4-[4-dimetilaminometil) fenilsulfinil]-piperidin hidroklorid
90.7 (0.215 mmol) N-benziloksi-4-[4-(dimetilaminometil)-fenilthio]piperidin hidroklorid se otopi u smjesi 1 ml metanola i 1 ml vode i zatim se prvo doda 18.6 mg (0.266 mmol) anhidridnog natrij acetata i zatim 48.4 mg (0.266 mmol) natrij metaperjodata. Smjesa se miješa tijekom 6 sati na sobnoj temperaturi, razrijedi se vodom, prekrije s etil acetatom i zasiti natrij karbonatom. Organska faza se odijeli, vodena faza se ekstrahira s etil acetatom, organske faze se spoje, isperu sa zasićenom otopinom soli, suše uz magnezij sulfat i koncentriraju evaporacijom. Ostatak se otopi u malo metilen klorida, spoji se s eteričnom otopinom kloridne kiseline i otapalo evaporira. Ostatak se triturira eterom, otapalo se evaporira i suši u visokom vakuumu. Dobiva se 85 mg (90.5% teoretske vrijednosti) naslovnog spoja kao bezbojni prah. Rf vrijednost slobodne baze: 0.43 (aluminij oksid; etil acetat/petrolej eter = 1:1, v:v).
1H NMR spektar (200MHz, DMSO-d6), signali za ppm:
1.3-1.6 (m, 3H), 1.8-2.0 (m, 1H), 2.65 (s, 6H), 2.7-3.1 (m, 3H), 3.95-4.15 (t, 2H), 4.35 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.3 (s, 5H), 7.65-7.85 (q, 4H).
Analognim postupcima dobiven je slijedeći spoj :
(1) 4-[4-dimetilaininometil) fenilsulfinil]-N-fenoksikarbonil-piperidin hidroklorid, iz 4-[4-dimetilaminometil)fenilthio]-N-fenoksikarbonil-piperidin hidroklorida i natrij metaperjodata; bezbojni prah; Rf vrijednost slobodne baze: 0.4 (aluminij oksid, etil acetat/petrolej eter = 1:1, v:v).

Claims (16)

1. Uretani dobiveni iz azacikloalkana i njihovi thio i dithio analozi, naznačeni time, da imaju opću formulu [image] u kojoj m označava brojeve 0 ili 1, n označava brojeve 1 ili 2, A označava jednostruku vezu, ravnog ili razgranatog lanca C1-8-alkilen skupinu, C2-8-alkenilen ili C2-8-alkinilen skupinu, dok nezasićena skupina nije izravno vezana na skupini Y, X označava atom kisika ili sumpora, Y označava atom kisika ili sumpora, R1 označava skupinu ravnog ili razrgranatog lanca C1-6-alkil, C1-4-alkenil ili C1-4-alkinil skupinu, dok je višestruka veza odijeljena od veze dušik-ugljik, R2označava skupinu ravnog ili razgranatog lanca C1-6-alkil, C1-4-alkenil ili C1-4-alkinil skupinu, dok je višestruka veza odijeljena od veze dušik-ugljik, ili R1 i R2 zajedno s atomom dušika označavaju 5- do 7-člani, zasićeni heterociklički prsten u kojem metilenska skupina koja je odijeljena od atoma dušika može biti zamijenjena atomom kisika ili sumpora ili s -NH- ili -N(alkil) -skupinom, R3 do R6 koji mogu biti jednaki ili različiti, označavaju atome vodika ili alkilne skupine, R7 označava C3-7-cikloalkilnu skupinu, fenilnu ili naftilnu skupinu po izboru supstituiranu s jednim ili dva atoma halogena ili s alkil, alkoksi, trifluorometil ili cijano skupinom, ili u slučaju kada A ne označava jednostruku vezu, R7 također označava atom vodika, E označava atom kisika ili sumpora, metilen, karbonil ili sulfinil skupinu i R8 označava atom vodika ili E označava skupinu –C(R9R10)-, gdje R9 označava atom vodika R10 zajedno sa susjednom skupinom R označava vezu ugljik-ugljik, te, ukoliko nije drugačije navedeno, alkilna skupina u gore navedenim skupinama može sadržavati 1 do 3 ugljikova atoma i atom halogena ranije naveden može biti atom fluora, klora ili broma, te njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, njihove smjese i njihove soli.
2. Spojevi opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da m označava broj 1, n označava broj 1, A označava jednostruku vezu, ravnog ili razgranatog lanca C1-4-alki.len skupinu ili C2-4-alkenilen skupinu, dok nezasićena skupina nije izravno vezana na skupini Y, X označava atom kisika ili sumpora, Y označava atom kisika ili sumpora, R1 označava skupinu ravnog ili razgranatog lanca C1-6-alkil, alil ili propargil skupinu, dok je višestruka veza odijeljena od veze dušik-ugljik, R2 označava skupinu ravnog ili razrgranatog lanca C1-6-alkil, alil ili propargil skupinu, dok je višestruka veza odijeljena od veze dušik-ugljik, R1 i R2 zajedno s atomom dušika označavaju 5- do 7-člani, zasićeni heterociklički prsten u kojem metilenska skupina koja je odijeljena od atoma dušika može biti zamijenjena atomom kisika ili sumpora, R3 do R6 koji mogu biti jednaki ili različiti, označavaju atome vodika ili metil skupine, R7 označava C3-6-cikloalkilnu skupinu, fenilnu ili naftilnu skupinu po izboru supstituiranu s jednim ili dva atoma halogena ili s alkil, alkoksi, trifluorometil ili cijano skupinom, E označava atom sumpora, metilen, karbonil ili sulfinil skupinu i R8 označava atom vodika ili E označava skupinu -C(R9R10)-, gdje R9 označava atom vodika R10 zajedno sa susjednom skupinom R8 označava vezu ugljik-ugljik, te, ukoliko nije drugačije navedeno, alkilne skupine u gore navedenim skupinama mogu sadržavati 1 do 3 ugljikova atoma i atom halogena ranije naveden može biti atom fluora, klora ili broma, te enantiomeri, dijastereoizomeri, njihove smjese i soli.
3. Spojevi opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da m označava broj 1, n označava broj 1, A označava jednostruku vezu ili C1-3-alkilen skupinu ravnog ili razgranatog lanca, X označava atom kisika ili sumpora, Y označava atom kisika ili sumpora, R1 označava C1-3-alkil skupinu ravnog ili razgranatog lanca, R2 označava C1-3-alkil skupinu ravnog ili razrgranatog lanca, ili R1 i R2 zajedno s atomom dušika označavaju piperidino ili morfolino skupinu, R3 do R6 označavaju atome vodika, R7 označava cikloheksil skupinu ili fenil skupinu po izboru supstituiranu s atomom halogena ili s alkil, alkoksi ili trifluorometil skupinom, E označava atom sumpora, metilen skupinu, karbonil ili sulfinil skupinu i R8 označava atom vodika ili E označava skupinu –C(R9R10)-, gdje R9 označava atom vodika R10 zajedno sa susjednom skupinom R označava vezu ugljik-ugljik, te enantiomeri, dijastereoizomeri, njihove smjese i soli.
4. Spojevi opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da m označava broj 1, n označava broj 1, A označava jednostruku vezu ili metilen skupinu, X označava atom kisika ili sumpora, Y označava atom kisika ili sumpora, svaki od R1 i R2 označava metilen skupinu, R3 do R6 označavaju atome vodika, R7 označava fenil skupinu po izboru supstituiranu s atomom fluora ili klora ili s metil skupinom, E označava atom sumpora, metilen skupinu ili karbonil skupinu i R8 označava atom vodika ili E označava skupinu –C(R9R10)-, gdje R9 označava atom vodika R10 zajedno sa susjednom skupinom R8 označava vezu ugljik-ugljik, te njihove smjese i soli.
5. Slijedeći spojevi opće formule 1 prema zahtjevu 1, naznačeni time, da su: (1) N-(benzilthio) thiokarbonil-4-[4-(dimetilaminometil)-fenilthio]piperidin, (2) N-(benzilthio) thiokarbonil-4-[4-(dimetilaniinometil)-benzoiljpiperidin, (3) N-benziloksikarbonil-4-[4-(dimetilaniinometil)-fenilthio]-piperidin, (4) n-(4-klorofenoksi) karbonil-4-[4-(dimetilaniinometil)-fenilthiolpiperidin, (5) N-(benzilthio) thiokarbonil-4-[4-(dimetilaminometil)-benzil]piperidin, (6) N-(benzilthio) thiokarbonil-4-[4-(dimetilaiainometil)-benziliden]piperidin, (7) N-(4-klorofenoksi)thiokarbonil-4-[4-dimetilaniinometil)-benzil]piperidin, (8) N-(4-klorofenoksi)karbonil-4-[4-(dinietilaminometil)-benzil]piperidin, (9) N-benziloksikarbonil-4-[4-(dinietilaminometil)-benzil]piperidin, (10) 4-[4-(dinietilaniinometil)benzil]-N-(4-metilfenoksi)-karbonilpiperidin, (11) 4-[4-(dimetilaminometil)benzil]-N-(4-metilfenoksi)-thiokarbonilpiperidin i (12) 4-[4-(dimetilaniinometil)benzil]-N-(4-fluorofenoksi)-karbonilpiperidin, te njihove smjese i soli.
6. Fiziološki prihvatljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama, naznačene time, da su to soli spojeva prema barem jednom od zahtjeva od 1 do 5.
7. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da sadrže spoj prema barem jednom od zahtjeva od 1 do 5 ili njihove fiziološki prihvatljive soli prema zahtjevu 6, povoljno je zajedno sa jednom ili više podloga i/ili sredstava za razrjeđivanje.
8. Farmaceutski pripravci prema zahtjevu 7, naznačeni time, da su prikladni za liječenje oboljenja povezanih sa biosintezom holesterola.
9. Farmaceutski pripravci prema zahtjevu 8, naznačeni time, da sadrže spoj prema barem jednom od zahtjeva od 1 do 5 ili fiziološki prihvatljive soli prema zahtjevu 6 u kombinaciji sa jednom ili više aktivnih supstanci sa djelovanjem na snižavanje holesterola ili lipida.
10. Farmaceutski pripravci prema zahtjevu 9, naznačeni time, da je druga aktivna supstanca izabrana između smola koje vezuju žučne kiseline, spojeva koji inhibiraju apsorpciju holesterola, spojeva koji su sadržani u biosintezi holesterola mehanizmom koji je različit od inhibicije 2,3-epoksiskvalen-lanosterol-ciklaze, fibrata, nikotinske kiseline, njihovih derivata i analoga te probukola.
11. Farmaceutski pripravci prema zahtjevima 8, 9 ili 10, naznačeni time, da su prikladni za liječenje i profilaksu hiperholesterolemije, hiperlipoproteinemije i hipertrigliceridemije te rezultirajućih aterosklerotičnih vaskularnih promjena sa njihovim pratećim oboljenjima poput koronarnih srčanih oboljenja, cerebralne ishemije, Claudicatio intermittens ili gangrene, za liječenje oboljenja povezanih sa povećanom staničnom proliferacijom, za profilaksu i liječenje problema sa žučnim kamencima i za liječenje mikoza.
12. Uporaba spoja prema barem jednom od zahtjeva od 1 do 5, naznačena time, da služi za pripremu farmaceutskog pripravka prema barem jednom od zahtjeva od 8 do 11.
13. Hrana za nesilice, naznačena time, da sadrži spoj prema barem jednom od zahtjeva od 1 do 5 ili njihove fiziološki prihvatljive soli prema zahtjevu 6.
14. Uporaba spoja prema barem jednom od zahtjeva 1 do 6, naznačena time, da služi za pripremu hrane za nesilice za dobivanje jaja sa niskim sadržajem holesterola.
15. Postupak pripreme farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 7, naznačen time, da je spoj prema barem jednom od zahtjeva od 1 do 6 ugrađen u jednu ili više inertnih podloga i/ili sredstava za razrjeđivanje ne-kemijskim postupkom.
16. Postupak pripreme spojeva prema barem jednom od zahtjeva od 1 do 6, naznačen time, da a) spoj opće formule I [image] u kojoj m, n i E uz izuzeće sulfinil skupine, R1 do R6 i R8 imaju značenje kao što je to navedeno u zahtjevima 1 do 5, reagira sa spojem opće formule [image] u kojoj A, X, Y i R7 imaju značenje kao što je to navedeno u zahtjevima od 1 do 5 te Z označava napuštajuću skupinu, ili b) da bi se pripremili spojevi opće formule (I), u kojoj X i Y označavaju atom sumpora i m, n, A, E i R1 do R8 imaju značenje kao što je to navedeno u zahtjevima od 1 do 5 uz uvjet da R7 ne predstavlja po izboru supstituiranu fenil ili naftil skupinu u slučaju kada A označava jednostruku vezu: spoj opće formule (II), u kojoj m, n i E uz izuzeće sulfinil skupine, R1 do R6 i R8 imaju značenje kao što je to navedeno u zahtjevima od 1 do 5, reagira sa ugljikovim disulfidom i neposredno zatim s alkilirajućim sredstvom opće formule [image] u kojoj A i R7 imaju značenje kao u zahtjevima od 1 do 5, uz uvjet da R7 ne predstavlja po izboru supstituiranu fenil ili naftil skupinu ako A označava jednostruku vezu, te Z1 označava napuštajuću skupinu, c) da bi se pripremili spojevi opće formule (I) u kojoj E označava sulfinil skupinu: spoj opće formule (I) u kojoj m, n, A, X, Y i R1 do R8 imaju značenje kao u zahtjevima od 1 do 5 i E označava atom sumpora, oksidiramo te ukoliko se želi, može se tako dobivena smjesa geometrijskih izomera spoja opće formule I razdijeliti u svoje enantiomere i dijastereoizomere ili se tako dobiven spoj opće formule I može prevesti u sol s organskom ili anorganskom kiselinom, povoljno je u fiziološki prihvatljivu sol.
HR20000377A 1997-12-10 2000-06-07 Novel urethanes derived from azacycloalkanes,their thio and dithio analogues, their salts, pharmaceutical preparations containing the indicated compounds and their use and preparation processes HRP20000377A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19754796A DE19754796A1 (de) 1997-12-10 1997-12-10 Neue, von Azacycloalkanen abgeleitete Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP1998/007965 WO1999029669A1 (de) 1997-12-10 1998-12-08 Von azacycloalkanen abgeleitete urethane, ihre thio- und dithioanaloga, deren herstellung und deren verwendung als 2,3-epoxisqualen-lanosterol-cyclase inhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000377A2 true HRP20000377A2 (en) 2000-12-31

Family

ID=7851381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000377A HRP20000377A2 (en) 1997-12-10 2000-06-07 Novel urethanes derived from azacycloalkanes,their thio and dithio analogues, their salts, pharmaceutical preparations containing the indicated compounds and their use and preparation processes

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1060162B1 (hr)
JP (1) JP3418688B2 (hr)
KR (1) KR20010032977A (hr)
CN (1) CN1281434A (hr)
AR (1) AR017827A1 (hr)
AT (1) ATE234816T1 (hr)
AU (1) AU1759499A (hr)
BG (1) BG104500A (hr)
BR (1) BR9813495A (hr)
CA (1) CA2309388A1 (hr)
CO (1) CO5370694A1 (hr)
DE (2) DE19754796A1 (hr)
DK (1) DK1060162T3 (hr)
EA (1) EA200000631A1 (hr)
EE (1) EE200000342A (hr)
ES (1) ES2190130T3 (hr)
HR (1) HRP20000377A2 (hr)
HU (1) HUP0100335A3 (hr)
IL (1) IL135738A0 (hr)
NO (1) NO20002967L (hr)
PL (1) PL341060A1 (hr)
PT (1) PT1060162E (hr)
SK (1) SK8612000A3 (hr)
TR (1) TR200001635T2 (hr)
WO (1) WO1999029669A1 (hr)
YU (1) YU35600A (hr)
ZA (1) ZA9811262B (hr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002055497A1 (en) * 2001-01-15 2002-07-18 Glaxo Group Limited Aryl piperidine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
US20040072865A1 (en) * 2001-01-15 2004-04-15 Bouillot Anne Marie Jeanne Aryl piperidine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
JP2004520347A (ja) * 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
DE10132686A1 (de) * 2001-07-05 2003-01-16 Boehringer Ingelheim Pharma Heteroarylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP4664634B2 (ja) * 2003-09-05 2011-04-06 富山化学工業株式会社 新規なベンズアミジン誘導体またはその塩

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04312572A (ja) * 1991-04-12 1992-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 環状アミン化合物
DE4407136A1 (de) * 1994-03-04 1995-09-07 Thomae Gmbh Dr K Aroyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4407138A1 (de) * 1994-03-04 1995-09-07 Thomae Gmbh Dr K Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
EE200000342A (et) 2001-08-15
AU1759499A (en) 1999-06-28
CA2309388A1 (en) 1999-06-17
HUP0100335A3 (en) 2001-11-28
AR017827A1 (es) 2001-10-24
DE59807591D1 (de) 2003-04-24
NO20002967D0 (no) 2000-06-09
ES2190130T3 (es) 2003-07-16
EP1060162B1 (de) 2003-03-19
BG104500A (bg) 2001-03-30
EP1060162A1 (de) 2000-12-20
IL135738A0 (en) 2001-05-20
CN1281434A (zh) 2001-01-24
WO1999029669A1 (de) 1999-06-17
SK8612000A3 (en) 2000-11-07
DK1060162T3 (da) 2003-07-14
BR9813495A (pt) 2000-10-10
NO20002967L (no) 2000-08-09
JP3418688B2 (ja) 2003-06-23
CO5370694A1 (es) 2004-02-27
DE19754796A1 (de) 1999-06-17
PT1060162E (pt) 2003-08-29
JP2001525397A (ja) 2001-12-11
HUP0100335A2 (hu) 2001-07-30
ZA9811262B (en) 2000-06-09
EA200000631A1 (ru) 2000-12-25
YU35600A (sh) 2002-09-19
ATE234816T1 (de) 2003-04-15
KR20010032977A (ko) 2001-04-25
PL341060A1 (en) 2001-03-26
TR200001635T2 (tr) 2000-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0599203A1 (de) N,n,-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu iher Herstellung
HRP20000377A2 (en) Novel urethanes derived from azacycloalkanes,their thio and dithio analogues, their salts, pharmaceutical preparations containing the indicated compounds and their use and preparation processes
EP0757669B1 (de) O-acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren salze, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
JP4001317B2 (ja) 新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法
EP0596326B1 (de) Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US6339096B1 (en) Urethanes derived from azacycloalkanes, the thio and dithio analogues thereof and their use as cholesterol biosynthesis inhibitors
CZ20002149A3 (cs) Od azacykloalkanů odvozené urethany a jejich thio- a dithioanaloga
DE4407138A1 (de) Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19806713A1 (de) Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
MXPA00004554A (en) Novel urethanes, thio and dithio analogues, the salts thereof, medicaments containing said compounds, use and method for the production thereof
DE19806715A1 (de) Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4438028A1 (de) Basisch substituierte N-Phenylalkyl- und N-Phenoxyalkylamide, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19829965A1 (de) Neue N-Oxide, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19806717A1 (de) Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
MXPA00004622A (en) Urethanes derived from azacycloalkanes, thio and dithio analogues, production and use thereof as 2,3 epoxysqualene lanesterol cyclase inhibitors
DE19806714A1 (de) Neue Thio- und Dithiocarbonate, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
CZ291384B6 (cs) O-Acyl-4-fenylcykloalkanoly, jejich použití a farmaceutický prostředek
DE4407135A1 (de) Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn