DE19829965A1 - New benzylamine N-oxide derivative 2,3-epoxysqualene-lanosterol cyclase inhibitors, used e.g. for treating hyperlipemia, cellular hyperproliferation or mycosis - Google Patents

New benzylamine N-oxide derivative 2,3-epoxysqualene-lanosterol cyclase inhibitors, used e.g. for treating hyperlipemia, cellular hyperproliferation or mycosis

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DE19829965A1
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Abstract

N-(Aminomethylphenyl-cycloalkyl)-carbamate N-oxide derivatives (I) are new. N-(Aminomethylphenyl-cycloalkyl)-carbamate N-oxide derivatives of formula (I) and their enantiomers, diastereomers (including mixtures) and salts are new. m = 0 or 1; n = 1 or 2; A = direct bond, 1-8C alkylene, 2-8C alkenylene or 2-8C alkynylene, provided that the unsaturated moiety is not directly bonded to O; R1, R2 = 1-8C alkyl, 1-6C (sic) alkenyl or 1-6C (sic) alkynyl, provided that the unsaturated bond is separated from the C-N bond; or NR1R2 = 5-7 membered saturated heterocycle, in which one CH2 separated from the N may be replaced by O; R3-R6 = H or alkyl; R7 = 1-6C alkyl, 1-6C (sic) alkenyl or 1-6C (sic) alkynyl, provided that the unsaturated bond is separated from the C-N bond; R8 = 3-7C cycloalkyl (optionally substituted by 1 or 2 halo) or phenyl or naphthyl (both optionally substituted by alkyl, alkoxy, CF3 or CN); or may also be H if A is other than a direct bond.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft N-Oxide, deren Salze mit physiologisch verträglichen organischen und anorganischen Säu­ ren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.The present invention relates to N-oxides, their salts with physiologically compatible organic and inorganic acid ren, process for the preparation of these compounds and these medicines containing them.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese dar, insbesondere Inhibitoren des En­ zyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase, eines Schlüsselen­ zyms der Cholesterolbiosynthese. Die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen sind geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Hyper­ lipidämien, Hypercholesterolämien und der Atherosklerose. Wei­ tere mögliche Anwendungsgebiete ergeben sich für die Behand­ lung von hyperproliferativen Haut- und Gefässerkrankungen, Tu­ moren, Gallensteinleiden sowie von Mykosen.The compounds of the invention are inhibitors of Cholesterol biosynthesis, especially inhibitors of ene zyms 2,3-epoxysqualene lanosterol cyclase, a key enzymes of cholesterol biosynthesis. The verb according to the invention are suitable for the treatment and prophylaxis of hyper lipidemia, hypercholesterolemia and atherosclerosis. Wei Other possible areas of application arise for the treatment treatment of hyperproliferative skin and vascular diseases, Tu moren, gallstone disease and mycoses.

Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, sind für die Behandlung einer Reihe von Krankheitsbildern von Bedeutung. Hier sind vor allem Hypercholesterolämien und Hy­ perlipidämien zu nennen, die Risikofaktoren für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßveränderungen und ihrer Folgeerkran­ kungen wie beispielsweise koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens und Gangrän darstellen.Compounds that interfere with cholesterol biosynthesis, are for the treatment of a number of clinical pictures of Importance. Here are mainly hypercholesterolemia and hy Perlipidemia to name the risk factors for the emergence atherosclerotic vascular changes and their secondary crane such as coronary artery disease, cerebral Represent ischemia, intermittent claudication and gangrene.

Die Bedeutung überhöhter Serum-Cholesterol-Spiegel als Haupt­ risikofaktor für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßver­ änderungen wird allgemein anerkannt. Umfangreiche klinische Studien haben zu der Erkenntnis geführt, daß durch Erniedri­ gung des Serumcholesterols das Risiko, an koronaren Herzkrank­ heiten zu erkranken, verkleinert werden kann (Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 [1991]; Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 441-455 [1997]). Da der größte Teil des Cholesterols im Or­ ganismus selbst synthetisiert und nur ein geringer Teil mit der Nahrung aufgenommen wird, stellt die Hemmung der Biosyn­ these einen besonders attraktiven Weg dar, den erhöhten Chole­ sterolspiegel zu senken.The importance of excessive serum cholesterol levels as the main risk factor for the development of atherosclerotic vascular ver Changes are generally accepted. Extensive clinical Studies have led to the realization that through Erniedri serum cholesterol risk of developing coronary artery disease diseases can be reduced (Current Opinion  in Lipidology 2 (4), 234 [1991]; Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 441-455 [1997]). Since most of the cholesterol in Or Ganism itself synthesized and only a small part with the ingestion of food represents the inhibition of biosyn These are a particularly attractive route, the elevated chole lower sterol levels.

Daneben werden als weitere mögliche Anwendungsgebiete von Cho­ lesterolbiosynthesehemmern die Behandlung hyperproliferativer Haut- und Gefäßerkrankungen sowie von Tumorerkrankungen, die Behandlung und Prophylaxe von Gallensteinleiden sowie der Ein­ satz bei Mykosen beschrieben. Hierbei handelt es sich im letz­ ten Fall um einen Eingriff in die Ergosterolbiosynthese in Pilzorganismen, welche weitgehend analog der Cholesterolbio­ synthese in Säugerzellen verläuft.In addition, Cho lesterol biosynthesis inhibitors the treatment of hyperproliferative Skin and vascular diseases as well as tumor diseases Treatment and prophylaxis of gallstone disorders and the Ein described in mycoses. This is the last case of an intervention in ergosterol biosynthesis in Fungal organisms, which are largely analogous to cholesterol organic synthesis takes place in mammalian cells.

Die Cholesterol- bzw. die Ergosterolbiosynthese verläuft, aus­ gehend von Essigsäure, über eine größere Zahl von Reaktions­ schritten. Dieser Vielstufenprozeß bietet eine Reihe von Ein­ griffsmöglichten, von denen als Beispiele genannt seien:
Für die Inhibition des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coen­ zym A (HMG-CoA)-Synthase werden β-Lactone- und β-Lactame mit potentieller antihypercholesterolämischer Wirkung erwähnt (siehe J. Antibiotics 40, 1356 [1987], US-A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597).The cholesterol or ergosterol biosynthesis proceeds, starting from acetic acid, over a large number of reaction steps. This multi-stage process offers a number of possible interventions, examples of which are:
For the inhibition of the enzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) synthase, β-lactones and β-lactams with potential antihypercholesterolemic activity are mentioned (see J. Antibiotics 40, 1356 [1987], US -A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597).

Beispiele für Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase stellen 3,5-Dihydroxycarbonsäuren vom Mevinolintyp und deren δ-Lactone dar, deren Vertreter Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin sowie Cerivastatin in der Therapie von Hypercholesterolämien Verwendung finden. Weitere mögliche Anwendungsgebiete dieser Verbindungen sind Pilzinfektionen (US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992), Hauter­ krankungen (EP-A-0 369 263) sowie Gallensteinleiden und Tumor­ erkrankungen (US-A-5,106,992; Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen durch Lova­ statin ist beschrieben in Cardiovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 [1991]. Tocotrienol, ein ungesättigtes Analoges des Vi­ tamin E, und dessen Analoga stellen eine weitere Substanz­ klasse dar, die auf die HMG-CoA-Reduktase einwirkt (Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 446 [1997]).Examples of inhibitors of the enzyme HMG-CoA reductase 3,5-dihydroxycarboxylic acids of the mevinoline type and their δ-lactones whose representatives are lovastatin, simvastatin, pravastatin, Fluvastatin, atorvastatin and cerivastatin in therapy of hypercholesterolemia. More possible Fields of application of these compounds are fungal infections (US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992), Hauter diseases (EP-A-0 369 263) as well as gallstone problems and tumor diseases (US-A-5,106,992; Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Inhibition of smooth muscle cell proliferation by Lova  statin is described in Cardiovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 [1991]. Tocotrienol, an unsaturated analogue of Vi tamin E, and its analogues represent another substance class that acts on the HMG-CoA reductase (Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 446 [1997]).

Inhibitoren des Enzyms Squalen-Synthetase sind z. B. Isoprenoid- (phosphinylmethyl)-phosphonate, deren Eignung zur Behandlung von Hypercholesterolämien, Gallensteinleiden und Tumorerkran­ kungen in EP-A-0 409 181 sowie in J. Med. Chemistry 34, 1912 [1991] beschrieben ist, ferner α-Phosphonosulfinat-Verbindungen (EP-A-0 698 609), die Verbindungen J-104,118 und J-104,123 (Tetrahedron 52, 13881-13894, [1996]) sowie Cyclobutanderivate (WO 96/33159). Ein Überblick über Squalen-Synthethase-Inhibi­ toren findet sich in Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 446-448 [1997].Inhibitors of the enzyme squalene synthetase are e.g. B. Isoprenoid (phosphinylmethyl) phosphonates, their suitability for treatment of hypercholesterolemia, gallstone disease and tumor crane in EP-A-0 409 181 and in J. Med. Chemistry 34, 1912 [1991], also α-phosphonosulfinate compounds (EP-A-0 698 609), compounds J-104,118 and J-104,123 (Tetrahedron 52, 13881-13894, [1996]) and cyclobutane derivatives (WO 96/33159). An overview of squalene synthetase inhibi gates can be found in Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 446-448 [1997].

Als Inhibitoren des Enzyms Squalen-Epoxidase sind bekannt Al­ lylamine wie Naftidin und Terbinafin, die als Mittel gegen Pilzerkrankungen Eingang in die Therapie gefunden haben, sowie das Allylamin NB-598 mit antihypercholesterolämischer Wirkung (J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]) und Fluorsqualen- Derivate mit hypocholesterolämischer Wirkung (US-A-S. 011, 859). Des weiteren sind Piperidine und Azadecaline mit potentieller hypocholesterolämischer und/oder antifungaler Wirkung be­ schrieben, deren Wirkmechanismus nicht eindeutig geklärt ist und welche Squalenepoxidase- und/odet 2,3-Epoxisqualen-Lano­ sterol-Cyclase-Inhibitoren darstellen (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5,084,461 und EP-A-0 468 457). Weitere Vertreter sind beschrieben in Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 448-449 [1997].Al inhibitors of the enzyme squalene epoxidase are known lylamine such as naftidine and terbinafine, which act as a remedy for Fungal diseases have found their way into therapy as well the allylamine NB-598 with antihypercholesterolemic activity (J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]) and fluorine Derivatives with hypocholesterolemic activity (US-A-S. 011, 859). Furthermore, piperidines and azadecalines are potential hypocholesterolemic and / or antifungal effects wrote whose mechanism of action has not been clearly clarified and which squalene epoxidase and / or 2,3-epoxyqualen lano represent sterol cyclase inhibitors (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5,084,461 and EP-A-0 468 457). Further Representatives are described in Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 448-449 [1997].

Beispiele für Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lano­ sterol-Cyclase sind Diphenylderivative (EP-A-0 464 465), Ami­ noalkoxybenzol-Derivate (EP-A-0 410 359, J. Lipid. Res. 38, 373-390, (1997) sowie Piperidin-Derivate (J. Org. Chem. 57, 2794-2903 [1992], die eine antifungale Wirkung besitzen. Des weiteren wird dieses Enzym in Säugetierzellen durch Decaline, Azadecaline und Indanderivate (WO 89/08450; J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263 [1981]; Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 [1988] und J 64 003 144), ferner durch 2-Aza-2,3-dihydro­ squalen und 2,3-Epiminosqualen (Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 [1985]), durch Squalenoid-Epoxid-Vinylether (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 461 [1988]) und 29-Methyliden-2,3-oxido­ squalen (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674 [1991]) inhibiert. Weitere Beispiele sind Pyridin- bzw. Pyrimidin-Derivate (WO 97/06802), heterobicyclische Alkylamine (WO 96/11201), Imidazolderivate (EP-A-0 757 988) sowie Isochinolinderivate (J. Med. Chemistry 39, 2302-2312, [1996]). Des weiteren sind beschrieben Harnstoffe (DE-A-44 38 021), Oxime (DE-A-44 12 692), eine Reihe von Amiden (DE-A-44 07 134, DE-A-44 07 135, DE-A-44 07 136, DE-A-44 07 138, DE-A-44 07 139, DE-A-44 12 691, DE-A-44 37 999, DE-A-44 38 000, DE-A-44 38 020, DE-A-44 38 082, DE-A-44 38 029, DE-A-44 38 054, DE-A-44 38 055, DE-A-44 38 082, DE-A-44 38 083, EP-A-0 599 203, EP-A-0 596 326) sowie Ester (WO 95/29148). Weitere Beispiele sind beschrieben in Exp. Opin. Ther. Patents 7(5), 448-449 [1997].Examples of inhibitors of the enzyme 2,3-epoxisqualen-lano Sterol cyclase are diphenyl derivatives (EP-A-0 464 465), Ami noalkoxybenzene derivatives (EP-A-0 410 359, J. Lipid. Res. 38, 373-390, (1997) and piperidine derivatives (J. Org. Chem. 57, 2794-2903 [1992], which have an antifungal effect. Of  furthermore this enzyme is activated in mammalian cells by Decaline, Azadecaline and indane derivatives (WO 89/08450; J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263 [1981]; Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 [1988] and J 64 003 144), further by 2-aza-2,3-dihydro squalene and 2,3-epiminosqualen (Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 [1985]), by squalenoid-epoxy vinyl ether (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 461 [1988]) and 29-methylidene-2,3-oxido squalene (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674 [1991]). Further examples are pyridine or pyrimidine derivatives (WO 97/06802), heterobicyclic alkylamines (WO 96/11201), Imidazole derivatives (EP-A-0 757 988) and isoquinoline derivatives (J. Med. Chemistry 39, 2302-2312, [1996]). Furthermore are described ureas (DE-A-44 38 021), oximes (DE-A-44 12 692), a series of amides (DE-A-44 07 134, DE-A-44 07 135, DE-A-44 07 136, DE-A-44 07 138, DE-A-44 07 139, DE-A-44 12 691, DE-A-44 37 999, DE-A-44 38 000, DE-A-44 38 020, DE-A-44 38 082, DE-A-44 38 029, DE-A-44 38 054, DE-A-44 38 055, DE-A-44 38 082, DE-A-44 38 083, EP-A-0 599 203, EP-A-0 596 326) and esters (WO 95/29148). Further examples are described in Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 448-449 [1997].

Schließlich sind als Inhibitoren des Enzyms Lanosterol-14α-De­ methylase noch Steroidderivate mit potentieller antihyperlipi­ dämischer Wirkung zu nennen, die gleichzeitig das Enzym HMG-CoA-Reduktase beeinflussen (US-A-5,041,431; J. Biol. Chemi­ stry 266, 20070-20078 [1991]; US-A-5,034,548). Außerdem wird dieses Enzym durch die Antimykotika vom Azol-Typ inhibiert, welche N-substituierte Imidazole und Triazole darstellen. Zu dieser Klasse gehören beispielsweise die auf dem Markt befind­ lichen Antimykotika Ketoconazol und Fluconazol.Finally, as inhibitors of the enzyme Lanosterol-14α-De methylase still steroid derivatives with potential antihyperlipi to call the demonic effect, which is simultaneously the enzyme Affect HMG-CoA reductase (US-A-5,041,431; J. Biol. Chemi stry 266, 20070-20078 [1991]; US-A-5,034,548). Besides, will inhibited this enzyme by the azole-type antifungals, which are N-substituted imidazoles and triazoles. To This class includes, for example, those on the market antifungals ketoconazole and fluconazole.

Die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel I sind neu. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sie sehr wirk­ same Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyc­ lase (Internationale Klassifizierung: EC 5.4.99.7) darstellen. The compounds of general formula I below are New. Surprisingly, it has been found to be very effective same inhibitors of the enzyme 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyc lase (international classification: EC 5.4.99.7).  

Das Enzym 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase katalysiert ei­ nen Schlüsselschritt der Cholesterol- bzw. Ergosterol-Bio­ synthese, nämlich die Umwandlung des 2,3-Epoxisqualens in das Lanosterol, die erste Verbindung mit Steroidstruktur in der Biosynthesekaskade. Inhibitoren dieses Enzyms lassen gegenüber Inhibitoren früherer Biosyntheseschritte, wie beispielsweise HMG-CoA-Synthase und HMG-CoA-Reduktase, den Vorteil der höhe­ ren Selektivität erwarten, da die Inhibierung dieser frühen Biosyntheseschritte zur Abnahme biosynthetisch gebildeter Me­ valonsäure führt und dadurch auch die Biosynthese der meva­ lonsäureabhängigen Substanzen Dolichol, Ubichinon und Isopen­ tenyl-t-RNA negativ beeinflussen kann (vgl. J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990].The enzyme 2,3-epoxysqualene lanosterol cyclase catalyzes egg A key step in cholesterol or ergosterol bio synthesis, namely the conversion of the 2,3-epoxis torment into the Lanosterol, the first compound with steroid structure in the Biosynthesis cascade. Inhibitors of this enzyme do not Inhibitors of previous biosynthetic steps, such as HMG-CoA synthase and HMG-CoA reductase, the advantage of high expected selectivity because inhibition of this early Biosynthetic steps to decrease biosynthetically formed Me valonic acid leads and thereby also the biosynthesis of the meva Ionic acid-dependent substances dolichol, ubiquinone and isopen can negatively influence tenyl-t-RNA (cf. J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990].

Bei Inhibierung von Biosyntheseschritten nach der Umwandlung von 2,3-Epoxisqualen in Lanosterol besteht die Gefahr der An­ häufung von Intermediärprodukten mit Steroidstruktur im Orga­ nismus und der Auslösung dadurch bedingter toxischer Effekte. Dies ist beispielsweise für Triparanol, einem Desmosterol- Reduktase-Inhibitor, beschrieben. Diese Substanz mußte wegen Bildung von Katarakten, Ichthyosis und Alopecie vom Markt ge­ nommen werden (zitiert in J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990].When inhibiting biosynthesis steps after conversion 2,3-Epoxisqualen in Lanosterol is at risk of contracting accumulation of intermediates with steroid structure in the organization and the resulting toxic effects. This is for example for triparanol, a desmosterol Reductase inhibitor. This substance had to Formation of cataracts, ichthyosis and alopecia from the market be taken (cited in J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990].

Wie bereits eingangs dargelegt sind Inhibitoren der 2,3- Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase bereits in der Literatur be­ schrieben. Es sind jedoch keinerlei Urethane sowie deren Thio- oder Dithioanaloge als Inhibitoren der 2,3-Epoxisqualen- Lanosterol-Cyclase bekannt.As already explained at the beginning, inhibitors of the 2,3- Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase already in the literature be wrote. However, there are no urethanes or their thio or dithio analogs as inhibitors of 2,3-epoxy Lanosterol cyclase known.

Die Erfindung betrifft die Bereitstellung von antihyperchole­ sterolämischen Substanzen, die zur Behandlung und Prophylaxe der Atherosklerose geeignet sind und im Vergleich zu bekannten Wirkstoffen durch eine bessere antihypercholesterolämische Wirkung bei erhöhter Selektivität und damit erhöhter Sicher­ heit ausgezeichnet sind. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen auf Grund ihrer hohen Wirksamkeit als Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase auch die Ergosterol-Bio­ synthese im Pilzorganismus inhibieren können, sind sie auch zur Behandlung von Mykosen geeignet.The invention relates to the provision of antihypercholes sterolemic substances used for treatment and prophylaxis of atherosclerosis are suitable and compared to known ones Active ingredients through better antihypercholesterolemic Effect with increased selectivity and thus increased security are distinguished. Since the compounds of the invention  due to their high effectiveness as inhibitors of the enzyme 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase also the Ergosterol-Bio can inhibit synthesis in the fungal organism, they are too suitable for the treatment of mycoses.

Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen N-Oxide der all­ gemeinen Formel
The present invention relates to the new N-oxides of the general formula

in der
m die Zahlen 0 oder 1,
n die Zahlen 1 oder 2,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte C1-8-Alkylengruppe, eine C2-8-Alkenylen- oder C2-8-Alkiny­ lengruppe, wobei eine ungesättigte Gruppe nicht direkt an den Rest Y gebunden ist,
X ein Sauerstoffatom,
Y ein Sauerstoffatom,
R1 eine geradkettige oder verzweigte C1-8-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkenylgruppe oder eine C1-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehr­ fachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist,
R2 eine geradkettige oder verzweigte C1-8-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkenylgruppe oder eine C1-6-Alkinylgruppe, wobei eine Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung iso­ liert ist, oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7- gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, in dem eine von dem Stickstoffatom isolierte Methylengruppe durch ein Sauer­ stoffatom ersetzt sein kann,
R3 bis R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder Alkylgruppen,
R7 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkenylgruppe oder eine C1-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehr­ fachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist,
R8 eine C3-7-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Tri­ fluormethyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl- oder Naphtylgruppe oder, sofern A keine Einfachbindung darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, in den vorstehend erwähnten Resten enthaltene Alkylgruppen jeweils 1 bis 3 Koh­ lenstoffatome enthalten können und ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten kann,
deren Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Säure­ additionssalze.in the
m the numbers 0 or 1,
n the numbers 1 or 2,
A is a single bond, a straight-chain or branched C 1-8 alkylene group, a C 2-8 alkenylene or C 2-8 alkynyl group, an unsaturated group not being bonded directly to the radical Y,
X is an oxygen atom,
Y is an oxygen atom,
R 1 is a straight-chain or branched C 1-8 alkyl group, a C 1-6 alkenyl group or a C 1-6 alkynyl group, the multiple bond being isolated from the nitrogen-carbon bond,
R 2 is a straight-chain or branched C 1-8 alkyl group, a C 1-6 alkenyl group or a C 1-6 alkynyl group, where a multiple bond is isolated from the nitrogen-carbon bond, or
R 1 and R 2 together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered, saturated heterocyclic ring in which a methylene group isolated from the nitrogen atom can be replaced by an oxygen atom,
R 3 to R 6 , which may be the same or different, hydrogen atoms or alkyl groups,
R 7 is a straight-chain or branched C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkenyl group or a C 1-6 alkynyl group, the multiple bond being isolated from the nitrogen-carbon bond,
R 8 is a C 3-7 cycloalkyl group, a phenyl or naphthyl group optionally substituted by one or two halogen atoms, an alkyl, alkoxy, trifluoromethyl or cyano group or, if A is not a single bond, also a hydrogen atom,
where, unless stated otherwise, alkyl groups contained in the abovementioned radicals can each contain 1 to 3 carbon atoms and a halogen atom mentioned above can mean a fluorine, chlorine or bromine atom,
their enantiomers, diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable acid addition salts.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
m die Zahl 1,
n die Zahl 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylengruppe,
X ein Sauerstoffatom,
Y ein Sauerstoffatom,
R1 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe,
R2 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkenylgruppe oder eine C1-4-Alkinylgruppe, wobei die Mehr­ fachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist, oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-glied­ rigen, gesättigten heterocyclischen Ring, in dem eine von dem Stickstoffatom isolierte Methylengruppe durch ein Sauerstoff­ atom ersetzt sein kann,
R3 bis R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder Methylgruppen,
R7 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe oder eine C1-4-Alkenylgruppe, wobei die Mehrfachbindung von der Stick­ stoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist,
R8 eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluor­ methyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl- oder Naphtyl­ gruppe oder, sofern A keine Einfachbindung darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, in den vorstehend erwähnten Resten enthaltene Alkylgruppen jeweils 1 bis 3 Koh­ lenstoffatome enthalten können und ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten kann,
deren Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Säure­ additionssalze.Compounds of the general formula I are preferred in which
m the number 1,
n is the number 1,
A is a single bond, a straight-chain or branched C 1-6 alkylene group,
X is an oxygen atom,
Y is an oxygen atom,
R 1 is a straight-chain or branched C 1-6 alkyl group,
R 2 is a straight-chain or branched C 1-6 alkyl group, a C 1-4 alkenyl group or a C 1-4 alkynyl group, the multiple bond being isolated from the nitrogen-carbon bond, or
R 1 and R 2 together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered, saturated heterocyclic ring, in which a methylene group isolated from the nitrogen atom can be replaced by an oxygen atom,
R 3 to R 6 , which may be the same or different, hydrogen atoms or methyl groups,
R 7 is a straight-chain or branched C 1-6 alkyl group or a C 1-4 alkenyl group, the multiple bond being isolated from the nitrogen-carbon bond,
R 8 is a C 3-6 cycloalkyl group, a phenyl or naphthyl group which is optionally substituted by one or two halogen atoms, an alkyl, alkoxy, trifluoromethyl or cyano group or, if A is not a single bond, also a hydrogen atom,
where, unless stated otherwise, alkyl groups contained in the above-mentioned radicals can each contain 1 to 3 carbon atoms and a halogen atom mentioned above can mean a fluorine, chlorine or bromine atom,
their enantiomers, diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable acid addition salts.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen For­ mel I, in der
m die Zahl 1,
n die Zahl 1,
A eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe,
X ein Sauerstoffatom,
Y ein Sauerstoffatom,
R1 eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R2 eine Methyl-, Ethyl-, Allyl- oder Propargylgruppe oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Piperidinring,
R3 bis R6 Wasserstoffatome,
R7 eine Methylgruppe,
R8 eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Fluoratom oder durch eine Methylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten,
deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physio­ logisch verträglichen Säureadditionssalze, insbesondere je­ doch die Verbindungen
The compounds of the general formula I in which
m the number 1,
n is the number 1,
A is a single bond or a methylene group,
X is an oxygen atom,
Y is an oxygen atom,
R 1 is a methyl or ethyl group,
R 2 is a methyl, ethyl, allyl or propargyl group or
R 1 and R 2 together with the nitrogen atom form a pyrrolidine or piperidine ring,
R 3 to R 6 are hydrogen atoms,
R 7 is a methyl group,
R 8 denotes a phenyl group which is optionally substituted by a chlorine or fluorine atom or by a methyl group,
their mixtures and their salts, in particular their physiologically compatible acid addition salts, but especially the compounds

  • (1) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(N-oxido-dimethylamino­ methyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat, (1) trans-O- (4-chlorophenyl) -N-4- [4- (N-oxido-dimethylamino methyl) phenyl] cyclohexyl N-methyl carbamate,  
  • (2) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-oxidopiperidi­ no-methyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,(2) trans-O- (4-chlorophenyl) -N-methyl-N-4- [4- (N-oxidopiperidi no-methyl) phenyl] cyclohexyl carbamate,
  • (3) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-oxido-pyrroli­ dino-methyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,(3) trans-O- (4-chlorophenyl) -N-methyl-N-4- [4- (N-oxido-pyrroli dino-methyl) phenyl] cyclohexyl carbamate,
  • (4) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(N-oxido-diethylaminome­ thyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat,(4) trans-O- (4-chlorophenyl) -N-4- [4- (N-oxido-diethylaminome thyl) phenyl] cyclohexyl N-methyl carbamate,
  • (5) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-oxido-N-methyl- N-allylaminomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,(5) trans-O- (4-chlorophenyl) -N-methyl-N-4- [4- (N-oxido-N-methyl- N-allylaminomethyl) phenyl] cyclohexyl carbamate,
  • (6) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-oxido-N-methyl- N-propargylaminomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,(6) trans-O- (4-chlorophenyl) -N-methyl-N-4- [4- (N-oxido-N-methyl- N-propargylaminomethyl) phenyl] cyclohexyl carbamate,
  • (7) trans-N-4-[4-(N-Oxido-dimethylaminomethyl)phenyl]cyclo­ hexyl-N-methyl-O-(4-methylphenyl)carbamat und(7) trans-N-4- [4- (N-oxido-dimethylaminomethyl) phenyl] cyclo hexyl-N-methyl-O- (4-methylphenyl) carbamate and
  • (8) trans-N-4-[4-(N-Oxido-dimethylaminomethyl)phenyl]cyclo­ hexyl-O-(4-fluorphenyl)-N-methylcarbamat,(8) trans-N-4- [4- (N-oxido-dimethylaminomethyl) phenyl] cyclo hexyl-O- (4-fluorophenyl) -N-methylcarbamate,

deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physio­ logisch verträglichen Säureadditionssalze, beispielsweise de­ ren Hydrochloride oder Methansulfonate.their mixtures and their salts, especially their physio logically compatible acid addition salts, for example de ren hydrochloride or methanesulfonate.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei­ spielsweise nach folgender Methode herstellen:The compounds of general formula I can be for example, using the following method:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Implementation of a compound of the general formula

in der
m, n und R1 bis R7 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit ei­ ner Verbindung der allgemeinen Formel
in the
m, n and R 1 to R 7 are defined as mentioned at the outset, with a compound of the general formula

in der
A, X, Y und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind und Z eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet,
und anschließende Oxidation.in the
A, X, Y and Ra are defined as mentioned at the beginning and Z is a leaving group, for example a halogen atom, such as the chlorine, bromine or iodine atom,
and subsequent oxidation.

Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedin­ gungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Ge­ genwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Re­ aktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy­ droxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcar­ bonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielswei­ se Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1,4-Di­ azabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Diethylether, Methylenchlorid, Dichlormethan, Ethylacetat, Toluol, Tetrahydrofuran, 1,4-Dio­ xan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Me­ thyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.The implementation is under Schotten-Baumann or Einhorn bedin conditions carried out, that is, the components are in Ge presence of at least one equivalent of an auxiliary base Temperatures between -50 ° C and + 120 ° C, preferably -10 ° C and + 30 ° C, and optionally in the presence of solvents for Re action brought. Preferred auxiliary bases are alkali and Alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide, potassium hy hydroxide or barium hydroxide, alkali carbonates, e.g. B. sodium car bonate, potassium carbonate or cesium carbonate, alkali acetates, e.g. B. Sodium or potassium acetate, as well as tertiary amines, for example se pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, quinoline, triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N-ethyl-dicyclohexylamine, 1,4-di azabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene, as a solvent, for example diethyl ether, methylene chloride, Dichloromethane, ethyl acetate, toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dio xan, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-Me thyl pyrrolidone or mixtures thereof; are considered Auxiliary bases alkali or alkaline earth hydroxides, alkali carbonates or acetates used, the reaction mixture can also water be added as a cosolvent.

Die anschließende Oxidation wird vorzugsweise in einem Lö­ sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in Wasser/Ethanol, Ethanol, Methylenchlorid, Chloroform, Ameisensäure, Eisessig, Eisessig/Acetanhydrid oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperatu­ ren zwischen -20 und 30°C durchgeführt.The subsequent oxidation is preferably carried out in a solder solvent or solvent mixture, e.g. B. in water / ethanol, Ethanol, methylene chloride, chloroform, formic acid, glacial acetic acid,  Glacial acetic acid / acetic anhydride or trifluoroacetic acid, depending on the oxidizing agent used expediently at Temperatu ren between -20 and 30 ° C.

Beispielsweise wird die Oxidation durchgeführt mit Wasser­ stoffperoxid in Ethanol, Eisessig, Ameisensäure oder Tri­ fluoressigsäure bei 0 bis 30°C oder mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 30°C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid, Chlo­ roform oder Dioxan bei -20 bis 30°C.For example, the oxidation is carried out with water peroxide in ethanol, glacial acetic acid, formic acid or tri fluoroacetic acid at 0 to 30 ° C or with a peracid like Performic acid in glacial acetic acid or trifluoroacetic acid at 0 to 30 ° C or with m-chloroperbenzoic acid in methylene chloride, Chlo roform or dioxane at -20 to 30 ° C.

Die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach bekannten Methoden reinigen und isolieren, beispielsweise mittels Kristallisa­ tion, Destillation oder Chromatographie.The compounds prepared by the above method the general formula I can be according to known methods clean and isolate, for example using a Kristallisa tion, distillation or chromatography.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I gegebenenfalls in ihre Enantiomeren und/oder Dia­ stereomeren aufgetrennt werden.Furthermore, the compounds of general form mel I optionally in their enantiomers and / or dia be separated stereomerically.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge­ meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoff­ atomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an­ schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer­ den können.For example, the compounds obtained from general formula I, which occur in racemates, according to known methods (see Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in their optical antipodes and connections of the general my formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to known methods, e.g. B. by chromatography and / or fractional crystallization, in their diastereomers separate which, if they occur in racemic form, on finally, as mentioned above, separated into the enantiomers that can.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins­ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, op­ tisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein­ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel­ säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspara­ ginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycar­ bonyl in Betracht.The separation of enantiomers is preferably carried out by columns separation on chiral phases or by recrystallization an optically active solvent or by reacting with one with the racemic compound salts or derivatives such as  e.g. B. ester or amide-forming optically active substance, ins special acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomer thus obtained Salt mixture or derivative, e.g. B. due to various Solubilities, being from the pure diastereomeric salts or Derivatives the free antipodes by the action of appropriate Funds can be released. Particularly common, op Table active acids are e.g. B. the D and L forms of wine acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, apple acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, Aspara gic acid or quinic acid. Comes as an optically active alcohol for example (+) - or (-) - menthol and as optically more active Acyl radical in amides, for example (+) - or (-) - mentyloxycar bonyl into consideration.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Bern­ steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein­ säure in Betracht.Furthermore, the compounds of formula I obtained in their salts, especially for pharmaceutical use in their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids. Coming as acids for this, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, Schwe rock acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, fumaric acid, Bern tartaric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können der an den Cycloalkylring gebundene Arylrest sowie das Stickstoffatom entweder äquatoriale oder axiale Anordnung ein­ nehmen. Die Erfindung umfaßt sowohl die reinen Isomeren als auch die Gemische der verschiedenen Isomeren.In the compounds of general formula I according to the invention the aryl radical bonded to the cycloalkyl ring and the Nitrogen atom in either equatorial or axial arrangement to take. The invention encompasses both the pure isomers and also the mixtures of the different isomers.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind be­ kannt und lassen sich nach den in DE-A-44 38 020 und EP-A-0 599 203 beschriebenen Methoden herstellen.The starting compounds of the general formula II are known and can be according to in DE-A-44 38 020 and EP-A-0 Manufacture 599 203 described methods.

Eine weitere Darstellungsmethode für Verbindungen der all­ gemeinen Formel II, in denen R3 bis R5 Wasserstoffatome be­ deuten und der Phenylrest 1,4-disubstituiert ist, besteht dar­ in, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel V
Another method of preparation for compounds of the general formula II, in which R 3 to R 5 are hydrogen atoms and the phenyl radical is 1,4-disubstituted, consists in that a compound of the general formula V

in der
m, n und R6 wie eingangs erwähnt definiert sind, nach den in DE-A-44 38 020 und EP-A-0 599 203 beschriebenen Methoden in eine Verbindung der Formel VI
in the
m, n and R 6 are as defined in the introduction, according to the methods described in DE-A-44 38 020 and EP-A-0 599 203 into a compound of formula VI

überführt wird, die anschließend, vorzugsweise nach Einführung einer Schutzgruppe am Stickstoffatom, beispielsweise einer Trifluoracetylgruppe oder 2.2.2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, durch Chlormethylierung in eine Verbindung der Formel (VII)
which is then converted, preferably after introduction of a protective group on the nitrogen atom, for example a trifluoroacetyl group or 2.2.2-trichloroethoxycarbonyl group, by chloromethylation into a compound of the formula (VII)

überführt wird, in der
m, n und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und T eine Schutzgruppe darstellt, beispielsweise die 2.2.2-Trichlor­ ethoxycarbonyl- oder die Trifluoracetylgruppe, und abschlies­ send die Verbindung der Formel (VII) mit einem Amin der Formel H-NR1R2, in R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, um­ gesetzt und nach Abspaltung der Schutzgruppe nach bekannten Methoden in eine Verbindung der Formel II überführt wird. is transferred in the
m, n and R 7 are defined as mentioned at the outset and T represents a protective group, for example the 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or the trifluoroacetyl group, and finally the compound of the formula (VII) with an amine of the formula H-NR 1 R 2 , are defined in R 1 and R 2 as mentioned at the outset, and after removal of the protective group is converted into a compound of the formula II by known methods.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interes­ sante biologische Eigenschaften. Sie stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese, insbesondere Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase dar. Aufgrund ihrer biolo­ gischen Eigenschaften sind sie besonders geeignet zur Behand­ lung und Prophylaxe der Hypercholesterolämie, der Hyper­ lipoproteinämie und der Hypertriglyceridämie und den daraus resultierenden atherosklerotischen Gefäßveränderungen mit ih­ ren Folgeerkrankungen wie koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens, Gangrän und andere.The compounds of general formula I have interests sante biological properties. They represent inhibitors of the Cholesterol biosynthesis, especially inhibitors of the enzyme 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol cyclase. Because of their biolo properties, they are particularly suitable for treatment treatment and prophylaxis of hypercholesterolemia, the hyper lipoproteinemia and hypertriglyceridemia and the resulting resulting atherosclerotic vascular changes with ih Renal diseases such as coronary heart disease, cerebral Ischemia, intermittent claudication, gangrene and others.

Zur Behandlung dieser Erkrankungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dabei entweder alleine zur Monotherapie eingesetzt werden oder in Kombination mit anderen cholesterol- oder lipidsenkenden Substanzen zur Anwendung gelangen, wobei die Verbindungen vorzugsweise als orale Formulierung, gegebe­ nenfalls auch in Form von Suppositorien als rektale Formulie­ rung verabreicht werden können. Als Kombinationspartner kommen dabei beispielsweise in Frage:
For the treatment of these diseases, the compounds of the general formula I can either be used alone for monotherapy or in combination with other cholesterol- or lipid-lowering substances, the compounds preferably being used as an oral formulation, optionally also in the form of suppositories as a rectal formulation tion can be administered. Possible combination partners include:

  • - gallensäurebindende Harze wie z. B. Cholestyramin, Cholesti­ pol und andere,- Bile acid binding resins such as. B. Cholestyramine, Cholesti pole and others,
  • - Verbindungen, die die Cholesterolresorption hemmen, wie z. B. Sitosterol und Neomycin,- Compounds that inhibit cholesterol absorption, such as. B. sitosterol and neomycin,
  • - Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, wie z. B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Lovastatin, Simva­ statin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin und andere,- compounds that interfere with cholesterol biosynthesis, such as B. HMG-CoA reductase inhibitors such as Lovastatin, Simva statin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin and other,
  • - Squalen-Epoxidaseinhibitoren wie beispielsweise NB 598 und analoge Verbindungen sowie- Squalene epoxidase inhibitors such as NB 598 and analog connections as well
  • - Squalen-Synthetaseinhibitoren wie beispielsweise Vertreter der Klasse der Isoprenoid-(phosphinylmethyl)phosphonate und Squalestatin.- Squalene synthetase inhibitors such as representatives the class of isoprenoid (phosphinylmethyl) phosphonates and Squalestatin.

Als weitere mögliche Kombinationspartner sind noch zu erwähnen die Klasse der Fibrate, wie Clofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil und andere, Nikotinsäure, ihre Derivate und Analoge wie bei­ spielsweise Acipimox sowie Probucol.Other possible combination partners should also be mentioned the class of fibrates, such as clofibrate, bezafibrate, gemfibrozil and others, nicotinic acid, its derivatives and analogues as in for example Acipimox and Probucol.

Desweiteren sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I ge­ eignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen. Cholesterol ist ein essentieller Zellbestandteil und muß für die Zellprolifera­ tion, d. h. Zellteilung, in ausreichender Menge vorhanden sein. Die Inhibierung der Zellproliferation durch Inhibierung der Cholesterolbiosynthese ist am Beispiel der glatten Muskel­ zellen mit dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor des Mevinolintyps Lovastatin, wie eingangs erwähnt, beschrieben.Furthermore, the compounds of general formula I are ge is suitable for the treatment of diseases with excessive Cell proliferation are related. Cholesterol is one essential cell component and must for the cell prolifera tion, d. H. Cell division, available in sufficient quantities his. The inhibition of cell proliferation by inhibition Cholesterol biosynthesis is based on the example of smooth muscle cells with the HMG-CoA reductase inhibitor of the mevinoline type Lovastatin, as mentioned at the beginning.

Als Beispiele für Erkrankungen, die mit überhöhter Zellpro­ liferation zusammenhängen sind zunächst Tumorerkrankungen zu nennen. In Zellkultur- und in-vivo-Experimenten wurde gezeigt, daß die Senkung des Serumcholesterols oder der Eingriff in die Cholesterolbiosynthese durch HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren das Tumorwachstum vermindert (Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind deshalb auf­ grund ihrer cholesterolbiosyntheseinhibitorischen Wirkung po­ tentiell für die Behandlung von Tumorerkrankungen geeignet. Sie können dabei alleine oder zur Unterstützung bekannter The­ rapieprinzipien Verwendung finden.As examples of diseases with excessive cell pro Tumor diseases are initially related to liferation call. Cell culture and in vivo experiments have shown that the lowering of serum cholesterol or the intervention in the Cholesterol biosynthesis by HMG-CoA reductase inhibitors Tumor growth decreased (Lancet 339, 1154-1156 [1992]). The Compounds of formula I according to the invention are therefore based on due to their cholesterol biosynthetic inhibitory effect po tentatively suitable for the treatment of tumor diseases. You can do it alone or to support well-known The Therapy principles are used.

Als weitere Beispiele sind hyperproliferative Hauterkrankungen wie beispielsweise Psoriasis, Basalzellkarzinome, Plattenepi­ thelkarzinome, Keratosis und Keratinisierungsstörungen zu nen­ nen. Der hier verwendete Ausdruck "Psoriasis" bezeichnet eine hyperproliferativ entzündliche Hauterkrankung, die den Regu­ lierungsmechanismus der Haut verändert. Insbesondere werden Läsionen gebildet, die primäre und sekundäre Veränderungen der Proliferation in der Epidermis, entzündliche Reaktionen der Haut und die Expression regulatorischer Moleküle wie Lymphoki­ ne und Entzündungsfaktoren beinhalten. Psoriatische Haut ist morphologisch durch einen verstärkten Umsatz von Epidermiszel­ len, verdickte Epidermis, abnormale Keratinisierung entzündli­ cher Zellinfiltrate in die Dermisschicht und polymorphonucleä­ re Leukozyteninfiltration in die Epidermis, die eine Zunahme des Basalzellzyklus bedingt, gekennzeichnet. Zusätzlich sind hyperkeratotische und parakeratotische Zellen anwesend. Der Ausdruck "Keratosis", "Basalzellkarzinome", "Plattenepithel­ karzinome" und "Keratinisierungsstörungen" bezieht sich auf hyperproliferative Hauterkrankungen, bei denen der Regulie­ rungsmechanismus für die Proliferation und Differenzierung der Hautzellen unterbrochen ist.Hyperproliferative skin diseases are another example such as psoriasis, basal cell carcinoma, squamous epi thel carcinomas, keratosis and keratinization disorders nen. The term "psoriasis" used here denotes one hyperproliferative inflammatory skin disease that affects the regu Mechanism of the skin changes. In particular, be Lesions formed, the primary and secondary changes in the Proliferation in the epidermis, inflammatory reactions of the Skin and the expression of regulatory molecules such as lymphoki  ne and inflammatory factors. Psoriatic skin is morphologically through an increased turnover of epidermiszel len, thickened epidermis, abnormal keratinization inflammatory cher cell infiltrates in the dermis layer and polymorphonucleä re leukocyte infiltration into the epidermis, which is an increase of the basal cell cycle. In addition are hyperkeratotic and parakeratotic cells present. The Expression "keratosis", "basal cell carcinoma", "squamous epithelium carcinoma "and" keratinization disorders "refers to hyperproliferative skin diseases in which the regulie Mechanism for the proliferation and differentiation of Skin cells is interrupted.

Die Verbindungen der Formel I sind wirksam als Antagonisten der Hauthyperproliferation, d. h. als Mittel, die die Hyper­ proliferation menschlicher Keratinozyten hemmen. Die Verbin­ dungen sind infolgedessen als Mittel zur Behandlung hyperpro­ liferativer Hauterkrankungen wie Psoriasis, Basalzellkarzi­ nomen, Keratinisierungsstörungen und Keratosis geeignet. Zur Behandlung dieser Krankheiten können die Verbindungen der For­ mel I entweder oral oder topisch appliziert werden, wobei sie entweder alleine in Form der Monotherapie oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen eingesetzt werden können.The compounds of formula I are effective as antagonists skin hyperproliferation, d. H. as a means that the Hyper inhibit proliferation of human keratinocytes. The verb As a result, treatments are hyperpro as a means of treatment liferative skin diseases such as psoriasis, basal cell carcinoma nouns, keratinization disorders and keratosis are suitable. For The compounds of For mel I can be applied either orally or topically, being either alone in the form of monotherapy or in combination can be used with known active ingredients.

Des weiteren zu nennen sind durch chirurgische Maßnahmen wie PTCA (perkutane transluminale coronare Angioplastie) oder By­ pass-Operationen ausgelöste hyperproliferative Gefäßerkrankun­ gen wie Stenosen und Gefäßverschlüsse, die auf der Prolifera­ tion glatter Muskelzellen beruhen. Wie eingangs erwähnt läßt sich diese Zellproliferation bekanntlich durch HMG-CoA-Reduk­ taseinhibitoren vom Mevinolintyp, wie Lovastatin, unter­ drücken. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Chole­ sterolbiosynthese sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung und Prophylaxe dieser Erkran­ kungen, wobei sie entweder alleine oder in Kombination mit be­ kannten Wirkstoffen, wie z. B. intravenös appliziertes He­ parin, vorzugsweise in oraler Applikation Verwendung finden können.Surgical measures such as PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty) or By pass surgeries triggered hyperproliferative vascular disease conditions such as stenoses and vascular occlusions on the prolifera tion of smooth muscle cells. As mentioned at the beginning this cell proliferation is known to be caused by HMG-CoA-Reduk mevinoline-type inhibitors such as lovastatin to press. Because of their inhibitory effect on the chole Sterol biosynthesis are also the compounds of the general Formula I suitable for the treatment and prophylaxis of this crane kungen, either alone or in combination with be knew active ingredients, such as. B. intravenously administered He  parin, preferably used in oral application can.

Eine weitere Einsatzmöglichkeit der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I ist die Prophylaxe und Behand­ lung von Gallensteinleiden. Die Gallensteinbildung wird da­ durch ausgelöst, daß die Cholesterolkonzentration in der Galle die maximale Löslichkeit des Cholesterols in der Gallenflüs­ sigkeit überschreitet, wodurch es zur Ausfällung des Chole­ sterols in Form von Gallensteinen kommt. Lipidsenker aus der Klasse der Fibrate führen zu einer erhöhten Ausscheidung von Neutralsteroiden über die Galle und erhöhen die Neigung zur Gallensteinbildung.Another possible application of the connector according to the invention of general formula I is prophylaxis and treatment lung gall disease. The gallstone formation is there triggered by the cholesterol concentration in the bile the maximum solubility of cholesterol in the bile liquid, causing it to precipitate the chole sterols comes in the form of gallstones. Lipid lowering agents from the Class of fibrates lead to an increased excretion of Neutral steroids over the bile and increase the tendency to Gallstone formation.

Im Gegensatz dazu führen Cholesterolbiosynthesehemmer wie Lo­ vastatin oder Pravastatin zu keiner erhöhten Gallen­ steinbildung, sondern können im Gegenteil eine Reduktion der Cholesterolkonzentration in der Galle bewirken und damit den sogenannten lithogenen Index, ein Maß für die Wahrschein­ lichkeit der Gallensteinbildung, vermindern. Dies ist be­ schrieben in Gut 31, 348-350 [1990] sowie in Z. Gastroenterol. 2% 242-245 [1991].In contrast, cholesterol biosynthesis inhibitors such as Lo vastatin or pravastatin to no raised bile stone formation, but on the contrary can reduce the Cause cholesterol concentration in the bile and thus the so-called lithogenic index, a measure of the probability reduce the likelihood of gallstone formation. This is be wrote in Gut 31, 348-350 [1990] and in Z. Gastroenterol. 2% 242-245 [1991].

Darüber hinaus ist in Gastroenterology 102, No. 4, Pt. 2, A 319 [1992] die Wirksamkeit von Lovastatin bei der Auflösung von Gallensteinen, insbesondere in Kombination mit Ursodeoxy­ cholsäure beschrieben. Aufgrund ihrer Wirkungsweise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I deshalb auch für die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden von Bedeutung. Sie können dabei entweder allein oder in Kombination mit be­ kannten Therapien wie beispielsweise der Behandlung mit Urso­ deoxycholsäure oder der Schockwellenlithotripsie vorzugsweise in oraler Applikation Verwendung finden.In addition, in Gastroenterology 102, No. 4, Pt. 2, A 319 [1992] the efficacy of lovastatin in dissolving of gallstones, especially in combination with ursodeoxy cholic acid. Because of their mode of action, they are Compounds of the general formula I therefore also for the Prophylaxis and treatment of gallstone disorders important. You can either be alone or in combination with be knew therapies such as treatment with Urso deoxycholic acid or shock wave lithotripsy are preferred can be used in oral application.

Schließlich sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I ge­ eignet zur Therapie von Infektionen durch pathogene Pilze wie z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton menta­ grophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. und andere. Wie bereits eingangs erwähnt ist das Endprodukt der Sterolbiosyn­ these im Pilzorganismus nicht Cholesterol, sondern das für die Integrität und Funktion der Pilzzellmembranen essentielle Er­ gosterol. Die Inhibierung der Ergosterolbiosynthese führt des­ halb zu Wachstumsstörungen und gegebenenfalls zur Abtötung der Pilzorganismen.Finally, the compounds of general formula I are ge is suitable for the therapy of infections caused by pathogenic fungi such as e.g. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton menta  grophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. and other. How the end product is sterol biosyn thesis in the fungal organism not cholesterol, but for that Integrity and function of the fungal cell membranes essential Er gosterol. The inhibition of ergosterol biosynthesis leads to half to growth disorders and possibly to kill the Fungal organisms.

Zur Behandlung von Mykosen können die Verbindungen der allge­ meinen Formel I entweder oral oder topisch appliziert werden. Dabei können sie entweder alleine oder in Kombination mit be­ kannten antimykotischen Wirkstoffen eingesetzt werden, insbe­ sondere mit solchen, die in andere Stufen der Sterolbiosyn­ these eingreifen, wie beispielsweise den Squalen-Epoxidase­ hemmern Terbinafin und Naftifin oder den Lanosterol-14α-De­ methylaseinhibitoren vom Azol-Typ wie beispielsweise Keto­ conazol und Fluconazol.For the treatment of mycoses, the compounds of the general my formula I can be applied either orally or topically. You can either be alone or in combination with be Known antifungal agents are used, esp especially with those in other stages of sterol biosyn intervene such as the squalene epoxidase inhibit terbinafine and naftifine or the lanosterol-14α-De azole-type methylase inhibitors such as keto conazol and fluconazole.

Eine weitere Verwendungsmöglichkeit der Verbindungen der all­ gemeinen Formel I betrifft die Anwendung in der Geflü­ gelhaltung. Die Senkung des Cholesterolgehaltes von Eiern durch Verabreichung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors Lovastatin an Legehennen ist beschrieben (FASEB Journal 4, A 533, Ab­ stracts 1543 [1990]). Die Erzeugung cholesterolarmer Eier ist von Interesse, da die Cholesterolbelastung des Körpers durch Eier mit reduziertem Cholesterolgehalt ohne eine Änderung der Ernährungsgewohnheiten vermindert werden kann. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in der Geflü­ gelzucht zur Erzeugung cholesterolarmer Eier Verwendung fin­ den, wobei die Substanzen vorzugsweise als Zusatz zum Futter verabreicht werden.Another possible use of the connections of all general formula I relates to use in poultry posture. The lowering of cholesterol in eggs by administration of the HMG-CoA reductase inhibitor lovastatin on laying hens is described (FASEB Journal 4, A 533, Ab stracts 1543 [1990]). The production of low cholesterol eggs is of interest because of the cholesterol levels in the body Eggs with reduced cholesterol without changing the Dietary habits can be reduced. Because of your can have an inhibitory effect on cholesterol biosynthesis the compounds of general formula I also in the poultry Gelzucht for the production of low cholesterol eggs use fin the, the substances preferably being added to the feed be administered.

Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üb­ lichen pharmazeutischen Zubereitungsformen für die orale, rek­ tale und topische Verabreichung einarbeiten. The compounds can be used for pharmaceutical purposes the general formula I in a conventional manner in the ex Lichen pharmaceutical preparation forms for oral, rec Incorporate topical and topical administration.  

Formulierungen für die orale Verabreichung umfassen beispiels­ weise Tabletten, Dragees und Kapseln. Für die rektale Verab­ reichung kommen vorzugsweise Suppositorien in Betracht. Die Tagesdosis beträgt zwischen 0.1 und 200 mg für einen Menschen mit 60 kg Körpergewicht, bevorzugt ist jedoch eine Tagesdosis von 1 bis 100 mg für einen Menschen mit 60 kg Körpergewicht. Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben auf­ geteilt.Formulations for oral administration include, for example wise tablets, coated tablets and capsules. For rectal administration suppositories are preferred. The Daily dose is between 0.1 and 200 mg for a human with 60 kg body weight, but a daily dose is preferred from 1 to 100 mg for a person with a body weight of 60 kg. The daily dose is preferably in 1 to 3 single doses divided.

Bei topischer Anwendung können die Verbindungen in Zubereitun­ gen, die etwa 1 bis 1000 mg, insbesondere 10 bis 300 mg Wirk­ stoff pro Tag enthalten, verabreicht werden. Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.When applied topically, the compounds can be prepared gene that approximately 1 to 1000 mg, in particular 10 to 300 mg of active ingredient contain substance per day. The daily dose is preferably divided into 1 to 3 single doses.

Topische Formulierungen umfassen Gele, Cremes, Lotionen, Sal­ ben, Puder, Aerosole und andere herkömmliche Formulierungen zur Anwendung von Heilmitteln auf der Haut. Die Wirkstoffmenge für die topische Anwendung beträgt 1 bis 50 mg pro Gramm For­ mulierung, vorzugsweise jedoch 5 bis 20 mg pro Gramm Formulie­ rung. Neben der Anwendung auf der Haut können die topischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung auch angewandt wer­ den bei der Behandlung von Schleimhäuten, die der topischen Behandlung zugänglich sind. Beispielsweise können die topi­ schen Formulierungen auf die Schleimhäute des Mundes, des un­ teren Colons und andere aufgebracht werden.Topical formulations include gels, creams, lotions, sal ben, powder, aerosols and other conventional formulations for the application of remedies to the skin. The amount of active ingredient for topical application is 1 to 50 mg per gram of For formulation, but preferably 5 to 20 mg per gram of formulation tion. In addition to application to the skin, the topical ones Formulations of the present invention are also applied that in the treatment of mucous membranes, that of the topical Treatment are accessible. For example, the topi formulations on the mucous membranes of the mouth, the un other colons and others.

Zur Anwendung in der Geflügelzucht zur Erzeugung cholesterol­ armer Eier werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I den Tieren nach den üblichen Methoden als Zusatz zu geeigneten Futtermitteln verabreicht. Die Konzentration der Wirkstoffe im Fertigfutter beträgt normalerweise 0.01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0.05 bis 0.5%.For use in poultry farming to produce cholesterol poor eggs are the active ingredients of the general formula I Animals according to the usual methods as a suitable additive Feed. The concentration of the active ingredients in the Ready feed is usually 0.01 to 1%, preferably however 0.05 to 0.5%.

Die Wirkstoffe können als solche dem Futter zugesetzt werden. So enthalten die erfindungsgemäßen Futtermittel für Legehennen neben dem Wirkstoff und gegebenenfalls neben einer üblichen Vitamin-Mineral-Mischung beispielsweise Mais, Sojabohnenmehl, Fleischmehl, Futterfett und Sojaöl. Zu diesem Futter wird eine der eingangs erwähnten Verbindungen der Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von 0.01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0.05 bis 0.5% zugemischt. The active ingredients can be added to the feed as such. For example, the feed for laying hens according to the invention contains in addition to the active ingredient and, if appropriate, in addition to a conventional one  Vitamin-mineral mixture, for example corn, soybean flour, Meat meal, feed fat and soybean oil. This feed becomes a of the compounds of formula I mentioned at the outset as an active ingredient in a concentration of 0.01 to 1%, but preferably 0.05 to 0.5% added.  

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen Rf-Werte wurden an Fertigplatten der Firma E. Merck, Darmstadt bestimmt und zwar an:
The following examples serve to explain the invention in more detail. The stated R f values were determined on prefabricated panels from E. Merck, Darmstadt, namely on:

  • a) Aluminiumoxid F-254 (Typ E)a) Aluminum oxide F-254 (type E)
  • b) Kieselgel 60 F-254b) silica gel 60 F-254

Beispiele zur Herstellung der Ausgangsmaterialien:Examples for the production of the starting materials:

Beispiel AExample A trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(dimethylaminomethyl)phenyl]- cyclohexyl-N-methylcarbamat-hydrochloridtrans-O- (4-chlorophenyl) -N-4- [4- (dimethylaminomethyl) phenyl] - cyclohexyl-N-methyl carbamate hydrochloride

250 mg (1 mmol) trans-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N­ methylcyclohexylamin und 0.3 ml Triethylamin werden in 20 ml Methylenchlorid vorgelegt und 210 mg (1.1 mmol) Chlorameisen­ säure-4-chlorphenylester in wenig Methylenchlorid zugetropft. Es wird über Nacht gerührt, dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrock­ net und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromato­ graphie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1, v : v) ge­ reinigt. Das erhaltene Produkt wird in Methylenchlorid gelöst, mit etherischer Salzsäure versetzt und das Hydrochlorid durch Zugabe von Ether gefällt. Nach Waschen mit Ether und Trocknen erhält man 276 mg (63.1% d.Th.) der Titelverbindung als farb­ loses, amorphes Pulver.
Rf-Wert der freien Base: 0.62 (Kieselgel, Methylenchlorid/Me­ thanol = 9 : 1, v : v)
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d6), Signale bei ppm:
1.5-1.95 (m, 8H), 2.5-2.7 (s + m, 7H), 2.8-3.0 (2s, 3H), 3.9-4.1 (m, 1H), 4.2 (s, 2H), 7.1-7.5 (m, 8H)250 mg (1 mmol) of trans-4- [4- (dimethylaminomethyl) phenyl] -N methylcyclohexylamine and 0.3 ml of triethylamine are placed in 20 ml of methylene chloride and 210 mg (1.1 mmol) of chloroformic acid 4-chlorophenyl ester are added dropwise in a little methylene chloride. It is stirred overnight, then diluted with methylene chloride, washed with water and saturated saline, dried and evaporated. The residue is purified by column chromatography (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1, v: v) ge. The product obtained is dissolved in methylene chloride, mixed with ethereal hydrochloric acid and the hydrochloride is precipitated by adding ether. After washing with ether and drying, 276 mg (63.1% of theory) of the title compound are obtained as a colorless, amorphous powder.
R f value of free base: 0.62 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1, v: v)
1 H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-d 6 ), signals at ppm:
1.5-1.95 (m, 8H), 2.5-2.7 (s + m, 7H), 2.8-3.0 (2s, 3H), 3.9-4.1 (m, 1H), 4.2 (s, 2H), 7.1-7.5 (m , 8H)

Analog werden erhalten:
The following are obtained analogously:

  • 1. trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N- methyl-O-(4-methylphenyl)carbamat-hydrochlorid, aus N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclohexylamin und Chlorameisensäure-4-methylphenylester; farbloses Pulver; Rf-Wert der freien Base: 0.47 (Aluminiumoxid, Petrolether/Es­ sigsäureethylester = 5 : 1, v : v)1. trans-N-4- [4- (dimethylaminomethyl) phenyl] cyclohexyl-N-methyl-O- (4-methylphenyl) carbamate hydrochloride, from N-4- [4- (dimethylaminomethyl) phenyl] -N-methylcyclohexylamine and 4-methylphenyl chloroformate; colorless powder; R f value of free base: 0.47 (aluminum oxide, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1, v: v)
  • 2. trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-O-4- fluorphenyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid, aus trans N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]-N-methylcyclo­ hexylamin und Chlorameisensäure-O-4-fluorphenylester; farblo­ ses Pulver; Rf-Wert der freien Base: 0.34 (Aluminiumoxid, Pe­ trolether/Essigsäureethylester = 5 : 1, v : v)2. trans-N-4- [4- (dimethylaminomethyl) phenyl] cyclohexyl-O-4-fluorophenyl-N-methylcarbamate hydrochloride, from trans N-4- [4- (dimethylaminomethyl) phenyl] -N-methylcyclohexylamine and O-4-fluorophenyl chloroformate; colorless powder; R f value of the free base: 0.34 (aluminum oxide, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1, v: v)

Beispiele zur Herstellung der Endprodukte:Examples for the production of the end products:

Beispiel 1example 1 trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(N-oxido-dimethylaminomethyl)- phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamattrans-O- (4-chlorophenyl) -N-4- [4- (N-oxido-dimethylaminomethyl) - phenyl] cyclohexyl N-methyl carbamate

500 mg (1.14 mmol) trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(dimethyl­ aminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid werden in die freie Base überführt, in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit 3 ml 30%igem Wasserstoffperoxid 3 Tage bei 20°C gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Zugabe von Essigsäureethyl­ ester wird abgesaugt und das erhaltene Produkt durch Säulen­ chromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1, v : v) gereinigt. Man erhält 120 mg (25.4% d.Th.) der Titelverbin­ dung als farbloses Pulver.
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d6), Signale bei ppm:
1.5-1.95 (m, 8H), 2.55 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 9H), 3.9-4.1 (m, 1H), 4.2 (s, 2H), 7.1-7.5 (m, 8H)500 mg (1.14 mmol) of trans-O- (4-chlorophenyl) -N-4- [4- (dimethyl aminomethyl) phenyl] cyclohexyl-N-methylcarbamate hydrochloride are converted into the free base, dissolved in 10 ml of methylene chloride and with 3 ml of 30% hydrogen peroxide stirred at 20 ° C for 3 days. The methylene chloride phase is separated off and dried with magnesium sulfate. After addition of ethyl acetate, the product is filtered off with suction and the product obtained is purified by column chromatography (silica gel, methylene chloride / methanol = 5: 1, v: v). 120 mg (25.4% of theory) of the title compound are obtained as a colorless powder.
1 H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-d 6 ), signals at ppm:
1.5-1.95 (m, 8H), 2.55 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 9H), 3.9-4.1 (m, 1H), 4.2 (s, 2H), 7.1-7.5 (m, 8H)

Analog werden erhalten:
The following are obtained analogously:

  • 1. trans-N-4-[4-(N-Oxido-dimethylaminomethyl)phenyl]cyclo­ hexyl-N-methyl-O-(4-methylphenyl)carbamat, aus trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-N- methyl-O-(4-methylphenyl)carbamat-hydrochlorid;1. trans-N-4- [4- (N-oxido-dimethylaminomethyl) phenyl] cyclo hexyl-N-methyl-O- (4-methylphenyl) carbamate, from trans-N-4- [4- (dimethylaminomethyl) phenyl] cyclohexyl-N- methyl O- (4-methylphenyl) carbamate hydrochloride;
  • 2. trans-N-4-[4-(N-Oxido-dimethylaminomethyl)phenyl]cyclo­ hexyl-O-(4-fluorphenyl)-N-methylcarbamat, aus trans-N-4-[4-(Dimethylaminomethyl)phenyl]cyclohexyl-O-4- fluorphenyl-N-methylcarbamat-hydrochlorid.2. trans-N-4- [4- (N-oxido-dimethylaminomethyl) phenyl] cyclo hexyl-O- (4-fluorophenyl) -N-methylcarbamate, from trans-N-4- [4- (dimethylaminomethyl) phenyl] cyclohexyl-O-4- fluorophenyl-N-methyl carbamate hydrochloride.

Claims (12)

1. N-Oxide der allgemeinen Formel
in der
m die Zahlen 0 oder 1,
n die Zahlen 1 oder 2,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte C1-8-Alkylengruppe, eine C2-8-Alkenylen- oder C2-8-Alkiny­ lengruppe, wobei eine ungesättigte Gruppe nicht direkt an den Rest Y gebunden ist,
X ein Sauerstoffatom,
Y ein Sauerstoffatom,
R1 eine geradkettige oder verzweigte C1-8-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkenylgruppe oder eine C1-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehr­ fachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist,
R2 eine geradkettige oder verzweigte C1-8-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkenylgruppe oder eine C1-6-Alkinylgruppe, wobei eine Mehrfachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung iso­ liert ist, oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7- gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, in dem eine von dem Stickstoffatom isolierte Methylengruppe durch ein Sauer­ stoffatom ersetzt sein kann,
R3 bis R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder Alkylgruppen,
R7 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkenylgruppe oder eine C1-6-Alkinylgruppe, wobei die Mehr­ fachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist,
R8 eine C3-7-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Tri­ fluormethyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl- oder Naphtylgruppe oder, sofern A keine Einfachbindung darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, in den vorstehend erwähnten Resten enthaltene Alkylgruppen jeweils 1 bis 3 Koh­ lenstoffatome enthalten können und ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten kann,
deren Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.1. N-oxides of the general formula
in the
m the numbers 0 or 1,
n the numbers 1 or 2,
A is a single bond, a straight-chain or branched C 1-8 alkylene group, a C 2-8 alkenylene or C 2-8 alkynyl group, an unsaturated group not being bonded directly to the radical Y,
X is an oxygen atom,
Y is an oxygen atom,
R 1 is a straight-chain or branched C 1-8 alkyl group, a C 1-6 alkenyl group or a C 1-6 alkynyl group, the multiple bond being isolated from the nitrogen-carbon bond,
R 2 is a straight-chain or branched C 1-8 alkyl group, a C 1-6 alkenyl group or a C 1-6 alkynyl group, where a multiple bond is isolated from the nitrogen-carbon bond, or
R 1 and R 2 together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered, saturated heterocyclic ring in which a methylene group isolated from the nitrogen atom can be replaced by an oxygen atom,
R 3 to R 6 , which may be the same or different, hydrogen atoms or alkyl groups,
R 7 is a straight-chain or branched C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkenyl group or a C 1-6 alkynyl group, the multiple bond being isolated from the nitrogen-carbon bond,
R 8 is a C 3-7 cycloalkyl group, a phenyl or naphthyl group optionally substituted by one or two halogen atoms, an alkyl, alkoxy, trifluoromethyl or cyano group or, if A is not a single bond, also a hydrogen atom,
where, unless stated otherwise, alkyl groups contained in the above-mentioned radicals can each contain 1 to 3 carbon atoms and a halogen atom mentioned above can mean a fluorine, chlorine or bromine atom,
their enantiomers, diastereomers, their mixtures and their salts. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
m die Zahl 1,
n die Zahl 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylengruppe,
X ein Sauerstoffatom,
Y ein Sauerstoffatom,
R1 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe,
R2 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkenylgruppe oder eine C1-4-Alkinylgruppe, wobei die Mehr­ fachbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist, oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-glied­ rigen, gesättigten heterocyclischen Ring, in dem eine von dem Stickstoffatom isolierte Methylengruppe durch ein Sauerstoff­ atom ersetzt sein kann,
R3 bis R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasser­ stoffatome oder Methylgruppen,
R7 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe oder eine C1-4-Alkenylgruppe, wobei die Mehrfachbindung von der Stick­ stoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist,
R8 eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluor­ methyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl- oder Naphtyl­ gruppe oder, sofern A keine Einfachbindung darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, in den vorstehend erwähnten Resten enthaltene Alkylgruppen jeweils 1 bis 3 Koh­ lenstoffatome enthalten können und ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten kann,
deren Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze. 2. Compounds of general formula I according to claim 1, in which
m the number 1,
n is the number 1,
A is a single bond, a straight-chain or branched C 1-6 alkylene group,
X is an oxygen atom,
Y is an oxygen atom,
R 1 is a straight-chain or branched C 1-6 alkyl group,
R 2 is a straight-chain or branched C 1-6 alkyl group, a C 1-4 alkenyl group or a C 1-4 alkynyl group, the multiple bond being isolated from the nitrogen-carbon bond, or
R 1 and R 2 together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered, saturated heterocyclic ring in which a methylene group isolated from the nitrogen atom can be replaced by an oxygen atom,
R 3 to R 6 , which may be the same or different, hydrogen atoms or methyl groups,
R 7 is a straight-chain or branched C 1-6 alkyl group or a C 1-4 alkenyl group, the multiple bond being isolated from the nitrogen-carbon bond,
R 8 is a C 3-6 cycloalkyl group, a phenyl or naphthyl group which is optionally substituted by one or two halogen atoms, an alkyl, alkoxy, trifluoromethyl or cyano group or, if A is not a single bond, also a hydrogen atom,
where, unless stated otherwise, alkyl groups contained in the above-mentioned radicals can each contain 1 to 3 carbon atoms and a halogen atom mentioned above can mean a fluorine, chlorine or bromine atom,
their enantiomers, diastereomers, their mixtures and their salts. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
m die Zahl 1,
n die Zahl 1,
A eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe,
X ein Sauerstoffatom,
Y ein Sauerstoffatom,
R1 eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R2 eine Methyl-, Ethyl-, Allyl- oder Propargylgruppe oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Piperidinring,
R3 bis R6 Wasserstoffatome,
R7 eine Methylgruppe,
R8 eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Fluoratom oder durch eine Methylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten,
deren Gemische und deren Salze.3. Compounds of general formula I according to claim 1, in which
m the number 1,
n is the number 1,
A is a single bond or a methylene group,
X is an oxygen atom,
Y is an oxygen atom,
R 1 is a methyl or ethyl group,
R 2 is a methyl, ethyl, allyl or propargyl group or
R 1 and R 2 together with the nitrogen atom form a pyrrolidine or piperidine ring,
R 3 to R 6 are hydrogen atoms,
R 7 is a methyl group,
R 8 denotes a phenyl group which is optionally substituted by a chlorine or fluorine atom or by a methyl group,
their mixtures and their salts. 4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1:
  • 1. trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(N-oxido-dimethylamino­ methyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat,
  • 2. trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-oxidopiperidi­ no-methyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
  • 3. trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-oxido-pyrroli­ dino-methyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
  • 4. trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-4-[4-(N-oxido-diethylaminome­ thyl)-phenyl]cyclohexyl-N-methylcarbamat,
  • 5. trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-oxido-N-methyl- N-allylaminomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
  • 6. trans-O-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-N-4-[4-(N-oxido-N-methyl- N-propargylaminomethyl)phenyl]cyclohexylcarbamat,
  • 7. trans-N-4-[4-(N-Oxido-dimethylaminomethyl)phenyl]cyclo­ hexyl-N-methyl-O-(4-methylphenyl)carbamat und
  • 8. trans-N-4-[4-(N-Oxido-dimethylaminomethyl)phenyl]cyclo­ hexyl-O-(4-fluorphenyl)-N-methylcarbamat,
4. The following compounds of general formula I according to claim 1:
  • 1. trans-O- (4-chlorophenyl) -N-4- [4- (N-oxido-dimethylamino methyl) -phenyl] cyclohexyl-N-methyl carbamate,
  • 2. trans-O- (4-chlorophenyl) -N-methyl-N-4- [4- (N-oxidopiperidi no-methyl) phenyl] cyclohexylcarbamate,
  • 3. trans-O- (4-chlorophenyl) -N-methyl-N-4- [4- (N-oxido-pyrrolidino-methyl) phenyl] cyclohexyl carbamate,
  • 4. trans-O- (4-chlorophenyl) -N-4- [4- (N-oxido-diethylaminomethyl) -phenyl] cyclohexyl-N-methylcarbamate,
  • 5. trans-O- (4-chlorophenyl) -N-methyl-N-4- [4- (N-oxido-N-methyl-N-allylaminomethyl) phenyl] cyclohexyl carbamate,
  • 6. trans-O- (4-chlorophenyl) -N-methyl-N-4- [4- (N-oxido-N-methyl-N-propargylaminomethyl) phenyl] cyclohexyl carbamate,
  • 7. trans-N-4- [4- (N-oxido-dimethylaminomethyl) phenyl] cyclohexyl-N-methyl-O- (4-methylphenyl) carbamate and
  • 8. trans-N-4- [4- (N-oxido-dimethylaminomethyl) phenyl] cyclohexyl-O- (4-fluorophenyl) -N-methylcarbamate,
deren Gemische und deren Salze.their mixtures and their salts. 5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min­ destens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder or­ ganischen Säuren.5. Physiologically acceptable salts of the compounds after min least one of claims 1 to 4 with inorganic or ganic acids. 6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträg­ liches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.6. Medicaments containing a compound according to at least one of claims 1 to 4 or a physiologically tolerated Lich salt according to claim 5 in addition to optionally one or several inert carriers and / or diluents. 7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhi­ bition der Cholesterolbiosynthese, zur Behandlung oder Prophy­ laxe von Hyperlipidämien, zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen, zur Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden oder zur Be­ handlung von Mykosen. 7. Use of a connection according to at least one of the An Proverbs 1 to 5 for the manufacture of a drug for Inhi bition of cholesterol biosynthesis, for treatment or prophy laxe of hyperlipidemia, used to treat diseases that associated with excessive cell proliferation Prophylaxis and treatment of gallstone disorders or for act of mycoses.   8. Futtermittel für Legehennen, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physio­ logisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 5.8. Feed for laying hens, containing a compound according to at least one of claims 1 to 4 or a physio logically compatible salt according to claim 5. 9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Futtermittels für Lege­ hennen zur Erzeugung cholesterolarmer Eier.9. Use of a connection according to at least one of the An Proverbs 1 to 5 for the production of a feed for laying hens to produce low-cholesterol eggs. 10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungs­ mittel eingearbeitet wird.10. Process for the manufacture of a medicament according to An Proverb 6, characterized in that by non-chemical means a connection according to at least one of claims 1 to 5 in one or more inert carriers and / or diluents medium is incorporated. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
m, n und R1 bis R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt defi­ niert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
A, X, Y und R8 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und Z eine Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird und die so erhaltene Verbindung anschließend oxidiert wird und gewünschtenfalls ein so erhaltenes Gemisch der geometrischen Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre En­ antiomeren und Diastereomeren aufgetrennt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure, insbe­ sondere in ihre physiologisch verträglichen Salze, übergeführt wird.11. A process for the preparation of the compounds according to at least one of claims 1 to 5, characterized in that a compound of the general formula
in the
m, n and R 1 to R 7 are defined as mentioned in claims 1 to 4, with a compound of the general formula
in the
A, X, Y and R 8 are as defined in claims 1 to 4 and Z is a leaving group, is reacted and the compound thus obtained is then oxidized and, if desired, a mixture of the geometric isomers of a compound of the general formula I in their en antiomers and diastereomers is separated or
a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salt with an inorganic or organic acid, in particular into its physiologically compatible salts.
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