JP3418688B2 - Novel urethanes derived from azacycloalkanes, their thio and dithio analogs, their salts, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and their preparation - Google Patents
Novel urethanes derived from azacycloalkanes, their thio and dithio analogs, their salts, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and their preparationInfo
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Description
【0001】(技術分野)
本発明はアザシクロアルカンから誘導された新規ウレタ
ン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、生理学上許
される有機酸及び無機酸とのそれらの塩、これらの化合
物の調製方法並びにそれらを含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物はコレステロール生合成のインヒビタ
ー、特にコレステロール生合成の主要酵素である酵素2,
3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼのイ
ンヒビターである。本発明の化合物は高脂質血症、高コ
レステロール血症及びアテローム硬化症の治療及び予防
に適している。その他の可能な適用は過剰増殖性皮膚並
びに血管疾患、腫瘍、胆石問題及び真菌症の治療にあ
る。TECHNICAL FIELD The present invention relates to novel urethanes derived from azacycloalkanes, their thio and dithio analogs, their salts with physiologically acceptable organic and inorganic acids, the preparation of these compounds. The present invention relates to methods and pharmaceutical compositions containing them.
The compounds of the present invention are inhibitors of cholesterol biosynthesis, especially the enzyme 2, which is a major enzyme of cholesterol biosynthesis,
It is an inhibitor of 3-epoxysqualene-lanosterol-cyclase. The compounds of the invention are suitable for the treatment and prevention of hyperlipidemia, hypercholesterolemia and atherosclerosis. Other possible applications are in the treatment of hyperproliferative skin and vascular diseases, tumors, gallstone problems and mycoses.
【0002】(背景技術)
コレステロール生合成に影響する化合物は幾つかの疾患
の治療に重要である。これらとして、特に高コレステロ
ール血症及び高脂質血症(これらはアテローム硬化性血
管変化の発生のリスク因子である)並びにそれらの後遺
症、例えば、冠心臓疾患、脳虚血、間欠性は行及び壊疽
が挙げられる。アテローム硬化性血管変化の発生の主た
るリスク因子としての上昇した血清コレステロールレベ
ルの重要性が一般に知られている。広範の臨床研究は、
冠心臓疾患を発生するリスクが血清コレステロールを低
下することにより減少し得るという知見をもたらした
(Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 〔199
1〕;Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 441-455 〔199
7〕)。コレステロールの大半は生体それ自体中で合成
され、わずかに小部分が食物とともに摂取されるので、
生合成の抑制は上昇したコレステロールレベルを低下す
る特に魅力的な方法である。BACKGROUND OF THE INVENTION Compounds affecting cholesterol biosynthesis are important in the treatment of several diseases. These include, among others, hypercholesterolemia and hyperlipidemia, which are risk factors for the development of atherosclerotic vascular changes, and their sequelae, such as coronary heart disease, cerebral ischemia, intermittent glaucoma and gangrene. Is mentioned. The importance of elevated serum cholesterol levels as a major risk factor for the development of atherosclerotic vascular changes is generally known. Extensive clinical research
We have found that the risk of developing coronary heart disease can be reduced by lowering serum cholesterol (Current Opinion in Lipidology 2 (4), 234 [199
1); Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 441-455 〔199
7)). Most of the cholesterol is synthesized in the body itself and a small fraction is taken with food,
Inhibition of biosynthesis is a particularly attractive way to reduce elevated cholesterol levels.
【0003】加えて、コレステロール生合成インヒビタ
ーのその他の可能な適用は過剰増殖性皮膚及び血管疾患
並びに腫瘍の治療、胆石問題の治療及び予防並びに真菌
症の治療におけるそれらの使用である。後者の場合は哺
乳類細胞中のコレステロール生合成と実質的に同様に進
行する真菌生物中のエルゴステロール生合成の介入を伴
う。コレステロール又はエルゴステロールの生合成は多
数の反応工程を経由して酢酸から開始して起こる。この
多段階プロセスは幾つかの可能な介入を与え、そのうち
の以下のものが例である。酵素3-ヒドロキシ-3-メチル
グルタリル-コエンザイムA (HMG-CoA)-シンターゼを抑
制するために、潜在的な抗高コレステロール血症活性を
有するβ−ラクトン及びβ−ラクタムが挙げられる(J.
Antibiotics 40, 1356〔1987〕、米国特許第4,751,237
号、EP-A-0 462 667、米国特許第4,983,597号を参照の
こと)。酵素HMG-CoA-レダクターゼのインヒビターの例
はメビノリン型の3,5-ジヒドロキシカルボン酸及びそれ
らのβ−ラクトンであり、そのうちのロバスタチン、シ
ムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アト
ルバスタチン及びセリバスタチンが高コレステロール血
症の治療に使用される。これらの化合物に関するその他
の可能な適用は真菌感染症(米国特許第4,375,475号、E
P-A-0 113 881、米国特許第5,106,992号)、皮膚疾患(E
P-A-0 369 263)及び胆石問題並びに腫瘍疾患(米国特許
第5,106,992号、Lancet 339, 1154-1156 〔1992〕)で
ある。In addition, other possible applications of cholesterol biosynthesis inhibitors are their use in the treatment of hyperproliferative skin and vascular diseases and tumors, the treatment and prevention of gallstone problems and the treatment of fungal diseases. The latter case involves the intervention of ergosterol biosynthesis in fungal organisms, which proceeds substantially like cholesterol biosynthesis in mammalian cells. Cholesterol or ergosterol biosynthesis occurs starting from acetic acid via a number of reaction steps. This multi-step process offers several possible interventions, the following of which are examples: To suppress the enzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) -synthase, β-lactone and β-lactam, which have potential antihypercholesterolemic activity, are mentioned (J.
Antibiotics 40, 1356 (1987), U.S. Pat.No. 4,751,237
, EP-A-0 462 667, U.S. Pat. No. 4,983,597). Examples of inhibitors of the enzyme HMG-CoA-reductase are mevinolin type 3,5-dihydroxycarboxylic acids and their β-lactones, of which lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin and cerivastatin are hypercholesterolemic. Used for treatment. Other possible applications for these compounds are fungal infections (US Pat. No. 4,375,475, E
PA-0 113 881, US Patent No. 5,106,992), skin disorders (E
PA-0 369 263) and gallstone problems and tumor diseases (US Pat. No. 5,106,992, Lancet 339, 1154-1156 [1992]).
【0004】ロバスタチンによる平滑筋細胞の増殖の抑
制がCardiovasc. Drugs. Ther. 5,Suppl. 3, 354 〔199
1〕に記載されている。ビタミンEの不飽和類似体であ
るトコトリエノール、及びその類似体がHMG-CoA-レダク
ターゼに作用する物質の別のクラスを構成する(Exp. Op
in. Ther. Patents 7 (5), 446 〔1997〕)。酵素スクア
レン−シンセターゼのインヒビターは、例えば、イソプ
レノイド-(ホスフィニルメチル)-ホスホネート(高コレ
ステロール血症、胆石問題及び腫瘍疾患を治療するため
のその適性がEP-A-0 409 181及びJ. Med. Chemistry 3
4, 1912 〔1991〕に記載されている)、そしてまたα−
ホスホノスルフィネート化合物(EP-A-0 698 609)、化合
物J-104,118及びJ-104, 123 (Tetrahedron 52, 13881-1
3894,〔1996〕)並びにシクロブタン誘導体(WO 96/3315
9)である。スクアレン−シンセターゼインヒビターの調
査がExp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 446-448〔199
7〕に見られる。Inhibition of smooth muscle cell proliferation by lovastatin is due to Cardiovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 [199
1]. Tocotrienol, an unsaturated analogue of vitamin E, and its analogues constitute another class of substances that act on HMG-CoA-reductase (Exp. Op.
in. Ther. Patents 7 (5), 446 [1997]). Inhibitors of the enzyme squalene-synthase are, for example, isoprenoid- (phosphinylmethyl) -phosphonates, whose suitability for treating hypercholesterolemia, gallstone problems and tumor diseases EP-A-0 409 181 and J. Med. . Chemistry 3
4, 1912 [1991]), and also α-
Phosphonosulfinate compound (EP-A-0 698 609), compounds J-104, 118 and J-104, 123 (Tetrahedron 52, 13881-1
3894, [1996]) and cyclobutane derivatives (WO 96/3315
9). Exploration of squalene-synthase inhibitors has been reported in Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 446-448 [199].
7].
【0005】酵素スクアレン−エポキシダーゼの既知の
インヒビターはアリルアミン、例えば、ナフチジン及び
テルビナフィン(これらは真菌疾患と闘う治療に使用さ
れていた)、そしてまた抗高コレステロール血症活性を
有するアリルアミンNB-598 (J. Biol. Chemistry 265,
18075-18078〔1990〕)及び低コレステロール血活性を有
するフルオロスクアレン誘導体(米国特許第5,011,859
号)である。更に、潜在的な低コレステロール血活性及
び/又は抗真菌活性を有するピペリジン及びアザデカリ
ンが記載されており、その活性のメカニズムが充分に説
明されておらず、またこれらはスクアレンエポキシダー
ゼインヒビター及び/又は2,3-エポキシスクアレン-ラ
ノステロール-シクラーゼインヒビターである(EP-A-0 4
20 116、EP-A-0 468 434、米国特許第5,084,461号及びE
P-A-0 468 457)。その他の例がExp. Opin. Ther. Paten
ts 7 (5), 448-449〔1997〕に記載されている。酵素2,3
-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼのイ
ンヒビターの例はジフェニル誘導体(EP-A-0 464 465)、
アミノアルコキシベンゼン誘導体(EP-A-0 410 359、J.
Lipid. Res. 38, 373-390, 〔1997〕)及びピペリジン誘
導体(J.Org. Chem. 57, 2794-2903 〔1992〕(これらは
抗真菌活性を有する)である。更に、この酵素は哺乳類
細胞中でデカリン、アザデカリン及びインダン誘導体(W
O 89/08450; J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263
〔1981〕; Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 〔19
88〕及びJ 64 003 144)、そしてまた2-アザ-2,3-ジヒド
ロ-スクアレン及び2,3-エピミノスクアレン(Biochem. P
harmacology 34, 2765-2777 〔1985〕)、スクアレノイ
ド−エポキシド−ビニルエーテル(J. Chem. Soc. Perki
n Trans. I, 461 〔1988〕)及び29-メチリデン-2,3-オ
キシドスクアレン(J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-967
4 〔1991〕)により抑制される。その他の例はピリジン
誘導体及びピリミジン誘導体(WO 97/06802)、ヘテロ二
環式アルキルアミン(WO 96/11201)、イミダゾール誘導
体(EP-A-0 757 988)及びイソキノリン誘導体(J. Med. C
hemistry 39, 2302-2312, 〔1996〕)である。記載され
たその他の化合物は尿素(DE-A-4 438 021)、オキシム(D
E-A-4 412 692)、幾つかのアミド(DE-A-4 407 134、DE-
A-4 407 135、DE-A-4 407 136、DE-A-4 407 138、DE-A-
4 407 139、DE-A-4 412 691、DE-A-4 437 999、DE-A-4
438 000、DE-A-4 438 020、DE-A-4 438 082、DE-A-4 43
8 029、DE-A-4 438 054、DE-A-4 438 055、DE-A-4 438
082、DE-A-4 438 083、EP-A-0 599 203、EP-A-0 596 32
6)及びエステル(WO 95/29148)である。その他の例がEx
p. Opin. Ther. Patents 7 (5), 448-449〔1997〕に記
載されている。Known inhibitors of the enzyme squalene-epoxidase are allylamines, such as naphthidine and terbinafine, which have been used in the treatment of combating fungal diseases, and also allylamine NB-598, which has antihypercholesterolemic activity. J. Biol. Chemistry 265,
18075-18078 [1990]) and fluorosqualene derivatives having hypocholesterolemic activity (US Pat. No. 5,011,859)
No.). Furthermore, piperidine and azadecalin, which have potential hypocholesterolemic and / or antifungal activity, have been described, the mechanism of their activity is not well described, and they are squalene epoxidase inhibitors and / or 2 , 3-epoxysqualene-lanosterol-cyclase inhibitor (EP-A-0 4
20 116, EP-A-0 468 434, U.S. Pat.No. 5,084,461 and E
PA-0 468 457). Other examples are Exp. Opin. Ther. Paten
ts 7 (5), 448-449 [1997]. Enzyme 2,3
-Examples of inhibitors of -epoxysqualene-lanosterol-cyclase are diphenyl derivatives (EP-A-0 464 465),
Aminoalkoxybenzene derivative (EP-A-0 410 359, J.
Lipid. Res. 38, 373-390, [1997]) and a piperidine derivative (J. Org. Chem. 57, 2794-2903 [1992] (these have antifungal activity). Decalin, azadecalin and indane derivatives (W
O 89/08450; J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263
(1981); Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 (19
88] and J 64 003 144), and also 2-aza-2,3-dihydro-squalene and 2,3-epiminosqualene (Biochem.
harmacology 34, 2765-2777 (1985)), squalenoid-epoxide-vinyl ether (J. Chem. Soc. Perki
n Trans. I, 461 (1988)) and 29-methylidene-2,3-oxidosqualene (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-967).
4 [1991]). Other examples include pyridine derivatives and pyrimidine derivatives (WO 97/06802), heterobicyclic alkylamines (WO 96/11201), imidazole derivatives (EP-A-0 757 988) and isoquinoline derivatives (J. Med. C).
hemistry 39, 2302-2312, [1996]). Other compounds mentioned are urea (DE-A-4 438 021), oxime (D
EA-4 412 692), some amides (DE-A-4 407 134, DE-
A-4 407 135, DE-A-4 407 136, DE-A-4 407 138, DE-A-
4 407 139, DE-A-4 412 691, DE-A-4 437 999, DE-A-4
438 000, DE-A-4 438 020, DE-A-4 438 082, DE-A-4 43
8 029, DE-A-4 438 054, DE-A-4 438 055, DE-A-4 438
082, DE-A-4 438 083, EP-A-0 599 203, EP-A-0 596 32
6) and esters (WO 95/29148). Another example is Ex
p. Opin. Ther. Patents 7 (5), 448-449 [1997].
【0006】最後に、酵素ラノステロール-14α-デメチ
ラーゼのインヒビターとして、潜在的な抗高脂質血症活
性を有するステロイド誘導体がまた挙げられ、これらは
同時に酵素HMG-CoA-レダクターゼに影響する(米国特許
第5,041,431号; J. Biol. Chemistry 266, 20070-20078
〔1991〕; 米国特許第5,034,548号)。この酵素はまた
N-置換イミダゾール及びトリアゾールを構成するアゾー
ル型の抗真菌剤により抑制される。このクラスとして、
例えば、市販の抗真菌剤ケトコナゾール及びフルコナゾ
ールが挙げられる。下記の一般式Iの化合物は新規であ
る。驚くことに、それらは酵素2,3-エポキシスクアレン
-ラノステロール-シクラーゼ(国際分類:EC 5.4.99.
7)の高度に有効なインヒビターであることがわかっ
た。酵素2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シク
ラーゼはコレステロール又はエルゴステロール生合成の
主要工程、即ち、生合成カスケードにおけるステロイド
構造を有する最初の化合物であるラノステロールへの2,
3-エポキシスクアレンの変換を触媒作用する。この酵素
のインヒビターは生合成の早期段階のインヒビター、例
えば、HMG-CoA-シンターゼ及びHMG-CoA-レダクターゼと
較べて高い選択性の利点を期待させる。何とならば、生
合成のこれらの早期段階の抑制が生合成により生成され
るメバロン酸の減少をもたらし、従って、メバロン酸依
存物質ドリコール、ユビキノン及びイソペンテニル-t-R
NAの生合成に負の効果を有し得るからである(J. Biol.
Chemistry 265, 18075-18078 〔1990〕を参照のこ
と)。ラノステロールへの2,3-エポキシスクアレンの変
換後の生合成の段階が抑制される場合、生体中のステロ
イド構造を有する中間体生成物の蓄積及びそれらにより
生じられる毒性作用の誘発のリスクがある。これが、例
えば、デスモステロール−レダクターゼインヒビターで
あるトリパラノールの場合に記載されていた。この物質
は白内障、魚鱗癬及び脱毛の形成のために市場から撤退
される必要があった(J. Biol. Chemistry 265, 18075-
18078 〔1990〕に記載されている)。前記のように、2,
3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラーゼのイ
ンヒビターは文献に既に記載されていた。しかしなが
ら、ウレタン又はそれらのチオ類似体もしくはジチオ類
似体は2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラ
ーゼのインヒビターとして全く知られていない。Finally, inhibitors of the enzyme lanosterol-14α-demethylase also include steroid derivatives with potential antihyperlipidemic activity, which at the same time affect the enzyme HMG-CoA-reductase (US Pat. 5,041,431; J. Biol. Chemistry 266, 20070-20078.
[1991]; U.S. Pat. No. 5,034,548). This enzyme also
It is suppressed by azole type antifungal agents that constitute N-substituted imidazoles and triazoles. As this class,
Examples include the commercially available antifungal agents ketoconazole and fluconazole. The compounds of general formula I below are new. Surprisingly, they are the enzyme 2,3-epoxysqualene.
-Lanosterol-cyclase (International classification: EC 5.4.99.
It was found to be a highly effective inhibitor of 7). The enzyme 2,3-epoxysqualene-lanosterol-cyclase is a major step in cholesterol or ergosterol biosynthesis, namely 2, to lanosterol, the first compound with a steroid structure in the biosynthetic cascade,
Catalyzes the conversion of 3-epoxysqualene. Inhibitors of this enzyme are expected to benefit from high selectivity over inhibitors of early stages of biosynthesis, such as HMG-CoA-synthase and HMG-CoA-reductase. Inhibition of these early stages of biosynthesis results in a decrease in mevalonate produced by biosynthesis, and thus the mevalonate-dependent substances dolichol, ubiquinone and isopentenyl-tR.
It may have a negative effect on the biosynthesis of NA (J. Biol.
Chemistry 265, 18075-18078 [1990]). If the step of biosynthesis after the conversion of 2,3-epoxysqualene to lanosterol is suppressed, there is a risk of accumulation of in vivo intermediate products with steroidal structures and induction of the toxic effects produced thereby. This has been described, for example, in the case of the desmosterol-reductase inhibitor triparanol. This substance needed to be withdrawn from the market due to the formation of cataracts, ichthyosis and hair loss (J. Biol. Chemistry 265, 18075-
18078 [1990]). As mentioned above, 2,
Inhibitors of 3-epoxysqualene-lanosterol-cyclase have been previously described in the literature. However, urethanes or their thio- or dithio-analogs are completely unknown as inhibitors of 2,3-epoxysqualene-lanosterol-cyclase.
【0007】(発明の開示)
本発明はアテローム硬化症の治療及び予防に適し、大き
い選択性ひいては大きい安全性とともにそれらの優れた
抗高コレステロール血症活性により既知の活性物質とは
区別される抗高コレステロール血症物質の調製に関す
る。本発明の化合物はまた酵素2,3-エポキシスクアレン
-ラノステロール-シクラーゼのインヒビターとしてのそ
れらの大きい効力のために真菌生物中のエルゴステロー
ル生合成を抑制することができるので、それらはまた真
菌症を治療するのに適している。本発明は一般式DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention is suitable for the treatment and prevention of atherosclerosis and is distinguished from known active substances by their excellent antihypercholesterolemic activity together with great selectivity and thus great safety. It relates to the preparation of hypercholesterolemic substances. The compounds of the present invention also include the enzyme 2,3-epoxysqualene.
-Because of their great potency as inhibitors of lanosterol-cyclase, they can also suppress ergosterol biosynthesis in fungal organisms, so they are also suitable for treating fungal diseases. The present invention has the general formula
【0008】[0008]
【化5】 [Chemical 5]
【0009】のアザシクロアルカンから誘導された新規
ウレタン並びにこれらのチオ類似体及びジチオ類似体、
これらの鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びこれら
の塩、特にこれらの生理学上許される酸付加塩に関す
る。式中、mは数0又は1を表し、nは数1又は2を表
し、Aは単結合、直鎖又は分岐C1-8-アルキレン基、C
2-8-アルケニレン基又はC2-8-アルキニレン基(不飽和
基は基Yに直接結合されていない)を表し、Xは酸素原
子又は硫黄原子を表し、Yは酸素原子又は硫黄原子を表
し、R1は直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、C1-4-アルケニ
ル基又はC1-4-アルキニル基を表し、その多重結合は窒
素−炭素結合から分離されており、R2は直鎖又は分岐C
1-6-アルキル基、C1-4-アルケニル基又はC1-4-アルキニ
ル基を表し、多重結合は窒素−炭素結合から分離されて
おり、又はR1及びR2は窒素原子と一緒になって5員〜7
員飽和複素環を表し、その窒素原子から分離されたメチ
レン基は酸素原子もしくは硫黄原子又は-NH-基もしくは
-N(アルキル)-基により置換されていてもよく、R3〜R6
(これらは同じであってもよく、また異なっていてもよ
い)は水素原子又はアルキル基を表し、R7はC3-7-シク
ロアルキル基、必要により1個もしくは2個のハロゲン
原子又はアルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチ
ル基もしくはシアノ基により置換されていてもよいフェ
ニル基又はナフチル基を表し、又はAが単結合を表さな
い場合には、R7はまた水素原子を表し、Eは酸素原子も
しくは硫黄原子、メチレン基、カルボニル基又はスルフ
ィニル基を表し、かつR8は水素原子を表し、又はEは基
-C(R9R10)-(式中、R9は水素原子を表し、かつR10は隣
接基R8と一緒になって炭素−炭素結合を表す)を表し、
特にことわらない限り、上記基中に含まれるアルキル基
は1〜3個の炭素原子を含んでもよく、また上記ハロゲ
ン原子はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であっても
よい。Novel urethanes derived from the azacycloalkanes and their thio and dithio analogues,
It relates to their enantiomers, diastereomers, mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable acid addition salts. In the formula, m represents the number 0 or 1, n represents the number 1 or 2, A is a single bond, a linear or branched C 1-8 -alkylene group, C
Represents a 2-8 -alkenylene group or a C 2-8 -alkynylene group (the unsaturated group is not directly bonded to the group Y), X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and Y represents an oxygen atom or a sulfur atom. , R 1 represents a linear or branched C 1-6 -alkyl group, C 1-4 -alkenyl group or C 1-4 -alkynyl group, the multiple bond of which is separated from the nitrogen-carbon bond, R 2 Is a straight-chain or branched C
Represents a 1-6 -alkyl group, a C 1-4 -alkenyl group or a C 1-4 -alkynyl group, the multiple bond is separated from the nitrogen-carbon bond, or R 1 and R 2 are together with the nitrogen atom. 5 members to 7
Membered saturated heterocycle, the methylene group separated from the nitrogen atom is an oxygen atom, a sulfur atom, a -NH- group or
Optionally substituted by a -N (alkyl)-group, R 3 to R 6
(These may be the same or different) represent a hydrogen atom or an alkyl group, R 7 is a C 3-7 -cycloalkyl group, optionally 1 or 2 halogen atoms or an alkyl group. A group, an alkoxy group, a phenyl group which may be substituted with a trifluoromethyl group or a cyano group or a naphthyl group, or when A does not represent a single bond, R 7 also represents a hydrogen atom, E Represents an oxygen atom or a sulfur atom, a methylene group, a carbonyl group or a sulfinyl group, and R 8 represents a hydrogen atom, or E represents a group.
-C (R 9 R 10 )-(in the formula, R 9 represents a hydrogen atom, and R 10 together with the adjacent group R 8 represents a carbon-carbon bond),
Unless otherwise specified, the alkyl group contained in the above group may contain 1 to 3 carbon atoms, and the halogen atom may be a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
【0010】好ましい化合物はmが数1を表し、nが数
1を表し、Aが単結合、直鎖又は分岐C1-4-アルキレン
基又はC2-4-アルケニレン基を表し、不飽和基は基Yに
直接結合されておらず、Xが酸素原子又は硫黄原子を表
し、Yが酸素原子又は硫黄原子を表し、R1が直鎖又は分
岐C1-6-アルキル基、アリル基又はプロパルギル基を表
し、その多重結合は窒素−炭素結合から分離されてお
り、R2が直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、アリル基又は
プロパルギル基を表し、その多重結合は窒素−炭素結合
から分離されており、R1及びR2が窒素原子と一緒になっ
て5員〜7員飽和複素環を表し、その窒素原子から分離
されたメチレン基は酸素原子又は硫黄原子により置換さ
れていてもよく、R3〜R6(これらは同じであってもよ
く、また異なっていてもよい)が水素原子又はメチル基
を表し、R7がC3-6-シクロアルキル基、必要により1個
もしくは2個のハロゲン原子又はアルキル基、アルコキ
シ基、トリフルオロメチル基もしくはシアノ基により置
換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を表し、
Eが硫黄原子、メチレン基、カルボニル基又はスルフィ
ニル基を表し、かつR8が水素原子を表し、又はEが基-C
(R9R10)-(式中、R9は水素原子を表し、かつR10は隣接
基R8と一緒になって炭素−炭素結合を表す)を表し、特
にことわらない限り、上記基中に含まれるアルキル基は
夫々1〜3個の炭素原子を含んでもよく、また上記ハロ
ゲン原子はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であって
もよい、一般式Iの化合物、これらの鏡像体、ジアステ
レオマー、混合物及びこれらの塩、特にこれらの生理学
上許される酸付加塩である。Preferred compounds are those in which m represents the number 1, n represents the number 1, A represents a single bond, a linear or branched C 1-4 -alkylene group or a C 2-4 -alkenylene group, and an unsaturated group. Is not directly bonded to the group Y, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, Y represents an oxygen atom or a sulfur atom, R 1 is a linear or branched C 1-6 -alkyl group, an allyl group or propargyl. Represents a group, the multiple bond of which is separated from the nitrogen-carbon bond, R 2 represents a linear or branched C 1-6 -alkyl group, an allyl group or a propargyl group, the multiple bond of which is separated from the nitrogen-carbon bond. R 1 and R 2 together with a nitrogen atom represent a 5-membered to 7-membered saturated heterocycle, and the methylene group separated from the nitrogen atom may be substituted with an oxygen atom or a sulfur atom. well, R 3 ~R 6 (may be these are the same, even if also different ) Represents a hydrogen atom or a methyl group, R 7 is C 3-6 - cycloalkyl group, one or two halogen atoms or an alkyl group as necessary, alkoxy group, substituted by a trifluoromethyl group or a cyano group Optionally represents a phenyl group or a naphthyl group,
E represents a sulfur atom, a methylene group, a carbonyl group or a sulfinyl group, and R 8 represents a hydrogen atom, or E represents a group -C.
(R 9 R 10 )-(in the formula, R 9 represents a hydrogen atom, and R 10 represents a carbon-carbon bond together with the adjacent group R 8 ) and unless otherwise specified, the above group The alkyl groups contained therein may each contain 1 to 3 carbon atoms, and said halogen atom may be a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, compounds of general formula I, enantiomers thereof, Diastereomers, mixtures and salts thereof, especially their physiologically acceptable acid addition salts.
【0011】mが数1を表し、nが数1を表し、Aが単
結合又は直鎖又は分岐C1-3-アルキレン基を表し、Xが
酸素原子又は硫黄原子を表し、Yが酸素原子又は硫黄原
子を表し、R1が直鎖又は分岐C1-3-アルキル基を表し、R
2が直鎖又は分岐C1-3-アルキル基を表し、又はR1及びR2
が窒素原子と一緒になってピペリジノ基又はモルホリノ
基を表し、R3〜R6が水素原子を表し、R7がシクロヘキシ
ル基又は必要によりハロゲン原子又はアルキル基、アル
コキシ基もしくはトリフルオロメチル基により置換され
ていてもよいフェニル基を表し、Eが硫黄原子、メチレ
ン基、カルボニル基又はスルフィニル基を表し、かつR8
が水素原子を表し、又はEが基-C(R9R10)-(式中、R9は
水素原子を表し、かつR10は隣接基R8と一緒になって炭
素−炭素結合を表す)を表す、一般式Iの化合物、それ
らの鏡像体、ジアステレオマー、混合物並びにこれらの
塩、特にこれらの生理学上許される酸付加塩が特に好ま
しい。M represents the number 1, n represents the number 1, A represents a single bond or a linear or branched C 1-3 -alkylene group, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and Y represents an oxygen atom. Or a sulfur atom, R 1 represents a linear or branched C 1-3 -alkyl group, R 1
2 represents a linear or branched C 1-3 -alkyl group, or R 1 and R 2
Represents a piperidino group or a morpholino group together with a nitrogen atom, R 3 to R 6 represent a hydrogen atom, and R 7 is a cyclohexyl group or optionally a halogen atom or an alkyl group, an alkoxy group or a trifluoromethyl group. An optionally substituted phenyl group, E represents a sulfur atom, a methylene group, a carbonyl group or a sulfinyl group, and R 8
Represents a hydrogen atom, or E represents a group -C (R 9 R 10 )-(wherein R 9 represents a hydrogen atom, and R 10 together with the adjacent group R 8 represents a carbon-carbon bond. Of the formula I, their enantiomers, diastereomers, mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable acid addition salts, are particularly preferred.
【0012】mが数1を表し、nが数1を表し、Aが単
結合又はメチレン基を表し、Xが酸素原子又は硫黄原子
を表し、Yが酸素原子又は硫黄原子を表し、R1及びR2が
夫々メチル基を表し、R3〜R6が水素原子を表し、R7が必
要によりフッ素原子もしくは塩素原子又はメチル基によ
り置換されていてもよいフェニル基を表し、Eが硫黄原
子、メチレン基又はカルボニル基を表し、かつR8が水素
原子を表し、又はEが基-C(R9R10)-(式中、R9は水素原
子を表し、かつR10は隣接基R8と一緒になって炭素−炭
素結合を表す)を表す、一般式Iの化合物、これらの混
合物及び塩、特にこれらの生理学上許される酸付加塩が
特に最も好ましいが、特に化合物
(1)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン、
(2)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンゾイル〕ピペリジン、
(3)N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミ
ノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン、
(4)N-(4-クロロフェノキシ)カルボニル-4-〔4-(ジメチ
ルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン、
(5)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンジル〕ピペリジン、M represents the number 1, n represents the number 1, A represents a single bond or a methylene group, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, Y represents an oxygen atom or a sulfur atom, R 1 and R 2 each represents a methyl group, R 3 to R 6 represent a hydrogen atom, R 7 represents a phenyl group optionally substituted by a fluorine atom or a chlorine atom or a methyl group, E is a sulfur atom, Represents a methylene group or a carbonyl group, and R 8 represents a hydrogen atom, or E represents a group —C (R 9 R 10 ) — (in the formula, R 9 represents a hydrogen atom, and R 10 represents an adjacent group R 8 Of the formula I, their mixtures and salts, especially their physiologically tolerated acid addition salts, are particularly most preferred, especially the compound (1) N- (Benzylthio) thiocarbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) phenylthio] piperidine, (2) N- ( Benzylthio) thiocarbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) benzoyl] piperidine, (3) N-benzyloxycarbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) phenylthio] piperidine, (4) N- (4- Chlorophenoxy) carbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) phenylthio] piperidine, (5) N- (benzylthio) thiocarbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] piperidine,
【0013】(6)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-
〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジリデン〕ピペリジ
ン、
(7)N-(4-クロロフェノキシ)チオカルボニル-4-〔4-(ジ
メチルアミノメチル)-ベンジル〕ピペリジン、
(8)N-(4-クロロフェノキシ)カルボニル-4-〔4-(ジメチ
ルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン、
(9)N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミ
ノメチル)ベンジル〕ピペリジン、
(10)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)-カルボニルピペリジン、
(11)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)-チオカルボニルピペリジン及び
(12)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-フ
ルオロフェノキシ)-カルボニルピペリジン、
これらの混合物及び塩、特にこれらの生理学上許される
酸付加塩、例えば、塩酸塩、メタンスルホン酸塩又は酒
石酸塩が最も好ましい。一般式Iの化合物は、例えば、
下記の方法により調製し得る。
a)一般式(6) N- (benzylthio) thiocarbonyl-4-
[4- (dimethylaminomethyl) benzylidene] piperidine, (7) N- (4-chlorophenoxy) thiocarbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) -benzyl] piperidine, (8) N- (4-chloro Phenoxy) carbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] piperidine, (9) N-benzyloxycarbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] piperidine, (10) 4- [4- ( Dimethylaminomethyl) benzyl] -N- (4-methylphenoxy) -carbonylpiperidine, (11) 4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] -N- (4-methylphenoxy) -thiocarbonylpiperidine and (12 ) 4- [4- (Dimethylaminomethyl) benzyl] -N- (4-fluorophenoxy) -carbonylpiperidine, mixtures and salts thereof, especially physiologically acceptable acid addition salts thereof, for example, hydrochloride, methanesulfone Most preferred is acid salt or tartrate Good Compounds of general formula I are, for example:
It can be prepared by the following method. a) general formula
【0014】[0014]
【化6】 [Chemical 6]
【0015】(式中、m、n、E(スルフィニル基を除
く)、R1〜R6及びR8は先に定義されたとおりである)の
化合物を一般式## STR1 ## wherein m, n, E (excluding sulfinyl group), R 1 to R 6 and R 8 are as defined above
【0016】[0016]
【化7】 [Chemical 7]
【0017】(式中、A、X、Y及びR7は先に定義され
たとおりであり、かつZは脱離基、例えば、ハロゲン原
子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表
す)の化合物と反応させる方法。その反応はショッテン
−バウマン条件又はアインホルン条件下で行なわれ、即
ち、成分が少なくとも1当量の補助塩基の存在下で-50
℃〜+120℃、好ましくは-10℃〜+30℃の温度で、必要に
より溶媒の存在下で反応させられる。好ましい補助塩基
はアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリ
ウム、アルカリ金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属の酢
酸塩、例えば、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム、及び
三級アミン、例えば、ピリジン、2,4,6-トリメチルピリ
ジン、キノリン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソ
プロピルアミン、N-エチル-ジシクロヘキシルアミン、
1,4-ジアザビシクロ〔2,2,2〕オクタン又は1,8-ジアザ
ビシクロ〔5,4,0〕ウンデカ-7-エンであり、好ましい溶
媒として、例えば、ジエチルエーテル、塩化メチレン、
ジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロ
フラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリ
ドン又はこれらの混合物が挙げられる。アルカリ金属又
はアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩
又は酢酸塩が補助塩基として使用される場合、水がまた
補助溶媒として反応混合物に添加されてもよい。
b)一般式(I)の化合物(式中、X及びYは夫々硫黄原子
を表し、かつm、n、A、E及びR1〜R8は先に定義され
たとおりであり、但し、Aが単結合を表す場合には、R7
が必要により置換されていてもよいフェニル基又はナフ
チル基を表さないことを条件とする)を調製するため
に、一般式(II)の化合物(式中、m、n、E(スルフィ
ニル基を除く)、R1〜R6及びR8は先に定義されたとおり
である)を二硫化炭素と反応させ、続いて一般式Wherein A, X, Y and R 7 are as defined above and Z represents a leaving group such as a halogen atom, eg chlorine atom, bromine atom or iodine atom. Method of reacting with the compound of. The reaction is carried out under Schotten-Baumann or Einhorn conditions, i.e. the component is -50 in the presence of at least one equivalent of an auxiliary base.
The reaction is carried out at a temperature of from ℃ to +120 ℃, preferably from -10 ℃ to +30 ℃, optionally in the presence of a solvent. Preferred auxiliary bases are alkali metal and alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, alkali metal hydroxides. Acetates such as sodium or potassium acetate, and tertiary amines such as pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, quinoline, triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N-ethyl-dicyclohexylamine,
1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene, as a preferred solvent, for example, diethyl ether, methylene chloride,
Examples include dichloromethane, ethyl acetate, toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-pyrrolidone or a mixture thereof. If alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates or acetates are used as auxiliary bases, water may also be added to the reaction mixture as auxiliary solvent. b) a compound of the general formula (I), wherein X and Y each represent a sulfur atom, and m, n, A, E and R 1 to R 8 are as defined above, provided that A R represents a single bond, R 7
To prepare an optionally substituted phenyl group or naphthyl group) in order to prepare a compound of the general formula (II) (wherein m, n, E (sulfinyl group , R 1 to R 6 and R 8 are as defined above), followed by reaction with carbon disulfide
【0018】[0018]
【化8】 [Chemical 8]
【0019】(式中、A及びR7は先に定義されたとおり
であり、但し、Aが単結合を表す場合には、R7が必要に
より置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を
表さないことを条件とし、かつZ1は脱離基、例えば、ハ
ロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原
子、アルキル部分中に1〜10個の炭素原子を有するアル
キルスルホニルオキシ基、必要により塩素原子もしくは
臭素原子、メチル基又はニトロ基により一置換、二置換
又は三置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ
基又はナフチルスルホニルオキシ基を表し、これらの置
換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい)
のアルキル化剤と反応させる方法。その反応は最初に一
般式(II)の化合物を好適な溶媒、例えば、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ヘキサン又はトルエン中で、例え
ば、-20℃〜-10℃の温度でn-ブチルリチウムを使用して
リチウム塩に変換し、次いでそれを二硫化炭素と反応さ
せることにより適当に行なわれる。次いで一般式(IV)の
化合物が好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はこれら
の溶媒の混合物中で添加され、その反応が20-60℃で行
なわれる。(In the formula, A and R 7 are as defined above, provided that when A represents a single bond, R 7 is an optionally substituted phenyl group or naphthyl group. Not represented, and Z 1 is a leaving group, for example, a halogen atom, for example, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms in the alkyl moiety, Optionally represents a phenylsulfonyloxy group or a naphthylsulfonyloxy group which may be mono-substituted, di-substituted or tri-substituted with a chlorine atom or a bromine atom, a methyl group or a nitro group, and these substituents may be the same. , May be different)
The method of reacting with the alkylating agent of. The reaction is first carried out by reacting the compound of general formula (II) with lithium in a suitable solvent, for example tetrahydrofuran, dioxane, hexane or toluene, for example using n-butyllithium at a temperature of -20 ° C to -10 ° C. This is conveniently done by converting to the salt and then reacting it with carbon disulfide. The compound of general formula (IV) is then added in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or a mixture of these solvents and the reaction is carried out at 20-60 ° C.
【0020】c)一般式(I)の化合物(式中、Eはスルフ
ィニル基を表す)を調製するために、一般式(I)の化合
物(式中、m、n、A、X、Y、及びR1〜R8は先に定義
されたとおりであり、かつEは硫黄原子を表す)の酸化
(好ましくは、メタ過ヨウ素酸ナトリウムによる)。そ
の酸化は水性メタノール又はエタノール中で-15℃〜25
℃で1当量の酸化剤、例えば、メタ過ヨウ素酸ナトリウ
ムを使用して都合良く行なわれる。C) In order to prepare a compound of general formula (I) (wherein E represents a sulfinyl group), a compound of general formula (I) (wherein m, n, A, X, Y, And R 1 to R 8 are as defined above, and E represents a sulfur atom) (preferably with sodium metaperiodate). Its oxidation is -15 ℃ to 25 ℃ in aqueous methanol or ethanol.
It is conveniently carried out using one equivalent of an oxidizing agent at ° C, eg sodium metaperiodate.
【0021】上記方法により調製された一般式Iの化合
物はそれ自体知られている方法、例えば、結晶化、蒸留
又はクロマトグラフィーにより精製され、単離し得る。
更に、得られた一般式Iの化合物は必要によりそれらの
鏡像体及び/又はジアステレオマーに分割されてもよ
い。こうして、例えば、ラセミ体として生じる得られた
一般式Iの化合物はそれ自体知られている方法(Allinge
r N. L. 及びEliel E. L. 著"Topics in Stereochemist
ry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)
によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少
なくとも2個の不斉炭素原子を有する一般式Iの化合物
はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロ
マトグラフィー及び/又は分別結晶化によりそれらの物
理的−化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに
分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得ら
れる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分
割されてもよい。鏡像体はキラル相によるカラム分離も
しくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性
物質(これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エ
ステル又はアミドを生成する)、特に酸及びその活性化
誘導体またはアルコールと反応させ、こうして得られた
塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、そ
れらの溶解性の差に基いて分離することにより分離され
ることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作
用により純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放
出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石
酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン
酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態であ
る。光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又
は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学
活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシ
カルボニルであってもよい。更に、一般式Iの化合物は
それらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸との
それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に
使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒
石酸又はマレイン酸が挙げられる。The compounds of general formula I prepared by the above methods can be purified and isolated by methods known per se, for example by crystallization, distillation or chromatography.
Furthermore, the compounds of general formula I obtained may, if desired, be resolved into their enantiomers and / or diastereomers. Thus, for example, the compounds of general formula I obtained, which occur as racemates, are obtained in a manner known per se (Allinge
r NL and Eliel EL "Topics in Stereochemist
ry ", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971).
Compounds of general formula I which may be separated into their optical enantiomers by means of and which have at least two asymmetric carbon atoms can be prepared by methods known per se, for example by chromatography and / or fractionation. Crystallization may be resolved into their diastereomers on the basis of their physical-chemical differences, and when these compounds are obtained in racemic form, they are subsequently enantiomerized as described above. It may be divided. Enantiomers are obtained by column separation with chiral phases or recrystallization with optically active solvents, or with optically active substances, which form racemates and salts or derivatives, such as esters or amides, especially acids and their activated derivatives or alcohols. The free enantiomers are preferably separated by reacting with a diastereomeric mixture of salts or derivatives thus obtained, for example by separation based on their solubility differences. Upon action, it may be released from pure diastereomeric salts or derivatives. Commonly used optically active acids are, for example, the D- and L-forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid. . The optically active alcohol may be, for example, (+)-menthol or (−)-menthol, and the optically active acyl group in the amide is, for example, (+)-or (−)-menthyloxycarbonyl. May be. Furthermore, the compounds of general formula I may be converted into their salts, especially for pharmaceutical use into their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids. Acids which can be used for this purpose include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
【0022】一般式IIの出発化合物(式中、Eはカルボ
ニル基を表す)はDE 44 07 136 A1(pp. 4-5)に記載され
た方法により調製し得る。一般式IIの出発化合物(式
中、Eはメチレン基又は基-C(R9R10)-(式中、R9は水素
原子を表し、かつR10は隣接基R8と一緒になって炭素−
炭素結合を表す)を表す)はDE 44 07 138 A1 (5/1144)
(pp. 7-8)に記載された方法により調製し得る。 一般
式IIの化合物(式中、Eは酸素原子又は硫黄原子を表
す)は下記の反応プランにより調製し得る。The starting compounds of general formula II, where E represents a carbonyl group, can be prepared by the method described in DE 44 07 136 A1 (pp. 4-5). A starting compound of the general formula II, in which E is a methylene group or the group -C (R 9 R 10 )-(wherein R 9 represents a hydrogen atom and R 10 together with the adjacent group R 8 Carbon-
Represents a carbon bond) represents) DE 44 07 138 A1 (5/1144)
It can be prepared by the method described in (pp. 7-8). The compound of the general formula II (wherein E represents an oxygen atom or a sulfur atom) can be prepared by the following reaction plan.
【0023】[0023]
【化9】 [Chemical 9]
【0024】式Vの化合物(式中、R1〜R5は先に定義さ
れたとおりであり、かつEは酸素原子又は硫黄原子を表
す)と式VIの化合物(式中、m、n、R6及びR8は先に定
義されたとおりであり、R11は保護基、例えば、tert.ブ
チルオキシカルボニル基を表し、かつR12はアルキル基
を表す)の反応が式VIIの相当する化合物を生じ、これ
が保護基R11の開裂により式IIの化合物に変換される。
一般式IIの化合物(式中、Eはメチレン基、酸素原子又
は硫黄原子を表し、R3〜R5及びR8は水素原子を表し、R6
は水素原子又はアルキル基を表し、かつそのフェニル基
は1,4-二置換されている)は下記の反応プランに示され
た二つの方法により調製し得る。A compound of formula V (wherein R 1 to R 5 are as defined above and E is an oxygen atom or a sulfur atom) and a compound of formula VI (wherein m, n, R 6 and R 8 are as defined above, R 11 represents a protecting group, for example tert.butyloxycarbonyl group, and R 12 represents an alkyl group) reaction of the corresponding compound of formula VII Which is converted to a compound of formula II by cleavage of the protecting group R 11 .
A compound of the general formula II (wherein E represents a methylene group, an oxygen atom or a sulfur atom, R 3 to R 5 and R 8 represent a hydrogen atom, R 6
Represents a hydrogen atom or an alkyl group, and the phenyl group thereof is 1,4-disubstituted) can be prepared by the two methods shown in the reaction plans below.
【0025】[0025]
【化10】 [Chemical 10]
【0026】一方では、式VIIIの化合物(式中、R11は
保護基、好ましくは2,2,2-トリクロロエトキシカルボニ
ル基を表す)がクロロメチル化により式IXの化合物に変
換される。式R1R2NHのアミンによるアミノリシスが式X
の化合物を生じ、これが保護基の開裂により式IIの化合
物に変換される。他方では、式VIIIの化合物(式中、R
11は保護基、好ましくはトリフルオロアセチル基を表
す)が塩化アルミニウムの存在下で塩化オキサリルによ
るフリーデル−クラフツ反応により式XIの化合物に変換
し得る。式R1R2NHのアミンによるアミノリシスが式XII
の化合物を生じ、これが水素化リチウムアルミニウムに
よる還元及び保護基の開裂により式IIの化合物に変換さ
れる。式IIの化合物(式中、Eは酸素原子又は硫黄原子
を表し、R3〜R5及びR8は水素原子を表し、R6は水素原子
又はアルキル基を表す)はまた下記の方法により調製し
得る。On the other hand, the compound of formula VIII (wherein R 11 represents a protecting group, preferably a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group) is converted to the compound of formula IX by chloromethylation. Aminolysis of amines of formula R 1 R 2 NH with formula X
To give a compound of formula II which is converted to a compound of formula II by cleavage of the protecting group. On the other hand, a compound of formula VIII (wherein R
11 represents a protecting group, preferably a trifluoroacetyl group) can be converted to the compound of formula XI by Friedel-Crafts reaction with oxalyl chloride in the presence of aluminum chloride. Aminolysis of the formula R 1 R 2 NH with amines gives the formula XII
To give a compound of formula II which is reduced by lithium aluminum hydride and cleavage of the protecting group. The compound of formula II (wherein E represents an oxygen atom or a sulfur atom, R 3 to R 5 and R 8 represent a hydrogen atom, and R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group) is also prepared by the following method. You can
【0027】[0027]
【化11】 [Chemical 11]
【0028】式XIIIの化合物(式中、R11は保護基、好
ましくはトリチル基を表す)が最初にそのリチウム化合
物に変換され、次いで式XIVの化合物(式中、Halは塩素
原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す)と反応させられ
て式XVの化合物を生成する。保護基の開裂が式IIの化合
物を生じる。一般式Iの化合物は有益な生物学的性質を
有する。それらはコレステロール生合成のインヒビタ
ー、特に酵素2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-
シクラーゼのインヒビターである。それらの生物学的性
質に鑑みて、それらはコレステロール生合成が関与する
疾患の治療、特に高コレステロール血症、高リポタンパ
ク質血症及び高トリグリセリド血症並びにそれらの続発
症、例えば、冠心臓疾患、脳虚血、間欠性は行、壊疽等
により生じるアテローム硬化性血管変化の治療及び予防
に適している。これらの疾患の治療に関して、一般式I
の化合物は単一治療のために単独で使用されてもよく、
またその他のコレステロール又は脂質低下物質と組み合
わせて使用されてもよく、この場合、これらの化合物は
経口製剤として投与されることが好ましく、また必要に
より直腸製剤として座薬の形態で投与されてもよい。可
能な組み合わせパートナーは以下のものである:−胆汁
酸結合樹脂、例えば、コレスチラミン、コレスチポール
等−コレステロール吸収を抑制する化合物、例えば、シ
トステロール及びネオマイシン、−2,3-エポキシスクア
レン-ラノステロール-シクラーゼの抑制以外のメカニズ
ムによりコレステロール生合成を阻害する化合物、例え
ば、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、
フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン等
の如きHMG-CoAレダクターゼインヒビター、−スクアレ
ン−エポキシダーゼインヒビター、例えば、NB 598及び
類似化合物並びに−スクアレン−シンセターゼインヒビ
ター、例えば、イソプレノイド-(ホスフィニルメチル)
ホスホネートのクラスからの化合物及びスクアレスタチ
ン。The compound of formula XIII (wherein R 11 represents a protecting group, preferably a trityl group) is first converted to its lithium compound, and then the compound of formula XIV (wherein Hal is chlorine atom, bromine atom). Or represents an iodine atom) to form a compound of formula XV. Cleavage of the protecting groups gives compounds of formula II. The compounds of general formula I have valuable biological properties. They are inhibitors of cholesterol biosynthesis, especially the enzyme 2,3-epoxysqualene-lanosterol-
It is an inhibitor of cyclase. In view of their biological properties, they are used for the treatment of diseases involving cholesterol biosynthesis, in particular hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia and hypertriglyceridemia and their sequelae, for example coronary heart disease, Cerebral ischemia and intermittentness are suitable for the treatment and prevention of atherosclerotic vascular changes caused by row, gangrene and the like. For the treatment of these diseases, the general formula I
Compounds may be used alone for a single treatment,
It may also be used in combination with other cholesterol- or lipid-lowering substances, in which case these compounds are preferably administered as an oral preparation and, if necessary, as a rectal preparation in the form of a suppository. Possible combination partners are: -bile acid-binding resins, such as cholestyramine, colestipol, etc.-compounds that inhibit cholesterol absorption, such as sitosterol and neomycin, -2,3-epoxysqualene-lanosterol-cyclase. Compounds that inhibit cholesterol biosynthesis by mechanisms other than suppression, such as lovastatin, simvastatin, pravastatin,
HMG-CoA reductase inhibitors such as fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, -squalene-epoxidase inhibitors, e.g. NB 598 and similar compounds and -squalene-synthase inhibitors, e.g. isoprenoid- (phosphinylmethyl)
Compounds from the phosphonate class and squalestatin.
【0029】未だ挙げられるその他の可能な組み合わせ
パートナーはフィブレート、例えば、クロフィブレー
ト、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル等、ニコチン
酸、その誘導体及び類似体、例えば、アシピモックス及
びプロブコールである。更に、一般式Iの化合物は過度
の細胞増殖と関連する疾患の治療に適している。コレス
テロールは細胞の必須成分であり、細胞増殖、即ち、細
胞分裂に充分な量で存在する必要がある。コレステロー
ル生合成の抑制による細胞増殖の抑制は、前記のよう
に、メビノリン型ロバスタチンのHMG-CoA-レダクターゼ
インヒビターを用いて平滑筋細胞に関して記載される。
過度の細胞増殖と関連する疾患の例は原発性腫瘍疾患で
ある。細胞培養及びin-vivo実験において、HMG-CoA-レ
ダクターゼインヒビターによる血清コレステロールの低
下又はコレステロール生合成の介入は腫瘍増殖を低下す
ることが示されていた(Lancet 339, 1154-1156〔199
2〕)。それ故、本発明の式Iの化合物はコレステロー
ル生合成に関するそれらの抑制効果に基いて腫瘍疾患を
治療するのに潜在的に適している。それらは単独で使用
されてもよく、又は既知の治療原理を支持して使用され
てもよい。Other possible combination partners still mentioned are fibrates, eg clofibrate, bezafibrate, gemfibrozil, etc., nicotinic acid, its derivatives and analogues, eg acipimox and probucol. Furthermore, the compounds of general formula I are suitable for the treatment of diseases associated with excessive cell proliferation. Cholesterol is an essential component of cells and must be present in sufficient quantity for cell proliferation, ie cell division. Inhibition of cell proliferation by inhibition of cholesterol biosynthesis has been described for smooth muscle cells using the HMG-CoA-reductase inhibitor of mevinolin lovastatin, as described above.
An example of a disease associated with excessive cell proliferation is a primary tumor disease. In cell culture and in-vivo experiments, reduction of serum cholesterol or intervention of cholesterol biosynthesis by HMG-CoA-reductase inhibitors has been shown to reduce tumor growth (Lancet 339, 1154-1156 [199].
2)). Therefore, the compounds of formula I of the present invention are potentially suitable for treating tumor diseases on the basis of their inhibitory effect on cholesterol biosynthesis. They may be used alone or in support of known therapeutic principles.
【0030】その他の例は過剰増殖性皮膚疾患、例え
ば、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮癌、角化症及び角質化
疾患である。ここに使用される“乾癬”という用語は、
皮膚の調節メカニズムを変化する過剰増殖性の炎症皮膚
疾患を表す。特に、外傷が形成され、これらは表皮の増
殖の一次変化及び二次変化、皮膚の炎症反応並びに調節
分子、例えば、リンホカイン及び炎症因子の発現を含
む。乾癬性皮膚は、表皮細胞の増大されたターンオーバ
ー、肥大表皮、真皮層への炎症細胞浸潤物の異常な角質
化及び表皮への多形核白血球浸潤(基底細胞サイクルの
増加を生じる)を形態学上特徴としている。更に、角質
増殖性細胞及び錯角化性細胞が存在する。“角化症”、
“基底細胞癌”、“扁平上皮癌”及び“角質化疾患”と
いう用語は、皮膚細胞の増殖及び分化の調節メカニズム
が乱されたような過剰増殖性皮膚疾患に関する。式Iの
化合物は、皮膚過剰増殖のアンタゴニストとして、即
ち、ヒトのケラチノサイトの過剰増殖を抑制する薬剤と
して有効である。その結果として、これらの化合物は、
過剰増殖性皮膚疾患、例えば、乾癬、基底細胞癌、角質
化疾患及び角化症を治療するための薬剤として適してい
る。これらの疾患を治療するために、式Iの化合物は経
口投与又は局所投与されてもよく、また単一治療の形態
で単独で、又は既知の活性物質と組み合わせて使用され
てもよい。Other examples are hyperproliferative skin disorders such as psoriasis, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, keratosis and keratinizing disorders. The term "psoriasis" as used herein
Represents a hyperproliferative inflammatory skin disease that alters the skin's regulatory mechanisms. In particular, trauma is formed, which includes primary and secondary alterations of epidermal proliferation, inflammatory responses of the skin and expression of regulatory molecules such as lymphokines and inflammatory factors. Psoriatic skin morphs with increased turnover of epidermal cells, hypertrophic epidermis, abnormal keratinization of inflammatory cell infiltrates into the dermis layer, and polymorphonuclear leukocyte infiltration into the epidermis, resulting in increased basal cell cycle It is a characteristic of the university. In addition, there are keratinocytes and parakeratotic cells. "Keratosis",
The terms "basal cell carcinoma", "squamous cell carcinoma" and "keratinizing disorder" relate to hyperproliferative skin disorders in which the regulatory mechanisms of skin cell proliferation and differentiation are perturbed. The compounds of formula I are effective as antagonists of skin hyperproliferation, ie agents which suppress the hyperproliferation of human keratinocytes. As a result, these compounds
It is suitable as a medicament for treating hyperproliferative skin diseases such as psoriasis, basal cell carcinoma, keratinizing diseases and keratosis. To treat these disorders, the compounds of formula I may be administered orally or topically and may be used alone in the form of monotherapy or in combination with known active substances.
【0031】過剰増殖性血管疾患、例えば、平滑筋細胞
の増殖に基き、また外科手術、例えば、PTCA(経皮の経
内腔の(transluminal)冠状血管形成)又はバイパス手術
により引き起こされる狭窄及び血管閉塞がまた挙げられ
るべきである。前記のように、この細胞増殖はメビノリ
ン型のHMG-CoA-レダクターゼインヒビター、例えば、ロ
バスタチンにより抑制されることが知られている。コレ
ステロール生合成に対するそれらの抑制活性に鑑みて、
一般式Iの化合物はまたこれらの疾患の治療及び予防に
適しており、単独で、又は既知の活性物質、例えば、静
脈内投与されるヘパリンと組み合わせて、好ましくは経
口投与により使用されてもよい。本発明の一般式Iの化
合物の別の可能な使用は胆石問題の予防及び治療であ
る。胆石の形成は、胆汁液中のコレステロールの最高溶
解度を越える胆汁中のコレステロール濃度により誘発さ
れ、胆石の形態でコレステロールを沈殿させる。フィブ
レートクラスからの脂質低下物質は胆汁による中性ステ
ロイドの増大された沈殿をもたらし、また胆石を形成す
る傾向を増大する。対照的に、ロバスタチン又はプラバ
スタチンの如きコレステロール生合成インヒビターは増
大された胆石形成をもたらさない。逆に、それらは胆汁
中のコレステロール濃度の低下をもたらし、それ故、胆
石形成の可能性の目安である所謂胆石形成指数を低下し
得る。これがGut 31, 348-350 〔1990〕及びZ. Gastroe
nterol. 29, 242-245 〔1991〕に記載されている。更
に、特にウルソデオキシ胆汁酸と組み合わせて、胆石の
溶解におけるロバスタチンの効力がGastroenterology 1
02, No. 4, Pt. 2, A 319 〔1992〕に記載されている。
それ故、それらの作用の様式に鑑みて、一般式Iの化合
物はまた胆石問題の予防及び治療に重要である。それら
は単独で、又は既知の治療、例えば、ウルソデオキシ胆
汁酸による治療、もしくは衝撃波切石術と組み合わせて
使用されてもよく、経口投与されることが好ましい。Stenosis and blood vessels based on hyperproliferative vascular disease, eg smooth muscle cell proliferation, and caused by surgery, eg PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty) or bypass surgery. Occlusion should also be mentioned. As mentioned above, this cell proliferation is known to be suppressed by mevinolin type HMG-CoA-reductase inhibitors such as lovastatin. In view of their inhibitory activity on cholesterol biosynthesis,
The compounds of general formula I are also suitable for the treatment and prophylaxis of these diseases and may be used alone or in combination with known active substances, for example intravenously administered heparin, preferably by oral administration. . Another possible use of the compounds of general formula I according to the invention is the prevention and treatment of gallstone problems. The formation of gallstones is induced by cholesterol concentrations in bile that exceed the maximum solubility of cholesterol in bile, precipitating cholesterol in the form of gallstones. Lipid-lowering substances from the fibrate class lead to increased precipitation of neutral steroids by bile and also an increased tendency to form gallstones. In contrast, cholesterol biosynthesis inhibitors such as lovastatin or pravastatin do not lead to increased gallstone formation. On the contrary, they can lead to a decrease in the cholesterol concentration in the bile, and thus the so-called gallstone formation index, which is a measure of the potential for gallstone formation. This is Gut 31, 348-350 [1990] and Z. Gastroe.
nterol. 29, 242-245 [1991]. Furthermore, the efficacy of lovastatin in the dissolution of gallstones, especially in combination with ursodeoxy bile acid, is
02, No. 4, Pt. 2, A 319 [1992].
Therefore, in view of their mode of action, the compounds of general formula I are also important for the prevention and treatment of gallstone problems. They may be used alone or in combination with known treatments, for example treatment with ursodeoxybile acids, or shock wave lithotripsy and are preferably administered orally.
【0032】最後に、一般式Iの化合物は、病因性菌
類、例えば、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス
・ニガー、トリコフィトン・メンタグロフィテス、ペニ
シリウム種、クラドスポリウム種等により引き起こされ
る感染症の治療に適している。前記のように、菌類生物
中のステロール生合成の最終生成物はコレステロールで
はないが、菌類細胞膜の保全性及び機能に必須であるエ
ルゴステロールである。それ故、エルゴステロール生合
成の抑制は増殖障害そしておそらく菌類生物の死滅をも
たらす。真菌症の治療に関して、一般式Iの化合物は経
口投与又は局所投与し得る。それらは単独で、又は既知
の抗真菌活性物質、特にステロール生合成のその他の段
階に介入するもの、例えば、スクアレン−エポキシダー
ゼインヒビターであるテルビナフィン及びナフチフィン
又はアゾール型のラノステロール-14α-デメチラーゼイ
ンヒビター、例えば、ケトコナゾール及びフルコナゾー
ルと組み合わせて使用し得る。Finally, the compounds of the general formula I are used for the treatment of infectious diseases caused by pathogenic fungi, such as Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentaglophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. Are suitable. As mentioned above, the final product of sterol biosynthesis in fungal organisms is not cholesterol, but ergosterol, which is essential for the integrity and function of the fungal cell membrane. Therefore, suppression of ergosterol biosynthesis results in impaired growth and possibly death of fungal organisms. For the treatment of mycosis, the compounds of general formula I may be administered orally or topically. They are alone or intervene in known antifungal actives, especially other stages of sterol biosynthesis, such as the squalene-epoxidase inhibitors terbinafine and naphthifine or the azole form of lanosterol-14α-demethylase inhibitors, For example, it may be used in combination with ketoconazole and fluconazole.
【0033】一般式Iの化合物の別の可能な使用は家禽
の育成におけるそれらの適用である。産卵するニワトリ
にHMG-CoA-レダクターゼインヒビターを投与することに
よる卵のコレステロール含量の低下が記載されていた(F
ASEB Journal 4, A 533, Abstracts 1543 〔1990〕)。
低コレステロール卵の生産は重要である。何とならば、
生体のコレステロールローディングが、低下されたコレ
ステロール含量を有する卵により食習慣を変えないで低
下し得るからである。コレステロール生合成に対するそ
れらの抑制活性に鑑みて、一般式Iの化合物はまた低コ
レステロール卵の生産のために家禽飼育に使用でき、こ
れらの物質は飼料添加剤としてニワトリに投与されるこ
とが好ましい。一般式Iの化合物の生物活性を下記の方
法により測定した。
I.ジギトニンで沈殿し得るステロイドへの14C-アセテー
トとり込みの抑制の測定:
J. Lipid. Res. 37, 148-157 〔1996〕に記載された方
法を使用して、抑制効果を10-8モル/l及び10-9モル/lの
試験濃度で調べた。例えば、下記の一般式Iの化合物
(A)〜(M)並びに比較物質(U)、(V)及び(W)についてこれ
らの試験濃度における試験結果を示す:Another possible use of the compounds of the general formula I is their application in poultry raising. It has been described that administration of HMG-CoA-reductase inhibitors to laying chickens reduces the cholesterol content of eggs (F
ASEB Journal 4, A 533, Abstracts 1543 [1990]).
The production of low cholesterol eggs is important. What if
This is because the body's cholesterol loading can be reduced by eggs having a reduced cholesterol content without changing eating habits. In view of their inhibitory activity on cholesterol biosynthesis, the compounds of general formula I can also be used in poultry raising for the production of low cholesterol eggs, these substances being preferably administered to chickens as a feed additive. The biological activity of the compound of general formula I was measured by the following method. .. I. Measurement of 14 C-acetate tori inclusive suppression of steroid that can be precipitated with digitonin: J. Lipid Res 37, using the method described in 148-157 [1996], the inhibitory effect 10 - The test concentrations were 8 mol / l and 10 -9 mol / l. For example, a compound of general formula I
The test results at these test concentrations for (A)-(M) and comparative substances (U), (V) and (W) are shown:
【0034】(A)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-
〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン
塩酸塩、
(B)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンゾイル〕ピペリジン塩酸塩、
(C)N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミ
ノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン塩酸塩、
(D)N-(4-クロロフェノキシ)カルボニル-4-〔4-(ジメチ
ルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン塩酸塩、
(E)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンジル〕ピペリジン塩酸塩、
(F)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンジリデン〕ピペリジン塩酸塩、
(G)N-(4-クロロフェノキシ)チオカルボニル-4-〔4-(ジ
メチルアミノメチル)-ベンジル〕ピペリジン塩酸塩、
(H)N-(4-クロロフェノキシ)カルボニル-4-〔4-(ジメチ
ルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン塩酸塩、
(I)N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミ
ノメチル)ベンジル〕ピペリジン塩酸塩、
(K)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)-カルボニルピペリジン塩酸塩、
(L)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)-チオカルボニルピペリジン塩酸塩、
(M)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-フ
ルオロフェノキシ)-カルボニルピペリジン塩酸塩、
(U)1-(4-クロロベンゾイル)-4-〔4-(2-オキサゾリン-2-
イル)-ベンジリデン〕-ピペリジン(EP-A-0 596 326、p.
16、その中の化合物A;J. Lipid. Res. 38, 564-575
〔1997〕)、
(V)トランス-N-(4-クロロベンゾイル)-N-メチル-〔4-(4
-ジメチルアミノ)-メチル〕フェニル〕シクロヘキシル
アミン(DE-A-44 38 020; J. Lipid. Res. 37, 148-157
〔1996〕)及び
(W)トランス-O-(p-トリルアセチル)-4-(4-ジメチルアミ
ノメチルフェニル)-シクロヘキサノール(WO 95/29148,
p. 28、その中の化合物I)。
上記化合物が14C-アセテートとり込みを抑制する%を表
1に示す。(A) N- (benzylthio) thiocarbonyl-4-
[4- (Dimethylaminomethyl) phenylthio] piperidine hydrochloride, (B) N- (benzylthio) thiocarbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) benzoyl] piperidine hydrochloride, (C) N-benzyloxycarbonyl- 4- [4- (dimethylaminomethyl) phenylthio] piperidine hydrochloride, (D) N- (4-chlorophenoxy) carbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) phenylthio] piperidine hydrochloride, (E) N- (Benzylthio) thiocarbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] piperidine hydrochloride, (F) N- (benzylthio) thiocarbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) benzylidene] piperidine hydrochloride, ( G) N- (4-chlorophenoxy) thiocarbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) -benzyl] piperidine hydrochloride, (H) N- (4-chlorophenoxy) carbonyl-4- [4- (dimethyl Aminomethyl) benzyl] piperi Hydrochloride, (I) N-benzyloxycarbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] piperidine hydrochloride, (K) 4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] -N- (4- Methylphenoxy) -carbonylpiperidine hydrochloride, (L) 4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] -N- (4-methylphenoxy) -thiocarbonylpiperidine hydrochloride, (M) 4- [4- (dimethyl Aminomethyl) benzyl] -N- (4-fluorophenoxy) -carbonylpiperidine hydrochloride, (U) 1- (4-chlorobenzoyl) -4- [4- (2-oxazoline-2-
Yl) -benzylidene) -piperidine (EP-A-0 596 326, p.
16, Compound A therein; J. Lipid. Res. 38, 564-575
(1997)), (V) trans-N- (4-chlorobenzoyl) -N-methyl- [4- (4
-Dimethylamino) -methyl] phenyl] cyclohexylamine (DE-A-44 38 020; J. Lipid. Res. 37, 148-157.
(1996)) and (W) trans-O- (p-tolylacetyl) -4- (4-dimethylaminomethylphenyl) -cyclohexanol (WO 95/29148,
p. 28, compound I therein. The percent inhibition of 14 C-acetate uptake by the above compounds is shown in Table 1.
【0035】[0035]
【表1】 [Table 1]
【0036】化合物H、I、K及びMのIC50値を測定し
た。これらを表2に化合物U、V及びWのIC50値と一緒
に示す。The IC 50 values of compounds H, I, K and M were determined. These are shown in Table 2 together with the IC 50 values for compounds U, V and W.
【0037】[0037]
【表2】 [Table 2]
【0038】表2は本発明の化合物が前記比較物質より
も有意に優れていることを示す。
II.経口投与後のラット中のin-vivo活性の測定
酵素2,3-エポキシスクアレン-ラノステロール-シクラー
ゼの抑制は肝臓及び血漿中の2,3-エポキシスクアレンレ
ベルの増加を生じる。それ故、生成された2,3-エポキシ
スクアレンの量は全体として動物に関する効力の直接の
測定として利用できる。J. Lipid. Res. 38, 564-575
〔1997〕に記載された方法を使用して、その量をc = 0.
01、0.03、0.1、0.3及び1.0 mg/kgの濃度の物質の投与
後のt = 3又は8時間で測定した。下記の表3は例とし
ての上記物質A、B、C、D、E、G、H、I及びKに
ついて得られた結果を示す。Table 2 shows that the compounds of the invention are significantly superior to the comparative substances. II. Determination of in-vivo activity in rats after oral administration Inhibition of the enzyme 2,3-epoxysqualene-lanosterol-cyclase results in an increase in liver and plasma levels of 2,3-epoxysqualene. Therefore, the amount of 2,3-epoxysqualene produced can be used as a direct measure of efficacy on animals as a whole. J. Lipid. Res. 38, 564-575
Using the method described in (1997), the amount is c = 0.
It was measured at t = 3 or 8 hours after the administration of substances having concentrations of 01, 0.03, 0.1, 0.3 and 1.0 mg / kg. Table 3 below shows the results obtained for the above substances A, B, C, D, E, G, H, I and K by way of example.
【0039】[0039]
【表3】肝臓(ラット)中の2,3-エポキシスクアレン濃
度〔μg/g〕
[Table 3] 2,3-epoxysqualene concentration in liver (rat) [μg / g]
【0040】対照動物では、これらの条件下で2,3-エポ
キシスクアレンレベルが測定できなかった。
III.正常脂肪血(normolipaemic)のゴールデンハムスタ
ー中の脂質低下
J. Lipid. Res. 38, 564-575, (1997)に記載された方法
を使用して、これを測定した。実験の終了時に、全コレ
ステロール、β−リポタンパク質−コレステロール及び
HDL-コレステロールを測定し、試験物質を使用しないで
飼育した対照グループの値と比較した。上記化合物Hの
脂質低下活性を試験した。結果を表4に示す。In control animals, 2,3-epoxysqualene levels could not be measured under these conditions. III. Lipid reduction in normolipaemic golden hamsters This was measured using the method described in J. Lipid. Res. 38, 564-575, (1997). At the end of the experiment, total cholesterol, β-lipoprotein-cholesterol and
HDL-cholesterol was measured and compared to that of a control group fed without the test substance. The above lipid lowering activity of compound H was tested. The results are shown in Table 4.
【0041】[0041]
【表4】 [Table 4]
【0042】これらの条件下で、化合物は毒性作用を示
さなかった。
IV.静真菌活性の測定
静真菌活性を一連の希釈試験(マイクロタイタ系)によ
り測定した。サブローブロースを栄養培地として使用し
た。接種物は約104~105 CFU/ml (CFU = コロニー形成単
位)の量であった。インキュベーション期間は26℃で2
〜4日であった。目視できる増殖を許さない最低濃度
(最低抑制濃度MIC)を測定した。上記化合物A、B、
D、E、F、H、I、K、L及びMを試験した。結果を
下記の表5に纏める。MICはμg/mlで示される。下記の
試験病原体を使用した。
試験病原体 略号
カンジダ・アルビカンスATCC 10231 Cand.
Sacch.カルスベルゲンシスATCC 9080 Sacc.
ロドトルラ・ルブラ49 Rhod.
アスペルギルス・ニガーATCC 16404 Asp.
トリコフィトン・メンタグロフィテスATCC 9129 Trich.
ペニシリウム・ノタツムCBS 19746 Pen.Under these conditions, the compound showed no toxic effects. IV. Measurement of fungistatic activity The fungistatic activity was measured by a series of dilution tests (microtiter system). Sublobulose was used as the nutrient medium. The inoculum was in an amount of about 10 4 to 10 5 CFU / ml (CFU = colony forming unit). Incubation period is 26 ℃ 2
It was ~ 4 days. The lowest concentration (minimum inhibitory concentration MIC) that does not allow visible growth was measured. The compounds A, B,
D, E, F, H, I, K, L and M were tested. The results are summarized in Table 5 below. MICs are given in μg / ml. The following test pathogens were used. Test agent Abbreviation Candida albicans ATCC 10231 Cand. Sacch. Calsbergensis ATCC 9080 Sacc. Rhodotorula rubra 49 Rhod. Aspergillus niger ATCC 16404 Asp. Trichophyton mentaglophytes ATCC 9129 Trich. Penicillium notatum CBS 19746 Pen.
【0043】[0043]
【表5】 [Table 5]
【0044】医薬用途に関して、一般式Iの化合物は、
それ自体知られている方法で経口投与、直腸投与及び局
所投与用の通常の医薬製剤に混入し得る。経口投与用の
製剤として、例えば、単純錠剤及び被覆錠剤並びにカプ
セルが挙げられる。直腸投与に関して、座薬が使用され
てもよい。毎日の投薬量は体重60kgのヒトについて0.1m
g〜200mgであるが、好ましい毎日の投薬量は体重60kgの
ヒトについて1mg〜100mgである。毎日の投薬量は1〜3
回の個々の投薬量に分けられることが好ましい。局所適
用に関して、化合物は毎日約1〜1000mg、特に10〜300m
gの活性物質を含む製剤中で投与し得る。毎日の投薬量
は1〜3回の個々の投薬量に分けられることが好まし
い。局所製剤として、ゲル、クリーム、ローション、軟
膏、粉末、エーロゾル及び薬物を皮膚に適用するための
その他の通常の製剤が挙げられる。局所使用のための活
性物質の量は製剤1g当り1〜50mg、好ましくは製剤1g当
り5〜20mgである。皮膚への適用は別にして、本発明の
局所製剤はまた局所治療を受け易い粘膜の治療に使用さ
れてもよい。例えば、局所製剤は口、下部結腸等の粘膜
に適用されてもよい。低コレステロール卵の生産のため
の家禽育成における使用に関して、一般式Iの活性物質
は好適な食品添加剤として通常の方法により動物に投与
される。仕上げ飼料中の活性物質の濃度は通常0.01〜1
%、好ましくは0.05〜0.5%である。活性物質はそのま
ま飼料に添加されてもよい。こうして、本発明のニワト
リの産卵用の飼料は、活性物質及び必要により通常のビ
タミン−ミネラル混合物に加えて、例えば、トウモロコ
シ、大豆粉、肉粉、飼料脂肪及び大豆油を含む。この飼
料に、式Iの上記化合物の一種が活性物質として0.01〜
1%、好ましくは0.05〜0.5%の濃度で添加される。下
記の実施例は本発明を更に充分に説明するのに利用でき
る。示されたRf値はダルムスタットのE.メルクから得ら
れた既製のプレート、a)酸化アルミニウムF-254(型
E)b)シリカゲル60 F-254で測定された。For pharmaceutical use, the compounds of general formula I are
It can be incorporated into the usual pharmaceutical preparations for oral, rectal and topical administration in a manner known per se. Formulations for oral administration include, for example, simple and coated tablets and capsules. For rectal administration, suppositories may be used. The daily dosage is 0.1 m for a 60 kg person.
Although g to 200 mg, the preferred daily dosage is 1 mg to 100 mg for a 60 kg person. Daily dosage is 1-3
It is preferably divided into individual doses. For topical application, the compound is about 1-1000 mg daily, especially 10-300 m
It can be administered in a formulation containing g of active substance. The daily dosage is preferably divided into 1 to 3 individual dosages. Topical formulations include gels, creams, lotions, ointments, powders, aerosols and other conventional formulations for applying drugs to the skin. The amount of active substance for topical use is from 1 to 50 mg per gram of formulation, preferably from 5 to 20 mg per gram of formulation. Apart from application to the skin, the topical formulations of the present invention may also be used for the treatment of mucous membranes susceptible to topical treatment. For example, the topical formulation may be applied to the mucous membranes of the mouth, lower colon and the like. For use in poultry raising for the production of low-cholesterol eggs, the active substances of general formula I are administered to animals by conventional methods as suitable food additives. The concentration of the active substance in the finished feed is usually 0.01 to 1
%, Preferably 0.05 to 0.5%. The active substance may be added to the feed as it is. Thus, the chicken egg-laying feed according to the invention comprises, for example, corn, soybean meal, meat meal, feed fat and soybean oil in addition to the active substance and optionally the usual vitamin-mineral mixtures. To this feed, one of the compounds of formula I as active substance
It is added at a concentration of 1%, preferably 0.05-0.5%. The following examples can be used to more fully illustrate the present invention. The R f values shown were determined on ready-made plates obtained from E. Merck, Darmstadt, a) aluminum oxide F-254 (type E) b) silica gel 60 F-254.
【0045】(実施例)
出発物質の調製の例:例A 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジ
ン
ジメチルホルムアミド100ml中の4-ヒドロキシピペリジ
ン7.18g(71ミリモル)の溶液に、最初に粉末炭酸カリ
ウム19.6g(142ミリモル)、次いで塩化トリチル19.8g
(71ミリモル)を添加する。その混合物を周囲温度で22
時間攪拌し、酢酸エチルで2倍の容積に希釈し、水及び
飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチル/石油エーテル
(1:4、v:v)で再結晶する。4-ヒドロキシ-N-トリチル
ピペリジン17.65g(理論値の72.4%)を無色の結晶、融
点157-158℃として得る。この生成物5.77gを塩化メチレ
ン60mlに溶解し、メタンスルホン酸クロリド2.6gを添加
し、トリエチルアミン3.4gを徐々に滴下して添加する。
その混合物を0℃で1時間攪拌し、エーテルで希釈し、
氷水(4x)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発
により濃縮する。4-メタンスルホニルオキシ-N-トリチ
ルピペリジン7.58gを無色のフォームとして得る。EXAMPLES Example of Preparation of Starting Materials: Example A 4- [4- (Dimethylaminomethyl) phenylthio] piperidi
To a solution of 7.18 g (71 mmol) of 4-hydroxypiperidine in 100 ml of dimethylformamide was first added 19.6 g (142 mmol) of powdered potassium carbonate, then 19.8 g of trityl chloride.
(71 mmol) is added. The mixture at ambient temperature 22
Stir for 2 hours, dilute to twice volume with ethyl acetate, wash with water and saturated sodium chloride solution, dry over magnesium sulfate,
Concentrate by evaporation. The residue is recrystallized with ethyl acetate / petroleum ether (1: 4, v: v). 17.65 g (72.4% of theory) of 4-hydroxy-N-tritylpiperidine are obtained as colorless crystals, melting point 157-158 ° C. 5.77 g of this product are dissolved in 60 ml of methylene chloride, 2.6 g of methanesulphonic acid chloride are added and 3.4 g of triethylamine are slowly added dropwise.
The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, diluted with ether,
Wash with ice water (4x), dry over magnesium sulfate and concentrate by evaporation. 7.58 g of 4-methanesulfonyloxy-N-tritylpiperidine are obtained as a colorless foam.
【0046】生成物をテトラヒドロフラン30mlに溶解
し、4-ブロモチオフェノールのナトリウム塩の溶液(テ
トラヒドロフラン35ml中で4-ブロモチオフェノール3.18
g及び55%の水素化ナトリウム0.81gから調製した)に滴
下して添加する。それを1時間にわたって加熱、沸騰さ
せ、冷却し、次いで酢酸エチルに吸収させ、水及び飽和
食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発
により濃縮する。4-(4-ブロモフェニルチオ)-N-トリチ
ルピペリジン5.28gを無色の結晶、融点174-175℃として
得る。この生成物2.57g(5ミリモル)をテトラヒドロ
フラン30mlに溶解し、-70℃で、n-ヘキサン中のn-ブチ
ルリチウムの1.6モル溶液4ml(6.4ミリモル)を滴下し
て添加する。-70℃で1.5時間後に、N,N-ジメチル-メチ
レンイモニウム-ヨージド1.1g(6.4ミリモル)を添加
し、冷却浴を除去し、混合物を一夜攪拌する。溶媒を蒸
発させ、残渣を水ですり砕き、酢酸エチルで抽出する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮
し、残渣をカラムクロマトグラフィー(酸化アルミニウ
ム、酢酸エチル/石油エーテル=1:10、v:v)により精
製する。4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕
-N-トリチル-ピペリジン0.9gを無色の結晶、融点163℃
として得る。この生成物を塩化メチレン30mlに溶解し、
エーテル性塩酸10mlを添加する。周囲温度で1時間後
に、その混合物を蒸発により濃縮し、エーテルと合わ
せ、沈殿を吸引濾過する。これを少量の水に溶解し、エ
ーテルを添加し、その混合物を6Nの水酸化ナトリウム溶
液でpH 11に調節する。エーテル相を分離して除き、水
相を再度エーテルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。4-〔4-(ジメチルアミノメチル)
フェニルチオ〕ピペリジン500mgを無色の結晶、融点52
℃として得る。The product is dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran and a solution of the sodium salt of 4-bromothiophenol (4-bromothiophenol 3.18 in 35 ml of tetrahydrofuran is added).
g and 55% sodium hydride 0.81 g). It is heated to boiling for 1 hour, cooled, then taken up in ethyl acetate, washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and concentrated by evaporation. 4.28 g of 4- (4-bromophenylthio) -N-tritylpiperidine are obtained as colorless crystals, melting point 174-175 ° C. 2.57 g (5 mmol) of this product are dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran and at −70 ° C. 4 ml (6.4 mmol) of a 1.6 molar solution of n-butyllithium in n-hexane are added dropwise. After 1.5 hours at -70 ° C, 1.1 g (6.4 mmol) N, N-dimethyl-methyleneimmonium-iodide are added, the cooling bath is removed and the mixture is stirred overnight. The solvent is evaporated, the residue is triturated with water and extracted with ethyl acetate.
The organic phase is dried over magnesium sulphate, concentrated by evaporation and the residue is purified by column chromatography (aluminum oxide, ethyl acetate / petroleum ether = 1: 10, v: v). 4- [4- (dimethylaminomethyl) phenylthio]
-N-Trityl-piperidine 0.9g colorless crystals, melting point 163 ° C
Get as. Dissolve this product in 30 ml of methylene chloride,
10 ml of ethereal hydrochloric acid are added. After 1 hour at ambient temperature, the mixture is concentrated by evaporation, combined with ether and the precipitate is suction filtered. This is dissolved in a little water, ether is added and the mixture is adjusted to pH 11 with 6N sodium hydroxide solution. The ether phase is separated off, the aqueous phase is extracted again with ether and the combined extracts are dried over magnesium sulphate. 4- [4- (dimethylaminomethyl)
Phenylthio] piperidine 500 mg as colorless crystals, melting point 52
Obtained as ° C.
【0047】例B 4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン
4-ヒドロキシピペリジン10.1g(0.1モル)及びトリエチ
ルアミン11g(0.11モル)を酢酸エチル200ml及びテトラ
ヒドロフラン250mlに入れ、2,2,2-トリクロロエチルク
ロロホルメート23.3g(0.11モル)の溶液を0-4℃で滴下
して添加する。その混合物を0℃で1時間、そして周囲
温度で1時間攪拌する。沈殿を吸引濾過し、濾液を-12
℃〜-14℃でメタンスルホン酸クロリド12g(0.105モ
ル)と合わせ、-8℃〜-12℃でテトラヒドロフラン50ml
中のトリエチルアミン12g(0.12モル)を滴下して添加
する。それを-10℃で40分間攪拌し、冷却浴を除去し、
混合物を30分間攪拌する。水及び飽和食塩溶液で洗浄し
た後、それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により
濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルですり砕き、吸
引濾過する。4-メタンスルホニルオキシ-N-2,2,2-トリ
クロロエトキシカルボニルピペリジン32.4g(理論値の9
1.5%)を無色の結晶、融点93℃として得る。ジメチル
ホルムアミド30ml中のこの生成物17.7g(50ミリモル)
を周囲温度でカリウムチオフェノキシドの溶液(ジメチ
ルホルムアミド50ml中で20-60℃でチオフェノール6g及
びカリウム-tert.ブトキシド6.2gから調製した)に滴下
して添加する。生成したゼリー状物質をジメチルホルム
アミド100mlと合わせ、60℃に加熱し、メタノール30ml
の添加後に、周囲温度で一夜放置する。水800mlの添加
後に、混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮す
る。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エー
テル/酢酸エチル=5:1、v:v)による精製後に、4-フェ
ニルチオ-N-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニルピペ
リジン11g(理論値の64.3%)を無色の油として得る。 Example B 4- [4- (Piperidinomethyl) phenylthio] piperidine 10.1 g (0.1 mol) of 4-hydroxypiperidine and 11 g (0.11 mol) of triethylamine were placed in 200 ml of ethyl acetate and 250 ml of tetrahydrofuran, and 2,2,2-trichloro A solution of 23.3 g (0.11 mol) of ethyl chloroformate is added dropwise at 0-4 ° C. The mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour and at ambient temperature for 1 hour. The precipitate is suction filtered and the filtrate is -12
Combined with 12 g (0.105 mol) of methanesulfonic acid chloride at ℃ to -14 ℃, 50 ml of tetrahydrofuran at -8 ℃ to -12 ℃
12 g (0.12 mol) of triethylamine in are added dropwise. Stir it at -10 ° C for 40 minutes, remove the cooling bath,
The mixture is stirred for 30 minutes. After washing with water and saturated saline solution, it is dried over magnesium sulphate, concentrated by evaporation, the residue is triturated with diisopropyl ether and suction filtered. 4-Methanesulfonyloxy-N-2,2,2-trichloroethoxycarbonylpiperidine 32.4 g (theoretical value of 9
1.5%) as colorless crystals, melting point 93 ° C. 17.7 g (50 mmol) of this product in 30 ml of dimethylformamide
Is added dropwise at ambient temperature to a solution of potassium thiophenoxide (prepared from 6 g thiophenol and 6.2 g potassium-tert.butoxide in 50 ml dimethylformamide at 20-60 ° C.). Combine the resulting jelly-like substance with 100 ml of dimethylformamide, heat to 60 ° C and add 30 ml of methanol.
After addition of, leave overnight at ambient temperature. After addition of 800 ml of water, the mixture is extracted with ether, the ether extracts are washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated by evaporation. After purification by column chromatography (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1, v: v), 11 g of 4-phenylthio-N-2,2,2-trichloroethoxycarbonylpiperidine (64.3% of theory) is colorless. Get as oil.
【0048】この生成物9g(25ミリモル)、パラホルム
アルデヒド6g及び塩化亜鉛5.6g(42ミリモル)を塩化メ
チレン300mlに入れる。20-22℃で、塩化水素を30分間に
わたって導入する。1時間後に、塩化水素を10分間にわ
たって再度パイプ輸送し、次いで混合物を一夜攪拌す
る。その反応混合物を1モルのリン酸水素二ナトリウム
溶液300ml中で攪拌し、塩化メチレン相を分離して除
き、水相を塩化メチレンで抽出する。有機相を合わせ、
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮
する。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エ
チル/石油エーテル=1:10、v:v)による精製後に、4-
〔4-(クロロメチル)フェニルチオ〕-N-2,2,2-トリクロ
ロエトキシカルボニルピペリジン4.5g(理論値の43.2
%)を無色の油として得る。この生成物2.1g(5ミリモ
ル)及びピペリジン1.3g(15ミリモル)をテトラヒドロ
フラン10ml及びエタノール10ml中で2.5時間にわたって
還流させる。蒸発後に、残渣を水ですり砕き、エーテル
で抽出する。エーテル相を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、蒸発により濃縮する。4-〔4-(ピペリジノメ
チル)フェニルチオ〕-2,2,2-トリクロロエトキシカルボ
ニルピペリジン2.5gを粗生成物として得る。この生成物
2.4gを酢酸3.5ml及び水18mlに溶解し、亜鉛粉末5gを添
加する(激しい発泡)。その混合物を周囲温度で20時
間、そして50℃で1時間攪拌する。水20mlの添加後に、
エーテル100mlの層を添加し、その混合物を6Nの水酸化
ナトリウム溶液で強アルカリ性にし、20分間攪拌する。
エーテルを分離して除き、水相をエーテルで3回抽出す
る。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸
発により濃縮する。4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニル
チオ〕ピペリジン1.3gを無色の粉末として得る。Rf値:
0.69(酸化マグネシウム、塩化メチレン/メタノール=
10:1、v:v)9 g (25 mmol) of this product, 6 g of paraformaldehyde and 5.6 g of zinc chloride (42 mmol) are placed in 300 ml of methylene chloride. Hydrogen chloride is introduced at 20-22 ° C. for 30 minutes. After 1 hour, hydrogen chloride is re-piped for 10 minutes and then the mixture is stirred overnight. The reaction mixture is stirred in 300 ml of 1 molar disodium hydrogen phosphate solution, the methylene chloride phase is separated off and the aqueous phase is extracted with methylene chloride. Combine the organic phases,
Wash with water, dry over magnesium sulfate and concentrate by evaporation. After purification by column chromatography (silica gel, ethyl acetate / petroleum ether = 1: 10, v: v), 4-
[4- (chloromethyl) phenylthio] -N-2,2,2-trichloroethoxycarbonylpiperidine 4.5 g (theoretical value of 43.2
%) As a colorless oil. 2.1 g (5 mmol) of this product and 1.3 g (15 mmol) of piperidine are refluxed in 10 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of ethanol for 2.5 hours. After evaporation, the residue is triturated with water and extracted with ether. The ethereal phase is washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated by evaporation. 2.5 g of 4- [4- (piperidinomethyl) phenylthio] -2,2,2-trichloroethoxycarbonylpiperidine are obtained as a crude product. This product
2.4 g is dissolved in 3.5 ml acetic acid and 18 ml water and 5 g zinc powder is added (vigorous foaming). The mixture is stirred for 20 hours at ambient temperature and 1 hour at 50 ° C. After adding 20 ml of water,
A layer of 100 ml of ether is added, the mixture is made strongly alkaline with 6N sodium hydroxide solution and stirred for 20 minutes.
The ether is separated off and the aqueous phase is extracted 3 times with ether. The combined extracts are dried over magnesium sulphate and concentrated by evaporation. 1.3 g of 4- [4- (piperidinomethyl) phenylthio] piperidine are obtained as colorless powder. R f value:
0.69 (magnesium oxide, methylene chloride / methanol =
10: 1, v: v)
【0049】例C 4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン
メタノール220ml中の4-ベンジルピペリジン100g(0.57
モル)を20〜35℃でメチルトリフルオロアセテート88g
(0.68モル)と合わせる。2時間後に、その混合物を蒸
発により濃縮する。石油エーテルで残渣を結晶化した
後、4-ベンジル-N-トリフルオロアセチルピペリジン117
g(理論値の76%)を無色の結晶として得る。ジクロロ
エタン600ml中の塩化アルミニウム113g(0.848モル)を
塩化オキサリル114g(0.9モル)と合わせる。-4〜+4℃
で、上記生成物114gをジクロロエタン300mlに滴下して
添加する(ガスの発生)。その混合物を周囲温度で2.5
時間攪拌し、次いで-25℃で、40%のジメチルアミン水
溶液300mlを素早く添加する(温度が35℃に上昇す
る)。生成したゼリー状物質をジクロロエタン100mlで
希釈し、20分間攪拌し、クロロホルムで希釈して相分離
を改良する。それを水、2Nの水酸化ナトリウム溶液、
水、2Nの塩酸そして再度水で洗浄する。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮し、残渣をエー
テルですり砕く。4-〔4-(ジメチルアミノカルボニル)ベ
ンジル〕-N-トリフルオロアセチルピペリジン111g(理
論値の80%)を無色の結晶として得る。テトラヒドロフ
ラン350ml中のこの生成物64gをエーテル中の水素化リチ
ウムアルミニウムの20%溶液70mlに0〜3℃で滴下して
添加し、エーテル250mlで希釈する。これを0℃で20分
間攪拌し、次いで1時間還流させる。0〜15℃で、4Nの
水酸化ナトリウム溶液40mlを滴下して添加し(激しい発
泡)、周囲温度で30分間攪拌し、吸引濾過し、フィルタ
ー残渣をエーテルで洗浄する。合わせたエーテル相を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。4-
〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン46g
(理論値の99%)を無色の徐々に結晶化する油として得
る。Rf値:0.56(酸化アルミニウム、塩化メチレン/メ
タノール=10:1、v:v) Example C 4- [4- (Dimethylaminomethyl) benzyl] piperidine 100 g (0.57 ) of 4-benzylpiperidine in 220 ml of methanol.
Mole) at 20-35 ℃ 88g of methyl trifluoroacetate
(0.68 mol). After 2 hours, the mixture is concentrated by evaporation. After crystallizing the residue with petroleum ether, 4-benzyl-N-trifluoroacetylpiperidine 117
g (76% of theory) are obtained as colorless crystals. 113 g (0.848 mol) aluminum chloride in 600 ml dichloroethane are combined with 114 g (0.9 mol) oxalyl chloride. -4 to + 4 ° C
Then, 114 g of the above product is added dropwise to 300 ml of dichloroethane (generation of gas). 2.5 the mixture at ambient temperature
Stir for hours, then at -25 ° C, quickly add 300 ml of 40% aqueous dimethylamine solution (temperature rises to 35 ° C). The jelly formed is diluted with 100 ml dichloroethane, stirred for 20 minutes and diluted with chloroform to improve phase separation. Water it, 2N sodium hydroxide solution,
Wash with water, 2N hydrochloric acid and again with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, concentrated by evaporation and the residue triturated with ether. 111 g (80% of theory) of 4- [4- (dimethylaminocarbonyl) benzyl] -N-trifluoroacetylpiperidine are obtained as colorless crystals. 64 g of this product in 350 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to 70 ml of a 20% solution of lithium aluminum hydride in ether at 0-3 ° C and diluted with 250 ml of ether. It is stirred at 0 ° C. for 20 minutes and then refluxed for 1 hour. At 0-15 ° C., 40 ml of 4N sodium hydroxide solution are added dropwise (vigorous foaming), stirred for 30 minutes at ambient temperature, suction filtered and the filter residue is washed with ether. The combined ethereal phases are dried over magnesium sulphate and concentrated by evaporation. Four-
[4- (Dimethylaminomethyl) benzyl] piperidine 46g
(99% of theory) are obtained as a colorless gradually crystallizing oil. R f value: 0.56 (aluminum oxide, methylene chloride / methanol = 10: 1, v: v)
【0050】最終生成物の調製の実施例実施例1 N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミ
ノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン塩酸塩
4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジ
ン237mg(0.83ミリモル)、トリエチルアミン200mg(2
ミリモル)及びエタノール1mlの混合物を周囲温度で二
硫化炭素150mg(2ミリモル)と合わせる。生成した沈
殿をトリエチルアミン1ml及びジメチルホルムアミド2.5
mlの添加により溶解する。周囲温度で1時間後に、臭化
ベンジル160mg(0.94ミリモル)を添加し、それを周囲
温度で一夜攪拌し、次いで3時間にわたって60℃に加熱
する。水50mlの添加後に、混合物を酢酸エチルで抽出
し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により
濃縮する。カラムクロマトグラフィー(酸化アルミニウ
ム、石油エーテル/酢酸エチル=4:1、v:v)による残渣
の精製後に、標題化合物210mgを無色の油として得、こ
れをエーテル性塩酸で塩酸塩に変換する。
遊離塩基のRf値:0.83(酸化アルミニウム、酢酸エチル
/石油エーテル=3:1、v:v)1
H-NMRスペクトル(200 MHz, DMSO-d6)、シグナル(pp
m):
1.4-1.6 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.55 (d, 6H),
3.5-3.65 (t, 2H), 3.7-3.85 (m, 1H), 4.2 (d, 2H),
4.3-4.4 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.95-5.15 (m, 1H),
7.2-7.6 (m, 9H)Example of Preparation of Final Product Example 1 N- (benzylthio) thiocarbonyl-4- [4- (dimethylamido)
Nomethyl) phenylthio] piperidine hydrochloride 4- [4- (dimethylaminomethyl ) phenylthio] piperidine 237 mg (0.83 mmol), triethylamine 200 mg (2
Mmol) and 1 ml of ethanol are combined at ambient temperature with 150 mg (2 mmol) of carbon disulfide. The precipitate formed was mixed with 1 ml of triethylamine and 2.5 of dimethylformamide.
Dissolve by adding ml. After 1 hour at ambient temperature, 160 mg (0.94 mmol) benzyl bromide are added, it is stirred overnight at ambient temperature and then heated to 60 ° C. for 3 hours. After addition of 50 ml of water, the mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried over magnesium sulphate and concentrated by evaporation. After purification of the residue by column chromatography (aluminum oxide, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1, v: v), 210 mg of the title compound are obtained as a colorless oil, which is converted to the hydrochloride salt with ethereal hydrochloric acid. R f value of free base: 0.83 (aluminum oxide, ethyl acetate / petroleum ether = 3: 1, v: v) 1 H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-d 6 ), signal (pp
m): 1.4-1.6 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 2H), 2.55 (d, 6H),
3.5-3.65 (t, 2H), 3.7-3.85 (m, 1H), 4.2 (d, 2H),
4.3-4.4 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.95-5.15 (m, 1H),
7.2-7.6 (m, 9H)
【0051】同様にして、下記の化合物を得る。
(1)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンゾイル〕ピペリジン塩酸塩、
4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンゾイル〕ピペリジン
及び臭化ベンジルから;無色の粉末;遊離塩基のRf値:
0.65(酸化アルミニウム、酢酸エチル)
(2)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンジリデン〕ピペリジン塩酸塩、
4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジリデン〕ピペリジ
ン及び臭化ベンジルから;無色の粉末;融点:190℃
(3)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンジル〕ピペリジン塩酸塩、
4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
び臭化ベンジルから;無色の粉末;遊離塩基のRf値:0.
26(酸化アルミニウム、石油エーテル/酢酸エチル=1
0:1、v:v)Similarly, the following compounds are obtained. (1) From N- (benzylthio) thiocarbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) benzoyl] piperidine hydrochloride, 4- [4- (dimethylaminomethyl) benzoyl] piperidine and benzyl bromide; colorless powder; R f value of free base:
0.65 (aluminum oxide, ethyl acetate) (2) N- (benzylthio) thiocarbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) benzylidene] piperidine hydrochloride, 4- [4- (dimethylaminomethyl) benzylidene] piperidine and odor From benzyl chloride; colorless powder; melting point: 190 ° C. (3) N- (benzylthio) thiocarbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] piperidine hydrochloride, 4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl ] From piperidine and benzyl bromide; colorless powder; R f value of free base: 0.
26 (aluminum oxide, petroleum ether / ethyl acetate = 1
0: 1, v: v)
【0052】実施例2 N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミノメ
チル)フェニルチオ〕ピペリジン
テトラヒドロフラン20ml中の4-〔4-(ジメチルアミノメ
チル)フェニルチオ〕ピペリジン250mg(1ミリモル)を
2Nの水酸化ナトリウム溶液2ml及び水5mlと合わせる。周
囲温度で、テトラヒドロフラン5ml中のベンジルクロロ
ホルメート200mg(1.2ミリモル)を徐々に滴下して添加
する。周囲温度で1.5時間後に、若干のベンジルクロロ
ホルメート及び水酸化ナトリウム溶液を再度添加する。
エーテル100mlの添加後に、混合物を飽和食塩溶液で洗
浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発によ
り濃縮する。カラムクロマトグラフィー(酸化アルミニ
ウム、石油エーテル/酢酸エチル=4:1、v:v)による精
製後に得られた生成物をエーテル性塩酸で塩酸塩に変換
する。標題化合物190mg(理論値の45.1%)を無色の粉
末、融点144℃として得る。1
H-NMRスペクトル(200 MHz, DMSO-d6)、シグナル(pp
m):
1.3-1.5 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 2H), 2.65 (s, 6H),
2.95-3.15 (t, 2H), 3.5-3.65 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 2
H), 4.2 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.3-7.6 (m, 9H) Example 2 N-benzyloxycarbonyl-4- [4- (dimethylaminometh
Tyl) phenylthio] piperidine 250 mg (1 mmol) of 4- [4- (dimethylaminomethyl ) phenylthio] piperidine in 20 ml of tetrahydrofuran
Combine with 2 ml of 2N sodium hydroxide solution and 5 ml of water. At ambient temperature, 200 mg (1.2 mmol) of benzyl chloroformate in 5 ml of tetrahydrofuran are slowly added dropwise. After 1.5 hours at ambient temperature, some benzyl chloroformate and sodium hydroxide solution are added again.
After addition of 100 ml of ether, the mixture is washed with saturated saline solution, the organic phase is dried over magnesium sulphate and concentrated by evaporation. The product obtained after purification by column chromatography (aluminum oxide, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1, v: v) is converted to the hydrochloride with ethereal hydrochloric acid. 190 mg (45.1% of theory) of the title compound are obtained as a colorless powder, melting point 144 ° C. 1 H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-d 6 ), signal (pp
m): 1.3-1.5 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 2H), 2.65 (s, 6H),
2.95-3.15 (t, 2H), 3.5-3.65 (m, 1H), 3.8-4.0 (m, 2
H), 4.2 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.3-7.6 (m, 9H)
【0053】同様にして、下記の化合物を得る。
(1)N-(4-クロロフェニルチオ)チオカルボニル-4-〔4-
(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン塩酸
塩、
4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジ
ン及び4-クロロフェニルクロロジチオホルメートから;
無色の粉末;融点:178℃
(2)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕-N-フ
ェノキシカルボニルピペリジン塩酸塩、
4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジ
ン及びフェニルクロロホルメートから;無色の粉末;融
点:161℃
(3)N-(4-クロロフェノキシ)カルボニル-4-〔4-(ジメチ
ルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン塩酸塩、
4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジ
ン及び4-クロロフェニルクロロホルメートから;無色の
粉末;融点:169℃
(4)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕-N-
(フェニルチオ)チオカルボニルピペリジン塩酸塩、
4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジ
ン及びフェニルクロロジチオホルメートから;無色の粉
末;遊離塩基のRf値:0.57(酸化アルミニウム、石油エ
ーテル/酢酸エチル=4:1、v:v)
(5)N-4-(4-クロロフェノキシ)チオカルボニル-4-〔4-
(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン塩酸塩、
4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
びO-4-クロロフェニルクロロチオホルメートから;無色
の粉末;融点:150℃Similarly, the following compounds are obtained. (1) N- (4-chlorophenylthio) thiocarbonyl-4- [4-
From (dimethylaminomethyl) phenylthio] piperidine hydrochloride, 4- [4- (dimethylaminomethyl) phenylthio] piperidine and 4-chlorophenylchlorodithioformate;
Colorless powder; melting point: 178 ° C (2) 4- [4- (dimethylaminomethyl) phenylthio] -N-phenoxycarbonylpiperidine hydrochloride, 4- [4- (dimethylaminomethyl) phenylthio] piperidine and phenylchloroformate From; colorless powder; melting point: 161 ° C (3) N- (4-chlorophenoxy) carbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) phenylthio] piperidine hydrochloride, 4- [4- (dimethylaminomethyl) phenylthio ] From piperidine and 4-chlorophenyl chloroformate; colorless powder; melting point: 169 ° C (4) 4- [4- (dimethylaminomethyl) phenylthio] -N-
From (phenylthio) thiocarbonylpiperidine hydrochloride, 4- [4- (dimethylaminomethyl) phenylthio] piperidine and phenylchlorodithioformate; colorless powder; R f value of free base: 0.57 (aluminum oxide, petroleum ether / acetic acid Ethyl = 4: 1, v: v) (5) N-4- (4-chlorophenoxy) thiocarbonyl-4- [4-
From (dimethylaminomethyl) benzyl] piperidine hydrochloride, 4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] piperidine and O-4-chlorophenylchlorothioformate; colorless powder; melting point: 150 ° C.
【0054】(6)N-(4-クロロフェノキシ)カルボニル-4-
〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン、
4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
び4-クロロフェニルクロロホルメートから;遊離塩基の
融点:104℃
その塩酸塩を塩酸で処理することにより得た。無色の粉
末;融点:156℃
その遊離塩基を酢酸エチル−エーテル混合物中でメタン
スルホン酸で処理することによりそのメタンスルホン酸
塩を得た。無色の粉末;融点:152℃
その遊離塩基をメタノール−酢酸エチル混合物中でL-酒
石酸で処理することによりその酒石酸塩を得た。無色の
粉末;融点:147℃
(7)N-(4-クロロフェニルチオ)カルボニル-4-〔4-(ジメ
チルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン塩酸塩、
4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
びS-4-クロロフェニルクロロチオホルメートから;無色
の粉末;融点:190-191℃
(8)N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ピペリジノメ
チル)フェニルチオ〕ピペリジン塩酸塩、
4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン及
びベンジルクロロホルメートから;無色の粉末;融点:
186℃
(9)N-フェノキシカルボニル-4-〔4-(ピペリジノメチル)
フェニルチオ〕ピペリジン塩酸塩、
4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン及
びフェニルクロロホルメートから;無色の粉末;融点:
204℃
(10)N-4-クロロフェノキシカルボニル-4-〔4-(ピペリジ
ノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン塩酸塩、
4-〔4-(ピペリジノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン及
び4-クロロフェニルクロロホルメートから;無色の粉
末;融点:182℃(6) N- (4-chlorophenoxy) carbonyl-4-
From [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] piperidine, 4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] piperidine and 4-chlorophenylchloroformate; melting point of free base: 104 ° C. Treatment of its hydrochloride with hydrochloric acid. Obtained by. Colorless powder; melting point: 156 ° C. The methanesulfonate was obtained by treating the free base with methanesulfonic acid in an ethyl acetate-ether mixture. Colorless powder; melting point: 152 ° C. The tartrate salt was obtained by treating the free base with L-tartaric acid in a methanol-ethyl acetate mixture. Colorless powder; melting point: 147 ° C (7) N- (4-chlorophenylthio) carbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] piperidine hydrochloride, 4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] piperidine And S-4-chlorophenylchlorothioformate; colorless powder; melting point: 190-191 ° C (8) N-benzyloxycarbonyl-4- [4- (piperidinomethyl) phenylthio] piperidine hydrochloride, 4- [4- From (piperidinomethyl) phenylthio] piperidine and benzyl chloroformate; colorless powder; melting point:
186 ℃ (9) N-phenoxycarbonyl-4- [4- (piperidinomethyl)
From phenylthio] piperidine hydrochloride, 4- [4- (piperidinomethyl) phenylthio] piperidine and phenylchloroformate; colorless powder; melting point:
204 ° C (10) From N-4-chlorophenoxycarbonyl-4- [4- (piperidinomethyl) phenylthio] piperidine hydrochloride, 4- [4- (piperidinomethyl) phenylthio] piperidine and 4-chlorophenylchloroformate; colorless powder Melting point: 182 ° C
【0055】(11)N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-
(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン、
4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
びベンジルクロロホルメートから;遊離塩基の融点:63
℃
その塩酸塩を塩酸で処理することにより得た。無色の粉
末;融点:132℃
その遊離塩基を酢酸エチル−エーテル混合物中でメタン
スルホン酸で処理することによりそのメタンスルホン酸
塩を得た。無色の粉末;融点:140℃
その遊離塩基をメタノール−酢酸エチル混合物中でL-酒
石酸で処理することによりその酒石酸塩を得た。無色の
粉末;融点:125℃
(12)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)カルボニルピペリジン、
4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
び4-メチルフェニルクロロホルメートから;遊離塩基の
融点:80℃
その塩酸塩を塩酸で処理することにより得た。無色の粉
末;融点:185℃
その遊離塩基を酢酸エチル−エーテル混合物中でメタン
スルホン酸で処理することによりそのメタンスルホン酸
塩を得た。無色の粉末;融点:165℃
その遊離塩基をメタノール−酢酸エチル混合物中でL-酒
石酸で処理することによりその酒石酸塩を得た。無色の
粉末;融点:162℃
(13)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)チオカルボニルピペリジン塩酸塩、
4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
びO-4-メチルフェニルクロロチオホルメートから;無色
の粉末;融点:184℃
(14)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-フ
ルオロフェノキシ)カルボニルピペリジン塩酸塩、
4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン及
び4-フルオロフェニルクロロホルメートから;無色の粉
末;
遊離塩基のRf値:0.61(酸化アルミニウム;石油エーテ
ル/酢酸エチル=6:1、v:v)(11) N-benzyloxycarbonyl-4- [4-
From (dimethylaminomethyl) benzyl] piperidine, 4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] piperidine and benzyl chloroformate; melting point of free base: 63
C was obtained by treating the hydrochloride salt with hydrochloric acid. Colorless powder; melting point: 132 ° C. The methanesulfonate was obtained by treating the free base with methanesulfonic acid in an ethyl acetate-ether mixture. Colorless powder; melting point: 140 ° C. The tartrate salt was obtained by treating the free base with L-tartaric acid in a methanol-ethyl acetate mixture. Colorless powder; melting point: 125 ° C. (12) 4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] -N- (4-methylphenoxy) carbonylpiperidine, 4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] piperidine and 4 From methylphenyl chloroformate; melting point of free base: 80 ° C. Obtained by treating the hydrochloride salt with hydrochloric acid. Colorless powder; melting point: 185 ° C. The methanesulfonate was obtained by treating the free base with methanesulfonic acid in an ethyl acetate-ether mixture. Colorless powder; melting point: 165 ° C. The tartrate salt was obtained by treating the free base with L-tartaric acid in a methanol-ethyl acetate mixture. Colorless powder; melting point: 162 ° C (13) 4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] -N- (4-methylphenoxy) thiocarbonylpiperidine hydrochloride, 4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] From piperidine and O-4-methylphenylchlorothioformate; colorless powder; melting point: 184 ° C (14) 4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] -N- (4-fluorophenoxy) carbonylpiperidine hydrochloride , 4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] piperidine and 4-fluorophenyl chloroformate; colorless powder; R f value of free base: 0.61 (aluminum oxide; petroleum ether / ethyl acetate = 6: 1, v: v)
【0056】実施例3 N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミノメ
チル)フェニルスルフィニル〕ピペリジン塩酸塩
N-ベンジルオキシ-4-〔4-(ジメチルアミノメチル)-フェ
ニルチオ〕ピペリジン塩酸塩90.7mg(0.215ミリモル)
をメタノール1mlと水1mlの混合物に溶解し、最初に無水
酢酸ナトリウム18.6mg(0.226ミリモル)、次いでメタ
過ヨウ素酸ナトリウム48.4mg(0.226ミリモル)を添加
する。その混合物を周囲温度で6時間攪拌し、水で希釈
し、酢酸エチルで覆い、炭酸ナトリウムで飽和した。有
機相を分離して除き、水相を酢酸エチルで抽出し、有機
相を合わせ、飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣を少量の塩化メ
チレンに溶解し、エーテル性塩酸と合わせ、溶媒を蒸発
させる。残渣をエーテルですり砕き、溶媒を蒸発させ、
残渣を高真空で乾燥させる。標題化合物85mg(理論値の
90.5%)を無色の粉末として得る。
遊離塩基のRf値:0.43(酸化アルミニウム、酢酸エチル
/石油エーテル=1:1、v:v)1
H-NMRスペクトル(200 MHz, DMSO-d6)、シグナル(pp
m):1.3-1.6 (m, 3H), 1.8-2.0 (m, 1H), 2.65 (s, 6
H), 2.7-3.1 (m, 3H), 3.95-4.15 (t, 2H), 4.35 (s, 2
H), 5.05 (s, 2H), 7.3 (s, 5H), 7.65-7.85 (q, 4H) Example 3 N-benzyloxycarbonyl-4- [4- (dimethylaminometh
Tyl) phenylsulfinyl] piperidine hydrochloride N-benzyloxy-4- [4- (dimethylaminomethyl) -phenylthio] piperidine hydrochloride 90.7 mg (0.215 mmol)
Is dissolved in a mixture of 1 ml of methanol and 1 ml of water and first 18.6 mg (0.226 mmol) of anhydrous sodium acetate and then 48.4 mg (0.226 mmol) of sodium metaperiodate are added. The mixture was stirred at ambient temperature for 6 hours, diluted with water, covered with ethyl acetate and saturated with sodium carbonate. The organic phase is separated off, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the organic phases are combined, washed with saturated saline solution, dried over magnesium sulphate and concentrated by evaporation. The residue is dissolved in a little methylene chloride, combined with ethereal hydrochloric acid and the solvent evaporated. Triturate the residue with ether, evaporate the solvent,
The residue is dried under high vacuum. 85 mg of the title compound (theoretical
90.5%) as a colorless powder. R f value of free base: 0.43 (aluminum oxide, ethyl acetate / petroleum ether = 1: 1, v: v) 1 H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-d 6 ), signal (pp
m): 1.3-1.6 (m, 3H), 1.8-2.0 (m, 1H), 2.65 (s, 6
H), 2.7-3.1 (m, 3H), 3.95-4.15 (t, 2H), 4.35 (s, 2
H), 5.05 (s, 2H), 7.3 (s, 5H), 7.65-7.85 (q, 4H)
【0057】同様にして、下記の化合物を得る。
(1)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルスルフィニ
ル〕-N-フェノキシカルボニルピペリジン塩酸塩、
4-〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕-N-フェ
ノキシカルボニルピペリジン塩酸塩及びメタ過ヨウ素酸
ナトリウムから;無色の粉末;遊離塩基のRf値:0.4
(酸化アルミニウム、酢酸エチル/石油エーテル=1:
1、v:v)Similarly, the following compounds are obtained. (1) 4- [4- (dimethylaminomethyl) phenylsulfinyl] -N-phenoxycarbonylpiperidine hydrochloride, 4- [4- (dimethylaminomethyl) phenylthio] -N-phenoxycarbonylpiperidine hydrochloride and metaperiodic acid From sodium; colorless powder; R f value of free base: 0.4
(Aluminum oxide, ethyl acetate / petroleum ether = 1:
1, v: v)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61P 9/10 A61P 9/10 31/10 31/10 43/00 111 43/00 111 C07D 211/26 C07D 211/26 211/32 211/32 211/70 211/70 // A23K 1/16 302 A23K 1/16 302J (72)発明者 ミューラー ペーター アメリカ合衆国 コネチカット州 06903 スタムフォード ミル ストリ ーム ロード 71 (72)発明者 シルヒャー ゲープハルト ドイツ連邦共和国 デー88441 ミッテ ルビベラッハ アホルンヴェーク 1 (72)発明者 アーデルゴッス ゲープハルト ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラ ッハ ゲシュヴィシュター ショール シュトラーセ 75 (72)発明者 フルナウス ルドルフ ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラ ッハ ジルヒャーシュトラーセ 19 (72)発明者 マルク ミヒャエル ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラ ッハ ヒューゴ ヘーリング シュトラ ーセ 50 (72)発明者 アイゼレ ベルンハルト ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラ ッハ ベートーヴェンシュトラーセ 12 (56)参考文献 西独国特許出願公開4407138(DE, A1) 西独国特許出願公開4407136(DE, A1) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 211/06 - 211/78 REGISTRY(STN) CA(STN) CAOLD(STN)─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued Front Page (51) Int.Cl. 7 Identification Code FI A61P 9/10 A61P 9/10 31/10 31/10 43/00 111 43/00 111 C07D 211/26 C07D 211/26 211 / 32 211/32 211/70 211/70 // A23K 1/16 302 302 A23K 1/16 302J (72) Inventor Mueller Peter United States Connecticut 06903 Stamford Millstream Road 71 (72) Inventor Sylcher Gephardt German Federation Republic Day 88441 Mitterl Biberach Ahornweg 1 (72) Inventor Adel Goss Gephard Germany Day 88400 Biberach Geschwister Schorstraße 75 (72) Inventor Frunaus Rudolf German Day 88400 Biberach Rucherstraße 19 (72) Inventor Mark Michel Germany Day 88400 Biberach Hugo Heringstraße 50 (72) Inventor Eisele Bernhardt Germany Day 88400 Biberach Beethovenstraße 12 (56) Reference West Germany Patent application publication 4407138 (DE, A1) West German patent application publication 4407136 (DE, A1) (58) Fields investigated (Int.Cl. 7 , DB name) C07D 211/06-211/78 REGISTRY (STN) CA ( STN) CAOLD (STN)
Claims (16)
体、ジアステレオマー、混合物及びこれらの塩。 【化1】 (式中、 mは数0又は1を表し、 nは数1又は2を表し、 Aは単結合、直鎖又は分岐C1-8-アルキレン基、C2-8-ア
ルケニレン基又はC2-8-アルキニレン基(不飽和基は基
Yに直接結合されていない)を表し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、 Yは酸素原子又は硫黄原子を表し、 R1は直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、C1-4-アルケニル基
又はC1-4-アルキニル基を表し、その多重結合は窒素−
炭素結合から分離されており、 R2は直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、C1-4-アルケニル基
又はC1-4-アルキニル基を表し、多重結合は窒素−炭素
結合から分離されており、又は R1及びR2は窒素原子と一緒になって5員〜7員飽和複素
環を表し、その窒素原子から分離されたメチレン基は酸
素原子もしくは硫黄原子又は-NH-基もしくは-N(アルキ
ル)-基により置換されていてもよく、 R3〜R6(これらは同じであってもよく、また異なってい
てもよい)は水素原子又はアルキル基を表し、 R7はC3-7-シクロアルキル基、必要により1個もしくは
2個のハロゲン原子又はアルキル基、アルコキシ基、ト
リフルオロメチル基もしくはシアノ基により置換されて
いてもよいフェニル基又はナフチル基を表し、又はAが
単結合を表さない場合には、R7はまた水素原子を表し、 Eは酸素原子もしくは硫黄原子、メチレン基、カルボニ
ル基又はスルフィニル基を表し、かつ R8は水素原子を表し、又は Eは基-C(R9R10)- (式中、 R9は水素原子を表し、かつ R10は隣接基R8と一緒になって炭素−炭素結合を表す) を表し、 特にことわらない限り、上記基中に含まれるアルキル基
は1〜3個の炭素原子を含んでもよく、また上記ハロゲ
ン原子はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であっても
よい)1. A compound of general formula (I), enantiomers thereof, diastereomers, mixtures and salts thereof. [Chemical 1] (In the formula, m represents a number 0 or 1, n represents a number 1 or 2, A is a single bond, a linear or branched C 1-8 -alkylene group, C 2-8 -alkenylene group or C 2-. Represents an 8 -alkynylene group (unsaturated group is not directly bonded to the group Y), X represents an oxygen atom or a sulfur atom, Y represents an oxygen atom or a sulfur atom, R 1 is a linear or branched C 1 -6 -alkyl group, C 1-4 -alkenyl group or C 1-4 -alkynyl group, the multiple bond of which is nitrogen-
Separated from carbon bond, R 2 represents a linear or branched C 1-6 -alkyl group, C 1-4 -alkenyl group or C 1-4 -alkynyl group, multiple bonds separated from nitrogen-carbon bond Or R 1 and R 2 together with a nitrogen atom represent a 5- to 7-membered saturated heterocycle, and the methylene group separated from the nitrogen atom is an oxygen atom or a sulfur atom or a —NH— group or -N (alkyl)-group may be substituted, R 3 to R 6 (which may be the same or different) represent a hydrogen atom or an alkyl group, and R 7 represents C Represents a 3-7 -cycloalkyl group, a phenyl group or a naphthyl group optionally substituted by one or two halogen atoms or an alkyl group, an alkoxy group, a trifluoromethyl group or a cyano group, or A is if not represent a single bond, R 7 is also hydrogen Represents the child, E represents an oxygen atom or a sulfur atom, a methylene group, a carbonyl group or a sulfinyl group, and R 8 represents a hydrogen atom, or E is a group -C (R 9 R 10) - ( wherein, R 9 represents a hydrogen atom, and R 10 represents a carbon-carbon bond together with the adjacent group R 8 ), and unless otherwise specified, the alkyl group contained in the above group is 1 to 3 It may contain a carbon atom, and the halogen atom may be a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.)
アルケニレン基を表し、不飽和基は基Yに直接結合され
ておらず、 Xが酸素原子又は硫黄原子を表し、 Yが酸素原子又は硫黄原子を表し、 R1が直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、アリル基又はプロ
パルギル基を表し、その多重結合は窒素−炭素結合から
分離されており、 R2が直鎖又は分岐C1-6-アルキル基、アリル基又はプロ
パルギル基を表し、その多重結合は窒素−炭素結合から
分離されており、 R1及びR2が窒素原子と一緒になって5員〜7員飽和複素
環を表し、その窒素原子から分離されたメチレン基は酸
素原子又は硫黄原子により置換されていてもよく、 R3〜R6(これらは同じであってもよく、また異なってい
てもよい)が水素原子又はメチル基を表し、 R7がC3-6-シクロアルキル基、必要により1個もしくは
2個のハロゲン原子又はアルキル基、アルコキシ基、ト
リフルオロメチル基もしくはシアノ基により置換されて
いてもよいフェニル基又はナフチル基を表し、 Eが硫黄原子、メチレン基、カルボニル基又はスルフィ
ニル基を表し、かつ R8が水素原子を表し、又は Eが基-C(R9R10)- (式中、 R9は水素原子を表し、かつ R10は隣接基R8と一緒になって炭素−炭素結合を表す) を表し、 特にことわらない限り、上記基中に含まれるアルキル基
は夫々1〜3個の炭素原子を含んでもよく、また上記ハ
ロゲン原子はフッ素原子、塩素原子又は臭素原子であっ
てもよい、請求の範囲第1項記載の一般式Iの化合物、
それらの鏡像体、ジアステレオマー、混合物並びにこれ
らの塩。2. In the formula, m represents the number 1, n represents the number 1, A represents a single bond, a linear or branched C 1-4 -alkylene group or C 2-4-.
Represents an alkenylene group, the unsaturated group is not directly bonded to the group Y, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, Y represents an oxygen atom or a sulfur atom, R 1 is a straight chain or branched C 1-6 -An alkyl group, an allyl group or a propargyl group, the multiple bond of which is separated from the nitrogen-carbon bond, R 2 represents a linear or branched C 1-6 -alkyl group, an allyl group or a propargyl group, The multiple bond is separated from the nitrogen-carbon bond, R 1 and R 2 together with the nitrogen atom represent a 5-membered to 7-membered saturated heterocycle, and the methylene group separated from the nitrogen atom is an oxygen atom or It may be substituted by a sulfur atom, R 3 to R 6 (which may be the same or different) represent a hydrogen atom or a methyl group, and R 7 represents C 3-6 -cyclo Alkyl group, optionally 1 or 2 halogen atoms or Alkyl group, an alkoxy group, a trifluoromethyl group or an optionally substituted phenyl or naphthyl group by a cyano group, E represents a sulfur atom, a methylene group, a carbonyl group or a sulfinyl group, and R 8 is a hydrogen atom Or E represents the group -C (R 9 R 10 )-(wherein R 9 represents a hydrogen atom, and R 10 together with the adjacent group R 8 represents a carbon-carbon bond). Unless otherwise specified, the alkyl groups contained in the above groups may each contain 1 to 3 carbon atoms, and the halogen atoms may be fluorine atoms, chlorine atoms or bromine atoms, A compound of general formula I according to the first paragraph,
Enantiomers, diastereomers, mixtures thereof and salts thereof.
し、 Xが酸素原子又は硫黄原子を表し、 Yが酸素原子又は硫黄原子を表し、 R1が直鎖又は分岐C1-3-アルキル基を表し、 R2が直鎖又は分岐C1-3-アルキル基を表し、又は R1及びR2が窒素原子と一緒になってピペリジノ基又はモ
ルホリノ基を表し、 R3〜R6が水素原子を表し、 R7がシクロヘキシル基又は必要によりハロゲン原子又は
アルキル基、アルコキシ基もしくはトリフルオロメチル
基により置換されていてもよいフェニル基を表し、 Eが硫黄原子、メチレン基、カルボニル基又はスルフィ
ニル基を表し、かつ R8が水素原子を表し、又は Eが基-C(R9R10)- (式中、 R9は水素原子を表し、かつ R10は隣接基R8と一緒になって炭素−炭素結合を表す) を表す、 請求の範囲第1項記載の一般式Iの化合物、それらの鏡
像体、ジアステレオマー、混合物並びにこれらの塩。3. m represents the number 1, n represents the number 1, A represents a single bond or a linear or branched C 1-3 -alkylene group, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and Y represents Represents an oxygen atom or a sulfur atom, R 1 represents a linear or branched C 1-3 -alkyl group, R 2 represents a linear or branched C 1-3 -alkyl group, or R 1 and R 2 are nitrogen Together with the atom represents a piperidino group or a morpholino group, R 3 to R 6 represent a hydrogen atom, R 7 is a cyclohexyl group or optionally substituted by a halogen atom or an alkyl group, an alkoxy group or a trifluoromethyl group. Optionally represents a phenyl group, E represents a sulfur atom, a methylene group, a carbonyl group or a sulfinyl group, and R 8 represents a hydrogen atom, or E represents a group -C (R 9 R 10 )-(in the formula, R 9 represents a hydrogen atom, and R 10 is a carbon, together with the adjacent group R 8 - carbon bond Represents a represents), compounds of general formula I according claim 1, wherein, their enantiomers, diastereomers, mixtures and salts thereof.
基により置換されていてもよいフェニル基を表し、 Eが硫黄原子、メチレン基又はカルボニル基を表し、か
つ R8が水素原子を表し、又は Eが基-C(R9R10)- (式中、 R9は水素原子を表し、かつ R10は隣接基R8と一緒になって炭素−炭素結合を表す) を表す、 請求の範囲第1項記載の一般式Iの化合物、それらの混
合物並びにこれらの塩。4. m represents the number 1, n represents the number 1, A represents a single bond or a methylene group, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, Y represents an oxygen atom or a sulfur atom, R 1 and R 2 each represent a methyl group, R 3 to R 6 each represent a hydrogen atom, R 7 represents a phenyl group optionally substituted by a fluorine atom or a chlorine atom or a methyl group, and E represents sulfur. An atom, a methylene group or a carbonyl group, and R 8 represents a hydrogen atom, or E represents a group -C (R 9 R 10 )-(in the formula, R 9 represents a hydrogen atom, and R 10 represents an adjacent group. R 8 together with C 8 represents a carbon-carbon bond) A compound of the general formula I as defined in claim 1, mixtures thereof and salts thereof.
〔4-(ジメチルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジ
ン、 (2)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンゾイル〕ピペリジン、 (3)N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミ
ノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン、 (4)N-(4-クロロフェノキシ)カルボニル-4-〔4-(ジメチ
ルアミノメチル)フェニルチオ〕ピペリジン、 (5)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンジル〕ピペリジン、 (6)N-(ベンジルチオ)チオカルボニル-4-〔4-(ジメチル
アミノメチル)ベンジリデン〕ピペリジン、 (7)N-(4-クロロフェノキシ)チオカルボニル-4-〔4-(ジ
メチルアミノメチル)-ベンジル〕ピペリジン、 (8)N-(4-クロロフェノキシ)カルボニル-4-〔4-(ジメチ
ルアミノメチル)ベンジル〕ピペリジン、 (9)N-ベンジルオキシカルボニル-4-〔4-(ジメチルアミ
ノメチル)ベンジル〕ピペリジン、 (10)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)-カルボニルピペリジン、 (11)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-メ
チルフェノキシ)-チオカルボニルピペリジン及び (12)4-〔4-(ジメチルアミノメチル)ベンジル〕-N-(4-フ
ルオロフェノキシ)-カルボニルピペリジン、 である請求の範囲第1項記載の一般式Iの化合物、これ
らの混合物及びこれらの塩。(5) (1) N- (benzylthio) thiocarbonyl-4-
[4- (dimethylaminomethyl) phenylthio] piperidine, (2) N- (benzylthio) thiocarbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) benzoyl] piperidine, (3) N-benzyloxycarbonyl-4- [4 -(Dimethylaminomethyl) phenylthio] piperidine, (4) N- (4-chlorophenoxy) carbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) phenylthio] piperidine, (5) N- (benzylthio) thiocarbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] piperidine, (6) N- (benzylthio) thiocarbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) benzylidene] piperidine, (7) N- (4-chlorophenoxy) thiocarbonyl -4- [4- (dimethylaminomethyl) -benzyl] piperidine, (8) N- (4-chlorophenoxy) carbonyl-4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] piperidine, (9) N-benzyloxy Carbonyl-4- [4- (di (Cylaminomethyl) benzyl] piperidine, (10) 4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] -N- (4-methylphenoxy) -carbonylpiperidine, (11) 4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl ] -N- (4-Methylphenoxy) -thiocarbonylpiperidine and (12) 4- [4- (dimethylaminomethyl) benzyl] -N- (4-fluorophenoxy) -carbonylpiperidine, Compounds of general formula I as defined under paragraph, mixtures thereof and salts thereof.
〜第5項の少なくとも一項記載の化合物の生理学上許さ
れる塩。6. A physiologically acceptable salt of the compound according to at least one of claims 1 to 5 with an inorganic or organic acid.
又は希釈剤と一緒に請求の範囲第1項〜第5項の少なく
とも一項記載の化合物又は請求の範囲第6項記載の生理
学上許される塩を含む医薬組成物。7. One or more inert carriers and / or if necessary
Or a pharmaceutical composition comprising a compound according to at least one of claims 1 to 5 or a physiologically acceptable salt according to claim 6 together with a diluent.
患を治療するのに適した請求の範囲第7項記載の医薬組
成物。8. A pharmaceutical composition according to claim 7, which is suitable for treating diseases in which cholesterol biosynthesis plays a role.
性を有する一種以上のその他の活性物質と組み合わせて
請求の範囲第1項〜第5項の少なくとも一項記載の化合
物又は請求の範囲第6項記載の生理学上許される塩を含
む請求の範囲第8項記載の医薬組成物。9. A compound according to at least one of claims 1 to 5 or a compound according to claim 6 in combination with one or more other active substances having cholesterol-lowering or lipid-lowering activity. The pharmaceutical composition according to claim 8, comprising a physiologically acceptable salt.
抑制以外のメカニズムによりコレステロール生合成に関
係する化合物、 フィブレート、ニコチン酸、これらの誘導体及び類似
体、並びにプロブコールから選ばれることを特徴とする
請求の範囲第9項記載の医薬組成物。10. A resin in which other active substance binds bile acid, a compound that suppresses cholesterol absorption, a compound related to cholesterol biosynthesis by a mechanism other than the suppression of 2,3-epoxysqualene-lanosterol-cyclase, fibrate, 10. The pharmaceutical composition according to claim 9, which is selected from nicotinic acid, derivatives and analogs thereof, and probucol.
ク質血症、高トリグリセリド血症、冠心臓疾患、脳虚
血、間欠性は行又は壊疽の治療又は予防、又は真菌症の
治療をするための請求の範囲第8項、第9項又は第10
項記載の医薬組成物。11. A claim for treating or preventing hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, coronary heart disease, cerebral ischemia, intermittent gangrene or gangrene, or treating mycosis. Range 8, 9 or 10
Item 6. A pharmaceutical composition according to item.
医薬組成物を調製するための請求の範囲第1項〜第5項
の少なくとも一項記載の化合物のコレステロール生合成
インヒビターとしての使用。12. The method according to any one of claims 7 to 11.
Use of a compound according to at least one of claims 1 to 5 as a cholesterol biosynthesis inhibitor for the preparation of a pharmaceutical composition .
も一項記載の化合物を非化学的方法により一種以上の不
活性担体及び/又は希釈剤に混入することを特徴とする
請求の範囲第7項記載の医薬組成物の調製方法。13. The compound according to claim 1, wherein the compound according to at least one of claims 1 to 6 is mixed with one or more inert carriers and / or diluents by a non-chemical method. A method for preparing the pharmaceutical composition according to item 7.
請求の範囲第1項〜第5項に定義されたとおりである) の化合物を一般式 【化3】 (式中、 A、X、Y及びR7は請求の範囲第1項〜第5項に定義さ
れたとおりであり、かつZは脱離基を表す) の化合物と反応させ そして、 所望により、こうして得られた一般式Iの化合物の幾何
異性体の混合物をその鏡像体及びジアステレオマーに分
割し、又は こうして得られた一般式Iの化合物を無機又は有機の酸
とのその塩、特にその生理学上許される塩に変換するこ
とを特徴とする請求の範囲第1項〜第6項の少なくとも
一項記載の化合物の調製方法。14. A) General formula: Wherein m, n, E (excluding sulfinyl group), R 1 to R 6 and R 8 are as defined in claims 1 to 5. 3] Where A, X, Y and R 7 are as defined in claims 1 to 5 and Z represents a leaving group, and optionally, The mixture of geometric isomers of the compound of general formula I thus obtained is resolved into its enantiomers and diastereomers, or the compound of general formula I thus obtained is treated with an inorganic or organic acid and its salts, in particular its 7. The method for preparing a compound according to at least one of claims 1 to 6, which comprises converting into a physiologically acceptable salt.
化合物(式中、X及びYは夫々硫黄原子を表し、かつ
m、n、A、E及びR1〜R8は請求の範囲第1項〜第5項
に定義されたとおりであり、但し、Aが単結合を表す場
合には、R7が必要により置換されていてもよいフェニル
基又はナフチル基を表さないことを条件とする)を調製
するために、 請求の範囲第14項記載の一般式(II)の化合物(式中、
m、n、E(スルフィニル基を除く)、R1〜R6及びR8は
請求の範囲第1項〜第5項に定義されたとおりである)
を二硫化炭素と反応させ、続いて一般式(IV) 【化4】 (式中、 A及びR7は請求の範囲第1項〜第5項に定義されたとお
りであり、但し、Aが単結合を表す場合には、R7が必要
により置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基
を表さないことを条件とし、かつZ1は脱離基を表す) のアルキル化剤と反応させ、 そして、 所望により、こうして得られた一般式Iの化合物の幾何
異性体の混合物をその鏡像体及びジアステレオマーに分
割し、又は こうして得られた一般式Iの化合物を無機又は有機の酸
とのその塩、特にその生理学上許される塩に変換するこ
とを特徴とする請求の範囲第1項〜第6項の少なくとも
一項記載の化合物の調製方法。15. A compound of the general formula (I) according to claim 1, wherein X and Y each represent a sulfur atom, and m, n, A, E and R 1 to R 8 are Is as defined in the first to fifth ranges, provided that when A represents a single bond, R 7 does not represent an optionally substituted phenyl group or naphthyl group. To prepare a compound of general formula (II) according to claim 14 (wherein
m, n, E (excluding sulfinyl group), R 1 to R 6 and R 8 are as defined in claims 1 to 5.
Is reacted with carbon disulfide, followed by general formula (IV) (In the formula, A and R 7 are as defined in claims 1 to 5, provided that when A represents a single bond, R 7 may be optionally substituted. A phenyl group or a naphthyl group is not represented, and Z 1 represents a leaving group), and a geometric isomer of the compound of general formula I thus obtained, if desired. A compound of the formula I is resolved into its enantiomers and diastereomers, or the compound of general formula I thus obtained is converted into its salts with inorganic or organic acids, in particular its physiologically acceptable salts. A method for preparing the compound according to at least one of claims 1 to 6.
化合物(式中、Eはスルフィニル基を表す)を調製する
ために、一般式(I)の化合物(式中、m、n、A、X、
Y、及びR1〜R8は請求の範囲第1項〜第5項に定義され
たとおりであり、かつEは硫黄原子を表す)を酸化し、 そして、 所望により、こうして得られた一般式Iの化合物の幾何
異性体の混合物をその鏡像体及びジアステレオマーに分
割し、又は こうして得られた一般式Iの化合物を無機又は有機の酸
とのその塩、特にその生理学上許される塩に変換するこ
とを特徴とする請求の範囲第1項〜第6項の少なくとも
一項記載の化合物の調製方法。16. To prepare a compound of general formula (I) according to claim 1, wherein E represents a sulfinyl group, a compound of general formula (I): n, A, X,
Y, and R 1 to R 8 are as defined in claims 1 to 5, and E represents a sulfur atom), and, if desired, the general formula thus obtained A mixture of geometric isomers of a compound of I can be resolved into its enantiomers and diastereomers, or a compound of general formula I thus obtained can be converted into its salt with an inorganic or organic acid, especially its physiologically acceptable salt. A method for preparing a compound according to at least one of claims 1 to 6, wherein the compound is converted.
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