KR100341037B1 - O-아실-4-페닐-사이클로헥산올,이의염및이를함유하는약제학적조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 1의 O-아실-4-페닐-사이클로알칸올, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 이러한 약제학적 조성물의 콜레스테롤 생합성 억제제로서의 용도에 관한 것이다.

화학식 1

상기식에서,

n은 0 또는 1이고,

m은 1 또는 2이며,

p는 0 또는 1이고,

R¹및 R²는 각각 수소, 저급 알킬, 알케닐 또는 알키닐이며, 이들 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 중간의 질소원자와 함께 5 내지 7원 포화 모노사이클릭, 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 상기 환에 산소원자 또는 황원자 또는 이미노 그룹이 삽입되거나 삽입되지 않을 수 있고, R³, R⁴, R⁵및 R⁶은 수소 또는 저급 알킬이고, R⁵는 추가로 저급 알콕시이며, R⁷은 수소, 사이클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜이고, A는 화학적 결합이거나 탄소수 17 이하의 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다. 항-고콜레스테롤 혈증 물질은 죽상동맥경화증의 치료 및 예방에 사용되고, 효소 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-시클라제를 억제한다.

Description

O-아실-4-페닐-사이클로헥산올, 이의 염 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

죽상동맥경화성 맥관 변형의 발생에서 주된 위험 인자로서 높아진 혈청 콜레스테롤 함량의 중요성은 일반적으로 인식되어 있다. 광범위한 임상 시도로 관상심장 질환의 위험이 혈청 콜레스테롤의 저하에 의해서 감소될 수 있음을 발견하였다[Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 (1991)]. 대부분의 콜레스테롤이 체내에서 합성되고 단지 적은 비율만이 식품으로 섭취되므로, 이에 대한 생합성의 억제가 높아진 콜레스테롤 함량을 저하시키는 방법으로서 특히 주목을 끈다.

콜레스테롤 생합성 억제제에 대한 다른 가능한 적용 분야로는 고증식성 피부 및 혈관성 질환 뿐만아니라 종양성 질환의 치료, 담석 발생의 치료 및 예방과 진균증에서의 용도가 있다. 후자의 경우, 포유류 세포에서의 콜레스테롤 생합성과 상당한 정도로 동일한 방법으로 진행되는 진균성 생물에서의 에르고스테롤 생합성을 간섭한다.

콜레스테롤 또는 에르고스테롤 생합성은 아세트산으로부터 출발하여, 많은 반응 단계를 거쳐서 진행된다. 이러한 다단계 방법에는 다음과 같이 예시될 수 있는 일련의 간섭이 존재할 수 있다:

효소 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A(HMG-CoA) 신타제를 억제하기 위해, 잠재적인 항-고콜레스테롤혈증 활성을 지니는 β-락톤 및 β-락탐을 언급할 수 있다[참조: J. Antibiotics 40, 1356[1987], US-A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597].

효소 HMG-CoA-환원효소의 억제제는 스타틴 유형의 3,5-디하이드록시카복실산이고, 로바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴의 δ-락톤은 고콜레스테롤혈증의 치료에 사용된다.

상기 화합물에 대한 다른 가능한 용도로는 진균성 감염(US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992), 피부 질환(EP-A-0 369 263) 및 담석 발생 및 종양성 질환(US-A-5,106,992; Lancet 339, 1154-1156[1992])이 있다. 또다른 가능한 치료법은 로바스타틴을 이용한 평활근 세포의 증식 억제이다(Cardiovasc. Drugs, Ther. 5, Suppl, 3, 354 [1991]).

효소 스쿠알렌-합성효소의 억제제는, 예를 들면, 문헌[참조: EP-A-0 409 181 및 J. Med. Chemistry 34, 1912 (1991)]에서 고콜레스테롤혈증, 담석 발생 및 종양성 질환의 치료에 적합한 것으로 기술되어 있는 이소프레노이드-(포스피닐메틸)포스포네이트 뿐만 아니라 콜레스테롤-저하 및 항진균성 효과를 지니는 스쿠알레스타틴[참조: J. Antibiotics 45, 639-647 (1992) 및 J. Biol. Chemistry 267, 11705-11708 (1992)]을 포함한다.

효소 스쿠알렌-에폭시다제의 공지된 억제제는 진균성 질환에 저항력을 지니는 약제로서 치료에 사용되는 나프티핀 및 테르비나핀 등의 알릴아민 뿐만아니라, 항-고콜레스테롤혈증 효과를 지니는 알릴아민 NB-598[참조: J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078(1990)] 및 저콜레스테롤혈증 효과를 지니는 플루오로스쿠알렌 유도체[참조: US-A-5,011,859]이다. 이의에, 잠재적인 저콜레스테롤혈증 및/또는 항진균성 활성을 지니는 아자데칼린 및 피페리딘이 기술되어 있으며, 활성 메카니즘은 충분히 설명되어 있지 않으며, 스쿠알렌 에폭시다제 및/또는 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-시클라제 억제제가 있다[참조: EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5,084,461 및 EP-A-0 468 457].

효소 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-시클라제의 억제제의 예로는 디페닐 유도체(EP-A-0 464 465), 아미노알콕시벤질 유도체(EP-A-0 410 359) 및 피페리딘 유도체(J. Org, Chem, 57, 2794-2803 (1992))가 포함되며, 이들은 항진균성 활성을 지닌다. 이외에, 이러한 효소는 데칼린, 아자데칼린 및 인데인 유도체[참조: WO 89/08450, J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263(1981), Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964(1988) 및 J 64 003 144] 및 2-아자-2,3-디하이드로스쿠알렌 및 2,3-에피미노스쿠알렌[참조: Biochem, Pharmacology 34, 2765-2777(1985)]에 의해서, 스쿠알렌-옥사이드-에폭사이드-엔올 에테르[참조: J. chem. Soc, Perkin Trans. I, 1988, 461] 및 29-메틸리덴-2,3-옥시도스쿠알렌[참조: J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674(1991)]에 의해서 포유류 세포에서 억제된다.

최종적으로, 잠재적인 항-과지질혈증 활성을 지니는 스테로이드 유도체는 효소 라노스테롤-14α -데메틸라제의 억제제로서도 언급되며, 동시에 이들은 효소 HMG-CoA-환원효소에 효과가 있다[참조: US-A-5,041,432, J. Biol. Chemistry 266, 20070-20078(1991), US-A-5,034,548]. 추가로, 상기한 효소는 N-치환된 이미다졸 및 트리아졸로 이루어진 아졸 유형의 항진균제에 의해서 억제된다. 이러한 범주에는, 예를 들면, 시판되고 있는 항진균체인 케토코나졸 및 플루코나졸이 포함된다.

하기의 화학식 1의 화합물은 신규한 것이다. 놀랍게도, 이는 효소 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-시클라제의 매우 효과적인 억제제로 밝혀졌다(국제 분류: EC5.4.99.7).

효소 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-시클라제는 일련의 생합성 단계에서 콜레스테롤 또는 에르고스테롤 생합성의 핵심 단계에 촉매작용을 하는데, 즉 2,3-에폭시스쿠알렌을 스테로이드 구조를 갖는 첫번째 화합물인 라노스테롤로 전환시킨다. 상기 효소의 억제제는 예를 들면, HMG-CoA-합성 및 HMG-CoA-환원 등의 초기 생합성 단계의 억제제에 비해 높은 선택성의 장점을 지닐 것으로 예상되는데, 이는 초기 생합성 단계의 억제는 생합성적으로 형성된 메발론산에서의 환원을 유도하여서, 결과적으로 메발론산-의존성 물질인 돌리콜, 유비퀴논 및 이소펜테닐-t-RNA의 생합성에 부정적인 효과를 주기 때문이다[cf J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078(1990)].

2,3-에폭시스쿠알렌의 라노스테롤로의 전환 이후의 생합성 단계에서의 억제에 있어서, 체내에서 스테로이드성 구조를 지니는 중간 생성물의 축적과 이와 연관된 독성 효과의 촉발 위험이 있다. 이는, 예를 들면, 데스모스테롤 환원효소 억제제인 트리파라놀의 경우에 기술되어 있다. 이러한 물질은 백내장, 어린선 및 탈모증의 형성 때문에 시판이 중지되어 왔다[J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078(1990)에서 언급됨].

본 발명은 O-아실-4-페닐-사이클로알칸올, 유기산과 무기산과의 약리학적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 화합물은 콜레스테롤 생합성의 억제제, 보다 구체적으로는 콜레스테롤 생합성에서의 주효소인 효소 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-시클라제의 억제제이다. 본 발명에 따르는 화합물은 과지질혈증, 고콜레스테롤혈증 및 죽상동맥경화증의 치료 및 예방에 적합하다. 기타 가능한 적용분야는 고증식성 피부 및 혈관 질환, 종양, 담석 발생 및 진균증이다.

콜레스테롤 생합성을 방해하는 화합물들이 다수 증상의 치료에 중요하다. 특정 예로는 죽상동맥경화성 맥관 변형 및 관상 심장 질환, 뇌 허혈, 간혈성 파행 및 괴저 등의 후유증의 진행에 대해서 위험 인자인 고콜레스테롤혈증 및 과지질혈증이다.

이미 설명한 바와 같이, 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-시클라제의 억제제들은 개별적으로 문헌에 기술되어 왔다. 그러나, 이러한 화합물의 구조는 화학식 1과 일치하는 본 발명에 따르는 화합물의 구조와는 완전히 상이하다.

본 발명은 죽상동맥경화증의 치료 및 예방에 적합하고, 공지된 활성 물질과 비교하여 향상된 항-고콜레스테롤혈증 활성도와 보다 높은 선택성 및 이로 인하여서 향상된 안정성으로 특징되는 항-고콜레스테롤혈증 물질의 제조에 관한 것이다.본 발명에 따르는 화합물은 또한 진균성 생물에서 에르고스테롤 생합성을 억제할 수 있기 때문에, 효소 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-시클라제의 억제제로서 상당한 유효성을 지니며, 또한 진균증 치료에도 적합하다.

본 발명은 신규한 다음 화학식 1의 O-아실-4-페닐-사이클로알칸올, 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체 및 기하이성체와 이의 염, 보다 구체적으로는 약제학적 용도로 사용하기 위한 유기산 또는 무기산과의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

[화학식 1]

상기식에서,

n은 0 또는 1이고,

m은 1 또는 2이며,

p는 0 또는 1이고,

R¹및 R²는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C_1-6-알킬 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 C_3-6-알케닐 또는 알키닐 그룹[여기서, 알케닐 및 알키닐 그룹의 이중결합 및 삼중결합은 질소-탄소 결합으로부터 분리되고, 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 아미노, 하이드록시, 알콕시, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐아미노, 카복실, 알콕시카보닐, 아미노카보닐 또는 시아노 그룹(이들 그룹 중에서 아미노, 하이드록시, 알콕시, 알킬카보닐옥시 및 알킬카보닐아미노 그룹은 불포화 탄소 원자에 결합되지 않을 수 있고, 1번 위치의 탄소원자에 결합되지 않을 수 있다)에 의해 치환될 수 있다]이거나,

R¹및 R²는 이들 사이의 질소원자와 함께 5 내지 7원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 이렇게 형성된 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭환에서 4번 위치에 있는 메틸렌 그룹은 산소 또는 황원자로 대체되거나, 알킬-치환된 이미노 그룹으로 대체되거나 대체되지 않을 수 있으며,

R³및 R⁴는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C_1-4-알킬 그룹이고,

R⁵는 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C_1-4-알킬 그룹 또는 C_1-4-알콕시 그룹이며,

R⁶는 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C_1-4-알킬 그룹이고,

R⁷는 수소원자; C_3-7-사이클로알킬 그룹, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 페닐알콕시, 페닐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카보닐아미노, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 트리플루오로메틸, 알킬카보닐옥시, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐 또는 디알킬아미노설포닐 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되거나치환되지 않은 페닐 그룹(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 페닐 그룹에서의 인접한 두 수소원자는 메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시 그룹으로 대체될 수 있다), 염소 또는 브롬 원자 2개와 아미노 그룹 1개로 치환된 페닐 그룹, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 그룹 또는 할로겐 원자에 의해 치환되거나 알킬 그룹 1 또는 2개로 치환된 티에닐, 푸릴 또는 피리딜 그룹이며,

A는 결합, 직쇄 또는 측쇄 C_1-17-알킬렌 그룹이거나 C_2-17-알케닐렌 또는 알키닐렌 그룹이고,

위에서 언급한 모든 알킬 잔기와 알콕시 잔기는 달리 언급하지 않는 한 탄소 원자를 1 내지 3개 함유하고, 할로겐 원자는 불소, 염소 또는 브롬 원자일 수 있다.

바람직한 화합물은 다음 화학식 1a의 화합물, 이의 거을상 이성체, 부분입체 이성체 및 기하이성체 및 이의 염이며, 특히 약제학적 용도를 위한 무기산 또는 유기산과의 약리학적으로 허용되는 이의 염이다:

[화학식 1a]

상기식에서,

n, m 및 p는 각각 1이고,

R¹및 R²는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C_1-6-알킬 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 C_3-6-알케닐 또는 알키닐 그룹[여기서, 알케닐 또는 알키닐 그룹의 이중결합 또는 삼중결합은 질소-탄소 결합으로부터 분리되고, 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 아미노, 하이드록시, 알콕시, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐아미노, 카복실, 알콕시카보닐, 아미노카보닐 또는 시아노 그룹(이들 그룹 중에서 아미노, 하이드록시, 알록시, 알킬카보닐옥시 및 알킬카보닐아미노 그룹은 불포화 탄소원자에 결합되지 않을 수 있고, 1번 위치에서 탄소원자에 결합되지 않을 수 있다)에 의해 치환될 수 있다]이거나,

R¹및 R²는 이들 사이의 질소원자와 함께 5 내지 7원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 이렇게 형성된 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭환에서 4번 위치에 있는 메틸렌 그룹은 산소 또는 황원자로 대체되거나, 알킬-치환된 이미노 그룹으로 대체되거나 대체되지 않을 수 있으며,

R³내지 R⁶은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자 또는 메틸 그룹이고,

R⁷은 수소원자; C_3-7-사이클로알킬 그룹; 불소, 염소 또는 브롬 원자, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 페닐알콕시, 페닐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카보닐아미노, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 트리플루오로메틸, 알킬카보닐옥시, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐 또는 디알킬아미노설포닐 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 페닐 그룹에서의 인접한 두 수소원자는 메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시 그룹으로 대체될 수 있다), 염소 또는 브롬 원자 2개와 아미노 그룹 1개로 치환된 페닐 그룹, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 그룹, 또는 염소 또는 브롬 원자에 의해 치환되거나 알킬 그룹 1 또는 2개로 치환된 티에닐, 푸릴 또는 피리딜 그룹이며,

A는 결합, 직쇄 또는 측쇄 C_1-10-알킬렌 그룹 또는 C_2-10-알케닐렌 또는 알키닐렌 그룹이고,

위에서 언급한 알킬 잔기와 알콕시 잔기는 달리 언급하지 않는 한 탄소원자를 1 내지 3개 함유한다.

특히 바람직한 화합물은 다음 조건의 화학식 1a의 화합물, 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체 및 기하이성체 및 이의 염이며, 특히 약제학적 용도로 사용할 무기산 또는 유기산과의 약리학적으로 허용되는 이의 염이다:

n, m 및 p가 각각 1이고,

R¹이 수소원자, 아미노카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있거나 2-, 3- 또는 4번 위치가 하이드록시 또는 알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C_1-4-알킬 그룹 또는 2-프로페닐렌 그룹이며,

R²가 수소원자, C_1-4-알킬 그룹 또는 2-프로페닐렌 그룹이거나,

R¹및 R²가 이들 사이의 질소원자와 함께 5 또는 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 이렇게 형성된 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환에서 4번 위치에 있는 메틸렌 그룹은 산소원자로 대체되거나 알킬-치환된 이미노 그룹으로 대체되거나 대체되지 않을 수 있고,

R³내지 R⁶은 각각 수소원자이며,

R⁷은 수소원자; C_3-6-사이클로알킬 그룹: 4번 위치가 불소, 염소 또는 브롬 원자, 알킬, 알콕시, 페닐, 니트로 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 일치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹; 염소원자 2개, 염소원자 1개와 알킬 또는 아미노 그룹 1개 또는 알콕시 그룹 2개에 의해 이치환된 페닐 그룹; 염소원자 2개와 아미노 그룹 1개에 의해 삼치환된 페닐 그룹; 3,4-메틸렌디옥시페닐 그룹; 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 그룹; 5번 위치가 염소 원자에 의해 임의로 치환된 2-푸릴 그룹 또는 2-티에닐 그룹 또는 3-피리딜 그룹이고,

A는 결합, 직쇄 또는 측쇄 C_1-6-알킬렌 그룹 또는 C_2-5-알케닐렌 그룹이고,

위에서 언급한 알킬 잔기와 알콕시 잔기는 달리 언급하지 않는 한 탄소원자를 1 내지 3개 함유한다.

특히 가장 바람직한 화합물은 다음 조건의 화학식 1a의 화합물, 이의 거울상이성체, 부분입체 이성체 및 기하이성체 및 이의 염이며, 특히 약제학적 용도로 사용하기 위한 무기산 또는 유기산과의 약리학적으로 허용되는 이의 염이다:

n, m 및 p가 각각 1이고,

R¹이 수소원자, 아미노카보닐 그룹에 의해 치환되거나 2-, 3- 또는 4번 위치가 하이드록시 또는 알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C_1-4-알킬 그룹 또는 2-프로페닐렌 그룹이며,

R²가 수소원자 또는 C_1-4-알킬 그룹이고,

R³내지 R⁶이 각각 수소원자이며,

R⁷은 4번 위치가 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 페닐 또는 니트로 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹, 또는 3,4-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 4-아미노-3-클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 4-아미노-3,5-디클로로페닐 또는 2-나프틸 그룹이고,

A는 결합, 직쇄 또는 측쇄 C_1-5-알킬렌 그룹 또는 C_2-3-알케닐렌 그룹이며,

위에서 언급한 알킬 잔기와 알콕시 잔기는 달리 언급하지 않는 한 탄소원자 1 내지 3개를 함유하는 화학식 1a의 화합물이며, 특히 이러한 화합물 및 이의 염은 다음과 같다:

(1) 시스-O-(4-클로로벤조일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올,

(2) 시스-O-(4-페닐-3-부테노일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올,

(3) 트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올,

(4) 시스-O-(5-메틸헥사노일)-4-(4-디 메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올,

(5) 트랜스-O-(2-페닐프로피오닐)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올,

(6) 트랜스-O-(4-플루오로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올,

(7) 트랜스-O-(3,4-디클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올,

(8) 시스-O-(4-플루오로신나모일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올,

(9) 트랜스-O-(p-톨릴아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올,

(10) 트랜스-O-(4-[트리플루오로메틸]-페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올,

(11) 트랜스-O-(2-나프틸아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올,

(12) 트랜스-O-(4-니트로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올,

(13) 트랜스-O-(4-브로모페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올,

(14) 트랜스-O-(2,4-디클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올,

(15) 트랜스-O-([4-아미노-3-클로로페닐]아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올,

(16) 트랜스-O-(4-메톡시페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및

(17) 트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 이들의 염.

제조방법

화학식 1의 화합물은 예를 들면, 하기의 방법으로 제조될 수 있다:

a) 하기 화학식 2의 4-페닐사이클로알칸올을 하기 화학식 3의 카복실산 또는 이의 반응성 유도체와 반응시켜서 제조한다.

[화학식 2]

[화학식 3]

R⁷- A - COX

상기식에서,

n, m, p 및 R¹내지 R⁷및 A는 전술한 바와 같고,

X는 하이드록시 그룹 또는 할로겐 원자(예: 염소 또는 브롬 원자), 트리메틸실릴옥시 그룹, 설포닐옥시 그룹(예: p-톨루엔설포닐옥시 그룹), N-헤테로아릴 그룹(예: 1-이미다졸릴 또는 1-벤조트리아졸릴 그룹) 또는 O-이소우레아 그룹(예:O-(N,N'-디사이클로헥실)-이소우레아 그룹)같은 반응성 이탈 그룹이다.

본 반응은 -10 내지 150℃의 온도에서, 바람직하게는 -10 내지 80℃의 온도에서, 트리에틸아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 또는 특히 화학식 3에서 X가 하이드록시 그룹인 경우, 산의 존재하에서, 예를 들면, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 또는 산성 양이온 교환체의 존재하에서, 일반적으로 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디이소프로필에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 용매 중에서 수행된다.

그룹 R¹및/또는 R²가 유리 하이드록시, 아미노 또는 카복시 그룹을 함유하는 경우에는, 반응 전에, 하이드록시 그룹을 에테르 그룹(예: 2-메톡시에톡시메틸, 3급-부틸 또는 벤질에테르 그룹)으로 전환시키거나, 아미노를 카바메이트 그룹(예: 트리클로로에틸, 9-플루오레닐메틸 또는 2,4-디클로로벤질-카바메이트 그룹)으로전환시키거나, 카복실 그룹을 에스테르 그룹(예: 2,2,2-트리클로로에틸, 3급-부틸 또는 벤질에스테르 그룹)으로 전환시키는 등의 적합한 방법으로 상기 그룹들을 보호하는 것이 바람직하며, 보호 그룹의 제거는 일단 반응이 종결된 후 공지된 방법으로 실시한다.

b) 화학식 4의 O-아실-4-페닐-사이클로알칸올을 화학식 5의 아민과 반응시켜서 제조한다.

[화학식 4]

[화학식 5]

상기식에서,

n, m, p, R¹내지 R⁷및 A는 전술한 바와 같고,

Y는 할로겐 원자(예: 염소 또는 브롬 원자) 또는 설포닐옥시 그룹(예: 메틸설포닐옥시 그룹) 같은 반응성 이탈 그룹이다.

본 반응은 0 내지 100℃의 온도에서, 임의로 탄산칼륨, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급 부톡사이드 또는 나트륨 수소화물 등의 염기의 존재하에서 및 임의로 상전이(phase transfer) 조건하에서, 일반적으로 에탄올, 3급-부탄올, 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 등의 적합한 용매 중에서 수행된다.

c) 하기 화학식 6의 O-아실-4-페닐사이클로알칸올을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜, R¹은 전술한 바와 같고, R²는 하이드록시, 알콕시, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐아미노, 카복실, 알콕시카보닐, 아미노카보닐 또는 시아노 그룹(여기서, 하이드록시, 알콕시, 알킬카보닐옥시 또는 알킬카보닐아미노 그룹은 1번 위치에 있는 탄소원자에 결합되지 않는다)에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C_1-6-알킬 그룹인 화학식 1의 화합물을 제조한다.

[화학식 6]

[화학식 7]

R^2'- Z¹

상기식에서,

n, m, p, R¹, R³내지 R⁷및 A는 전술한 바와 같고,

R^2'는 하이드록시, 알콕시, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐아미노, 카복실, 알콕시카보닐, 아미노카보닐 또는 시아노 그룹(여기서, 하이드록시, 알콕시, 알킬카보닐옥시 또는 알킬카보닐아미노 그룹은 1번 위치에 있는 탄소원자와 결합되지 않는다)에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C_1-6-알킬 그룹이고,

Z¹은 할로겐 원자(예:염소 또는 브롬원자) 또는 설포닐옥시 그룹(예:메틸설포닐옥시 그룹)과 같은 반응성 이탈 그룹이다.

본 반응은 바람직하게는 0 내지 100℃의 온도(예; 20 내지 50℃의 온도)에서, 임의로 상 전이 조건하에서, 임의로 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 나트륨 수소화물, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 산성 결합제(여기서, 트리에틸아민과 피리딘은 동시에 용매로서 사용될 수도 있다)의 존재하에서, 일반적으로 에탄올, 3급-부탄올, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드 등의 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 수행된다.

상기한 반응에서, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 이미노 또는 카복실 그룹 등의 모든 반응성 그룹들은 반응이 일단 종결되고 난 후에는 다시 분해되는 통상적인 보호 그룹에 의해 반응이 진행되는 동안 보호될 수 있다.

예를 들면, 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 아세틸, 벤조일, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 2-메톡시에톡시메틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이고, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹에 대한 보호 그룹은 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐 또는 벤질 그룹이며, 카복실 그룹에 대한 보호 그룹은2,2,2-트리클로로에틸, 3급-부틸 또는 벤질에스테르 그룹이다.

사용된 특정 보호 그룹의 임의의 후속적인 분해는 염산 또는 황산 등의 산의 존재하에서 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 염기의 존재하에서 수성 용매(예:물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물) 중에서의 가수분해에 의해서 바람직하게 수행되며, 작용 온도는 0 내지 100℃, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점이다. 그러나, 벤질 그룹은 수소첨가분해, 예를 들면 염산 등의 산이 임의로 첨가된 팔라듐/목탄 등의 촉매의 존재하에서 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산 등의 용매 중에서 수소에 의한 수소첨가분해에 의해서 바람직하게 분해되며, 반응 온도는 0 내지 50℃, 바람직하게는 주변 온도이고, 1 내지 7bar, 바람직하게는 3 내지 5bar의 수소 압력하에서 실행된다.

상기 방법에 의해서 제조한 화학식 1의 화합물은 결정화법 또는 크로마토그래피법과 같은 공지된 방법을 이용하여 정제 및 분리한다.

이외에, 수득한 화학식 1의 화합물은 필요한 경우, 이의 산 부가 염으로 전환시키거나 특히 약제학적 용도를 위해서 무기산 또는 유기산을 이용하여 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킨다. 적합한 산으로는 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이 포함된다.

본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물에서, 사이클로알칸 환에서의 치환체의 위치 또는 치환체 R¹내지 R⁷의 형태에 따라서, 부분입체이성체, 기하이성체 또는광학이성체 등의 입체이성체가 발생할 수 있다. 본 발명은 순수한 입체이성체 및 이의 혼합물을 모두 포함한다.

출발물질

화학식 2의 출발화합물은 예를 들면, 다음의 방법에 의해서 제조된다:

1. 하기 화학식 8의 4-페닐사이클로알카논의 환원에 의해서 제조된다.

[화학식 8]

상기식에서,

n, m, p 및 R¹내지 R⁶는 앞서 정의한 바와 같다.

환원제(예:나트륨 보로하이드라이드 또는 리튬 트리-2차-부틸-보로하이드라이드(L-셀렉트라이드))의 적절한 선택에 의해서, 반응은 주로 화학식 2의 e,e-이성체 또는 e,a -이성체가 생성되는 방향으로 진행된다.

화학식 8의 케톤은 공지된 방법, 즉 하기 화학식 9의 모노에틸렌 케탈과 하기 화학식 10의 유기금속성 화합물을 반응시킨 후, 물을 사용한 분해, 생성된 이중결합의 수소화 및 케탈 그룹의 가수분해에 의해서 제조한다.

[화학식 9]

[화학식 10]

상기식에서,

n 및 R¹내지 R⁵는 앞서 정의한 바와 같고, Me는 리튬원자 또는 -MgHal 그룹(여기서, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소원자이다)이다.

이 방법은 상기 반응 단계가 수행되고 난 후, R⁶가 수소원자인 화학식 8의 케톤을, 예를 들면, 케톤-에놀레이트 이온의 알킬화반응에 의해 R⁶이 C_1-4-알킬 그룹인 케톤으로 전환시키기 위해 변형될 수 있다.

화학식 8의 화합물을 제조하는 다른 방법은, 하기 화학식 11의 디카복실산 에스테르를 디크만 폐환반응(Dieckmann cyclisation)후 공지된 방법에 의한 비누화 반응과 탈카복실화반응으로 이루어지는 방법이다.

[화학식 11]

상기식에서,

n, m, p 및 R¹내지 R⁶은 앞서 정의한 바와 같고, R⁸및 R⁹는 알킬, 아랄킬 또는 아릴 그룹이며 동일하거나 상이할 수 있다.

2. 화학식 4의 출발 화합물은, 예를 들면, 하기 화학식 12의 O-아실-4-페닐-사이클로알칸올을 상응하는 알데히드 및 할로겐화 수소(예:염화 수소 또는 브롬화 수소)로 프리델 크라프트(Friedel Crafts) 촉매(예:염화아연)의 존재하에서 할로메틸화반응시킨후, 임의로 다른 적합한 반응성 이탈 그룹으로 할로겐 원자를 대체하여 제조할 수 있다.

[화학식 12]

상기식에서,

m, p, R⁵내지 R⁷및 A는 앞서 정의한 바와 같다.

3. 화학식 6의 출발 화합물은, 예를 들면, 하기 화학식 13의 O-아실-4-페닐-사이클로알칸올로부터 보호 그룹의 분해에 의해 제조할 수 있다.

[화학식 13]

상기식에서,

n, m, P, R¹, R³내지 R⁷및 A는 앞서 정의한 바와 같고, Z²는 적합한 보호 그룹이다. 보호 그룹의 예로는 3차-부톡시카보닐, 1-(3,5-디-3차-부틸페닐)-1-메틸에톡시카보닐 또는 2-(4-피리딜)에톡시카보닐 그룹이 있다. 화학식 13의 화합물은 예를 들면, 방법 1에서 기술한 방법을 이용하여서 합성할 수 있다.

화학식 3 및 5의 출발 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 문헌으로부터 공지된 방법에 의해서 수득한다.

화학식 1의 화합물은 유용한 생물학적 특성을 지닌다. 당해 화합물은 콜레스테롤 생합성의 억제제이고, 특히 효소 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-시클라제의 억제제이다. 이러한 생물학적 특성의 관점에서, 당해 화합물은 과지질혈증 특히 고콜레스테롤혈증, 과지단백질혈증 및 과트리글리세라이드혈증과 관상 심장 질환, 뇌허혈, 간헐성 파행, 괴저 등의 후유증과 수반되는 죽상동맥경화성 맥관 변형의 치료 및 예방에 특히 적합하다.

상기 질환을 치료하기 위하여, 화학식 1의 화합물은 자체로서 단일치료 또는 기타 콜레스테롤- 또는 지질-저하 물질과 공동으로 사용되며, 이 화합물은 바람직하게는 경구 투여되나, 직장으로 투여할 수도 있다. 공동으로 사용되는 약제는 예를 들면, 하기의 화합물들이 포함된다:

- 콜레스트라민, 콜레스티폴 등의 갈산 결합 수지,

- 시토스테롤 및 네오마이신 등의 콜레스테롤 재흡수를 억제하는 화합물,

- 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴 등의 HMG-CoA-환원효소같은 콜레스테롤 생합성에 관여하는 화합물,

- NB 598 등의 스쿠알렌-에폭시다제 억제제 및 유사 화합물,

- 이소프레노이드-(포스피닐메틸)포스포네이트 및 스쿠알레스타틴의 범주에 속하는 화합물과 같은 스쿠알렌-신테타제의 억제제.

기타 가능한 혼합물로는 클로피브레이트, 베자피브레이트, 겜피브로질 등의 피브레이트, 니코틴산, 아시피목스 및 또한 프로부콜 등의 유도체 및 동족체가 포함된다.

또한, 화학식 1의 화합물은 과다한 세포 증식에 관련된 질환 치료에 적합하다. 콜레스테롤은 필수 세포 성분이며 세포 증식, 즉 세포 분열을 위해서 충분한 양으로 존재해야 한다. 콜레스테롤 생합성 억제에 의한 세포 증식의 억제는 앞서 언급한 바와 같이 스타틴 유형의 HMG-CoA-환원효소인 로바스타틴과 함께 평활근 세포의 예를 참조로 기술된다.

과도한 세포 증식과 관련된 질환의 예로는 특히 종양성 질환이 포함된다. 세포 배양 및 생체내 실험에서, HMG-CoA-환원효소 억제제에 의한 혈청 콜레스테롤의 감소 또는 콜레스테롤 생합성에서의 간섭이 종양 성장을 감소시킴을 나타낸다[참조:Lancet 339, 1154-1156(1992)]. 그러므로, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 콜레스테롤 생합성에 대한 이들의 억제 효과를 바탕으로 하여 종양 질환 치료에 잠재적으로 적합하다. 이 화합물은 그 자체로서 또는 공지의 치료 형태에 보조적으로 사용될 수 있다.

기타 예로는 건선, 기저세포암, 판 상피성 암, 표피박리 및 각화 질환 등의 고-증식성 피부 질환이 포함된다. 사용한 용어 "건선"은 피부의 조절성 메카니즘을 변화시키는 고증식성 피부 질환을 나타낸다. 특히, 병변은 표피의 증식, 염증성 피부 반응 및 림포카인과 염증성 인자 등의 조절 분자의 발현에서의 1차 변화 및 2차 변화로 인하여 생성된다. 건선 피부는 형태학적으로 표피 세포, 두꺼워진 표피, 진피에서의 염증성 피부 침윤의 비정상적인 각화 및 다형핵성 백혈구 침윤의 표피로의 전환 증가에 의해서 기저 세포 주기의 증가가 유발됨에 의해 특징된다. 이외에, 각질 증식성 세포 및 부전각화성 세포가 존재한다. 용어 "표피박리", "기저세포암", "판 상피성 암" 및 "각화 질병"은 피부 세포의 증식 및 분화에 대한 조절 메카니즘이 파괴되어 발생하는 고증식성 피부 질환을 나타낸다.

화학식 1의 화합물은 피부 고증식화의 길항물질, 즉 인체 각질세포의 고증식을 억제하는 제제로서 효과적이다. 결과적으로, 이는 건선, 기저세포암, 각화 질병 및 표피박리 등의 고증식성 피부 질환의 치료에 대한 제제로서 적합하다. 이러한 질환을 치료하기 위하여 화학식 1의 화합물을 경구적으로 또는 국소적으로 투여하며, 단일투여의 형태로 또는 공지된 활성 물질과 공동으로 사용될 수 있다.

평활근 세포의 증식을 기본으로 하는 협착증 및 맥관 폐색증 등의 고증식성맥관 질환은 PTCA(경피 트랜스루미널 관상 혈관성형술; percutaneous transluminal coronary angioplasty) 또는 바이패스 시술(bypass operation) 등의 외과적 방법에 의해서 유발되는 것으로도 언급된다. 앞서 기술한 바와 같이, 본 세포 증식은 널리 공지된 것처럼, 로바스타틴 등의 스타틴 유형의 HMG-CoA-환원효소 억제제에 의해서 억제될 수 있다. 콜레스테롤 생합성에 대한 이러한 억제 효과를 바탕으로, 화학식 1의 화합물은 이러한 질환의 치료 및 예방에 적합하며, 이는 단독으로 또는 정맥내 투여되는 헤파린 등의 공지된 활성 물질과 공동으로, 바람직하게는 경구 형태로 사용된다.

본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 또다른 가능한 용도는 담석 발생의 방지 및 치료에서의 용도이다. 담석의 생성은 담액에서 콜레스테롤 대 담즙산의 바람직하지 못한 비율로 인하여 촉발되어, 그 결과 콜레스테롤의 용해도가 초과되고 콜레스테롤이 침전되어서 담석이 생성된다. 담석 용해에서, HMG-CoA-환원효소 억제제인 로바스타틴, 특히 우르소데옥시콜산과 공동으로 사용하는 경우의 유효성은 문헌에 기술되어 있다[참조:Gastroenterology 102, No. 4, Pt. 2, A319(1992)]. 따라서, 화학식 1의 화합물의 활성의 양태의 관점에서는, 담석 방지 및 치료에도 중요하다. 이들 화합물은 자체만으로 사용되거나, 예를 들면, 우르소데옥시콜산 또는 충격파 절석술에 의한 치료 등의 공지된 치료법과 병행하여, 바람직하게는 경구적으로 투여하여 사용된다.

마지막으로, 화학식 1의 화합물은 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스페르질루스 니게르(Aspergillus niger), 백선균 모창균(Trichophytonmentagrophytes), 페니실륨 종(Penicillium sp), 클라도스포륨 종(Cladosporium sp) 등의 병원성 곰팡이로 인한 감염증 치료에 적합하다. 이미 상기한 바와 같이, 진균성 생물에서 스테롤 생합성의 최종 생성물은 콜레스테롤이 아닌 진균 세포막의 구성 및 기능에 필수적인 에르고스테롤이다. 그러므로, 에르고스테롤의 생합성 억제는 진균 생물의 성장을 방해하고 진균 생물을 소멸시킨다.

진균증(mycose) 치료를 위해서 화학식 1의 화합물을 경구적으로 또는 국소적으로 투여한다. 화합물은 자체만으로 사용되거나 공지된 항진균성 물질, 특히 스테롤 생합성의 기타 단계를 방해하는 물질, 예를 들면, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제인 테르비나핀 및 나프티핀 또는 케토코나졸 및 플루코나졸 등의 아졸 형태의 라노스테롤-14α-데메틸라제 억제제와 같은 물질과 함께 사용될 수 있다.

화학식 1의 화합물의 기타 가능한 용도는 가금 사육에서의 용도에 관한 것이다. 산란계(laying hen)에게 HMG-CoA-환원효소 억제제인 로바스타틴을 투여하여서 계란의 콜레스테롤 함량을 저하시키는 내용이 문헌에 기술되어 있다[참조:FASEB Journal 4, A 533, Abstracts 1543(1990)]. 저-콜레스테롤 계란의 생산은 식습관의 변화없이도 콜레스테롤 함량이 감소된 계란을 사용하여서 인체 내에 콜레스테롤의 축적을 감소시킬 수 있기 때문에 중요하다. 콜레스테롤 생합성에 대한 본 화합물의 억제 효과의 관점에서, 화학식 1의 화합물은 또한 가금 사육에 사용하여서 저콜레스테롤 계란을 생산하며, 본 물질은 바람직하게는 사료 첨가제로 공급된다.

화학식 1의 화합물의 생물학적 효과는 다음 방법들을 이용하여서 측정한다.

1.¹⁴C-아세테이트의 디지토닌으로 침전될 수 있는 스테로이드로의 결합 억제도 측정:

방법:

인체 간암 세포(HEP-G2)를 3일 동안 성장시킨 후, 콜레스테롤-유리 매질 속에서 16시간 동안 자극시킨다. 시험 물질(디메틸설폭사이드 중에 용해, 최종 농도 0.1%)을 자극 상(stimulation phase)에 있는 동안 첨가한다. 이어서, 200μMol/l2-¹⁴C-아세테이트를 첨가한 후, 배양기에서 37℃에서 2시간 동안 더 배양시킨다.

세포를 제거하고 스테롤 에스테르를 비누화한 후, 디지토닌을 추출후 첨가하고나서 침전된 스테롤을 분리한다. 디지토닌에 의해서 침전 가능한 스테롤 속에 결합된¹⁴C-아세테이트를 섬광 계수로 측정한다.

억제 효과는 10^-7mol/l 및 10^-8mol/l의 시험 농도에서 조사한다. 하기의 화학식 1의 화합물 A 내지 Q는, 예를 들면, 이러한 시험 농도에서 우수한 억제 효과를 나타내는데, 예를 들면 10^-8mol/l의 시험 농도에서 50% 이상의 억제 효과를 나타낸다.

A = 시스-O-(4-클로로벤조일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

B = 시스-O-(4-페닐-3-부테노일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

C = 트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

D = 시스-O-(5-메틸헥사노일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

E = 트랜스-O-(2-페닐프로피오닐)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

F = 트랜스-O-(4-플루오로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

G = 트랜스-O-(3,4-디클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

H = 시스-O-(4-플루오로신나모일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

I = 트랜스-O-(p-톨릴아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

J = 트랜스-O-(4-[트리플루오로메틸]-페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

K = 트랜스-O-(2-나프틸아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

L = 트랜스-O-(4-니트로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

M = 트랜스-O-(4-브로모페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

N = 트랜스-O-(2,4-디클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

O =트랜스-O-([4-아미노-3-클로로페닐]아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

P = 트랜스-O-(4-메톡시페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

Q = 트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

상기 화합물들의¹⁴C-아세테이트 결합 억제 %를 표1에 나타내었다.

[표 1]

상기한 바와 같이, 효소 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-시클라제의 개별적인 억제제는 이미 문헌에 기술되어 있지만, 이들 화합물은 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물과는 구조적으로 매우 상이하다. 화학식 1의 화합물과 구조적으로 가장 밀접하게 관련된 화합물은 EP 제0 468 457호에 기술되어 있다. 그러므로, 비교를 위하여, 이 문헌의 실시예 1은 10^-5mol/l 및 10^-6mol/l의 시험 농도에서 상기한 방법으로 시험하였다. 수득한 41% 및 13%의 억제값은 이들 화합물이 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물보다 현저하게 열등함을 나타낸다.

2, 래트에서의 경구 투여후 생체내 활성 측정

효소 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-시클라제의 억제는 간 및 혈장에서 2,3-에폭시스쿠알렌 함량의 증가를 야기한다. 그러므로, 생성된 2,3-에폭시스쿠알렌의 양은 전반적으로 동물에 대한 효능의 직접 측정으로서 제공된다. 측정은 다음과 같이 수행된다.

수컷 위스타르 랫트(Wistar rats: 160 내지 190g의 체중)에게 오에스파길 관(oesphageal tube)으로 1.5% 수성 메틸 셀룰로즈에 현탁된 본 물질을 공급한다. 투여 5시간후, 혈액을 정맥총(venus plexus)으로부터 역궤도적으로 채취한다. 혈장을 블리그 및 다이어[Canad, J. Biochem Physiol, 37, 912,(1959)]의 방법을 이용하여서 후처리하고, 보조 컬럼을 사용하여서 정제하고 HPLC로 분석한다. 수득한 피크를 보정 물질을 이용하여서 확인 및 정량한다. 결과의 재현성 시험을 위해서는 내부 표준이 사용된다.

시험은 0.1 및 1.0mg/kg의 농도에서 수행된다. 하기의 표 2에는, 실시예의 방법에 의한 랫트 혈장에서 수득한 2,3-에폭시스쿠알렌 함량에 대한 상기 물질 B, C, J, M, N 및 P의 시험 데이터가 나타나 있다. 대조용 동물에서는 본 시험 조건하에서 2,3-에폭시스쿠알렌이 측정되지 않았다.

[표 2]

혈장(랫트)에서 2,3-에폭시스쿠알렌의 함량

지금까지는 전체 동물에서 콜레스테롤 생합성을 억제하는 것으로 알려진 문헌에 기술된 효소 2,3-에폭시스쿠알렌-라노스테롤-시클라제의 억제제는 없었다.

본 화합물들은 치료 용량에서 완전히 비독성인 것으로 입증되었다. 예를 들면, 5일 동안 1일 1회 100mg/kg의 경구 투여 후, 화합물 C는 랫트에서 부작용을 전혀 나타내지 않으며, 화합물 J 및 M은 마우스에서 전혀 부작용을 나타내지 않았다.

화학식 1의 화합물의 약제학적 사용을 위해서는 자체 공지된 방법으로 경구 및 국소 투여를 위한 통상의 약제학적 조제물에 포함되어 사용한다.

경구 투여 용도를 위한 제형물로는, 예를 들면, 플레인 형태 또는 피복된 정제 및 캡슐제가 포함되며, 좌제는 바람직하게는 직장 투여에 사용된다.

국소 투여 제형물로는, 겔제, 유제, 수제, 연고, 산제, 분무제 및 피부 치료제로 사용되는 기타 일반적인 조제물이 포함된다. 국소 사용을 위한 활성 물질의 양은 1 내지 50mg/g 제형이지만 바람직하게는 5 내지 20mg/g 제형이다. 본 발명에따르는 국소 제형물은 피부에 사용될 뿐만아니라 또한 국소 치료에 영향을 받기쉬운 점막 치료에도 사용된다. 예를 들면, 국소 제형물은 구강 점막, 저결장 등에 사용한다.

경구 및 직장의 1일 용량은 체중이 60kg인 사람의 경우 1 내지 1200mg이지만, 바람직한 1일 용량은 체중이 60kg인 사람의 경우 5 내지 100mg이다. 1일 용량은 바람직하게는 1 내지 3회분의 용량으로 나누어서 사용된다.

본 화합물의 국소 사용을 위해서는 1일 당 약 1 내지 1000mg, 보다 바람직하게는 10 내지 300mg의 활성 물질을 함유하는 조제물을 투여한다. 1일 용량은 바람직하게는 1 내지 3회분의 용량으로 나누어서 사용된다.

저콜레스테롤 계란을 생산하기 위한 가금 사육에서의 사용을 위해서는, 화학식 1의 활성 물질을 일반적인 방법인 가금의 사료에 대한 첨가제의 형태로 동물에게 공급한다. 전체 사료에서 활성 물질의 농도는 일반적으로 0.01 내지 1%이지만, 바람직하게는 0.05 내지 0.5%이다.

활성 물질은 그 자체로 사료에 첨가된다. 따라서, 산란계 사육에서 본 발명에 따르는 사료는 활성 물질과는 따로 예를 들면, 통상적인 비타민/미네랄 혼합물, 옥수수, 콩가루, 육분, 식용 지방 및 대두유를 함유한다. 상기한 화학식 1의 화합물은 활성 물질로서의 이러한 사료에 0.01 내지 1%, 바람직하게는 0.05 내지 0.5%의 농도로 첨가된다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다.

하기 실시예에 있어서, 박층 크로마토그래피는 Darmstadt의 Messrs. E. Merck에서 생산된 시판용 TLC 판을 사용하여 수행하는데, 상기 판은 특히 다음과 같은 것이다:

a) 실리카 겔 60 F₂₅₄

b) 산화알루미늄 F₂₅₄(타입 E)

출발 화합물의 제조방법

실시예 1

4(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥사논

a) 4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-4-하이드록시사이클로헥사논에틸렌 케탈

-70℃로 냉각시킨, 무수 테트라하이드로푸란 250ml중의 4-브로모-N,N-디메틸벤질아민 36.4g(0.17mol) 용액에, 질소 대기하에서 교반시키면서, 온도가 -65℃를 초과하지 않는 식으로 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6몰 용액 112ml(0.179mol)를 적가한다. 오렌지색 용액을 -70℃에서 추가로 15분 동안 더 교반시킨 다음, 10분 이내에 온도를 절대로 -65℃를 초과하지 않도록 하면서, 테트라하이드로푸란 110ml 중의 1,4-사이클로헥산디온모노에틸렌 케탈 27.6g(0.172mol) 용액을 가한다.

반응 혼합물을 -70℃에서 우선 30분간 교반시킨 다음, 온도가 +20℃에 도달할때까지 외부 냉각시키지 않고, 빙수 600ml에 부은 다음, 에틸 아세테이트 200ml로 추출한다. 유기상을 분리해내고, 수성상을 에틸 아세테이트로 수회에 걸쳐 추출한다. 결합된 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 증발시킨 다음, 잔류물을 디이소프로필에테르로 재결정화시킨다. 융점이 84 내지 86℃인 4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-4-하이드록시사이클로헥사논-에틸렌 케탈 41.9g(이론치의 85%)을 수득한다.

b) 1-(4-디메틸아미노메틸)페닐-4-에틸렌디옥시-1-사이클로헥센

4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-4-하이드록시사이클로헥산온-에틸렌케탈22.4g(0.077mol), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 15.0g(0.079mol), 에틸렌 글리콜 39ml 및 톨루엔 240ml의 혼합물을 3 ½시간동안 환류 교반시키고 생성된 반응수는 계속 제거한다. 냉각된 반응 혼합물을 물 200ml에 붓고 2N NaOH를 사용하여 pH를 12 내지 13으로 조절한다. 유기상을 분리해내고, 수성상을 톨루엔으로 수회 추출한다. 혼합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 표제화합물 21g(약 100%)을 황색 오일의 형태로 수득한다.

c) 1-(4-디메틸아미노메틸)페닐-4-에틸렌디옥시-1-사이클로헥산

에틸 아세테이트 200ml와 메탄올 100ml 중의 조 1-(4-디메틸아미노메틸)페닐-4-에틸렌디옥시-1-사이클로헥센 21g(0.077mol) 용액을 팔라듐/황산바륨 촉매 5g과 배합하고, 5bar의 수소압하에서 1.5시간동안 수소화시킨다. 촉매를 제거한 후, 잔류물을 진공하에서 증발시킨다. 표제 화합물 20g(약 100%)을 황갈색 오일로서 수득한다.

d) 4-(4-디메틸아미노메틸)페닐-사이클로헥사논

조 1-(4-디메틸아미노메틸)페닐-4-에틸렌디옥시-1-사이클로헥산 20g(0.077mol)과 2N 염산 110ml의 혼합물을 상온에서 3.5시간동안 교반시킨다. 형성된 수용액을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 유기 추출물을 폐기처리한다. 수성상을 냉각시키면서 50% 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 13 내지 14로 조절하고, 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 혼합한 유기 추출물을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 융점이 64 내지 67℃인 4-(4-디메틸아미노메틸)페닐-사이클로헥사논 14g(이론치의 79%)을 담황색 생성물로서 수득한다. 분석 샘플을 석유 에테르 60/90으로 재결정화시킨다.

융점 : 65 내지 67℃.

C₁₅H₂₁NO (231.34)에 대한 원소분석

계산치 : C 77.88 H 9.15 N 6.05

실측치 : 77.69 9.32 5.98

실시예 2

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

-10℃로 냉각시킨, 무수 메탄올 100ml 중의 4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥사논 11.1g(0.048mol) 용액에 수소화붕소나트륨 1.82g(0.048mol)을 배치식으로 교반시키면서 첨가한다. 반응 혼합물을 상온에서 1.5시간동안 반응시키고, 진공하에서 증발시킨다. 잔류물을 물과 혼합시키고, 농축 염산으로 산성화시키고, 상온에서 30분 동안 교반시키고, 50% 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 클로로포름으로 수회 추출한다. 배합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 트랜스/시스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)사이클로헥산올혼합물(시스 분획 <10%)로 이루어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(산화알루미늄 중성, 활성 단계 III, ICN; 석유 에테르/메틸에틸 케톤 = 5:1)로 정제하여, 융점이 63 내지 65℃인 백색 결정을 수득한다.

수득량 : 8.8g (이론치의 79%)

C₁₅H₂₃NO (233.36)에 대한 원소분석

계산치: C 77.21 H 9.93 N 6.00

실측치 : 77.34 10.02 5.89

실시예 3

시스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

무수 테트라하이드로푸란 중의 리튬 트리-2차 부틸 보로하이드라이드 1몰 용액 50ml(0.05mol)를 질소 대기하에 무수 테트라하이드로푸란 100ml로 희석시키고나서, -65 내지 -70℃에서 교반시키면서 무수 테트라하이드로푸란 50ml 중의 4-(4-디메틸아미노메틸페닐)사이클로헥사논 5.8g(0.025mol) 용액을 10분 이내에 가한다. 반응 혼합물을 -70℃에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 1시간 이내에 상온으로 가열시킨다. 이어서, 75% 수성 에탄올 20ml를 사용하여 가수분해시키고, 오가노보란을 알칼리성 과산화수소(6M NaOH 10ml/30% H₂O₂15ml)로 산화시킨다. 유기상을 분리해내고, 수성상을 탄산칼륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트 50ml로 추출한다. 혼합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다 시스/트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)사이클로헥산올 혼합물(트랜스 분획 <5%)로 이루어진 윤활성 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(산화 알루미늄 중성; 활성단계 III, ICN; 석유 에테르/메틸에틸 케톤 = 5:1)로 정제한다. 생성물을 무색 오일로서 수득한다.

수득량 : 4.1g (이론치의 71%)

¹H NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선(ppm) :

1.5-2.0 (2m, 8H); 2.25 (s, 6H); 2.4-2.65 (m, 1H), 3.4 (s, 2H); 4.1-4.18 (m, 1H); 7.15-7.3 (m, 4H).

실시예 4

트랜스-O-아세틸-4-(4-클로로메틸페닐)-사이클로헥산올

a) 4-페닐사이클로헥산올

-10℃로 냉각시킨, 무수 메탄올 500ml 중의 4-페닐사이클로헥산온 31.4g(0.18mol) 용액에, 수소화붕소나트륨 6.8g(0.18mol)을 교반시키면서 배치식으로 가한다. 반응 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 및 상온에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 진공하에서 증발시킨다. 잔류물을 물과 혼합하고 2N 염산으로 산성화시킨다. 형성된 현탁액을 1시간 동안 교반시키고, 결정성 생성물을 흡인여과하고, 건조시키고나서, 디이소프로필에테르로 재결정화시킨다. 융점이 112 내지 114℃인 4-페닐사이클로헥산올 21g(이론치의 66%)을 수득한다.

b) O-아세틸-4-페닐사이클로헥산올

4-페닐사이클로헥산올 20.3g(0.115mol), 아세트 무수물 14.2ml(0.15mol) 및트리에틸아민 29ml의 혼합물에, 상온에서 교반시키면서, 4-디메틸아미노피리딘 2.3g(0.02mol)을 가하면, 투명액이 발열반응으로 생성된다. 이를 80℃로 3시간 동안 가열하고, 이어서 반응혼합물을 빙수에 붓는다. 침전된 결정성 생성물을 흡인여과하고, 에테르에 용해시키고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고나서, 진공하에서 증발시킨다. O-아세틸-4-페닐사이클로헥산올 23g(이론치의 92%)을 수득한다. 생성물은 처음에는 오일로서 수득되나, 정치시켜두면 결정성이 된다.

융점 : 43-45℃.

c) 트랜스-O-아세틸-4-(4-클로로메틸페닐)-사이클로헥산올

염화 메틸렌 1300ml 중의 O-아세틸-4-페닐사이클로헥산올 24.3g(0.11mol) 용액을 파라포름알데하이드 26.0g(0.86mol) 및 염화아연 26.0g(0.19mol)과 배합한다. 온도를 약 30℃로 가열하고, 교반시키면서 2.5시간동안 염화수소를 이 현탁액에 도입시키면, 사실상 균질액이 형성된다. 이어서, 혼합물을 상온에서 15시간동안 반응시키고, 반응 혼합물을 빙수 약 1.5ℓ 속에서 교반시키면서 가수분해시킨다. 유기상을 분리하고, 수성상을 염화 메틸렌으로 추출하고, 2개의 유기상을 배합한다. 이들을 중성이 될 때까지 세척하고, 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 잔류하는 황색 오일을 디이소프로필에테르로 연마시켜 결정화하고나서, 고체 생성물을 디이소프로필에테르로 재결정화한다. 융점이 87 내지 89℃인 백색 결정을 수득한다.

수득량 : 12.7g (이론치의 43%).

C₁₅H₁₉ClO₂(266.77)에 대한 원소분석

계산치 : C 67.53 H 7.18 Cl 13.29

실측치 : 67.68 7.29 13.11

실시예 5

시스/트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-N-[3차-부톡시카보닐]-메틸아미노메틸)페닐-사이클로헥산올

a) 4-(4-메틸아미노메틸)페닐-4-하이드록시사이클로헥산온 에틸렌 케탈

무수 테트라하이드로푸란 460ml 중의 4-브로모-(N-메틸)-벤질아민 94g(0.47mol) 용액을, 질소 대기하에 -30 내지 -25℃에서 우선 헥산 중의 n-부틸리튬 1.6몰 용액 300ml(0.48mol)와 배합한 다음, 트리메틸클로로실란 52.5g(0.48mol)과 배합한다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 추가로 15분 동안 교반시킨 다음, -75℃로 냉각시킨다. 이어서, 온도가 -70℃를 초과하지 않도록 하면서, 또다른 헥산중의 n-부틸리튬 1.6몰 용액 320ml(0.51mol)를 가한다. 혼합물을 -75℃에서 20분동안 더 교반시킨 다음, 온도가 -65℃를 초과하지 않도록 하면서, 20분 이내에, 테트라하이드로푸란 200ml 중의 1,4-사이클로헥산디온모노에틸렌 케탈 76g(0.47mol)용액과 혼합시킨다. 반응 혼합물을 우선 -70℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 온도가 +20℃에 도달할 때까지 외부 냉각시키지 않는다. 이어서, 염화 암모늄 빙냉수용액 속에서 분해시키고, 염화 메틸렌으로 수회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 디이소프로필에테르로 재결정화시킨다. 융점이 95 내지 97℃인 4-(4-메틸아미노메틸)페닐-4-하이드록시사이클로헥산온-에틸렌 케탈 77g(이론치의 59%)을 수득한다.

b) 1-(4-메틸아미노메틸)페닐-4-에틸렌디옥시-1-사이클로헥센

4-(4-메틸아미노메틸)페닐-4-하이드록시사이클로헥산온-에틸렌 케탈 68g(0.24mol), p-톨루엔설폰산 1수화물 51g(0.27mol), 에틸렌 글리콜 150ml 및 톨루엔 900ml의 혼합물을 교반시키면서 2.5시간동안 환류시키고, 형성된 반응수를 계속 제거한다. 냉각된 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성(pH : 12-13)으로 만들고, 유기상을 분리해내고, 수성상을 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 혼합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 1-(4-메틸아미노메틸)페닐-4-에틸렌디옥시-1-사이클로헥센 63g(이론치의 약 100%)을 황색 오일로서 수득한다.

c) 1-(4-N-[3차-부톡시카보닐]-메틸아미노메틸)페닐-4-에틸렌디옥시-1-사이클로헥센

온도를 냉각에 의해 15 내지 20℃로 유지시키면서, 무수 테트라하이드로푸란 350ml 중의 조 1-(4-메틸아미노메틸)페닐-4-에틸렌디옥시-1-사이클로헥센 63g(0.24mol) 용액을 교반시키면서, 무수 테트라하이드로푸란 100ml 중의 디-3차 부틸디카보네이트 58g(0.26mol) 용액과 배합한다. CO₂의 발생이 종료된 후, 혼합물을 상온에서 10분 동안 더 정치시키고, 용매를 진공하에서 증류 제거하고, 잔류물을 물과 혼합시키고, 에테르로 수회 추출한다. 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨 후, 1-(4-N-[3차-부톡시카보닐]-메틸아미노메틸)페닐-4-에틸렌디옥시-1-사이클로헥센 84g(이론치의 약 100%)을 황색 오일로서 수득한다.

d) 4-(4-N-[3차-부톡시카보닐]-메틸아미노메틸)페닐사이클로헥산온

메탄올/에틸 아세테이트(250+250ml) 중의 조 1-(4-N-[3차-부톡시카보닐]-메틸아미노메틸)페닐-4-에틸렌디옥시-1-사이클로헥센 84g(0.24mol) 용액을 팔라듐/황산바륨 촉매 10g과 배합하고, 3bar의 수소압하에 상온에서 4시간동안 수소화시킨다. 촉매를 분리해내고, 용매를 진공하에서 증류 제거하고, 오일성 잔류물을 아세톤/물(1400+140ml)에 용해시키고, 피리디늄 토실레이트 8.5g(0.034mol)을 가한후, 15시간동안 환류시킨다. 이어서, 용매를 진공하에서 증류 제거하고 잔류물을 물과 혼합시킨 다음, 염화 메틸렌으로 수회 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨 후, 장시간 정치시키는 경우 고형화되는 담황색 오일로서 4-(4-N-[3차-부톡시카보닐]-메틸아미노메틸)페닐-사이클로헥산온 61g(이론치의 77%)을 수득한다.

융점 : 55-57℃.

e) 4-(4-N-[3차-부톡시카보닐]-메틸아미노메틸)페닐사이클로헥산올(시스/트랜스 혼합물)

수소화붕소나트륨 1.31g(0.035mol)을 -10℃로 냉각시킨 무수 메탄올 70ml 중의 4-(4-N-[3차-부톡시카보닐]-메틸아미노메틸)페닐사이클로헥산온 11g(0.035mol)용액에 교반시키면서 배치식으로 가한다. 반응 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 및 상온에서 2시간 동안 반응시킨 다음, 진공하에서 증발시킨다. 잔류물을 물과 혼합시키고, 상온에서 1시간 동안 교반시킨다. 생성된 고체 생성물을 흡인 여과하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 용액을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 진공하에서 증발시키면, 4-(4-N-[3차-부톡시카보닐]-메틸아미노메틸)페닐-사이클로헥산올의 시스- 및 트랜스-형태의 혼합물 8.6g(이론치의 77%)이 무색 오일의 형태로 잔류한다. 이는 컬럼 크로마토그래피(산화알루미늄 중성, 활성 단계 III, ICN; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3.1)에 의해 순수한 이성체로 분리할 수 있다.

R_f치 (산화알루미늄; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1): 0.21 (트랜스) 및 0.31 (시스).

f)O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-N-[3차-부톡시카보닐]-메틸아미노메틸)페닐-사이클로헥산올 (시스/트랜스 혼합물)

4-클로로페닐아세트산 0.54g(0.0032mol), N,N'-카보닐디이미다졸 0.52g(0.0032mol) 및 크실렌 20ml의 혼합물을 교반시키면서 60℃로 1시간동안 가열한다. 이어서, 크실렌 10ml 중의 4-(4-N-[3차-부톡시카보닐]-메틸아미노메틸)페닐사이클로헥산올 (시스/트랜스 혼합물) 0.85g(0.0027mol) 용액을 가하고, 반응 혼합물을 추가의 8시간 동안 160℃로 가열시킨다. 냉각시킨 후, 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 물과 혼합시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-N-[3차-부톡시카보닐]-메틸아미노메틸)페닐-사이클로헥산올 (시스/트랜스 혼합물) 1.3g(이론치의 약 100%)이 적갈색 오일로서 잔류한다.

R_f치 (산화알루미늄: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1): 0.78 (트랜스) 및 0.85 (시스)

이와 유사하게, 하기 물질을 합성한다:

(1) 트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-N-[3차-부톡시카보닐]-메틸아미노메틸)페닐-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-N-[3차-부톡시카보닐]-메틸아미노메틸)-페닐-사이클로헥산올 및 4-클로로페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정

융점 : 94-96℃

최종 생성물의 제조방법:

실시예 6

트랜스-O-(4-클로로벤조일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

염화 메틸렌 50ml 중의 트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 1.0g(0.0043mol)과 트리에틸아민 0.6ml의 용액을 교반시키면서 4-클로로벤조일클로라이드 0.75g(0.0043mol)과 적가에 의해 배합하고 3시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 물 50ml를 가하고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 혼합물의 pH를 12 내지 13으로 조절하고, 염화 메틸렌 상을 분리해내고, 수성상을 염화 메틸렌으로 한 번 더 추출한다. 배합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 고체 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(산화 알루미늄 중성, 활성 단계 III, ICN; 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 40:1)로 정제한다. 융점이 94 내지 95℃인 백색 결정을 수득한다.

수득량 : 1.1g (이론치의 69%).

¹H NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선 (ppm):

1.55-1.8 (m, 4H); 1.9-2.1 (m, 2H); 2.15-2.3 (s+m, 6+2H); 2.5-2.7 (m, 1H); 3.4 (s, 2H); 4.9-5.1 (m, 1H); 7.15-7.3 (m, 4H), 7.4 (d, 2H); 8.0 (d, 2H).

이와 유사하게, 하기 물질들을 합성한다 :

(1) 트랜스-O-아세틸-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 아세틸클로라이드/트리에틸아민으로부터 합성한다.

무색 시럽

¹H NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선 (ppm) :

1.45-1.7 (m, 4H), 1.9-2.05 (m, 2H); 2.05-2.15 (s+m, 3+2H); 2.23 (s, 6H); 2.4-2.65 (m, 1H); 3.4 (s, 2H); 4.7-4.9 (m, 1H); 7.1-7.3 (m, 4H).

(2) 트랜스-O-부티릴-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 염화 부티르산/트리에틸아민으로부터 합성한다.

무색오일.

¹H NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선 (ppm):

0.9-1.02 (t, 3H); 1.45-1.75 (m, 6H); 1.89-2.05 (m, 2H); 2.05-2.18 (m,2H); 2.18-2.38 (s+t, 6+2H); 2.4-2.6 (m, 1H); 3.4 (s, 2H); 4.7-4.9 (m, 1H); 7.1-7.3 (m, 4H).

(3) 트랜스-O-사이클로프로파노일-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 사이클로프로판 카복실산 클로라이드/트리에틸아민으로부터 합성한다.

무색 왁스.

¹H NMR 스펙트럼 (200 MH2, CDCl₃); 단일선 (ppm) :

0.81-0.87 (m, 2H); 0.95-1.02 (m, 2H); 1.45-1.7 (m, 4H); 1.9-2.0 (m, 2H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.24 (s, 6H); 2.4-2.63 (2m, 2H), 3.4 (s, 2H); 4.73-4.83 (m, 1H); 7.12-7.25 (m, 4H).

(4) 트랜스-O-사이클로헥사노일-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 사이클로헥산 카복실산 클로라이드/트리에틸아민으로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 66-68℃.

(5) 시스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

시스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-클로로페닐아세틸클로라이드/트리에틸아민으로부터 합성한다.

무색 오일.

¹H NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선 (ppm) :

1.5-1.75 (m, 6H), 1.88-2.05 (m, 2H); 2.25 (s, 6H); 2.4-2.65 (m, 1H); 3.4 (s, 2H), 3.65 (s, 2H); 5.05-5.15 (m, 1H); 7.08 (d, 2H), 7.2-7.4 (m, 6H).

(6) 트랜스-O-(4-페닐-3-부테노일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-페닐-3-부텐산 클로라이드/트리에틸아민으로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 90-91℃.

(7) 시스-O-(4-페닐-3-부테노일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

시스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-페닐-3-부텐산 클로라이드/트리에틸아민으로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 71-73℃.

실시예 7

트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

4-클로로페닐아세트산 0.43g(0.0025mol)과 크실렌 30ml의 혼합물에, N,N'-카보닐디이미다졸 0.41g(0.0025mol)을 가하면, CO₂가 방출되면서 백색 생성물이 생성된다. 반응 혼합물을 교반시키면서 1시간 동안 60℃로 가열시킨 다음, 트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)사이클로헥산올 0.5g(0.0021mol)을 가한다. 혼합물을 160℃로 12시간 동안 교반 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 물과 혼합하고 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 12 내지 13으로 조절한다. 크실렌 상을 분리해내고, 수성상을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 유기상을 배합하고, 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 고체 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(산화알루미늄 염기성, 활성화 단계 III, ICN, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제한다. 융점이 75 내지 77℃인 백색 결정을 수득한다.

수득량 : 0.7g (이론치의 86%).

¹H NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선(ppm) :

1.4-1.7 (m, 4H); 1.8-2.15 (m, 4H); 2.25 (s, 6H); 2.4-2.6 (m, 1H); 3.38 (s, 2H); 3.6 (s, 2H), 4.7-4.9 (m, 1H); 7.1-7.35 (m, 8H).

이와 유사하게, 하기 물질들을 합성한다:

(1) 트랜스-O-(5-메틸헥사노일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 5-메틸헥산산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 35-36℃.

(2) 시스-O-(5-메틸헥사노일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

시스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 5-메틸헥산산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

무색 오일.

¹H NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선 (ppm).

0.9 (d, 6H); 1.15-1.32 (m, 2H); 1.5-1.88 (m, 9H); 1.95-2.1 (m, 2H); 2.25 (s, 6H); 2.3 (d, 2H); 2.48-2.69 (m, 1H); 3.4 (s, 2H); 5.08-5.18 (m, 1H); 7.12-7.3 (m, 4H).

(3) 트랜스-O-사이클로헥실아세틸-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 사이클로헥실아세트산/N,N-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 37-39℃.

(4) 트랜스-O-(2-부테노일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 크로톤산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 69-71℃.

(5) 트랜스-O-(2-헥세노일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 2-헥센산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 40-42℃.

(6) 트랜스-O-(3-사이클로헥실프로페노일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 3-사이클로헥실프로펜산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 46-47℃.

(7) 트랜스-O-벤조일-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 벤조산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 68-70℃.

(8) 트랜스-O-(4-클로로-3-메틸벤조일)-4-(4-디메틸아미노-메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-클로로-3-메틸벤조산 및/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색결정.

융점 : 100-102℃

(9) 트랜스-O-(2-나프토일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-나프토산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색결정.

융점 : 110-112℃

(10) 트랜스-O-페닐아세틸-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 페닐아세트산 및 /N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색결정.

융점 : 38-40℃

(11) 트랜스-O-(4-플루오로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-플루오로페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색결정.

융점 : 68-70℃

(12) 시스-O-(4-플루오로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

시스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-플루오로페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

무색 오일

¹H-NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선(ppm).

1.5-1.75 (m, 6H); 1.85-2.05 (m, 2H); 2.3 (s, 6H); 2.4-2.65 (m, 1H); 3.43 (s, 2H); 3.65 (s, 2H), 5.05-5.15 (m, 1H); 7.0-7.15 (m, 4H); 7.2-7.38 (m, 4H).

(13) 트랜스-O-(4-브로모페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-브로모페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색결정.

융점 : 72-74℃

(14) 트랜스-O-(3,4-디클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 3,4-디클로로페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색결정.

융점 : 95-97℃

(15) 시스-O-(3,4-디클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

시스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 3,4-디클로로페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

무색 오일

¹H-NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선(ppm):

1.5-1.75 (m, 6H); 1.9-2.05 (m, 2H); 2.28 (s, 6H); 2.4-2.65 (m, 1H), 3.4 (s, 2H); 3.62 (s, 2H): 5.8-5.17 (m, 1H); 7.05-7.3 (m, 5H); 7.35-7.49 (m, 2H).

(16) 트랜스-O-(2,4-디클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 2,4-디클로로페닐아세트산 및/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색결정.

융점 : 78-80℃

(17) 트랜스-O-(p-톨릴아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 p-톨릴아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색결정.

융점 : 40-42℃

(18) 트랜스-O-(4-[트리플루오로메틸]-페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-(트리플루오로메틸)-페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색결정.

융점 : 73-75℃

(19) 트랜스-O-(4-메톡시페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-메톡시페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색결정.

융점 : 47-49℃

(20) 트랜스-O-(4-니트로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-니트로페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

황색결정.

융점 : 136-137℃

(21) 트랜스-O-[3-(4-플루오로페닐)-프로피오닐]-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 3-(4-플루오로페닐)-프로피온산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색결정.

융점 : 58-59℃

(22) 트랜스-O-[3-(4-클로로페닐)-프로피오닐]-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 3-(4-클로로페닐)-프로피온산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색결정.

융점 : 85-87℃

(23) 트랜스-O-(4-바이페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-바이페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색결정.

융점 : 88-89℃

(24) 트랜스-O-(2-나프틸아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및2-나프틸아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색결정.

융점 : 85-87℃

(25)트랜스-O-[2-(1,2,3,4-테트라하이드로)나프토일]-4-(4-디메틸이미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 2-(1,2,3,4-테트라하이드로)나프토산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색결정.

융점 : 95-96℃

(26) 시스-O-[2-(1,2,3,4-테트라하이드로)나프토일]-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

시스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 2-(1,2,3,4-테트라하이드로)나프토산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

무색 오일

¹H-NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선(ppm):

1.55-1.85 (m, 6H); 1.9-2.1 (m, 3H); 2.15-2.32 (s+m, 6+1H); 2.4-2.65 (m, 1H); 2.72-2.95 (m, 3H); 3.05 (d, 2H); 3.4 (s, 2H); 5.1-5.2 (m, 1H); 7.05-7.3 (2m, 8H).

(27) 트랜스-O-(2-페닐프로피오닐)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 2-페닐프로피온산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

무색 왁스

¹H-NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선(ppm):

1.25-1.7 (d+m, 3+3H) ; 1.8-2.15 (m, 5H) ; 2,3 (s, 6H) ; 2.38-2.6 (m, 1H) ; 3.4 (s, 2H); 3.7 (q, 1H); 4.68-4.9 (m, 1H); 7.15 (d, 2H); 7.18-7.38 (d+m, 2+5H).

(28) 시스-O-(2-페닐프로피오닐)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

시스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 2-페닐프로피온산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

무색 오일

¹H-NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선(ppm):

1.3-1.7 (d+m, 3+6H); 1.8-2.05 (m, 2H); 2.25 (s, 6H); 2.35-2.58 (m, 1H), 3.4 (s, 2H); 3.78 (q, 1H); 5.0-5.1 (m, 1H); 7.0 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.25-7.4 (m, 5H).

(29) 트랜스-O-(4-플루오로신나모일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-플루오로신남산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정

융점 : 118-120℃

(30) 시스-O-(4-플루오로신나모일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

시스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-플루오로신남산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 66-68℃

(31) 트랜스-O-(4-클로로신나모일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-클로로신남산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 131-133℃

(32) 시스-O-(4-클로로신나모일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

시스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-클로로신남산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 88-90℃

(33) 트랜스-O-(4-[트리플루오로메틸]-신나모일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-(트리플루오로메틸)-신남산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 134-136℃

(34) 시스-O-(4-[트리플루오로메틸]-신나모일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

시스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-(트리플루오로메틸)-신남산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 61-63℃

(35) 트랜스-O-(5-클로로-2-테노일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 5-클로로-2-티오펜카복실산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 95-97℃

(36) 트랜스-O-니코티노일-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 니코틴산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 86-88℃

(37) 트랜스-O-(2-푸로일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 2-푸란카복실산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 58-60℃

(38) 트랜스-O-(3,4-디메톡시페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 3,4-디메톡시페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정

융점 : 32-34℃

(39) 트랜스-O-(4-아미노-3-클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-아미노-3-클로로페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 83-85℃

(40) 트랜스-O-(4-아미노-3,5-디클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-아미노-3,5-디클로로페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 78-80℃

(41) 트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-디에틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디에틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-클로로페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

무색 오일

¹H-NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선(ppm):

1.05 (t, 6H); 1.4-1.72 (m, 4H); 1.9-2.2 (m, 4H); 2.4-2.6 (q+m, 5H); 3.5 (s, 2H); 3.6 (s, 2H); 4.7-4.9 (m, 1H); 7.12 (d, 2H); 7.18-7.35 (m, 6H).

(42) 트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-디프로필아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디프로필아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-클로로페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

무색 오일

¹H-NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선(ppm):

0.88 (t, 6H); 1.38-1.7 (m, 8H); 1.9-2.19 (m, 4H); 2.35 (q, 4H); 2.4-2.6 (m, 1H); 3.5 (s, 2H); 3.6 (s, 2H); 4.7-4.9 (m, 1H); 7.1 (d, 2H); 7.15-7.38 (m, 6H).

(43) 트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-[N-메틸부틸아미노]메턴페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-[N-메틸부틸아미노]-메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-클로로페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

무색 오일

¹H-NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선(ppm):

0.9 (t, 3H); 1.2-1.7 (m, 8H); 1.8-2.15 (m, 4H); 2.18 (s, 3H); 2.35 (t, 2H); 2.4-2.6 (m, 1H); 3.41 (s, 2H); 3.6 (s, 2H); 4.7-4.9 (m, 1H); 7.1 (d, 2H); 7.2-7.35 (m, 6H).

(44) 트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-디알릴아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디알릴아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-클로로페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

무색 오일

¹H-NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선(ppm):

1.4-1.75 (m, 4H); 1.9-2.2 (m, 4H); 2.4-2.6 (m, 1H); 3.0-3.18 (dd, 4H); 3.5 (s, 2H), 3.6 (s, 2H); 4.7-4.9 (m, 1H); 5.1-5.3 (m, 4H); 5.75-6.0 (m, 2H); 7.12 (d, 2H); 7.15-7.38 (m, 6H).

(45) 트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-[N-피롤리디노]-메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-[N-피롤리디노]메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-클로로페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 57-59℃

(46) 트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-[N-피페리디노]메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-[N-피페리디노]메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-클로로페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 87-89℃

(47) 트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-[N-모르폴리노]메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-[N-모르폴리노]메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-클로로페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 114-116℃

(48) 트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-[N-메틸-N'-피페라지노]메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-[N-메틸-N'-피페라지노]메틸페닐)-사이클로헥산올 및 4-클로로페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

백색 결정.

융점 : 97-99℃

(49) 트랜스-O-(3,4-[메틸렌디옥시]-페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및 3,4-(메틸렌디옥시)-페닐아세트산/N,N'-카보닐디이미다졸로부터 합성한다.

무색 오일

¹H-NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선(ppm):

1.4-1.7 (m, 4H); 1.8-2.0 (m, 2H); 2.0-2.15 (m, 2H); 2.25 (s, 6H); 2.4-2.6 (m, 1H), 3.38 (s, 2H); 3.5 (s, 2H); 4.7-4.9 (m, 1H), 5.94 (s, 2H); 6.7-6.85 (m, 3H); 7.1-7.3 (m, 4H).

실시예 8

시스-O-(4-클로로벤조일)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

시스-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)사이클로헥산올 0.24g(0.001mol), 트리에틸아민 0.34ml(0.0025mol) 및 디메틸아미노피리딘 0.12g(0.001mol)을 염화 메틸렌 20ml에 용해시키고, 4-클로로벤조일클로라이드 0.175g(0.001mol)과 혼합시키고, 상온에서 12시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물과 혼합시키고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 12 내지 13으로 조절한다. 염화 메틸렌 상을 분리해내고 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하고, 합한 유기상을 포화 식염수 용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(산화알루미늄 중성, 활성 단계 III, ICN; 석유 에테르/에틸 아세테이트=45:1)로 정제한다.

백색 결정.

융점 : 96-97℃

수득량: 0.27g (이론치의 73%)

¹H-NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선(ppm):

1.7-2.0 (m, 6H); 2.1-2.25 (m, 2H); 2.28 (s, 6H); 2.55-2.75 (m, 1H); 3.4(s, 2H); 5.33-5.4 (m, 1H); 7.15-7.3 (m, 4H); 7.45 (d, 2H); 8.2(d, 2H).

실시예 9

트랜스-O-아세틸-4-(4-디에틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

디메틸포름아미드 10ml 중의 트랜스-O-아세틸-4-(4-클로로메틸페닐)사이클로헥산올 1g(3.75mmol) 용액을 탄산칼륨 0.52g(3.75mmol) 및 디에틸아민 0.27g(3.75mmol)과 혼합한다. 이 혼합물을 50℃로 6시간 동안 교반 가열한 후, 물을 가하고, 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(산화알루미늄 염기성, 활성 단계 III, ICN; 석유에테르/에틸 아세테이트=15:1)로 정제한다.

무색 오일

수득량: 0.79g (이론치의 69%)

¹H-NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선(ppm):

1.05 (t, 6H); 1.45-1.75 (m, 4H), 1.9-2.2 (s+m, 7H); 2.4-2.6 (q+m, 5H); 3.55(s, 2H); 4.68-4.9 (m, 1H); 7.12 (d, 2H), 7.28 (d, 2H)

이와 유사하게, 하기 물질들을 합성한다:

(1) 트랜스-O-아세틸-4-(4-디프로필아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-O-아세틸-4-(4-클로로메틸페닐)-사이클로헥산올 및 디프로필아민으로 부터 합성한다.

무색 오일

¹H-NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선(ppm).

0.9 (t, 6H), 1.35-1.75 (m, 8H); 1.9-2.2 (s+m, 7H); 2.3-2.6 (q+m, 5H); 3.5(s, 2H); 4.65-4.9 (m, 1H); 7.1 (d, 2H); 7.25 (d, 2H).

(2) 트랜스-O-아세틸-4-(4-[N-메틸부틸아미노]-메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-O-아세틸-4-(4-클로로메틸페닐)-사이클로헥산올 및 N-메틸부틸아민으로부터 합성한다.

무색 오일

¹H-NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선(ppm):

0.9 (t, 3H); 1.2-1.75 (m, 10H); 1.9-2.2 (2s+m, 8H); 2.38 (t, 2H), 2.4-2.6(m, 1H), 3.45 (s, 2H); 4.7-4.9 (m, 1H): 7.15 (d, 2H); 7.25 (d, 2H).

(3) 트랜스-O-아세틸-4-(4-디알릴아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-O-아세틸-4-(4-클로로메틸페닐)-사이클로헥산올 및 디알릴아민으로부터 합성한다.

무색 오일

¹H-NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선(ppm):

1.4-1.7 (m, 4H); 1.9-2.18 (s+m, 7H); 2.4-2.6 (m, 1H); 3.09 (dd, 4H); 3.52 (s, 2H); 4.7-4.9 (m, 1H), 5.01-5.3 (m, 4H), 5.75-6.0 (m, 2H); 7.12 (d, 2H); 7.35 (d, 2H).

(4) 트랜스-O-아세틸-4-(4-[N-피롤리디노]메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-O-아세틸-4-(4-클로로메틸페닐)-사이클로헥산올 및 피롤리딘으로부터 합성한다.

무색 결정.

융점 : 43-45℃

(5) 트랜스-O-아세틸-4-(4-[N-모르폴리노]메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-O-아세틸-4-(4-클로로메틸페닐)-사이클로헥산올 및 모르폴린으로부터 합성한다.

무색 결정.

융점 : 53-55℃

(6) 트랜스-O-아세틸-4-(4-[N-피페리디노]메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-O-아세틸-4-(4-클로로메틸페닐)-사이클로헥산올 및 피페리딘으로부터 합성한다.

무색 결정.

융점 : 62-64℃

(7) 트랜스-O-아세틸-4-[N-메틸-N'-피페라지노]메틸페닐)-사이클로헥산올

트랜스-O-아세틸-4-(4-클로로메틸페닐)-사이클로헥산올 및 N-메틸피페라진으로부터 합성한다.

무색 결정.

융점 : 50-52℃

실시예 10

트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올

염화 메틸렌 200ml 중의 트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-N-[3차-부톡시카보닐]-메틸아미노메틸)-페닐-사이클로헥산올 8.9g (0.019mol) 용액을 트리플루오로아세트산 35ml와 혼합하고 상온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 휘발성 성분들을 진공하에서 증류시키고, 잔류물을 염화 메틸렌에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하여 중성으로 만든다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 컬럼 크로마토그래피(산화알루미늄 염기성, 산화단계 III, ICN; 석유 에테르/에틸 아세테이트/메탄올=10:10:1)로 정제하여, 황색오일을 수득한다. 융점이 65 내지 67℃인 황백색 결정을 수득한다.

수득량: 6.4g (이론치의 91%)

¹H-NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선(ppm):

1.4-1.7 (m, 4H); 1.8-2.0 (m, 2H); 2.0-2.2 (m, 2H); 2.4-2.6 (s+m,3+1H); 3.58(s, 2H); 3.7 (s, 2H); 4.7-4.9 (m, 1H); 7.1-7.35 (m, 8H).

이와 유사하게, 하기 물질들을 합성한다:

(1) O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 (시스/트랜스 혼합물)

O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-N-[3차-부톡시카보닐]-메틸아미노메틸)페닐-사이클로헥산올 (시스/트랜스 혼합물) 및 트리플루오로아세트산으로부터 합성한다.

황색 오일

R_f치 (산화알루미늄; 석유 에테르/에틸아세테이트/메탄올=10:10:1):0.28-0.53.

실시예 11

O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-N-[카복스아미도메틸]-메틸아미노메틸)페닐-사이클로헥산올 (시스/트랜스 혼합물)

O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-메틸아미노메틸페닐)사이클로헥산올(시스/트랜스 혼합물) 1.0g(0.0027mol), 요오도아세트아미드 0.5g (0.0027mol), 탄산칼륨 0.37g(0.0027mol) 및 디메틸포름아미드 5ml의 혼합물을 50℃로 2시간 동안 교반가열한다. 이를 상온으로 냉각시킨 후, 물을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 휘발성 성분들을 진공하에서 증류 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(산화알루미늄 염기성, 활성 단계 III, ICN; 석유 에테르/에틸아세테이트/메탄올=60:40:2.5)로 정제한다. 110℃에서 소결되고 128 내지 132℃에서 용융되는 백색 결정성 생성물을 수득한다.

¹H-NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl₃); 단일선(ppm):

1.4-1.75 (m, 5H); 1.8-2.2 (m, 3H); 2.32 (dd, 3H); 2.4-2.63 (m, 1H); 3.0(dd, 2H); 3.5-3.7 (dd+dd,,2+2H); 4.7-4.9 (m, 0.5H); 5.08-5.15 (m, 0.5H), 7.0-7.4(m, 8H).

이와 유사하게, 하기 물질들을 합성한다:

(1) 트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-N-[카브에톡시메틸]-메틸아미노메틸)페닐)-사이클로헥산올

트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올, 에틸브로모아세테이트 및 탄산칼륨/디메틸포름아미드로부터 합성한다.

백색 고체 생성물

융점 : 40-42℃

(2) 트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-N-[3-하이드록시프로필]-메틸아미노메틸)페닐)-사이클로헥산올

트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올, 3-브로모프로판올 및 탄산칼륨/디메틸포름아미드로부터 합성한다.

백색 결정

융점 : 75-77℃

실시예 12

트랜스-O-(4-사이클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미도메틸페닐)-사이클로헥산올-하이드로클로라이드

디에틸 에테르 10ml 중의 트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)사이클로헥산올 0.39g (0.001mol) 용액을 상온에서 적가되는 이소프로판올 중의 염화수소 1.5배 등몰량과 교반 혼합한다. 형성된 침전물을 상온에서 1시간 동안 정치시키고, 흡인 여과하고, 디에틸 에테르로 반복 세척하고, 건조시킨다. 융점이 231 내지 233℃인 백색 결정을 수득한다.

수득량: 0.32g (이론치의 76%)

C₂₃H₂₉Cl₂NO₂(422.40)에 대한 원소분석:

계산치: C 65.40 H 6.92 N 3.32 Cl 16.79

실측치: 65.33 7.06 3.45 16.92

실시예 13

트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미도메틸페닐)-사이클로헥산올-타르트레이트

무수 에탄올 7ml에, 우선 무수 타르타르산 0.15g (0.001mol)을 용해시키고, 이어서 트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)사이클로헥산올 0.39g (0.001mol)을 용해시킨다. 이어서, 투명액이 약간 혼탁해질 때까지, 디에틸에테르를 투명액에 가하고, 4℃에서 8시간 동안 정치시켜둔다. 침전된 결정성 생성물을 흡인여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시킨다.

융점 : 169-171℃

수득량 : 0.46g(이론치의 86%)

C₂₇H₃₄ClNO₈(536.02)에 대한 원소분석:

계산치: C 60.50 H 6.39 N 2.61 Cl 6.61

실측치: 60.37 6.38 2.65 6.73

하기 실시예는 몇몇 약제학적 투여 제형을 제조하는 방법을 설명하기 위한 것이다.

실시예 14

트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미도메틸-페닐)-사이클로헥산올 5mg을 함유하는 정제

조성 :

하나의 정제는 다음 물질들을 함유한다:

제조방법

감자 전분을 가열함으로써 10% 점성 물질을 제조한다. 활성 물질, 락토오즈 및 나머지 감자 전분을 함께 혼합하고, 상기한 점성 물질과 함께, 1.5mm 메쉬 스크린을 통해 과립화시킨다. 과립을 45℃에서 건조시키고, 상기와 동일한 스크린을 통해 다시 문지르고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압착시켜 정제를 형성시킨다.

정제의 중량: 220mg

펀치: 9mm

실시예 15

트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미도메틸-페닐)-사이클로헥산올 5mg을 함유하는 제피 정제

실시예 14에 따라 제조한 정제를, 필수적으로 당 및 탈크로 이루어진 피복제를 사용하여 공지된 방법으로 피복시킨다. 피복이 끝난 제피 정제에 밀랍을 사용하여 광택을 낸다.

제피정제의 중량: 300mg

실시예 16

트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미도메틸-페닐)-사이클로헥산올 5mg을함유하는 좌제

조성:

하나의 좌제는 다음의 물질들을 함유한다:

제조방법

미분화된 활성물질을 40℃로 냉각시킨 용융 좌제 괴상(mass)에 현탁시킨다. 37℃에서, 괴상을 약간 냉각된 좌제용 금형에 붓는다.

좌제의 중량: 1.7g

실시예 17

트랜스-O-(4-[트리플루오메틸]-페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미도메틸-페닐)-사이클로헥산올 5mg을 함유하는 캡슐제

조성:

하나의 캡슐제는 다음의 물질들을 함유한다:

제조방법

분말 혼합물을 완전히 혼합하고, 캡슐 충전기를 사용하여, 크기 3의 경질 젤라틴 캡슐내에 충전시키고, 최종 중량을 계속해서 측정한다.

실시예 18

트랜스-O-(4-브로모페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미도메틸-페닐)-사이클로헥산올 5mg을 함유하는 정제

조성:

하나의 정제는 다음 물질들을 함유한다:

제조방법

감자 전분을 가열시킴으로써 10% 점성 물질을 제조한다. 활성 물질, 락토오즈 및 나머지 감자 전분을 함께 혼합하고, 상기한 점성 물질과 함께 1.5mm 메쉬 스크린을 통해 과립화한다. 과립을 45℃에서 건조시키고, 상기와 동일한 스크린을 통해 다시 문지르고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축시켜 정제를 형성시킨다.

정제의 중량: 22Omg

펀치 : 9mm

실시예 19

트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미도메틸-페닐)-사이클로헥산올 1g을 함유하는 국소투여용 크림제

화학식 1의 화합물의 국소투여용 제형의 조성은 하기와 같다:

1. 활성 물질 1.0g

2. 스테아릴 알콜 4.0g

3. 세틸 알콜 4.0g

4. 광유 3.0g

5. 폴리솔베이트 60 4.5g

6. 솔비탄 스테아레이트 4.5g

7. 프로필렌글리콜 0.0g

8. 메틸파라벤 0.18g

9. 프로필파라벤 0.02g

10. 물을 적당량 가하여 전체 100.0g을 만든다.

성분 2 내지 6을 모두 용융될 때까지 80℃로 가열한다. 이어서, 성분 1을 상기한 오일 상에 용해시킨다. 성분 7 및 10을 90℃로 가열시키고, 이렇게 수득된 수성 상에 성분 8 및 9를 용해시킨다. 이어서, 수성상을 오일 상에 가하고, 신속하게 교반시켜 에멀젼을 수득한다. 이어서, 혼합물을 50℃로 서서히 냉각시켜, 에멀젼을 고형화시킨다. 제제를 계속해서 교반시키면서 상온으로 냉각시킨다.

하기 실시예는 산란계(laying hen)용 사료의 제제를 기술하기 위한 것이다.

실시예 20

트랜스-O-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미도메틸페닐)-사이클로헥산올 활성물질로서 함유하는 산란계용 사료

옥수수 633 g/kg

대두분 260 g/kg

육분 40 g/kg

식용 지방 25 g/kg

대두유 17 g/kg

인산이칼슘 12 g/kg

탄산칼슘 6 g/kg

비타민/무기질 혼합물 5 g/kg

활성 물질 2 g/kg

상기에 명시된 정량의 성분들은 완전히 혼합되었을 때 1kg의 사료를 제공한다.

Claims (10)

1. 하기 화학식 1a의 O-아실-4-페닐-사이클로헥산올, 이의 부분입체이성체 및 기하이성체와 무기산 또는 유기산과의 약리학적으로 허용되는 이의 염.

   화학식 1a

   상기식에서,

   n, m 및 p는 각각 1이고,

   R¹및 R²는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C_1-6-알킬 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 C_3-6-알케닐 또는 알키닐 그룹[여기서, 알케닐 또는 알키닐 그룹의 이중결합 또는 삼중결합은 질소-탄소 결합으로부터 분리되고, 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 아미노, 하이드록시, 알콕시, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐아미노, 카복실, 알콕시카보닐, 아미노카보닐 또는 시아노 그룹(이들 그룹 중에서 아미노, 하이드록시, 알콕시, 알킬카보닐옥시 및 알킬카보닐아미노 그룹은 불포화 탄소원자에 결합되지 않을 수 있고, 1번 위치의 탄소원자에 결합되지 않을 수 있다)에 의해 치환될 수 있다]이거나,

   R¹및 R²는 이들 사이의 질소원자와 함께 5 내지 7원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 이렇게 형성된 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환에서 4번 위치에 있는 메틸렌 그룹은 산소원자 또는 황원자로 대체되거나, 알킬-치환된 이미노 그룹으로 대체되거나 대체되지 않을 수 있으며,

   R³내지 R⁶은 각각 수소원자이고,

   R⁷는 수소원자; C_3-7-사이클로알킬 그룹; 불소, 염소 또는 브롬 원자, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 페닐알콕시, 페닐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카보닐아미노, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 트리플루오로메틸, 알킬카보닐옥시, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐 또는 디알킬아미노설포닐 그룹에 의해 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹(여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 페닐 그룹에서의 인접한 두 수소원자는 메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시 그룹으로 대체될 수 있다); 염소 또는 브롬 원자 2개와 아미노 그룹 1개로 치환된 페닐 그룹; 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 그룹; 또는 염소 또는 브롬 원자에 의해 치환되거나 알킬 그룹 1 또는 2개로 치환된 티에닐, 푸릴 또는 피리딜 그룹이며,

   A는 결합, 직쇄 또는 측쇄 C_1-10-알킬렌 그룹 또는 C_2-10-알케닐렌 또는 알키닐렌 그룹이고,

   위에서 언급한 알킬 잔기와 알콕시 잔기는 달리 언급하지 않는 한 탄소원자 1 내지 3개를 함유한다.
2. 제1항에 있어서,

   n, m 및 p가 각각 1이고,

   R¹이 수소원자, 아미노카보닐 그룹에 의해 치환될 수 있거나 2-, 3- 또는 4번 위치가 하이드록시 또는 알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C_1-4-알킬 그룹 또는 2-프로페닐렌 그룹이며,

   R²가 수소원자, C_1-4-알킬 그룹 또는 2-프로페닐렌 그룹이거나,

   R¹및 R²가 이들 사이의 질소원자와 함께 5 또는 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 이렇게 형성된 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환에서 4번 위치에 있는 메틸렌 그룹은 산소원자로 대체되거나 알킬-치환된 이미노 그룹으로 대체되거나 대체되지 않을 수 있고,

   R³내지 R⁶은 각각 수소원자이며,

   R⁷은 수소원자, C_3-6-사이클로알킬 그룹, 4번 위치가 불소, 염소 또는 브롬 원자, 알킬, 알콕시, 페닐, 니트로 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 일치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹, 염소원자 2개, 염소원자 1개와 알킬 또는 아미노 그룹 1개 또는 알콕시 그룹 2개에 의해 이치환된 페닐 그룹, 염소원자 2개와 아미노 그룹 1개에 의해 삼치환된 페닐 그룹, 3,4-메틸렌디옥시페닐 그룹, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 그룹, 5번 위치가 염소원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 2-푸릴 그룹 또는 2-티에닐 그룹, 또는 3-피리딜 그룹이고,

   A는 결합, 직쇄 또는 측쇄 C_1-6-알킬렌 그룹 또는 C_2-5-알케닐렌 그룹이고,

   위에서 언급한 알킬 잔기와 알콕시 잔기는 달리 언급하지 않는 한 탄소원자 1 내지 3개를 함유하는, 화학식 1a의 0-아실-4-페닐-사이클로헥산올, 이의 부분입체이성체 및 기하이성체와 무기산 또는 유기산과의 약리학적으로 허용되는 이의염.
3. 제1항에 있어서,

   n, m 및 p가 각각 1이고,

   R¹이 수소원자, 아미노카보닐 그룹에 의해 치환되거나 2-, 3- 또는 4번 위치가 하이드록시 또는 알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C_1-4-알킬 그룹 또는 2-프로페닐렌 그룹이며,

   R₂가 수소원자 또는 C_1-4-알킬 그룹이고,

   R³내지 R⁶이 각각 수소원자이며,

   R⁷은 4번 위치가 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 페닐 또는 니트로 그룹에 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹, 또는 3,4-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 4-아미노-3-클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 4-아미노-3,5-디클로로페닐 또는 2-나프틸그룹이고,

   A는 결합, 직쇄 또는 측쇄 C_1-5-알킬렌 그룹 또는 C_2-3-알케닐렌 그룹이며,

   위에서 언급한 알킬 잔기와 알콕시 잔기는 달리 언급하지 않는 한 탄소원자 1 내지 3개를 함유하는, 화학식 1a의 O-아실-4-페닐-사이클로헥산올, 이의 부분입체이성체 및 기하이성체와 무기산 또는 유기산과의 약리학적으로 허용되는 이의 염.
4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이 화합물과 무기산 또는 유기산과의 약리학적으로 허용되는 염:

   (1) 트랜스-O-(p-톨릴아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올 및

   (2) 트랜스-O-(페닐아세틸)-4-(4-디메틸아미노메틸페닐)-사이클로헥산올.
5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이들 모두와 함께 함유하는 콜레스테롤 생합성 억제용 약제학적 조성물.
6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이들 모두와 함께 함유하는 과지질혈증의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
7. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이들 모두와 함께 함유하는 과도한 세포 증식과 관련된 질병 치료용 약제학적 조성물.
8. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이들 모두와 함께 함유하는 담석 문제의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
9. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 하나 이상의 불활성 담체, 희석제 또는 이들 모두와 함께 함유하는 진균증 치료용 약제학적 조성물.
10. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 함유하는 저콜레스테롤 계란을 생산하는 산란계용 사료.