KR20010032977A - 아자사이클로알칸으로 부터 유도된 우레탄, 이의 티오 및디티오 동족체, 이의 제조 방법 및 2,3 에폭시스쿠알렌라노스테롤 사이클라제 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

아자사이클로알칸으로 부터 유도된 우레탄, 이의 티오 및디티오 동족체, 이의 제조 방법 및 2,3 에폭시스쿠알렌라노스테롤 사이클라제 억제제로서의 이의 용도 Download PDF

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뮐러페터
쉴허겝하르트
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마르크미카엘
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Abstract

본 발명은 아자사이클로알칸으로 부터 유도된 화학식 I의 우레탄 및 이의 티오 및 디티오 동족체에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 1 또는 2이며;
A는 단일 결합, 직쇄 또는 측쇄 C1-8-알킬렌 그룹, C2-8-알케닐렌 그룹 또는 C2-8-알키닐렌 그룹이며, 단 불포화 그룹은 그룹 Y에 직접 결합되지 않고;
X 및 Y는 산소 또는 황 원자이며,
R1및 R2는 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬 그룹, C1-4-알케닐 그룹 또는 C1-4-알키닐 그룹이며, 단 다중 결합은 질소-탄소 결합으로 부터 분리되거나;
R1및 R2는 질소 원자와 함께, 질소 원자로 부터 분리된 메틸렌 그룹이 산소 또는 황 원자, 또는 -NH- 또는 -N(알킬)-그룹에 의해 치환될 수 있는 포화된 5- 내지 7-원 헤테로사이클 환이고;
R3내지 R6는 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 알킬 그룹이며;
R7은 C3-7-사이클로알킬 그룹, 또는 2개의 할로겐 원자에 의하거나 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 시아노 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸 그룹이며, 단 A가 단일 결합이 아닐 경우 R7은 수소 원자이고;
E는 산소 또는 황 원자, 메틸렌, 카보닐 또는 설피닐 그룹이고;
R8은 수소 원자이거나; 또는
E는 그룹 -C(R9R10)-(여기서, R10및 인접 그룹 R8은 탄소-탄소 결합이다)이다.
또한, 본 발명은 유용한 특성, 예를 들면 콜레스테롤 생합성 억제 효능을 지닌 상기 화합물의 에난티오머, 부분입체이성체 및 염, 특히 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가 염, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

아자사이클로알칸으로 부터 유도된 우레탄, 이의 티오 및 디티오 동족체, 이의 제조 방법 및 2,3 에폭시스쿠알렌 라노스테롤 사이클라제 억제제로서의 이의 용도{Urethanes derived from azacycloalkanes, thio and dithio analogues, production and use thereof as 2,3 epoxysqualene lanosterol cyclase inhibitors}
본 발명은 아자사이클로알칸으로 부터 유도된 새로운 우레탄, 이의 티오 및 디티오 동족체, 이와 생리학적으로 허용되는 유기산 및 무기산과의 염, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 생합성의 억제제, 특히 콜레스테롤 생합성의 주요 효소인 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-사이클라제 효소의 억제제이다. 본 발명에 따른 화합물은 과지질혈증, 과콜레스레린혈증 및 아테롬성동맥경화증의 치료 및 예방에 적합하다. 그밖에 과증식성 피부 및 혈관 질환, 종양, 담석 문제 및 진균증의 치료에도 적용가능하다.
콜레스테롤 생합성에 영향을 주는 화합물은 수 많은 질환의 치료에 있어 중요하다. 이러한 질환에는, 아테롬성동맥경화성 혈관 변화 및 이의 속발증, 예를 들면 관상동맥성 심장병, 뇌빈혈, 간헐성 파행증 및 괴저 발병에 대한 위험 요인인, 특히 과콜레스테롤혈증 및 과지질혈증이 포함된다.
상승한 혈청-콜레스테롤 수준이 아테롬성동맥경화성 혈관 변화의 발생에 대한 주요 위험 요소로서 중요한 것으로 일반적으로 공지되어 있다. 광범위한 임상 연구 결과, 관상동맥성 심장병으로 악화될 위험성이 혈청 콜레스테롤을 저하시킴으로써 감소된다는 것을 발견하기에 이르렀다[Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 (1991); Exp. Opin, Ther. Patents 7(5), 441-455 (1997)]. 대부분의 콜레스테롤은 체내에서 자체적으로 합성되고 단지 소량만이 음식을 통해 섭취되기 때문에, 생합성 억제가 상승한 콜레스테롤 수준을 저하시키는 특히 매력적인 방법이다.
또한, 콜레스테롤 생합성 억제제의 그밖의 가능한 용도는 과증식성 피부, 혈관 질환 및 종양의 치료, 담석 문제의 치료 및 예방, 및 진균증의 치료에서의 적용이다. 후자의 경우, 포유동물 세포에서의 콜레스테롤 생합성과 상당히 유사하게 진행하는 진균 생물체에서의 에르고스테롤 생합성의 저해와 관련이 있다.
콜레스테롤 또는 에르고스테롤 생합성은 아세트산으로 부터 출발하여, 다수의 반응 단계를 거쳐 이루어진다. 이러한 다단계 반응은, 후술되는 예와 같은 다수의 억제 가능성을 제공한다:
효소 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A (HMG-CoA)-신타제를 억제하는 것으로는, 잠재적인 항과콜레스테롤혈증 활성을 가진 β-락톤 및 β-락탐이 언급된다[cf. J. Antibiotics 40, 1356 (1987), US-A-4, 751, 237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597].
효소 HMG-CoA-리덕타제 억제제의 예로는 멜비놀린 유형의 3,5-디하이드록시카복실산 및 이의 δ-락톤이 있으며, 이중 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 세리바스타틴이 과콜레스테롤혈증의 치료에 사용된다. 또한, 이들 화합물은 진균 감염증[US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992], 피부 질환[EP-A-0 369 263], 담석 문제 및 종양 질환[US-A-5,106,992; Lancet 339, 1154-1156 (1992)]에 이용될 수 있다.
로바스타틴에 의한 평활근 세포의 증식 억제가 문헌[Cardiovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 (1991)]에 기술되어 있다. 비타민 E의 불포화 동족체인 토코트리엔올 및 이의 동족체는 HMG-CoA-리덕타제에 작용하는 또 다른 부류의 물질을 이룬다[Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 446 (1997)].
효소 스쿠알렌-신테타제의 억제제의 예로는 이소프레노이드-(포스피닐메틸)-포스포네이트[이의 과콜레스테롤혈증, 담석 문제 및 종양 질환 치료제로서의 적합성은 문헌{EP-A-0 409 181 및 J. Med. Chemistry 34, 1912 (1991)}에 기술되어 있다], α-포스포노설피네이트 화합물[EP-A-0 698 609), 화합물 J-104,118 및 J-104,123[Tetrahedron 52, 13881-13894, (1996)] 및 사이클로부탄 유도체[WO 96/33159]가 있다. 스쿠알렌 신테타제 억제제에 대한 개관은 문헌[Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 446-448 (1997)]에서 찾아볼 수 있다.
효소 스쿠알렌-에폭시다제의 공지된 억제제로는 진균성 질환에 대한 치료제로서 사용되고 있는 나프티딘 및 테르비나핀과 같은 알릴아민, 항과콜레스테롤혈증 활성을 지닌 알릴아민 NB-598[J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 (1990)] 및 저콜레스테린혈증 활성을 지닌 플루오로스쿠알렌 유도체[US-A-5,011,859]가 있다. 또한, 잠재적인 저콜레스테린혈증 및/또는 항진균 활성을 지닌 피페리딘 및 아자데칼린이 스쿠알렌 에폭시다제 및/또는 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-사이클라제 억제제로서 문헌[EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5,084,461 및 EP-A-0 468 457]에 기술되어 있으나, 이의 활성 기작이 충분히 설명되어 있지는 않다. 다른 예가 문헌[Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 446-448 (1997)]에 기술되어 있다.
효소 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-사이클라제의 억제제의 예로는 디페닐 유도체[EP-A-0 464 465], 아미노알콕시벤젠 유도체[EP-A-0 410 359, J. Lipid. Res. 38, 373-390, (1997)] 및 항진균 활성을 갖는 피페리딘 유도체[J. Org. Chem. 57, 2794-2903 (1992)] 가 있다. 또한, 이 효소는 데칼린, 아자데칼린 및 인단 유도체[WO 89/08450; J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263 (1981); Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 (1988) and J 64 003 144], 2-아자-2,3-디하이드로-스쿠알렌 및 2,3-에피미노스쿠알렌[Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 (1985)], 스쿠알레노이드-에폭시드-비닐에테르[J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 461 (1988)] 및 29-메틸리덴-2,3-옥시도스쿠알렌[J. Chem. Soc. 113, 9673-9774 (1991)]에 의해 포유동물 세포에서 억제된다. 다른 예로는 피리딘 및 피리미딘 유도체[WO 97/06802], 헤테로비사이클릭 알킬아민[WO 96/11201], 이미다졸 유도체[EP-A-0 757 988] 및 이소퀴놀린 유도체[J. Med. Chemistry 39, 2302-2312 (1996)]가 있다. 기술된 그외의 화합물로는 우레아(DE-A-4 438 021], 옥심(DE-A-4 412 692], 다수의 아미드[DE-A-4 407 134, DE-A-4 407 135, DE-A-4 407 136, DE-A-4 407 138, DE-A-4 407 139, DE-A-4 412 691, DE-A-4 437 999, DE-A-4 438 000, DE-A-4 438 020, DE-A-4 438 082, DE-A-4 438 029, DE-A-4 438 054, DE-A-4 438 055, DE-A-4 438 082, DE-A-4 438 083, DE-A-0 599 203, DE-A-0 596 326] 및 에스테르[WO 95/29148]가 있다. 다른 예가 문헌[Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 446-448 (1997)]에 기술되어 있다.
최종적으로, 효소 라노스테롤-14α-데메틸라제의 억제제로는 잠재적인 항과지질혈증 활성을 갖으면서, 동시에 효소 HMG-CoA-리덕타제에 영향을 주는 스테로이드 유도체가 포함된다[US-A-5,041,431; J.Biol. Chemistry 266, 20070-20078 (1991); US-A-5,034,548]. 또한, 이 효소는, N-치환된 이미다졸 및 트리아졸을 구성하는 아졸 유형의 항진균제에 의해 억제된다. 이러한 부류에는, 예를 들면 시판되고 있는 항진균제인 케토코나졸 및 플루코나졸이 있다.
후술되는 화학식 I의 화합물은 신규한 화합물이다. 놀랍게도, 본 발명에 이르러, 이들이 효소 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-사이클라제(국제 분류: EC 5.4.99.7)의 매우 효과적인 억제제라는 것이 밝혀졌다.
효소 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-사이클라제는 콜레스테롤 또는 에르고스테롤 생합성의 주요 단계, 즉 2,3-에폭시스쿠알렌의 라노스테롤(생합성 연속과정에서 스테로이드 구조를 갖는 첫번째 화합물)로의 전환을 촉매화한다. 본 발명자들은 이 효소의 억제제가 생합성의 전 단계의 억제제, 예를 들면 HMG-CoA-신타제 및 HMG-CoA 리덕타제에 비해 고도의 선택성의 이점을 갖으리라 기대하였는데, 이는 생합성의 전 단계의 억제로 인해 생합성적으로 형성된 메발론산이 감소되고, 결과적으로 메바론산-의존성 물질인 돌리콜, 우비퀴논 및 이소펜테닐-t-RNA의 생합성에 악영향을 줄 수 있다[cf. J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 (1990].
2,3-에폭시스쿠알렌이 라노스테롤로 전환된 후의 생합성 단계가 억제되는 경우, 스테로이드 구조를 갖는 중간체 생성물이 체내에 축적되어 이들에 의해 독성 효과가 유발될 위험이 있다. 이는, 예를 들면 데스모스테롤-리덕타제 억제제인 트리파란올의 경우에 기술되어 있다. 이 물질은 백내장, 어린선 및 원형탈모증을 일으키기 때문에 시장에서 수거되어야 했다[참조 문헌: J.Biol, Chemistry 265, 18075-18078 (1990)].
본원에서 앞서 기술한 바와 같이, 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-사이클라제의 억제제가 의미 상기 문헌에서 기술되어 있다. 그러나, 반드시, 모든 우레탄 또는 이의 티오 또는 디티오 동족체가 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-사이클라제의 억제제로서 공지된 것은 아니다.
본 발명은 아테롬성동맥경화증의 치료 및 예방에 적합하고, 월등한 항과콜레스테린혈증과 함께 뛰어난 선택성과 이에 따른 뛰어난 안전성에 의해 공지된 활성 물질과는 구별되는 항과콜레스테롤혈증 물질의 제법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 효소 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-사이클라제의 억제제로서의 뛰어난 이들의 효능에 의해 진균 생물체에서 에르고스테롤 생합성을 억제할 수 있으므로, 이들은 진균증의 치료에도 역시 적합하다.
본 발명은 화학식 I의 새로운 우레탄 및 이의 티오 및 디티오 동족체, 이의 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물, 및 이의 염, 특히 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염에 관한 것이다.
상기식에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 1 또는 2이며;
A는 단일 결합, 직쇄 또는 측쇄 C1-8-알킬렌 그룹, C2-8-알케닐렌 그룹 또는 C2-8-알키닐렌 그룹이며, 단 불포화 그룹은 그룹 Y에 직접 결합되지 않고;
X는 산소 또는 황 원자이며;
Y는 산소 또는 황 원자이고;
R1은 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬 그룹, C1-4-알케닐 그룹 또는 C1-4-알키닐 그룹이며, 단 다중 결합은 질소-탄소 결합으로 부터 분리되며;
R2는 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬 그룹, C1-4-알케닐 그룹 또는 C1-4-알키닐 그룹이고, 단 다중 결합은 질소-탄소 결합으로 부터 분리되거나,
R1및 R2는 질소 원자와 함께 질소 원자로 부터 분리된 메틸렌 그룹이 산소 또는 황 원자, 또는 -NH- 또는 -N(알킬)-그룹에 의해 치환될 수 있는 포화된 5- 내지 7-원 헤테로사이클 환이고;
R3내지 R6는 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 알킬 그룹이며;
R7은 C3-7-사이클로알킬 그룹, 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자에 의하거나 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 시아노 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸 그룹이거나, A가 단일 결합이 아닐 경우 R7은 수소 원자이고;
E는 산소 또는 황 원자, 메틸렌, 카보닐 또는 설피닐 그룹이고;
R8은 수소 원자이거나;
E는 그룹 -C(R9R10)-(여기서, R9는 수소 원자이고, R10은 인접 그룹 R8과 함께 탄소-탄소 결합이다)이고;
단, 달리 제시하지 않는 한, 상기 언급한 그룹중에 포함된 알킬 그룹의 탄소수는 1 내지 3이고 상기 언급된 할로겐 원자는 불소, 염소 또는 브롬 원자이다.
바람직한 화합물은,
m이 1이고;
n이 1이며;
A가 단일 결합, 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬렌 그룹 또는 C2-4-알케닐렌 그룹이고, 단 불포화 그룹은 그룹 Y에 직접 결합되지 않고;
X가 산소 또는 황 원자이며;
Y가 산소 또는 황 원자이고;
R1이 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬 그룹, 알릴 또는 프로파르길 그룹이며, 단 다중 결합은 질소-탄소 결합으로 부터 분리되고;
R2가 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬 그룹, 알릴 또는 프로파르길 그룹이며, 단 다중 결합은 질소-탄소 결합으로 부터 분리되거나;
R1및 R2가 질소 원자와 함께, 질소 원자로 부터 분리된 메틸렌 그룹이 산소 또는 황 원자에 의해 치환될 수 있는 포화된 5- 내지 7-원 헤테로사이클 환이고;
R3내지 R6가 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 메틸 그룹이며;
R7이 C3-6-사이클로알킬 그룹, 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자에 의하거나 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 시아노 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸 그룹이고;
E가 황 원자, 메틸렌, 카보닐 또는 설피닐 그룹이고;
R8은 수소 원자이거나,
E가 그룹 -C(R9R10)-(여기서, R9는 수소 원자이고, R10은 인접 그룹 R8과 함께 탄소-탄소 결합이다)이고;
단, 달리 제시하지 않는 한, 상기 언급한 그룹중에 포함된 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 3이고 상기 언급된 할로겐 원자가 불소, 염소 또는 브롬 원자인 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오며, 부분입체이성체, 혼합물 및 이의 염, 특히 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염이다.
특히, 바람직한 화합물은,
m이 1이고;
n이 1이며;
A가 단일 결합, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-3-알킬렌 그룹이고;
X가 산소 또는 황 원자이며;
Y가 산소 또는 황 원자이고;
R1이 직쇄 또는 측쇄 C1-3-알킬 그룹이고;
R2가 직쇄 또는 측쇄 C1-3-알킬 그룹이거나;
R1및 R2는 질소 원자와 함께 피페리디노 또는 모르폴리노 그룹이고;
R3내지 R6는 수소 원자이며;
R7이 사이클로헥실 그룹, 또는 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 그룹이고;
E는 황 원자, 메틸렌, 카보닐 또는 설피닐 그룹이고;
R8은 수소 원자이거나;
E는 그룹 -C(R9R10)-(여기서, R9는 수소 원자이고, R10은 인접 그룹 R8과 함께 탄소-탄소 결합이다)인 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오며, 부분입체이성체, 혼합물 및 이의 염, 특히 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염이다.
가장 바람직한 화합물은,
m이 1이고;
n이 1이며;
A가 단일 결합 또는 메틸렌 그룹이고;
X가 산소 또는 황 원자이며;
Y가 산소 또는 황 원자이고;
R1및 R2가 각각 메틸 그룹이고;
R3내지 R6는 수소 원자이며;
R7이 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 그룹이고;
E는 황 원자, 메틸렌 또는 카보닐 그룹이고,
R8은 수소 원자이거나,
E는 그룹 -C(R9R10)-(여기서, R9는 수소 원자이고, R10은 인접 그룹 R8과 함께 탄소-탄소 결합이다)인 화학식 I의 화합물, 이의 혼합물 및 염, 특히 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염이며;
특히 하기 (1) 내지 (12)의 화합물, 이의 혼합물 및 염, 특히 이의 하이드로클로라이드, 메탄설포네이트 또는 타르타르산염과 같은 생리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다:
(1) N-(벤질티오)티오카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘,
(2) N-(벤질티오)티오카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤조일]피페리딘,
(3) N-벤질옥시카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘,
(4) N-(4-클로로페녹시)카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘,
(5) N-(벤질티오)티오카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘,
(6) N-(벤질티오)티오카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질리덴]피페리딘,
(7) N-(4-클로로페녹시)티오카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘,
(8) N-(4-클로로페녹시)카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘,
(9) N-벤질옥시카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘,
(10) 4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]-N-(4-메틸페녹시)-카보닐피페리딘,
(11) 4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]-N-(4-메틸페녹시)-티오카보닐피페리딘, 및
(12) 4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]-N-(4-플루오르페녹시)-카보닐피페리딘.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면 하기 방법 a), b) 및 c)에 의해 제조될 수 있다:
a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 방법에 의해 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
상기식에서,
m, n, E, R1내지 R8, A, X 및 Y는 앞서 정의한 바와 같으나, E는 설피닐 그룹이 아니고,
Z는 이탈 그룹, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자이다.
이 반응은 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 또는 에인호른(Einhorn) 조건하에 수행하는데, 즉, 성분들을 1당량 이상의 보조 염기의 존재하에 -50℃ 내지 120℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 +30℃의 온도에서 및 임의로 용매의 존재하에 반응시킨다. 바람직한 보조 염기는 알칼리 및 알칼리 토금속 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨), 알칼리 금속 카보네이트(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘), 알칼리 금속 아세테이트(예: 나트륨 또는 칼륨 아세테이트), 및 3급 아민(예: 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민, N-에틸-디사이클로헥실아민, 1,4-디-아자비사이클로[2,2,2]옥탄 또는 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔)인 반면, 바람직한 용매에는 예를 들면, 디에틸에테르, 염화메틸렌, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-피롤리돈 또는 이의 혼합물이 포함되며; 알칼리 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 카보네이트 또는 아세테이트는 보조 염기로 사용되는 경우, 물이 또한 공용매로서 반응 혼합물에 가해질 수 있다.
b) 화학식 II의 화합물(여기서, m, n, E, R1내지 R6및 R8이 앞서 정의한 바와 같으나, E는 설피닐 그룹이 아니다)을 이황화탄소와 반응시키고 연속해서 화학식 IV의 알킬화제와 반응시켜, 화학식 I의 화합물(여기서, X 및 Y가 각각 황 원자이고, m, n, A, E 및 R1내지 R8이 앞서 정의한 바와 같으며, 단, A가 단일 결합일 경우, R7이 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸 그룹이 아니다)을 제조한다.
상기식에서,
A 및 R7은 앞서 정의한 바와 같고,
단, A가 단일 결합일 경우, R7은 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸 그룹이 아니며,
Z1은 이탈 그룹, 예를 들면 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자; 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 10인 알킬설포닐옥시 그룹; 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸 또는 니트로 그룹에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되거나 비치환된 페닐설포닐옥시 또는 나프틸설포닐옥시 그룹이고, 단, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
이 반응은 적절하게는 먼저 화학식 II의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 디옥산, 헥산 또는 톨루엔중에서, 예를 들면, n-부틸리튬을 사용하여 -20 내지 -10℃의 온도에서 리튬 염으로 전환시킨 후, 이를 이황화탄소와 반응시키는 방법으로 수행된다. 이후, 화학식 IV의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸설피드 또는 이들의 혼합물중에 가하고 반응을 20 내지 60℃에서 수행한다.
c) 화학식 I의 화합물(여기서, m, n, A, X, Y 및 R1내지 R8이 앞서 정의한 바와 같고, E는 황 원자이다)을 바람직하게는 나트륨 메타퍼요오다이트로 산화시켜, 화학식 I의 화합물(여기서, E는 설피닐 그룹이다)을 제조한다.
상기 산화는 편의상, 수성 메탄올 또는 에탄올중 -15 내지 25℃에서, 예를 들어 나트륨 메타퍼요오다이트와 함께 1당량의 산화제를 사용하여 수행한다.
상기 방법으로 제조된 화학식 I의 화합물은 공지된 방법, 예컨대 결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 의해 정제되고 분리될 수 있다.
또한, 수득된 화학식 I의 화합물은 이의 에난티오머 및/또는 부분입체이성체로 임의로 분할될 수 있다.
즉, 예를 들어, 라세메이트로 존재하는 수득된 화학식 I의 화합물은 공지된 방법[참조: Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971]에 의해 이의 광학 대장체로 분리될 수 있으며, 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 지닌 화학식 I의 화합물은 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화를 사용하여 물리-화학적 차이를 기준으로 이의 부분입체이성체로 분할될 수 있고, 이 화합물이 라세미 형태로 수득되는 경우, 이는 상술한 바와 같은 에난티오머로 연속해서 분할될 수 있다.
에난티오머는 바람직하게는 키랄 상에서의 컬럼 분리 또는 광학 활성 용매로 부터의 재결정화 또는 예를 들어, 라세미 화합물, 특히 산 및 이의 활성화된 유도체 또는 알코올과의 염 또는 유도체, 예를 들면 에스테르 또는 아미드를 형성하는 광학 활성 물질과 반응시키고, 이렇게 수득된 염 또는 유도체의 부분입체이성체 혼합물을 예를 들면, 가용성의 차이를 기준으로 분리하고, 한편 유리 대장체는 적합한 제제의 작용에 의해 순수한 부분입체이성체 염 또는 유도체로 부터 방출될 수 있다. 일반적으로 사용되는 광학 활성산은 예를 들면, 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또는 퀸산의 D- 및 L-형이다. 광학 활성 알코올은 예를 들면, (+) 또는 (-)-메탄올일 수 있고, 아미드중 광학 활성 아실 그룹은 예를 들면, (+)- 또는 (-)-메틸옥시카보닐일 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 이의 염, 특히 약제용으로서 무기 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이러한 목적에 사용될 수 있는 산에는 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이 포함된다.
화학식 II의 출발 화합물(여기서, E는 카보닐 그룹이다)은 문헌[DE 44 07 136 A1 (pp. 4-5)]에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II의 출발 화합물[여기서, E는 메틸렌 그룹 또는 그룹 -C(R9R10)-(여기서, R9는 수소 원자이고, R10은 인접 그룹 R8과 함께 탄소-탄소 결합이다)을 나타낸다]은 문헌[DE 44 07 138 A1 (5/1144)(pp. 7-8)]에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II의 출발 화합물(여기서, E는 산소 또는 황 원자이다)은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
화학식 V의 화합물(여기서, R1내지 R5는 앞서 정의한 바와 같고, E는 산소 또는 황 원자이다)과 화학식 VI의 화합물(여기서, m, n, R6및 R8은 앞서 정의한 바와 같고, R11은 보호 그룹, 예를 들면 3급-부틸옥시카보닐 그룹이고, R12는 알킬 그룹이다)과의 반응에 의해 화학식 VII의 상응하는 화합물이 수득되며, 이는 보호 그룹 R11의 절단에 의해 화학식 II의 화합물로 전환된다.
화학식 II의 화합물(여기서, E는 메틸렌 그룹, 산소 또는 황 원자이고, R3내지 R5및 R8은 수소 원자이고, R6은 수소 원자 또는 알킬 그룹이고, 페닐 그룹은 1,4-이치환된다)은 하기 반응식에 도시된 2가지 방법에 따라 제조될 수 있다:
한편, 화학식 VIII의 화합물(여기서, R11은 보호 그룹, 바람직하게는 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹이다)은 클로로메틸화에 의해 화학식 IX의 화합물로 전환된다. 화학식 R1R2NH의 아민에 의한 아미노분해에 의해 화학식 X의 화합물이 수득되며, 이는 보호 그룹을 절단함으로써 화학식 II의 화합물로 전환된다.
한편, 화학식 VIII의 화합물(여기서, R11은 보호 그룹, 바람직하게는 트리플루오로아세틸 그룹이다)은, 염화알루미늄의 존재하에서 옥살릴클로라이드와의 프리델 크라프츠 반응에 의해 화학식 XII의 화합물로 전환된다. 화학식 R1R2NH의 아민에 의한 아미노분해에 의해 화학식 XII의 화합물이 수득되며, 이는 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의한 환원 및 보호 그룹의 절단에 의해 화학식 II의 화합물로 전환된다.
화학식 II의 화합물(여기서, E는 산소 또는 황 원자이고, R3내지 R5및 R8은 수소 원자이고, R6은 수소 원자 또는 알킬 그룹이다)은 하기 반응식에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있다:
화학식 VIII의 화합물(여기서, R11은 보호 그룹, 바람직하게는 트리틸 그룹이다)은 먼저 리튬 화합물로 전환된 후, 화학식 XIV의 화합물(여기서, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다)와 반응하여 화학식 XV의 화합물이 형성된다. 보호 그룹의 절단에 의해 화학식 II의 화합물이 수득된다.
화학식 I의 화합물은 유용한 생물학적 특성을 갖는다. 이들은 콜레스테롤 생합성의 억제제, 특히 효소 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-사이클라제의 억제제이다. 이들의 생물학적 특성의 관점에서, 이들은 콜레스테롤 생합성과 연관된 질환의 치료, 특히 과콜레스테롤혈증 과지단백질혈증 및 과트리글리세리드혈증 및 이에 의한 아테롬성동맥경화성 혈관 변화와 함께 이의 속발증, 예를 들면 관상동맥성 심장병, 뇌빈혈, 간헐성 파행증 및 괴저 등의 치료 및 예방에 적합하다.
이러한 질환을 치료하는 경우, 화학식 I의 화합물은 단일치료제로서 또는 다른 콜레스테롤- 또는 지질-저하 물질과 함께 사용될 수 있으며, 바람직하게는 경구용 제제로서, 및 임의로는 직장용 제형물인 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 후술되는 화합물이 배합 가능한 파트너이다:
- 담즙산-결합 수지, 예를 들면 콜레스티라민, 콜레스티폴, 등;
- 콜레스테롤 흡수를 억제하는 화합물, 예를 들면 시토스테롤 및 네오마이신;
- 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-사이클라제의 억제이외의 다른 기작으로 콜레스테롤 생합성을 억제하는 화합물, 예를 들면 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴 등과 같은 HMG-CoA-리덕타제 억제제;
스쿠알렌-에폭시다제 억제제, 예를 들면 NB 598 및 동족체 화합물; 및
스쿠알렌-신테타제 억제제, 예를 들면 이소프레노이드-(포스피닐메틸)포스포네이트 및 스쿠알레스타틴 부류중의 화합물.
또한, 언급될 수 그외의 배합 가능한 파트너에는 피브레이트, 예를 들면 클로피브레이트, 베자피브레이트, 겜피브로질 등; 니코틴산, 이의 유도체 및 동족체, 예를 들면 아시피목스, 및 프로부콜이 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 과도한 세포 증식과 관련된 질환의 치료에도 적합하다. 콜레스테롤은 세포의 필수 성분이고 세포 증식, 즉 세포 분열을 위해 충분한 양으로 존재하여야 한다. 콜레스테롤 생합성의 억제에 의한 세포 증식의 억제가, 본원에서 언급된 바와 같이 메비놀린 유형의 로바스타틴의 HMG-CoA-리덕타제 억제제에 의한 평활근 세포에 대해 기술되어 있다.
과도한 세포 증식과 관련된 질환의 예는 주로 종양 질환이다. 세포 배양 및 생체내 실험에서, HMG-CoA-리덕타제 억제제에 의한 혈청 콜레스테롤의 저하 또는 콜레스테롤 생합성의 저해가 종양 성장을 감소시킨다는 것이 밝혀졌다[Lancet 339, 1154-1156 (1992)]. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 이들의 콜레스테롤 생합성 저해 효능에 의해 종양 질환의 치료에 잠재적으로 적합하다. 이들은 그 자체로서 또는 공지된 치료 지침의 보조로서 사용될 수 있다.
다른 예로는 과증식성 피부 질환, 예를 들면 건선, 기저세포암, 상피판암, 각화증 및 각화 질환이 있다. 본원에서 사용된 용어 "건선"은 피부의 조절 기작을 변화시키는, 과증식에 의한 염증성 피부 질환을 의미한다. 특히, 상피 증식에서의 1차 및 2차 변화, 피부의 염증 반응 및 조절 분자(예: 림포킨 및 염증 인자)의 발현을 포함하는 병소가 형성된다. 건선 피부의 형태학적 특징은 상피 세포 대사의 증가, 비후화된 상피, 진피층으로의 염증성 세포 침윤물의 비정상적 각화 및 상피로의 다형핵 백혈구 침윤에 있으며, 이로 인해 기저세포의 사이클이 증가한다. 또한, 과각화 세포 및 착각화 세포가 존재한다. 용어 "각화증", 기저세포암", "상피판암", 및 "각화 질환"은 피부 세포의 증식 및 분화을 조절하는 기작이 붕괴된 과증식성 피부 질환에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 피부 과증식의 길항제, 즉 사람 케라티노사이트의 과증식을 억제하는 제제로서 효과적이다. 따라서, 당해 화합물은 건선, 기저세포암, 각화 질환 및 각화증과 같은 과증식성 피부 질환 치료제로서 적합하다. 이들 질환을 치료하는 경우, 화학식 I의 화합물을 경구로 또는 국소적으로 투여하거나, 또는 그 자체를 단일치료제 형태로 또는 공지된 활성 물질과 배합하여 사용할 수 있다.
또한, 과증식성 혈관 질환, 예를 들면 평활근 세포의 증식에 의하거나, 또는 외과 시술, 예컨대 PTCA(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty; 경피 구경관통 관상 혈관형성술) 또는 우회 수술에 의해 야기되는 협착증 및 혈관 폐색이 언급된다. 본원에서 상기한 바와 같이, 이러한 세포 증식은 메비놀린 유형의 HMG-CoA-리덕타제 억제제, 예를 들면 로바스타틴에 의해 억제되는 것으로 공지되어 있다. 콜레스테롤 생합성에 대한 이들의 억제 활성 면에서, 화학식 I의 화합물은 상기 질환의 치료 및 예방에 적합하며, 바람직하게는 경구 투여에 의해 그 자체만을 사용하거나 또는 공지된 활성 물질, 예를 들어 정맥내로 투여되는 헤파린과 함께 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 또 다른 가능한 용도는 담석 문제의 예방 및 치료이다. 담석의 형성은 담즙액내에서 콜레스테롤의 최대 가용성을 초과하는 담즙내의 콜레스테롤 농도에 의해 유발되며, 이로써 콜레스테롤이 담석의 형태로 침전된다. 피브레이트 부류중의 지질-저하 물질은 담즙을 통한 중성 스테로이드의 침전을 증가시키고, 담석을 형성시키는 경향을 증가시킨다.
대조적으로, 로바스타틴 또는 프라바스타틴과 같은 콜레스테롤 생합성 억제제는 담석의 형성을 증가시키지 못하며; 반대로, 이들은 담즙내에서의 콜레스테롤 농도를 감소시켜, 담석 형성 가능성의 수치인 소위 결석형성 지수를 저하시킨다. 이는 문헌[Gut 31, 348-350 (1990) and Z. Gastroenterol. 29, 242-245 (1991)]에 기술되어 있다.
더우기, 특히 우르소데옥시콜산과 배합된 로바스타틴의 담석 용해능이 문헌[Gastroenterology 102, No. 4, Pt. 2, A 319 (1992)]에 기술되어 있다. 따라서, 이들의 활성 방식 면에서, 화학식 I의 화합물은 담석 문제의 예방 및 치료에서 중요하다. 이들은 그 자체만으로 사용되거나 또는 공지된 치료법, 예를 들면 우르소에옥시콜산 또는 충격파 석쇄술에 의한 치료법과 함께 사용될 수 있으며, 바람직하게는 경구로 투여된다.
최종적으로, 화학식 I의 화합물은 병원성 진균, 예를 들면 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스페르길루스 니게르(Aspergillus niger), 트리코피톤 멘타그로피트(Trichophyton mentagrophytes), 펜니실리움 종(Penicillium sp.), 클라도스포리움 종(Cladosporium sp.) 등에 의해 야기되는 감염증의 치료에 적합하다. 앞서 언급한 바와 같은, 진균 생물체에서의 스테롤 생합성의 최종 생성물은 콜레스테롤이 아니라, 진균 세포막의 통합 및 기능에 필수적인 에르고스테롤이다. 따라서, 에르고스테롤 생합성의 억제는 성장 장해를 유도하여, 아마도 진균 생물체를 사멸시킨다.
진균증의 치료의 경우, 화학식 I의 화합물은 경구로 또는 국소로 투여될 수 있다. 이들은 그 자체만이 사용되거나, 또는 공지된 항진균 활성 물질, 특히 스테롤 생합성의 다른 단계를 억제하는 물질, 예를 들면 스쿠알렌-에폭시다제 억제제 테르비나핀 및 나프티핀 또는 케토코나졸 및 플루코나졸과 같은 아졸 유형의 라노스테롤-14α-데메틸라제 억제제와 함께 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 가능한 용도는 가금 사육에서의 이들의 적용이다. 산란 암닭에 HMG-CoA-리덕타제 억제제 로바스타틴을 투여함으로써 알의 콜레스테롤 함량이 저하된다는 것이 문헌[FASEB Journal 4, 533, Abstracts 1543 (1990)]에 기술되어 있다. 콜레스테롤 함량이 감소된 알에 의해 식생활을 바꾸지 않아도 체내의 콜레스테롤 부담을 감소시킬 수 있기 때문에, 저-콜레스테롤 함유 알의 생산이 중요하다. 콜레스테롤 생합성에 대한 이들의 억제 활성 면에서, 화학식 I의 화합물을 가금 사육에 사용하여 저-콜레스테롤 함유 알을 생산할 수 있으며, 바람직하게는 당해 물질은 암닭에 사료 첨가제로서 공급된다.
화학식 I의 화합물의 생물학적 활성은 다음 방법에 의해 측정될 수 있다:
I. 디기토닌에 의해 침전될 수 있는 스테로이드내로의14C-아세테이트 도입의 억제를 측정:
억제 효과는 시험 농도 10-8및 10-9mol/l에서 문헌[J. Lipid. Res. 37, 148-157 (1996)]에 기술된 방법을 사용하여 조사한다.
예로서, 상기 시험 농도에서, 하기의 화학식 I의 화합물 (A) 내지 (M) 및 비교 물질 (U), (V) 및 (W)에 대한 시험 결과가 기술되어 있다:
(A) N-(벤질티오)티오카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘-하이드로클로라이드,
(B) N-(벤질티오)티오카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤조일]피페리딘-하이드로클로라이드,
(C) N-벤질옥시카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘-하이드로클로라이드,
(D) N-(4-클로로페녹시)카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘-하이드로클로라이드,
(E) N-(벤질티오)티오카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘-하이드로클로라이드,
(F) N-(벤질티오)티오카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질리덴]피페리딘-하이드로클로라이드,
(G) N-(4-클로로페녹시)티오카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘-하이드로클로라이드,
(H) N-(4-클로로페녹시)카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘-하이드로클로라이드,
(I) N-벤질옥시카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘-하이드로클로라이드,
(K) 4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]-N-(4-메틸페녹시)-카보닐피페리딘-하이 드로클로라이드,
(L) 4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]-N-(4-메틸페녹시)-티오카보닐피페리딘- 하이드로클로라이드,
(M) 4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]-N-(4-플루오르페녹시)-카보닐피페리딘- 하이드로클로라이드,
(U) 1-(4-클로로벤조일)-4-[4-(2-옥사졸린-2-일)-벤질리덴]-피페리딘 (EP-A-0 596 326, p.16, 본 문헌의 화합물 A; J. Lipid. Res. 38, 564-575 [1997]),
(V) 트랜스-N-(4-클로로벤조일)-N-메틸-[4-(4-디메틸아미노메틸)페닐] 사이클로헥실아민 (DE-A-44 38 020; J. Lipid. Res. 37, 148-157 [1996]) 및
(W) 트랜스-O-(p-톨릴아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸)페닐]사이클로헥산올 (WO 95/29148, p.28, 본 문헌의 화합물 I).
상기 화합물에 의한14C-아세테이트 도입의 억제%는 표 1에 나타낸다.
화합물 10-8mol/l 10-9mol/l
(A) -85 -53
(B) -85 -47
(C) -78 -57
(D) -86 -55
(E) -87 -47
(F) -84 -45
(G) -83 -56
(H) -80 -45
(I) -85 -47
(K) -82 -49
(L) -88 -64
(M) -84 -59
(U) -54 -07
(V) -59 -23
(W) -72 -21
화합물 H, I, K 및 M의 IC50값을 측정한다. 화합물 U, V 및 W의 IC50값과 함께 표 2에 나타낸다.
화합물 IC50(nmol/l)
(H) 0.8
(I) 1.2
(K) 1.4
(M) 1.5
(U) 5.5
(V) 3.8
(W) 9.6
표 2는 본 발명에 따른 화합물이 이전에 기술된 비교 물질에 비해 현저히 우수함을 나타낸다.
II. 경구 투여후 래트에서 생체내 활성의 측정
효소 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-사이클라제의 억제는 간 및 혈장에서 2,3-에폭시스쿠알렌 수준의 증가를 유발한다. 이렇게 형성된 2,3-에폭시스쿠알렌의 양은 전체로써 동물에서의 효능의 직접적인 수치로서 제공된다. 이 양은 농도 c가 0.01, 0.03, 0.1, 0.3 및 1.0mg/kg인 물질을 투여한지 3 또는 8시간 후 문헌[참조: J. Lipid. Res. 38, 564-575,(1997)]에 기술된 방법을 사용하여 측정한다. 하기 표 3은 예로써 상기 언급한 물질 (A), (B), (C), (D), (E), (G), (H), (I) 및 (K)에 대해 수득한 결과를 나타낸다.
간(래트)중의 2,3-에폭시스쿠알렌 농도[㎍/g]
c[mg/kg] 0.01 0.03 0.1 0.3 1.0
t[h] 3 8 3 8 3 8 3 8 3 8
A 2.0 1.2 9.3 9.8
B 4.5 5.8 39.2 42.0
C 0.6 3.0 0.5 1.3 0.5 1.8 3.8 2.0
D 1.3 1.0 1.4 1.8
E 0.9 1.0 5.6 4.4
G 10.3 11.5 87.4 134.0
H 1.0 0.8 56.3 20.7
I 1.0 26.1 10.0
K 0.4 0.4 24.0 5.5
대조군 동물에서, 이러한 조건하에 측정가능한 2,3-에폭시스쿠알렌 수준은 존재하지 않는다.
III. 노르몰리파에믹 골든 햄스터(normolipaemic golden hamster)에서 지질 감소
이는 문헌[참조: J. Lipid. Res. 38, 564-575, (1997)]에 기술된 방법을 사용하여 측정한다. 실험의 종결 시점에 총 콜레스테롤, β-지단백질-콜레스테롤 및 HDL-콜레스테롤을 측정하여 어떠한 시험 물질 없이 사육한 대조군 그룹의 값과 비교한다.
상기 언급한 화합물 (H)의 지질 저하 활성을 시험한다.
이 결과를 표 4에 나타낸다.
화합물 투여량[mg/kg/일] 총 콜레스테롤[%] β-지단백질-콜레스테롤[%] HDL-콜레스테롤[%]
H 6.5 19.9 62.3 -8.3 -11.0 -32.1 -13.0 -13.2 -33.7 -3.4 -8.2 -28.5
I 47.1 -23.1 -32.9 -17.6
K 54.2 -6.8 -21.2 2.3
M 57.5 -26.8 -31.6 -20.4
이러한 조건하에서, 화합물은 독성 효과를 나타내지 않는다.
IV. 제균 활성의 측정
제균 활성을 연속 희석 시험(미세역가 시스템)으로 측정한다. 사보라우드 브로쓰(sabouraud broth)를 영양 배지로 사용한다. 접종양은 약 104내지 105CFU/ml(CFU는 콜로니 형성 단위이다)이고; 항온처리 시간은 26℃에서 2 내지 4일이다.
가시적인 성장을 나타내지 않는 최저 농도(최소 억제 농도 MIC)를 측정한다.
상술한 화합물 (A), (B), (D), (E), (F), (H), (I), (K), (L) 및 (M)을 시험한다. 이 결과를 하기 표 5에 나타낸다. MIC의 단위는 ㎍/ml이다.
하기 시험 병원균을 사용한다:
시험 병원균 약어
칸디다 알비칸스(Cand. albicans) ATCC 10231 Cand.
사카로마이세스 카를스베르겐시스(Sacch. carlsbergensis) ATCC 9080 Sacc.
로도프테라 루브라(Rhod. rubra) 49 Rhod.
아스페르길루스 나게르(Asp. niger) ATCC 16404 Asp.
트로코피톤 멘타그로피트(Trich. mentagrophytes) ATCC 9129 Trich.
페니실리움 노타툼(Pen. notatum) CBS 19746 Pen
시험 화합물 MHK [㎍/ml]
Cand. Sacc. Rhod. Asp. Trich. Pen.
A 16 8 16 8 1 4
B 64 32 16 32 2 8
D 64 128 64 256 16 128
E 16 16 4 8 1 1
F 16 16 4 8 2 4
H 64 128 16 32 1 64
I 256 512 64 64 4 128
K 64 512 64 64 8 256
L 32 64 8 64 1 32
M 128 512 32 64 2 512
약제학적 용도를 위해 화학식 I의 화합물을 경구, 직장 및 국소 투여용의 통상적인 약제학적 제제로 공지된 방법에 의해 도입시킬 수 있다.
경구 투여용 제형에는, 예를 들면, 무피(plain) 및 제피 정제 및 캅셀제가 포함된다. 직장 투여용으로 좌제가 사용될 수 있다. 1일 투여량은 체중 60kg의 개인당 0.1 내지 200mg이나, 바람직한 1일 투여량은 체중 60kg의 개인당 1 내지 100mg이다. 1일 투여량은 바람직하게는 1 내지 3회의 투여분으로 나누어진다.
국소 적용을 위하여 화합물을 1일당 활성 물질 약 1 내지 1000mg, 특히 10 내지 300mg을 함유하는 제제로 투여할 수 있다. 1일 투여량은 바람직하게는 1 내지 3회의 투여분으로 나누어진다.
국소 제형에는 겔제, 크림제, 로션제, 연고제, 산제, 에어로졸제 및 피부에 약제를 적용하기 위한 다른 통상의 제형이 포함된다. 국소용 활성 물질의 양은 제형 g당 1 내지 50mg이나, 바람직하게는 제형 g당 5 내지 20mg이다. 피부에 적용하는 것과는 달리, 본 발명의 국소 제형은 또한 국소 치료가 가능한 점막 치료에 사용될 수 있다. 예를 들면, 국소 제형은 구강, 하부 결장, 등의 점막에 적용될 수 있다.
저 콜레스테롤-함유 알의 생산용으로 사육된 가금류에 사용하기 위해, 화학식 I의 활성 물질은 적합한 사료에 첨가제로서 통상의 방법으로 동물에 투여한다. 최종 사료중의 활성 물질의 농도는 일반적으로 0.01 내지 1%이나, 바람직하게는 0.05 내지 0.5%이다.
활성 물질은 자체로서 사료에 가해질 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 산란 암탉용 사료는 활성 물질외에 임으로 통상의 비타민-광물 혼합물, 옥수수, 대두 분말, 고기류, 식용 지방 및 대두유를 함유한다. 이 사료에 0.01 내지 1%의 농도, 그러나 바람직하게는 0.05 내지 0.5% 농도의 상기 언급한 화학식 I의 화합물중 하나를 활성 물질로서 가한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해 제공된다. Rf값은 a) 산화알루미늄 F-254(E 유형) 및 b) 실리카 겔 60 F-254에서 다름슈타트(Darmstadt)의 이. 머크(E. Merck)로 부터 입수한 즉시-제조형 플레이트(ready-made plate)에서 측정한다.
출발 물질 제조 방법의 실시예
실시예 A
4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘
디메틸포름아미드 100ml중의 4-하이드록시피페리딘 7.18g(71mmol)의 용액에 먼저 미분의 탄산칼슘 19.6g(142mmol)을 가한 후, 트리틸클로라이드 19.8g(71mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 22시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하여 용량을 두배로 만든 후, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4, v:v)로 부터 재결정화시킨다. 4-하이드록시-N-트리틸피페리딘 17.65g(이론치의 72.4%)을 무색 결정으로서 수득한다(융점: 157 내지 158℃).
이 생성물 5.77g을 염화메틸렌 60ml중에 용해시키고, 메타설폰산 클로라이드 2.6g을 가하고, 트리에틸아민 3.4g을 서서히 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 에테르로 희석시키고, 빙수(4회)로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 농축시킨다. 4-메탄설포닐옥시-N-트리틸피페리딘 7.58g이 무색 발포체로서 수득된다.
당해 생성물을 테트라하이드로푸란 30ml중에 용해시키고, 4-브로모티오페놀의 나트륨 염 용액(테트라하이드로푸란 35ml중의 4-브로모티오페놀 3.18g 및 55% 수화나트륨으로 부터 제조됨)에 적가한다. 이를 1시간 동안 가열하여 비등시키고, 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 물 및 포화 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 농축시킨다. 4-(4-브로모페닐티오)-N-트리틸피페리딘을 무색 결정으로서 수득한다(융점: 174 내지 175℃).
이 생성물 2.57g(5mmol)을 테트라하이드로푸란 30ml중에 용해시키고, -70℃에서 n-핵산중의 n-부틸리튬 1.6몰 용액 4ml를 적가한다. -70℃에서 1.5시간 후, N,N-디메틸-메틸렌이모늄-요디드 1.1g(6.4mmol)을 가하고, 냉욕을 제거하고 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물로 연마하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 농축시킨 후, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(산화알루미늄, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1:10, v:v)로 정제한다. 4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]-N-트리틸-피페리딘 0.9g을 무색 결정으로서 수득한다(융점: 163℃).
이 생성물을 염화메틸렌 30ml중에 용해시키고, 에테르성 염산 10ml를 가한다. 주위 온도에서 1시간 후, 혼합물을 증발 농축시키고, 에테르와 합한 후, 침전물을 흡입 여과시킨다. 이를 약간의 물에서 용해시키고, 에테르를 가한 다음, 혼합물을 6N-수산화나트륨 용액으로 pH 11로 조정한다. 에테르상을 분리제거하고, 수성상을 다시 에테르로 추출한 후, 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘 500mg을 무색 결정으로서 수득한다(융점: 52℃).
실시예 B
4-[4-(피페리디노메틸)페닐티오]피페리딘
4-하이드록시피페리딘 10.1g(0.1mol)와 트리에틸아민 11g(0.11mol)을 에틸아세테이트 200ml와 테트라하이드로푸란 250ml중에 넣고, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 23.3g(0.11mol) 용액을 0 내지 4℃에서 적가한다. 당해 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 침전물을 흡입여과하고, 여액을 -12 내지 -14℃에서 메탄설폰산 클로라이드 12g(0.105mol)과 합하고, -8 내지 -12℃에서 테트라하이드로푸란 50ml중의 트리에틸아민 12g(0.12mol)을 적가한다. 이를 40분간 -10℃에서 교반하고, 냉욕을 제거한 후, 당해 혼합물을 30분간 교반한다. 물 및 포화 염수로 세척한 후, 이를 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 농축시킨 후, 잔사를 디이소프로필에테르로 연마하고, 흡입 여과시킨다. 4-메탄설포닐옥시-N-2,2,2-트리클로르에톡시카보닐피페리딘 32.4g(이론치의 91.5%)을 무색 결정으로서 수득한다(융점: 93℃).
디메틸포름아미드 30ml중의 상기 생성물 17.7g(50mol)을 주위 온도에서 칼륨 티오페녹사이드 용액(20 내지 60℃에서 디메틸포름아미드 50ml중의 티오페놀 6g과 칼륨-3급 부톡사이드 6.2g으로 부터 제조)에 적가한다. 형성된 젤리를 디메틸포름아미드 100ml와 합하고, 60℃로 가열하고, 메탄올 30ml를 가한 후, 주위 온도에서 밤새 방치한다. 물 800ml를 가한 후, 당해 혼합물을 에테르로 추출하고, 에테르 추출물을 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 농축시킨다. 칼럼 크로로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1, v:v)로 정제한 후, 4-페닐티오-N-2,2,2-트리클로르에톡시카보닐피페리딘 11g(이론치의 64.3%)을 무색 오일로서 수득한다.
상기 생성물 9g(25mol), 파라포름알데히드 6g 및 염화아연 5.6g(42mol)을 염화메틸렌 300ml중에 넣는다. 20 내지 22℃에서, 염화수소를 30분간 도입한다. 1시간 후, 염화수소를 다시 관을 통해 10분간 도입한 다음, 당해 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 1몰의 인산수소이나트륨 용액 300ml에 넣어 교반하고, 염화메틸렌상을 분리제거한 후, 수성상을 염화메틸렌으로 추출한다. 유기상을 합한 후, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 농축시킨다. 칼럼 크로로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1:10, v:v)로 정제한 후, 4-[4-(클로로메틸)페닐티오]-N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐피페리딘 4.5g(이론치의 43.2%)을 무색 오일로서 수득한다.
상기 생성물 2.1g(5mol)과 피페리딘 1.3g(15mol)을 테트라하이드로푸란 10ml과 에탄올 10ml중에서 2.5시간 동안 환류시킨다. 증발시킨 후, 잔사를 물로 연마하고, 에테르로 추출한다. 에테르상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 농축시킨다. 4-[4-(피페리디노메틸)페닐티오]-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐피페리딘 2.5g을 조 생성물로서 수득한다.
상기 생성물 2.4g을 아세트산 3.5ml와 물 18ml중에 용해시킨 후, 아연 분말 5g을 가한다(격렬한 발포). 당해 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 및 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 물 20ml를 가한 후, 에테르 100ml의 층을 가하고, 당해 혼합물을 6N-수산화나트륨 용액으로 강 알카리성으로 만든 후, 20분간 교반한다. 에테르를 분리제거하고, 수성상을 에테르(3회)로 추출한다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 농축시킨다. 4-[4-(피페리디노메틸)페닐티오]-피페리딘 1.3g을 무색 분말로서 수득한다.
Rf값: 0.69(산화알루미늄, 염화메틸렌/메탄올 = 10:1, v:v)
실시예 C
4-[4-(디메틸아미노메틸)]벤질]피페리딘
메탄올 220ml중의 4-벤질피페리딘 100g(0.57mol)을 20 내지 35℃에서 메틸 트리플루오로아세테이트 88g(0.68mol)과 합한다. 2시간 후, 당해 혼합물을 증발 농축시킨다. 석유 에테르로 부터 잔사를 결정화시킨 후, 4-벤질-N-트리플루오르아세틸피페리딘 117g(이론치의 76%)을 무색 결정으로서 수득한다.
디클로로에탄 600ml중의 염화알루미륨 113g(0.848g)을 옥살릴클로라이드 114g(0.9mol)와 합한다. -4 내지 +4℃에서, 상기 생성물 114g을 디클로로에탄 300ml에 적가한다(가스 발생). 당해 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반한 다음, -25℃에서 40% 수성 디메틸아민 용액 300ml를 신속히 가한다(온도가 35℃로 상승). 형성된 젤리를 디클로로에탄 100ml으로 희석시키고, 20분간 교반한 다음, 클로로포름으로 희석시켜 상 분리를 개선시킨다. 이를 물, 2N 수산화나트륨 용액, 물, 2N 염산 및 물로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 농축시킨 후, 잔사를 에테르로 연마시킨다. 4-[4-(디메틸아미노카보닐)-벤질]-N-트리플루오르아세틸피페리딘 111g(이론차의 80%)을 무색 결정으로서 수득한다.
테트라하이드로푸란 350ml중의 상기 생성물 64g을 0 내지 3℃에서 에테르중의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 20% 용액 70ml에 가하고, 에테르 250ml로 희석시킨다. 이를 0℃에서 20분간 교반한 다음, 1시간 동안 환류시킨다. 0 내지 15℃에서, 4N-수산화나트륨 용액 40ml를 적가하고(격렬한 발포), 주위 온도에서 30분간 교반한 다음, 흡입 여과하고, 여액 잔사를 에테르로 세척한다. 합한 에테르상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 농축시킨다. 4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘 46g(이론치의 99%)을 무색의 서서히 결정화되는 오일로서 수득한다.
Rf값: 0.56(산화알루미늄, 염화메틸렌/메탄올 = 10:1, v:v)
최종 생성물의 제조 방법의 실시예
실시예 1
N-(벤질티오)티오카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘-하이드로클로라이드
4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘 237mg(0.83mmol), 트리에틸아민 200mg(2mmol) 및 에탄올 1ml의 혼합물을 주위 온도에서 이황화탄소 150mg(2mmol)과 합한다. 형성된 침전물을 트리에틸아민 1ml 및 디메틸포름아미드 2.5ml를 가하여 용해시킨다. 주위 온도에서 1시간 후, 벤질브로마이드 160mg(0.94mmol)을 가하고, 이를 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 3시간 동안 60℃로 가열한다. 물 50ml를 가한 후, 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피(산화 알루미늄, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:1, v:v)로 잔사를 정제한 후, 표제 화합물 210mg이 무색 오일로서 수득되며, 이는 에테르성 염산에 의해 하이드로클로라이드로 전환된다.
유리 염기의 Rf값: 0.83(산화알루미늄, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 3:1, v:v).
1H-NMR 스펙트럼(200 MHz, DMSO-d6), ppm에서의 시그날:
1.4-1.6(m, 2H), 2.0-2.15(m, 2H), 2.55(d, 6H), 3.5-3.65(t, 2H), 3.75-3.85(m, 1H), 4.2(d, 2H), 4.3-4.4(m, 1H), 4.5(s, 2H), 4.95-5.15(m, 1H), 7.2-7.6(m, 9H)
다음의 화합물이 유사하게 수득된다:
(1) N-(벤질티오)티오카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤조일]피페리딘-하이드로클로라이드;
4-[4-(디메틸아미노메틸)벤조일]피페리딘 및 벤질브로마이드로 부터 수득; 무색 분말; 유리 염기의 Rf값: 0.65(산화알루미늄, 에틸 아세테이트).
(2) N-(벤질티오)티오카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질리덴]피페리딘-하이드로클로라이드;
4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질리덴]피페리딘 및 벤질브로마이드로 부터 수득; 무색 분말; 융점: 190℃.
(3) N-(벤질티오)티오카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘-하이드로클로라이드;
4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘 및 벤질브로마이드로 부터 수득; 무색 분말; 유리 염기의 Rf값: 0.26(산화알루미늄, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1, v:v).
실시예 2
N-벤질옥시카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘
테트라하이드로푸란 20ml중의 4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘 250mg(1mmol)을 2N 수산화나트륨 2ml 용액과 물 5ml와 합한다. 주위 온도에서 테트라하이드로푸란 5ml중의 벤질 클로로포르메이트 200mg(1.2mmol)을 서서히 적가한다. 주위 온도에서 1.5시간 후, 약간의 벤질 클로로포르메이트 및 수산화나트륨 용액을 다시 가한다. 에테르 100ml를 가한 후, 당해 혼합물을 포화 염수로 세척하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피(산화 알루미늄, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:1, v:v)로 정제한 후 수득된 생성물을 에테르성 염산으로 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 표제 화합물 190mg(이론치의 45.1%)이 무색의 분말로서 수득된다(융점: 144℃).
1H-NMR 스펙트럼(200 MHz, DMSO-d6), ppm에서의 시그날:
1.3-1.5(m, 2H), 1.85-2.0(m, 2H), 2.65(s, 6H), 2.95-3.15(t, 2H), 3.5-3.65(m, 1H), 3.8-4.0(m, 2H), 4.2(s, 2H), 5.05(s, 2H), 7.3-7.6(m, 9H)
다음의 화합물이 유사하게 수득된다:
(1) N-(4-클로로페닐티오)티오카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘-하이드로클로라이드;
4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘 및 4-클로로페닐 클로로디티오포르메이트로 부터 수득; 무색 분말; 융점: 178℃.
(2) 4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오)-N-페녹시카보닐-피페리딘-하이드로클로라이드;
4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘 및 페닐 클로로포르메이트로 부터 수득; 무색 분말; 융점: 161℃.
(3) N-(4-클로로페녹시)카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘-하이드로클로라이드;
4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘 및 4-클로로페닐 클로로포르메이트로 부터 수득; 무색 분말; 융점: 169℃.
(4) 4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오)-N-(페닐티오)티오카보닐피페리딘-하이드로클로라이드;
4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘 및 페닐 클로로디티오포르메이트로 부터 수득; 무색 분말; 유리 염기의 Rf값: 0.57(산화알루미늄, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:1, v:v).
(5) N-(4-클로로페녹시)티오카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘-하이드로클로라이드;
4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘 및 O-4-클로로페닐 클로로티오포르메이트로 부터 수득; 무색 분말; 융점: 150℃.
(6) N-(4-클로로페녹시)카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘;
4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘 및 4-클로로페닐 클로로포르메이트로 부터 수득; 유리 염기의 융점: 104℃;
염산으로 처리하여 하이드로클로라이드를 수득한다. 무색 분말; 융점: 156℃
상기 유리 염기를 에틸 아세테이트-에테르 혼합물중에서 메탄설폰산으로 처리하여 메탄설포네이트를 수득한다; 무색 분말; 융점: 152℃.
상기 유리 염기를 메탄올-에틸 아세테이트 혼합물중에서 L-타르타르산으로 처리하여 타르타르산염을 수득한다. 무색 분말; 융점: 147℃.
(7) N-(4-클로로페녹시티오)카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘-하이드로클로라이드;
4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘 및 S-4-클로로페닐 클로로티오포르메이트로 부터 수득; 무색 분말; 융점: 190 내지 191℃;
(8) N-벤질옥시카보닐-4-[4-(피페리디노메틸)페닐티오]피페리딘-하이드로클로라이드;
4-[4-(피페리디노메틸)페닐티오]피페리딘 및 벤질 클로로포르메이트로 부터 수득; 무색 분말; 융점: 186℃;
(9) N-페녹시카보닐-4-[4-(피페리디노메틸)페닐티오]피페리딘-하이드로클로라이드;
4-[4-(피페리디노메틸)페닐티오]피페리딘 및 벤질 클로로포르메이트로 부터 수득; 무색 분말; 융점: 204℃;
(10) N-4-클로로페녹시카보닐-4-[4-(피페리디노메틸)페닐티오]피페리딘-하이드로클로라이드;
4-[4-(피페리디노메틸)페닐티오]피페리딘 및 4-클로로페닐 클로로포르메이트로 부터 수득; 무색 분말; 융점: 182℃;
(11) N-벤질옥시카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘;
4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘 및 벤질 클로로포르메이트로 부터 수득; 유리 염기의 융점: 63℃;
염산으로 처리하여 하이드로클로라이드를 수득한다. 무색 분말; 융점: 132℃
상기 유리 염기를 에틸 아세테이트-에테르 혼합물중에서 메탄설폰산으로 처리하여 메탄설포네이트를 수득한다; 무색 분말; 융점: 140℃.
상기 유리 염기를 메탄올-에틸 아세테이트 혼합물중에서 L-타르타르산으로 처리하여 타르타르산염을 수득한다. 무색 분말; 융점: 125℃.
(12) 4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질)-N-(4-메틸페녹시)카보닐피페리딘;
4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘 및 4-메틸페닐 클로로포르메이트로 부터 수득; 유리 염기의 융점: 80℃;
염산으로 처리하여 하이드로클로라이드를 수득한다. 무색 분말; 융점: 185℃
상기 유리 염기를 에틸 아세테이트-에테르 혼합물중에서 메탄설폰산으로 처리하여 메탄설포네이트를 수득한다; 무색 분말; 융점: 165℃.
상기 유리 염기를 메탄올-에틸 아세테이트 혼합물중에서 L-타르타르산으로 처리하여 타르타르산염을 수득한다. 무색 분말; 융점: 162℃.
(13) 4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질)-N-(4-메틸페녹시)티오카보닐피페리딘-하이드로클로라이드;
4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘 및 O-4-메틸페닐 클로로티오포르메이트로 부터 수득; 무색 분말; 융점: 184℃.
(14) 4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질)-N-(4-플루오르페녹시)카보닐피페리딘-하이드로클로라이드;
4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘 및 4-플루오로페닐 클로로포르메이트로 부터 수득; 무색 분말;
유리 염기의 Rf값: 0.61(산화알루미늄, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 6:1, v:v).
실시예 3
N-벤질옥시카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐설피닐]피페리딘-하이드로클로라이드
N-벤질옥시-4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘 하이드로클로라이드 90.7mg(0.215mmol)을 메탄올 1ml와 에탄올 1ml의 혼합물중에 용해시키고, 먼저, 무수 아세트산나트륨 18.6mg(0.226mmol)을 가하고, 이어서 나트륨 메타퍼요오데이트 48.4mg(0.226mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 보충하고, 탄산나트륨으로 포화시킨다. 유기상을 분리제거한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합하고, 포화 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 농축시킨다. 잔사를 약간의 염화메틸렌중에 용해시키고, 에테르성 염산과 합하고, 용매를 증발시킨다. 잔사를 에테르로 연마하고, 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 고진공하에서 건조시킨다. 표제 화합물 85mg(이론치의 90.5%)을 무색 분말로서 수득한다.
유리 염기의 Rf값: 0.43(산화알루미늄, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1:1, v:v).
1H-NMR 스펙트럼(200 MHz, DMSO-d6), ppm에서의 시그날:
1.3-1.6(m, 3H), 1.8-2.0(m, 1H), 2.65(s, 6H), 2.7-3.1(m, 3H), 3.95-4.15(t, 2H), 4.35(s, 2H), 5.05(s, 2H), 7.3(s, 5H), 7.65-7.85(q, 4H)
다음의 화합물이 유사하게 수득된다:
(1) 4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐설피닐]-N-페녹시-카보닐피페리딘-하이드로클로라이드;
4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]-N-페녹시카보닐-피페리딘-하이드로클로라이드 및 나트륨 메타퍼요오다이트로 부터 수득; 무색 분말; 유리 염기의 Rf값: 0.4(산화알루미늄, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1:1, v:v).

Claims (16)

  1. 아자사이클로알칼으로부터 유도된 화학식 I의 우레탄 및 이의 티오 및 디티오 동족체, 이의 에난티오머, 부분입체이성체, 혼합물 및 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    m은 0 또는 1이고;
    n은 1 또는 2이며;
    A는 단일 결합, 직쇄 또는 측쇄 C1-8-알킬렌 그룹, C2-8-알케닐렌 그룹 또는 C2-8-알키닐렌 그룹이며, 단 불포화 그룹은 그룹 Y에 직접 결합되지 않고;
    X는 산소 또는 황 원자이며;
    Y는 산소 또는 황 원자이고;
    R1은 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬 그룹, C1-4-알케닐 그룹 또는 C1-4-알키닐 그룹이며, 단 다중 결합은 질소-탄소 결합으로 부터 분리되며;
    R2는 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬 그룹, C1-4-알케닐 그룹 또는 C1-4-알키닐 그룹이고, 단 다중 결합은 질소-탄소 결합으로 부터 분리되거나;
    R1및 R2는 질소 원자와 함께, 질소 원자로 부터 분리된 메틸렌 그룹이 산소 또는 황 원자, 또는 -NH- 또는 -N(알킬)-그룹에 의해 치환될 수 있는 포화된 5- 내지 7-원 헤테로사이클 환이고;
    R3내지 R6는 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 알킬 그룹이며;
    R7은 C3-7-사이클로알킬 그룹, 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자에 의하거나 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 시아노 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸 그룹이거나, A가 단일 결합이 아닐 경우 R7은 수소 원자이고;
    E는 산소 또는 황 원자, 메틸렌, 카보닐 또는 설피닐 그룹이고;
    R8은 수소 원자이거나;
    E는 그룹 -C(R9R10)-(여기서, R9는 수소 원자이고, R10은 인접 그룹 R8과 함께 탄소-탄소 결합이다)이고;
    단, 달리 제시하지 않는 한, 상기 언급한 그룹중에 포함된 알킬 그룹의 탄소수는 1 내지 3이고 상기 언급된 할로겐 원자는 불소, 염소 또는 브롬 원자이다.
  2. 제1항에 있어서,
    m이 1이고;
    n이 1이며;
    A가 단일 결합, 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬렌 그룹 또는 C2-4-알케닐렌 그룹이고, 단 불포화 그룹은 그룹 Y에 직접 결합되지 않고;
    X가 산소 또는 황 원자이며;
    Y가 산소 또는 황 원자이고;
    R1이 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬 그룹, 알릴 또는 프로파르길 그룹이며, 단 다중 결합은 질소-탄소 결합으로 부터 분리되고;
    R2가 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬 그룹, 알릴 또는 프로파르길 그룹이며, 단 다중 결합은 질소-탄소 결합으로 부터 분리되거나;
    R1및 R2가 질소 원자와 함께, 질소 원자로 부터 분리된 메틸렌 그룹이 산소 또는 황 원자에 의해 치환될 수 있는 포화된 5- 내지 7-원 헤테로사이클 환이고;
    R3내지 R6가 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 메틸 그룹이며;
    R7이 C3-6-사이클로알킬 그룹, 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자에 의하거나 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 시아노 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸 그룹이고;
    E가 황 원자, 메틸렌, 카보닐 또는 설피닐 그룹이고;
    R8이 수소 원자이거나;
    E가 그룹 -C(R9R10)-(여기서, R9는 수소 원자이고, R10은 인접 그룹 R8과 함께 탄소-탄소 결합이다)이고;
    단, 달리 제시하지 않는 한, 상기 언급한 그룹중에 포함된 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 3이고 상기 언급된 할로겐 원자가 불소, 염소 또는 브롬 원자인 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오며, 부분입체이성체, 혼합물 및 이의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    m이 1이고;
    n이 1이며;
    A가 단일 결합, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1-3-알킬렌 그룹이고;
    X가 산소 또는 황 원자이며;
    Y가 산소 또는 황 원자이고;
    R1이 직쇄 또는 측쇄 C1-3-알킬 그룹이고;
    R2가 직쇄 또는 측쇄 C1-3-알킬 그룹이거나;
    R1및 R2가 질소 원자와 함께 피페리디노 또는 모르폴리노 그룹이고;
    R3내지 R6가 수소 원자이며;
    R7이 사이클로헥실 그룹, 또는 할로겐 원자 또는 알킬, 알콕시 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 그룹이고;
    E가 황 원자, 메틸렌, 카보닐 또는 설피닐 그룹이고;
    R8이 수소 원자이거나;
    E가 그룹 -C(R9R10)-(여기서, R9는 수소 원자이고, R10은 인접 그룹 R8과 함께 탄소-탄소 결합이다)인 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오며, 부분입체이성체, 혼합물 및 이의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    m이 1이고;
    n이 1이며;
    A가 단일 결합 또는 메틸렌 그룹이고;
    X가 산소 또는 황 원자이며;
    Y가 산소 또는 황 원자이고;
    R1및 R2가 각각 메틸 그룹이고;
    R3내지 R6가 수소 원자이며;
    R7이 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 그룹이고;
    E가 황 원자, 메틸렌 또는 카보닐 그룹이고,
    R8이 수소 원자이거나,
    E가 그룹 -C(R9R10)-(여기서, R9는 수소 원자이고, R10은 인접 그룹 R8과 함께 탄소-탄소 결합이다)인 화학식 I의 화합물, 이의 혼합물 및 염.
  5. 제1항에 있어서,
    (1) N-(벤질티오)티오카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘,
    (2) N-(벤질티오)티오카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤조일]피페리딘,
    (3) N-벤질옥시카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘,
    (4) N-(4-클로로페녹시)카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)페닐티오]피페리딘,
    (5) N-(벤질티오)티오카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘,
    (6) N-(벤질티오)티오카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질리덴]피페리딘,
    (7) N-(4-클로로페녹시)티오카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘,
    (8) N-(4-클로로페녹시)카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘,
    (9) N-벤질옥시카보닐-4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]피페리딘,
    (10) 4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]-N-(4-메틸페녹시)-카보닐피페리딘,
    (11) 4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]-N-(4-메틸페녹시)-티오카보닐피페리딘, 및
    (12) 4-[4-(디메틸아미노메틸)벤질]-N-(4-플루오르페녹시)-카보닐피페리딘 인 화학식 I의 화합물, 이의 혼합물 및 염.
  6. 제1항 내지 제5항중의 어느 한 항에 따른 화합물과 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따른 생리학적으로 허용되는 염과 함께 임의로 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이둘 모두를 함유하는 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 콜레스테롤 생합성과 관련이 있는 질환을 치료하는데 적합한 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 제1항 내지 제5항중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따른 생리학적으로 허용되는 염과 함께 콜레스테롤- 또는 지질-저하 활성을 갖는 하나 이상의 다른 활성 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 다른 활성 화합물이 담즙산과 결합하는 수지, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 화합물, 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-사이클라제의 억제이외의 기작에 의해 콜레스테롤 생합성에 관여하는 화합물, 피브레이트, 니코틴산, 이의 유도체 및 동족체, 및 프로부콜중에서 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제8항 내지 제10항중의 어느 한 항에 있어서, 과콜레스테롤혈증, 과지단백질혈증, 과트리글리세리드혈증 및 이에 의한 아테롬성동맥경화성 혈관 변화와 함께 이의 속발증, 예를 들면 관상동맥성 심장병, 뇌빈혈, 간헐성 파행증 및 괴저의 치료 및 예방; 과도한 세포 증식과 관련된 질환의 치료; 담석 문제의 예방 및 치료; 또는 진균증의 치료에 적합한 약제학적 조성물.
  12. 제8항 내지 제11항중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서의 제1항 내지 제5항중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 제1항 내지 제5항중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따른 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 산란 암닭용 사료.
  14. 저-콜레스테롤 함유 알을 생산하기 위한 산란 암닭용 사료를 제조하는데 있어서의 제1항 내지 제6항중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 제1항 내지 제6항중의 어느 한 항에 따른 화합물을 비-화학적 방법에 의해 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이둘 모두에 혼입시킴을 특징으로 하는, 제7항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법.
  16. a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키거나,
    b) 화학식 I의 화합물(여기서, X 및 Y는 각각 황 원자이고, m, n, A, E 및 R1내지 R8은 제1항 내지 제5항에서 정의한 바와 같으며, 단, A가 단일 결합일 경우, R7은 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸 그룹이 아니다)을 제조하고자 하는 경우, 화학식 II의 화합물을 이황화탄소와 반응시키고 연속해서 화학식 IV의 알킬화제와 반응시키거나,
    c) 화학식 I의 화합물(여기서, E는 설피닐 그룹이다)을 제조하고자 하는 경우, 화학식 I의 화합물(여기서, m, n, A, X, Y 및 R1내지 R8은 제1항 내지 제5항에서 정의한 바와 같고, E는 황 원자이다)을 산화시키고,
    경우에 따라, 수득된 화학식 I의 화합물의 기하 이성체 혼합물을 이의 에난티오머 및 부분입체이성체로 분할시키거나,
    수득된 화학식 I의 화합물을 무기산 또는 유기산과의 염, 특히 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 제1항 내지 제6항중의 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    상기식에서,
    m, n, E, R1내지 R8, A, X 및 Y는 제1항 내지 제5항에서 정의한 바와 같으나,
    단, E는 설피닐 그룹이 아니며, 화학식 IV에서 A가 단일 결합일 경우, R7은 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸 그룹이 아니고,
    Z는 이탈 그룹이며,
    Z1은 이탈 그룹이다.
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