DE4407134A1 - New heterocyclyl substd. benzyl-piperazine derivs. - Google Patents
New heterocyclyl substd. benzyl-piperazine derivs.Info
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzylpiperazine, deren Salze mit physiologisch verträglichen organischen und anorgani schen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.The present invention relates to benzylpiperazines whose Salts with physiologically compatible organic and inorganic acids, process for the preparation of these compounds and these containing drugs.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese dar, insbesondere Inhibitoren des En zyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase, eines Schlüsselen zyms der Cholesterolbiosynthese. Die erfindungsgemäßen Ver bindungen sind geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien und der Atherosklero se. Weitere mögliche Anwendungsgebiete ergeben sich für die Behandlung von hyperproliferativen Haut- und Gefäßerkrankun gen, Tumoren, Gallensteinleiden sowie von Mykosen.The compounds of the invention are inhibitors of Cholesterol biosynthesis, in particular inhibitors of En zyms 2,3-epoxysqualene-lanosterol cyclase, a key zyms of cholesterol biosynthesis. The Ver compounds are suitable for the treatment and prophylaxis of Hyperlipidemias, hypercholesterolemia and atherosclerosis se. Other possible applications arise for the Treatment of hyperproliferative skin and vascular diseases conditions, tumors, gallstones and mycoses.
Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, sind für die Behandlung einer Reihe von Krankheitsbildern von Bedeutung. Hier sind vor allem Hypercholesterolämien und Hyperlipidämien zu nennen, die Risikofaktoren für das Ent stehen atherosklerotischer Gefäßveränderungen und ihrer Folgeerkrankungen wie beispielsweise koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens und Gangrän darstellen.Compounds that interfere with cholesterol biosynthesis are for the treatment of a number of conditions significant. Here are especially hypercholesterolemias and To name hyperlipidemias, the risk factors for the Ent stand atherosclerotic vascular changes and their Secondary diseases such as coronary heart disease, cerebral ischemia, intermittent claudication and gangrene represent.
Die Bedeutung überhöhter Serum-Cholesterol-Spiegel als Haupt risikofaktor für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßver änderungen wird allgemein anerkannt. Umfangreiche klinische Studien haben zu der Erkenntnis geführt, daß durch Erniedri gung des Serumcholesterols das Risiko, an koronaren Herz krankheiten zu erkranken, verkleinert werden kann (Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 [1991]). Da der größte Teil des Cholesterols im Organismus selbst synthetisiert und nur ein geringer Teil mit der Nahrung aufgenommen wird, stellt die Hemmung der Biosynthese einen besonders attraktiven Weg dar, den erhöhten Cholesterolspiegel zu senken.The importance of excessive serum cholesterol levels as the main Risk factor for the development of atherosclerotic vascular Ver Changes are generally accepted. Extensive clinical Studies have led to the realization that by Erniedri Serum cholesterol increases the risk of coronary heart disease illnesses, can be reduced (Current Opinion in Lipidology 2 (4), 234 [1991]). Because the biggest part of cholesterol in the organism itself synthesized and only a small part of the food is consumed the inhibition of biosynthesis is a particularly attractive route to lower the elevated cholesterol level.
Daneben werden als weitere mögliche Anwendungsgebiete von Cholesterolbiosynthesehemmern die Behandlung hyperprolifera tiver Haut- und Gefäßerkrankungen sowie von Tumorerkrankun gen, die Behandlung und Prophylaxe von Gallensteinleiden so wie der Einsatz bei Mykosen beschrieben. Hierbei handelt es sich im letzten Fall um einen Eingriff in die Ergosterolbio synthese in Pilzorganismen, welche weitgehend analog der Cholesterolbiosynthese in Säugerzellen verläuft.In addition, as further possible applications of Cholesterol biosynthesis inhibitors the treatment hyperprolifera tive skin and vascular diseases as well as of tumor patients conditions, the treatment and prophylaxis of gallstones as the use described in mycoses. This is it in the latter case an intervention in the Ergosterolbio synthesis in fungal organisms, which are largely analogous to Cholesterol biosynthesis proceeds in mammalian cells.
Die Cholesterol- bzw. die Ergosterolbiosynthese verläuft, ausgehend von Essigsäure, über eine größere Zahl von Reak tionsschritten. Dieser Vielstufenprozeß bietet eine Reihe von Eingriffsmöglichkeiten, von denen als Beispiele genannt seien:Cholesterol or ergosterol biosynthesis proceeds, starting from acetic acid, over a greater number of reac tion steps. This multistage process offers a range of intervention options, of which are given as examples are:
Für die Inhibition des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl- Coenzym A (HMG-CoA)-Synthase werden β-Lactone und β-Lactame mit potentieller antihypercholesterolämischer Wirkung er wähnt (siehe J. Antibiotics 40, 1356 [1987], US-A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597).For the inhibition of the enzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A (HMG-CoA) synthase becomes β-lactones and β-lactams with potential antihypercholesterolemic effect mentions (see J. Antibiotics 40, 1356 [1987], US-A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597).
Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase stellen 3,5-Dihy droxycarbonsäuren vom Mevinolintyp und deren δ-Lactone dar, deren Vertreter Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin in der Therapie von Hypercholesterolämien Verwendung finden. Weitere mögliche Anwendungsgebiete dieser Verbindungen sind Pilzinfek tionen (US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992), Haut erkrankungen (EP-A-0 369 263) sowie Gallensteinleiden und Tu morerkrankungen (US-A-5,106,992; Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen durch Lova statin ist beschrieben in Cardiovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 [1991].Inhibitors of the enzyme HMG-CoA reductase make 3,5-dihy Mevinoline-type droxycarboxylic acids and their δ-lactones are their representatives lovastatin, simvastatin and pravastatin in the Therapy of hypercholesterolemias use. Further potential applications of these compounds are fungal infections (US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992), skin diseases (EP-A-0 369 263) as well as gallstones and Tu Morphology (US-A-5,106,992; Lancet 339, 1154-1156 [1992]). The inhibition of smooth muscle cell proliferation by Lova statin is described in Cardiovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 [1991].
Inhibitoren des Enzyms Squalen-Synthetase sind z. B. Isopre noid-(phosphinylmethyl)phosphonate, deren Eignung zur Behand lung von Hypercholesterolämien, Gallensteinleiden und Tumor erkrankungen beschrieben ist in EP-A-0 409 181 sowie J. Med. Chemistry 34, 1912 [1991], ferner die Squalestatine mit cho lesterolsenkender und antimykotischer Wirkung (J. Antibotics 45, 639-647 [1992] und J. Biol. Chemistry 267, 11705-11708 [1992]).Inhibitors of the enzyme squalene synthetase are e.g. B. Isopre noid- (phosphinylmethyl) phosphonates, their suitability for treatment hypercholesterolemia, gallstone disease and tumor Diseases described in EP-A-0 409 181 and J. Med. Chemistry 34, 1912 [1991], also the squalestatine with cho ester-lowering and antifungal activity (J. Antibotics 45, 639-647 [1992] and J. Biol. Chemistry 267, 11705-11708 [1992]).
Als Inhibitoren des Enzyms Squalen-Epoxidase sind bekannt Allylamine wie Naftifin und Terbinafin, die als Mittel gegen Pilzerkrankungen Eingang in die Therapie gefunden haben, so wie das Allylamin NB-598 mit antihypercholesterolämischer Wirkung (J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078, [1990]) und Fluorsqualen-Derivate mit hypocholesterolämischer Wirkung (US-A-5,011,859). Des weiteren sind Piperidine und Azadeca line mit potentieller hypocholesterolämischer und/oder anti fungaler Wirkung beschrieben, deren Wirkmechanismus nicht eindeutig geklärt ist und welche Squalenepoxidase- und/oder 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase-Inhibitoren darstellen (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5,084,461 und EP-A-0 468 457).As inhibitors of the enzyme squalene epoxidase are known Allylamines such as naftifine and terbinafine, which are used as an antidote Fungal infections have found input into the therapy, so like the allylamine NB-598 with antihypercholesterolemic Effect (J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078, [1990]) and Fluorosqualene derivatives having hypocholesterolemic activity (US-A-5,011,859). Furthermore, piperidines and Azadeca line with potential hypocholesterolemic and / or anti fungal action, their mechanism of action is not described is clearly clarified and which squalene epoxidase and / or Represent 2,3-epoxysqualene-lanosterol cyclase inhibitors (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5,084,461 and EP-A-0 468 457).
Beispiele für Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lano sterol-Cyclase sind Diphenylderivate (EP-A-0 464 465), Amino alkoxybenzol-Derivate (EP-A-0 410 359) sowie Piperidin-Deri vate (J. Org. Chem. 57, 2794-2803, [1992]), die eine anti fungale Wirkung besitzen. Des weiteren wird dieses Enzym in Säugetierzellen durch Decaline, Azadecaline und Indanderi vate (WO 89/08450, J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263 [1981], Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 [1988] und J. 64 003 144), ferner durch 2-Aza-2,3-dihydrosqualen und 2,3-Epiminosqualen (Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 [1985]), durch Squalenoid-Epoxid-Vinylether (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 461) und 29-Methyliden-2,3-oxidosqua len (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674 [1991]) inhibiert.Examples of inhibitors of the enzyme 2,3-Epoxisqualen-Lano Sterol cyclase are diphenyl derivatives (EP-A-0 464 465), amino alkoxybenzene derivatives (EP-A-0 410 359) and piperidine-deri vate (J. Org. Chem. 57, 2794-2803, [1992]), which has an anti possess fungal effect. Furthermore, this enzyme is in Mammalian cells by Decaline, Azadecaline and Indanderi (WO 89/08450, J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263 [1981], Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 [1988] and J. 64 003 144), further by 2-aza-2,3-dihydrosqualene and 2,3-epiminosqualene (Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 [1985]), by squalene epoxide vinyl ethers (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 461) and 29-methylidene-2,3-oxidosqua len (J.Amer.Chem. Soc. 113, 9673-9674 [1991]).
Schließlich sind als Inhibitoren des Enzyms Lanosterol-14α- Demethylase noch Steroidderivate mit potentieller antihyper lipämischer Wirkung zu nennen, die gleichzeitig das Enzym HMG-CoA-Reduktase beeinflussen (US-A-5,041,432, J. Biol. Chemistry 266, 20070-20078 [1991] , US-A-5,034,548). Außer dem wird dieses Enzym durch die Antimykotika vom Azol-Typ inhibiert, welche N-substituierte Imidazole und Triazole dar stellen. Zu dieser Klasse gehören beispielsweise die auf dem Markt befindlichen Antimykotika Ketoconazol und Fluconazol.Finally, as inhibitors of the enzyme lanosterol-14α- Demethylase still steroid derivatives with potential antihyper To call lipemic effect, which is the enzyme HMG-CoA reductase influence (US-A-5,041,432, J. Biol. Chemistry 266, 20070-20078 [1991], US-A-5,034,548). except this enzyme is made by the azole-type antimycotics which is N-substituted imidazoles and triazoles put. For example, this class includes on the Market Antifungals Ketoconazole and fluconazole.
Die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel I sind neu. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sie sehr wirksame Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol- Cyclase (Internationale Klassifizierung: EC5.4 .99.7) dar stellen.The compounds of the following general formula I are New. It has surprisingly been found that they are very effective inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualene-lanosterol- Cyclase (International Classification: EC5.4 .99.7) put.
Das Enzym 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase katalysiert einen Schlüsselschritt der Cholesterol- bzw. Ergosterol-Bio synthese, nämlich die Umwandlung des 2,3-Epoxisqualens in das Lanosterol, die erste Verbindung mit Steroidstruktur in der Biosynthesekaskade. Inhibitoren dieses Enzyms lassen ge genüber Inhibitoren früherer Biosyntheseschritte, wie bei spielsweise HMG-CoA-Synthase und HMG-CoA-Reduktase, den Vor teil der höheren Selektivität erwarten, da die Inhibierung dieser frühen Biosyntheseschritte zur Abnahme biosynthetisch gebildeter Mevalonsäure führt und dadurch auch die Biosyn these der mevalonsäureabhängigen Substanzen Dolichol, Ubi chinon und Isopentenyl-t-RNA negativ beeinflussen kann (vgl. J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]). The enzyme catalyses 2,3-epoxysqualene-lanosterol cyclase a key step in cholesterol or ergosterol bio Synthesis, namely the conversion of 2,3-Epoxisqualens in the lanosterol, the first compound with steroid structure in the biosynthesis cascade. Inhibitors of this enzyme leave ge compared with inhibitors of previous biosynthesis steps, as in For example, HMG-CoA synthase and HMG-CoA reductase, the Vor part of the higher selectivity expect since the inhibition These early biosynthetic steps to decrease biosynthetically formed Mevalonsäure leads and thereby the Biosyn the mevalonic acid-dependent substances Dolichol, Ubi quinone and isopentenyl t-RNA can adversely affect (see. J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).
Bei Inhibierung von Biosyntheseschritten nach der Umwandlung von 2,3-Epoxisqualen in Lanosterol besteht die Gefahr der An häufung von Intermediärprodukten mit Steroidstruktur im Orga nismus und der Auslösung dadurch bedingter toxischer Effekte. Dies ist beispielsweise für Triparanol, einem Desmosterol-Re duktase-Inhibitor, beschrieben. Diese Substanz mußte wegen Bil dung von Katarakten, Ichthyosis und Alopecie vom Markt genommen werden (zitiert in J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).Upon inhibition of biosynthetic steps after conversion There is a risk of 2,3-epoxysqualene in lanosterol accumulation of intermediates with steroid structure in the organ nism and the triggering of toxic effects caused thereby. This is for example for Triparanol, a Desmosterol-Re ductase inhibitor. This substance had to be because of Bil cataracts, ichthyosis and alopecia have been withdrawn from the market (cited in J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).
Wie bereits eingangs dargelegt sind Inhibitoren der 2,3-Epoxis qualen-Lanosterol-Cyclase vereinzelt in der Literatur beschrie ben. Die Strukturen dieser Verbindungen sind jedoch völlig ver schieden von der Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen der nachstehend genannten allgemeinen Formel I.As already stated at the outset, inhibitors of the 2,3-epoxis Qualen lanosterol cyclase occasionally described in the literature beschrie ben. However, the structures of these compounds are completely ver differed from the structure of the compounds of the invention the general formula I below.
Die Erfindung betrifft die Bereitstellung von antihypercho lesterolämischen Substanzen, die zur Behandlung und Prophy laxe der Atherosklerose geeignet sind und, im Vergleich zu bekannten Wirkstoffen, durch eine bessere antihyperchole sterolämische Wirkung bei erhöhter Selektivität und damit erhöhter Sicherheit ausgezeichnet sind. Da die erfindungsge mäßen Verbindungen auf Grund ihrer hohen Wirksamkeit als In hibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase auch die Ergosterol-Biosynthese im Pilzorganismus inhibieren können, sind sie auch zur Behandlung von Mykosen geeignet.The invention relates to the provision of antihypercho lesterolemic substances used for treatment and prophylaxis lax atherosclerosis are suitable and, in comparison to known active ingredients, through a better antihyperchole sterolemic effect with increased selectivity and thus Increased security are excellent. Since the erfindungsge Because of their high potency as In hibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualene-lanosterol-cyclase also inhibit ergosterol biosynthesis in the fungal organism they are also suitable for the treatment of mycoses.
Die Benzylpiperazine der vorliegenden Erfindung und ihre Salze besitzen die allgemeine Formel I. Die Verbindungen können gege benenfalls auch in Form von Enantiomeren, Diastereomeren oder deren Gemischen vorliegen.The benzylpiperazines of the present invention and their salts have the general formula I. The compounds may Gege also in the form of enantiomers, diastereomers or their mixtures are available.
In der allgemeinen Formel I bedeuten
n die Zahlen 0 oder 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al
kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylen
gruppe mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylen
gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine <NR¹¹-Grupppe,
R¹ bis R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom oder
einer, zwei oder drei der Reste R¹ bis R⁶, wobei die Reste
gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch
eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Dialkylaminogruppe oder
durch eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Al
kylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert sein kann,
oder eine Alkoxycarbonylgruppe und die übrigen der Reste R¹ bis
R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom,
wobei einer, zwei oder alle drei der Reste R¹, R³ und R⁵ auch
eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe oder ein Halogenatom
substituierte Phenylgruppe bedeuten können,
R⁷ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxy
gruppe,
R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R⁹ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Koh
lenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine
geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen
stoffatomen, eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, Cyano-, Nitro-,
Alkylsulfonyl- oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine durch zwei Trifluormethylgruppen, zwei bis fünf Halogen
atome oder durch ein Halogenatom und eine Alkylgruppe substitu
ierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom
substituierte Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine
Pyridylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom
oder eine Alkylgruppe substituierte Thienylgruppe,
R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl
gruppe und R⁹ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er
wähnten Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- und Alkylsulfonylreste
jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und die vor
stehend erwähnten Halogenatome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder
Bromatom bedeuten können.In the general formula I mean
n are the numbers 0 or 1,
A represents a single bond, a straight-chain or branched alkylene group having 1 to 17 carbon atoms, an alkenylene group having 2 to 17 carbon atoms or an alkynylene group having 2 to 4 carbon atoms,
X is a carbonyl or sulfonyl group,
Y is an oxygen or sulfur atom or a <NR¹¹ group,
R¹ to R⁶ each represent a hydrogen atom or
one, two or three of the radicals R¹ to R⁶, where the radicals may be identical or different, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, by a hydroxy, alkoxy, alkylthio or dialkylamino group or by an optionally by a Or a alkoxycarbonyl group and the remaining of the radicals R¹ to R⁶ each represents a hydrogen atom,
where one, two or all three of the radicals R¹, R³ and R⁵ can also be a phenyl group optionally substituted by an alkyl group or a halogen atom,
R⁷ is a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy group,
R⁸ is a hydrogen atom or an alkyl group,
R⁹ represents a hydrogen atom, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a phenyl optionally substituted by a halogen atom, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyl or phenyl group a phenyl group substituted by two trifluoromethyl groups, two to five halogen atoms or by a halogen atom and an alkyl group, a naphthyl or tetrahydronaphthyl group optionally substituted by a fluorine atom, a pyridyl group or a thienyl group optionally substituted by a halogen atom or an alkyl group,
R¹¹ represents a hydrogen atom or an alkyl group,
wherein A can not be a single bond when X is the sulfonyl group and R⁹ is a hydrogen atom, and
wherein, unless stated otherwise, the abovementioned alkyl, alkoxy, alkylthio and alkylsulfonyl radicals may each contain from 1 to 3 carbon atoms and the radicals mentioned above may each represent a fluorine, chlorine or bromine atom.
Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der
n die Zahlen 0 oder 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al
kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkeny
lengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Y ein Sauerstoffatom,
R¹ bis R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder
einer oder zwei der Reste R¹ bis R⁴ unabhängig voneinander jeweils
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und die übrigen der Reste R¹
bis R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasser
stoffatom oder eine Methylgruppe,
R⁷ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder
Methoxygruppe,
R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R⁹ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei
Halogenatome, fünf Fluoratome, eine Alkylgruppe, eine oder
zwei Trifluormethylgruppen oder durch ein Halogenatom und
eine Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine in 4-Posi
tion gegebenenfalls durch ein Fluoratom substituierte 1-Naph
thylgruppe, eine 2-Naphthylgruppe, eine 1,2,3,4-Tetrahydro-
2-naphthylgruppe, eine Pyridyl- oder 4-Biphenylgruppe oder
eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Thie
nylgruppe bedeuten,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl
gruppe und R⁹ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend
erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome ent
halten können und die vorstehend erwähnten Halogenatome je
weils ein Fluor- oder Chloratom bedeuten können, deren Enan
tiomere, Diastereomere und deren Salze.Preference is given to the compounds of general formula I in which
n are the numbers 0 or 1,
A is a single bond, a straight-chain or branched alkylene group having 1 to 17 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms,
X is a carbonyl or sulfonyl group,
Y is an oxygen atom,
R¹ to R⁴ each represent a hydrogen atom or
one or two of the radicals R¹ to R⁴ independently of one another in each case a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and the remaining of the radicals R¹ to R⁴ each represent a hydrogen atom,
R⁵ and R⁶, which may be the same or different, are a hydrogen atom or a methyl group,
R⁷ is a hydrogen or halogen atom, a methyl or methoxy group,
R⁸ is a hydrogen atom or a methyl group and
R⁹ is a hydrogen atom, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a phenyl optionally substituted by one or two halogen atoms, five fluorine atoms, an alkyl group, one or two trifluoromethyl groups or by a halogen atom and an alkyl group, one in 4-posi tion optionally by a fluorine atom substituted 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl group, a pyridyl or 4-biphenyl group or an optionally substituted by a halogen atom Thie nylgruppe mean
wherein A can not be a single bond when X is the sulfonyl group and R⁹ is a hydrogen atom, and
wherein, unless otherwise stated, the above-mentioned alkyl moieties can each contain 1 to 3 carbon atoms ent and the above-mentioned halogen atoms may each mean a fluorine or chlorine atom whose enantiomers, diastereomers and their salts.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der
n die Zahl 0,
A eine Einfachbindung,
X eine Carbonylgruppe,
Y ein Sauerstoffatom,
R¹ bis R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe und
R⁹ eine in Position 4 gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-
oder Bromatom oder durch eine Trifluormethylgruppe substitu
ierte Phenylgruppe bedeuten,
und deren Salze,
insbesondere jedoch die Verbindung
(1) = N-(4-Chlorbenzoyl)-N′-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]
piperazin,
und deren Salze.Particular preference is given to the compounds of the general formula I in which
n is the number 0,
A is a single bond,
X is a carbonyl group,
Y is an oxygen atom,
R¹ to R⁴ each represent a hydrogen atom,
R⁷ and R⁸ independently of one another each represent a hydrogen atom or a methyl group and
R⁹ is a phenyl radical optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a trifluoromethyl group in position 4,
and their salts,
but especially the connection
(1) = N- (4-chlorobenzoyl) -N '- [4- (2-oxazolin-2-yl) benzyl] piperazine,
and their salts.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich darstel len durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II,The compounds of general formula I can be illustrated len by reaction of compounds of general formula II,
in der
A, X, und R⁷ bis R⁹ wie eingangs definiert sind und R¹⁰ einen
Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel III,in the
A, X, and R⁷ to R⁹ are as defined above and R¹⁰ is an alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms, with a compound of general formula III,
in der n, Y und R¹ bis R⁶ wie eingangs definiert sind.in which n, Y and R¹ to R⁶ are as defined above.
Die Umsetzungen werden zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Propanol, in einem Ether wie beispielsweise Diethyl ether, Di-n-propylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Di methylformamid, Dimethylsulfoxid oder in einem Gemisch der vorstehend erwähnten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwe senheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels wie ter tiäre Amine, Natriumcarbonat oder Calciumcarbonat bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion jedoch in einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur zwischen 20 und 80°C durchge führt. Vorteilhafterweise werden die Verbindungen der allge meinen Formel II als Salze, vorzugsweise als Hydrochloride, eingesetzt und die Reaktion in Gegenwart von anorganischen oder organischen Basen, vorzugsweise tertiären organischen Aminen wie Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin oder einem Überschuß der Verbindungen der allgemeinen Formel III durch geführt.The reactions are conveniently carried out in a suitable Solvent, for. In an alcohol such as methanol, ethanol or propanol, in an ether such as diethyl ether, di-n-propyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, in di methylformamide, dimethyl sulfoxide or in a mixture of aforementioned solvent, optionally in Anwe senheit of a hydrogen halide-binding agent such ter tiary amines, sodium carbonate or calcium carbonate in one Temperature between 0 and 100 ° C performed. Preferably However, the reaction is in an alcohol such as methanol or Ethanol at a temperature between 20 and 80 ° C Runaway leads. Advantageously, the compounds of the general my formula II as salts, preferably as hydrochlorides, used and the reaction in the presence of inorganic or organic bases, preferably tertiary organic Amines such as triethylamine or ethyldiisopropylamine or a Excess of the compounds of the general formula III guided.
Die nach dem vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindun gen der allgemeinen Formel I lassen sich nach bekannten Methoden, z. B. Kristallisation, Destillation oder Chromato graphie reinigen und isolieren. Sie können nach an sich be kannten Methoden in ihre Säureadditionssalze mit anorgani schen oder organischen Säuren übergeführt werden.The compounds prepared by the above process gene of the general formula I can be according to known Methods, eg. As crystallization, distillation or chromato clean and insulate graph. You can according to be knew methods in their acid addition salts with anorgani or organic acids are transferred.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können je nach Natur der Reste R¹ bis R⁶ die mit diesen Resten verbun denen Kohlenstoffatome in optisch aktiver Form vorliegen. Die Erfindung umfaßt sowohl die reinen Isomeren als auch die Ge mische der verschiedenen Isomeren.In the compounds of formula I according to the invention can ever by nature of the radicals R¹ to R⁶ verbun with these radicals which carbon atoms are present in optically active form. The Invention includes both the pure isomers and the Ge mix the different isomers.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich wie folgt herstellen:The compounds of general formula II can be as produce follow:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,Reaction of a compound of general formula IV,
in der
A, X, R⁸ und R⁹ wie eingangs definiert sind, mit einer Verbin
dung der allgemeinen Formel V,in the
A, X, R⁸ and R⁹ are as defined above, with a connec tion of the general formula V,
in der
R⁷ wie eingangs definiert ist und Z eine reaktive Austritts
gruppe wie beispielsweise ein Halogenatom bedeutet, ergibt die
entsprechende Verbindung der Formel VI,in the
R⁷ is as defined above and Z is a reactive leaving group such as a halogen atom, the corresponding compound of formula VI,
die wiederum durch Umsetzung mit einem Alkohol R¹⁰OH in Gegen wart von Chlorwasserstoff zu der Ausgangsverbindung der Formel II führt.in turn, by reaction with an alcohol R¹⁰OH in counter hydrogen chloride to the starting compound of the formula II leads.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interes sante biologische Eigenschaften. Sie stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese, insbesondere Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase dar. Aufgrund ihrer bio logischen Eigenschaften sind sie besonders geeignet zur Be handlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien, insbesondere der Hypercholesterolämie, der Hyperlipoproteinämie und der Hypertriglyceridämie und den daraus resultierenden atheros klerotischen Gefäßveränderungen mit ihren Folgeerkrankungen wie koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens, Gangrän und andere.The compounds of general formula I have interes sante biological properties. They are inhibitors of Cholesterol biosynthesis, especially inhibitors of the enzyme 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase. Due to their bio logical properties, they are particularly suitable for Be treatment and prophylaxis of hyperlipidemia, in particular hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia and Hypertriglyceridemia and the resulting atheros sclerotic vascular changes with their sequelae such as coronary heart disease, cerebral ischemia, claudication intermittens, gangrene and others.
Zur Behandlung dieser Erkrankungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dabei entweder alleine zur Monothe rapie eingesetzt werden oder in Kombination mit anderen cho lesterol- oder lipidsenkenden Substanzen zur Anwendung ge langen, wobei die Verbindungen vorzugsweise als orale Formu lierung, gegebenenfalls auch in Form von Suppositorien als rektale Formulierung verabreicht werden können. Als Kombina tionspartner kommen dabei beispielsweise in Frage:For the treatment of these diseases, the compounds the general formula I either alone to Monothe or used in combination with other cho lesterol- or lipid-lowering substances for use ge long, the compounds preferably as oral Formu lierungs, possibly also in the form of suppositories as rectal formulation can be administered. As Kombina For example:
- - gallensäurebindende Harze wie z. B. Cholestyramin, Chole stipol und andere,- bile acid binding resins such. Cholestyramine, Chole stipol and others,
- - Verbindungen, die die Cholesterolresorption hemmen, wie z. B. Sitosterol und Neomycin,- Compounds that inhibit cholesterol absorption, such as z. For example, sitosterol and neomycin,
- - Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingrei fen, wie z. B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin und andere,- Compounds that enter into cholesterol biosynthesis fen, such as B. HMG-CoA reductase inhibitors such as lovastatin, Simvastatin, pravastatin and others,
- - Squalen-Epoxidaseinhibitoren wie beispielsweise NB 598 und analoge Verbindungen sowie Squalene epoxidase inhibitors such as NB 598 and analogous connections as well
- - Squalen-Synthetaseinhibitoren wie beispielsweise Vertreter der Klasse der Isoprenoid-(phosphinylmethyl)phosphonate und Squalestatin.- Squalene synthetase inhibitors such as representatives the class of isoprenoid (phosphinylmethyl) phosphonates and Squalestatin.
Als weitere mögliche Kombinationspartner sind noch zu erwäh nen die Klasse der Fibrate, wie Clofibrat, Bezafibrat, Gem fibrozil und andere, Nikotinsäure, ihre Derivate und Analoge wie beispielsweise Acipimox sowie Probucol.As another possible combination partners are still erwäh the class of fibrates, such as clofibrate, bezafibrate, gem fibrozil and others, nicotinic acid, its derivatives and analogues such as Acipimox and probucol.
Desweiteren sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen. Cholesterol ist ein essentieller Zellbestandteil und muß für die Zellproli feration, d. h. Zellteilung, in ausreichender Menge vorhan den sein. Die Inhibierung der Zellproliferation durch Inhi bierung der Cholesterolbiosynthese ist am Beispiel der glat ten Muskelzellen mit dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor des Me vinolintyps Lovastatin, wie eingangs erwähnt, beschrieben.Furthermore, the compounds of the general formula I suitable for the treatment of diseases with excessive Cell proliferation related. Cholesterol is an essential cell component and must be for the cell prolix feration, d. H. Cell division, in sufficient quantity vorhan be his. The inhibition of cell proliferation by Inhi The synthesis of cholesterol biosynthesis is exemplified by the glat muscle cells with the HMG-CoA reductase inhibitor of Me vinoline type lovastatin, as mentioned at the beginning.
Als Beispiele für Erkrankungen, die mit überhöhter Zellpro liferation zusammenhängen sind zunächst Tumorerkrankungen zu nennen. In Zellkultur- und in-vivo-Experimenten wurde ge zeigt, daß die Senkung des Serumcholesterols oder der Ein griff in die Cholesterolbiosynthese durch HMG-CoA-Reduktase inhibitoren das Tumorwachstum vermindert (Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind deshalb aufgrund ihrer cholesterolbiosynthese inhibitorischen Wirkung potentiell für die Behandlung von Tumorerkrankungen geeignet. Sie können dabei alleine oder zur Unterstützung bekannter Therapieprinzipien Verwendung finden.As examples of diseases associated with excessive cell prol are related to life-cycle diseases call. In cell culture and in vivo experiments, ge shows that the lowering of serum cholesterol or Ein interfered with cholesterol biosynthesis by HMG-CoA reductase inhibits tumor growth (Lancet 339, 1154-1156 [1992]). The compounds of the invention Formula I are therefore due to their cholesterol biosynthesis inhibitory effect potentially for the treatment of Suitable for tumor diseases. You can do it alone or to support known therapeutic principles use Find.
Als weitere Beispiele sind hyperproliferative Hauterkrankun gen wie beispielsweise Psoriasis, Basalzellkarzinome, Plat tenepithelkarzinome, Keratosis und Keratinisierungsstörungen zu nennen. Der hier verwendete Ausdruck "Psoriasis" bezeich net eine hyperproliferativ-entzündliche Hauterkrankung, die den Regulierungsmechanismus der Haut verändert. Insbesondere werden Läsionen gebildet, die primäre und sekundäre Verände rungen der Proliferation in der Epidermis, entzündliche Re aktionen der Haut und die Expression regulatorischer Mole küle wie Lymphokine und Entzündungsfaktoren beinhalten. Pso riatische Haut ist morphologisch durch einen verstärkten Um satz von Epidermiszellen, verdickte Epidermis, abnormale Ke ratinisierung entzündlicher Zellinfiltrate in die Dermis schicht und polymorphonucleäre Leukozyteninfiltration in die Epidermis, die eine Zunahme des Basalzellzyklus bedingt, ge kennzeichnet. Zusätzlich sind hyperkeratotische und parake ratotische Zellen anwesend. Der Ausdruck "Keratosis", "Ba salzellkarzinome", "Plattenepithelkarzinome" und "Keratini sierungsstörungen" bezieht sich auf hyperproliferative Haut erkrankungen, bei denen der Regulierungsmechanismus für die Proliferation und Differenzierung der Hautzellen unterbro chen ist.Further examples are hyperproliferative skin diseases such as psoriasis, basal cell carcinomas, plat tenepithelial carcinomas, keratosis and keratinization disorders to call. The term "psoriasis" as used herein denotes net a hyperproliferative-inflammatory skin disease, the changed the regulatory mechanism of the skin. In particular Lesions are formed, the primary and secondary changes proliferation in the epidermis, inflammatory re actions of the skin and the expression of regulatory moles such as lymphokines and inflammatory factors. Pso riyan skin is morphologically enhanced by a um Epidermal cells, thickened epidermis, abnormal Ke Ratinization of inflammatory cell infiltrates into the dermis layer and polymorphonuclear leukocyte infiltration into the Epidermis, which causes an increase in the basal cell cycle, ge features. In addition, hyperkeratotic and parake ratotic cells present. The term "keratosis", "Ba saline carcinomas, squamous cell carcinomas and keratini sierungsstörungen "refers to hyperproliferative skin diseases, where the regulatory mechanism for the Proliferation and differentiation of skin cells interrupted is.
Die Verbindungen der Formel I sind wirksam als Antagonisten der Hauthyperproliferation, d. h. als Mittel, die die Hyper proliferation menschlicher Keratinozyten hemmen. Die Verbin dungen sind infolgedessen als Mittel zur Behandlung hyper proliferativer Hauterkrankungen wie Psoriasis, Basalzellkar zinomen, Keratinisierungsstörungen und Keratosis geeignet. Zur Behandlung dieser Krankheiten können die Verbindungen der Formel I entweder oral oder topisch appliziert werden, wobei sie entweder alleine in Form der Monotherapie oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen eingesetzt werden kön nen.The compounds of formula I are effective as antagonists skin hyperproliferation, d. H. as a means that the hyper proliferation of human keratinocytes. The verbin As a result, treatments are hyper-medications proliferative skin diseases such as psoriasis, basal cell carcinoma zinomata, keratinization disorders and keratosis. To treat these diseases, the compounds of formula I are administered either orally or topically, being either alone in the form of monotherapy or in Can be used in combination with known active ingredients NEN.
Des weiteren zu nennen sind durch chirurgische Maßnahmen wie PTCA (perkutane transluminale coronare Angioplastie) oder Bypass-Operationen ausgelöste hyperproliferative Gefäßer krankungen wie Stenosen und Gefäßverschlüsse, die auf der Proliferation glatter Muskelzellen beruhen. Wie eingangs er wähnt läßt sich diese Zellproliferation bekanntlich durch HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren vom Mevinolintyp, wie Lovasta tin, unterdrücken. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung und Prophy laxe dieser Erkrankungen, wobei sie entweder alleine oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen, wie z. B. intravenös appliziertes Heparin, vorzugsweise in oraler Applikation Ver wendung finden können.Further to call are by surgical measures such as PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty) or Bypass surgeries triggered hyperproliferative vasculature Illnesses such as stenoses and vascular occlusions that are on the Proliferation of smooth muscle cells. As he at the beginning It is well known that this cell proliferation can be achieved HMV CoA reductase inhibitors of the mevinolin type, such as Lovasta tin, suppress. Due to their inhibitory effect on cholesterol biosynthesis are also the compounds of general formula I suitable for treatment and prophylaxis lax of these diseases, either alone or in Combination with known agents, such. B. intravenously applied heparin, preferably in oral administration Ver can find application.
Eine weitere Einsatzmöglichkeit der erfindungsgemäßen Ver bindungen der allgemeinen Formel I ist die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden. Die Gallensteinbildung wird dadurch ausgelöst, daß die Cholesterolkonzentration in der Galle die maximale Löslichkeit des Cholesterols in der Gallenflüssigkeit überschreitet, wodurch es zur Ausfällung des Cholesterols in Form von Gallensteinen kommt. Lipidsenker aus der Klasse der Fibrate führen zu einer erhöhten Ausschei dung von Neutralsteroiden über die Galle und erhöhen die Nei gung zur Gallensteinbildung.Another possible use of Ver invention Compounds of general formula I is the prophylaxis and Treatment of gallstone disease. The gallstone formation is triggered by the fact that the cholesterol concentration in bile the maximum solubility of cholesterol in the Bile exceeds, causing it to precipitate of cholesterol in the form of gallstones. lipid-lowering agents from the class of fibrates lead to increased excretion Neutral Steroids via the bile and increase the Nei for gallstone formation.
Im Gegensatz dazu führen Cholesterolbiosynthesehemmer wie Lovastatin oder Pravastatin zu keiner erhöhten Gallenstein bildung, sondern können im Gegenteil eine Reduktion der Cho lesterolkonzentration in der Galle bewirken und damit den so genannten lithogenen Index, ein Maß für die Wahrscheinlich keit der Gallensteinbildung, vermindern. Dies ist beschrie ben in Gut 31, 348-350 [1990] sowie in Z. Gastroenterol. 29, 242-245 [1991].In contrast, cholesterol biosynthesis inhibitors such as Lovastatin or pravastatin did not increase gallstones on the contrary, a reduction of Cho lesterol concentration in the bile effect and thus the so called lithogenic index, a measure of the probability reduce gallstone formation. This is described ben in Gut 31, 348-350 [1990] and in Z. Gastroenterol. 29 242-245 [1991].
Darüber hinaus ist in Gastroenterology 102, No. 4, Pt. 2, A 319 [1992] die Wirksamkeit von Lovastatin bei der Auflö sung von Gallensteinen, insbesondere in Kombination mit Ur sodeoxycholsäure beschrieben. Aufgrund ihrer Wirkungsweise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I deshalb auch für die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden von Bedeutung. Sie können dabei entweder allein oder in Kombina tion mit bekannten Therapien wie beispielsweise der Behand lung mit Ursodeoxycholsäure oder der Schockwellenlithotripsie vorzugsweise in oraler Applikation Verwendung finden.In addition, in Gastroenterology 102, no. 4, Pt. 2, A 319 [1992] the efficacy of lovastatin in the dissolution of gallstones, in particular in combination with Ur Sodeoxycholic acid described. Because of their mode of action Therefore, the compounds of general formula I are also for the prophylaxis and treatment of gallstone disease Meaning. You can do it either alone or in Kombina tion with known therapies such as the treatment with ursodeoxycholic acid or shock wave lithotripsy preferably used in oral application.
Schließlich sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Therapie von Infektionen durch pathogene Pilze wie z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. und an dere. Wie bereits eingangs erwähnt ist das Endprodukt der Sterolbiosynthese im Pilzorganismus nicht Cholesterol, son dern das für die Integrität und Funktion der Pilzzellmembra nen essentielle Ergosterol. Die Inhibierung der Ergosterol biosynthese führt deshalb zu Wachstumsstörungen und gegebe nenfalls zur Abtötung der Pilzorganismen.Finally, the compounds of the general formula I suitable for the treatment of infections caused by pathogenic fungi such as Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. and on more complete. As already mentioned, the end product of Sterol biosynthesis in the fungal organism not cholesterol, son this is important for the integrity and function of the fungus cell membrane essential ergosterol. The inhibition of ergosterol biosynthesis therefore leads to growth disorders and give if necessary to kill the fungal organisms.
Zur Behandlung von Mykosen können die Verbindungen der all gemeinen Formel I entweder oral oder topisch appliziert wer den. Dabei können sie entweder alleine oder in Kombination mit bekannten antimykotischen Wirkstoffen eingesetzt werden, insbesondere mit solchen, die in andere Stufen der Sterol biosynthese eingreifen, wie beispielsweise den Squalen- Epoxidasehemmern Terbinafin und Naftifin oder den Lanoste rol-14α-Demethylaseinhibitoren vom Azol-Typ wie beispiels weise Ketoconazol und Fluconazol.For the treatment of mycoses, the compounds of all of general formula I administered either orally or topically who the. They can do it alone or in combination be used with known antifungal agents, especially with those in other stages of sterol biosynthesis, such as the squalene Epoxidase inhibitors terbinafine and naftifine or the Lanoste azol-type rol-14α-demethylase inhibitors such as, for example, wise ketoconazole and fluconazole.
Eine weitere Verwendungsmöglichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I betrifft die Anwendung in der Geflügel haltung. Die Senkung des Cholesterolgehaltes von Eiern durch Verabreichung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors Lovastatin an Legehennen ist beschrieben (FASEB Journal 4, A 533, Abstracts 1543 [1990]). Die Erzeugung cholesterolarmer Eier ist von Interesse, da die Cholesterolbelastung des Körpers durch Eier mit reduziertem Cholesterolgehalt ohne eine Änderung der Ernährungsgewohnheiten vermindert werden kann. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in der Geflügelzucht zur Erzeugung cholesterolarmer Eier Verwendung finden, wobei die Substanzen vorzugsweise als Zusatz zum Futter verabreicht werden.Another use of the compounds of general formula I relates to the application in poultry attitude. Lowering the cholesterol content of eggs Administration of the HMG CoA reductase inhibitor lovastatin Laying hens is described (FASEB Journal 4, A 533, Abstracts 1543 [1990]). The production of cholesterol eggs is from Interest, because the cholesterol load of the body through Eggs with reduced cholesterol content without a change the nutritional habits can be reduced. by virtue of their inhibitory effect on cholesterol biosynthesis the compounds of general formula I can also be found in the Poultry for the production of cholesterol eggs use find, the substances preferably as an additive to Be given food.
Die biologische Wirkung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde nach folgenden Methoden bestimmt:The biological effect of compounds of the general formula I was determined by the following methods:
Humane Hepatoma-Zellen (HEP-G2) werden nach 3-tägiger An zucht für 16 Stunden in cholesterolfreiem Medium stimuliert. Die zu testenden Substanzen (gelöst in Dimethylsulfoxid, End konzentration 0,1%) werden während dieser Stimulationsphase zugesetzt. Anschließend wird nach Zugabe von 200 µMol/l 2-¹⁴C-Acetat für weitere zwei Stunden bei 37°C im Brut schrank weiterinkubiert.Human hepatoma cells (HEP-G2) are dosed after 3 days pork for 16 hours in cholesterol-free medium. The substances to be tested (dissolved in dimethyl sulfoxide, End concentration 0.1%) during this stimulation phase added. Subsequently, after addition of 200 .mu.mol / l 2-¹⁴C-acetate for another two hours at 37 ° C in the brood cabinet further incubated.
Nach Ablösung der Zellen und Verseifen der Sterolester wer den nach Extraktion Sterole mit Digitonin zur Fällung ge bracht. Das in digitoninfällbare Sterole eingebaute ¹⁴C-Ace tat wird durch Szintillationsmessung bestimmt.After detachment of the cells and saponification of the sterol esters after extraction sterols with digitonin for precipitation introduced. The ¹⁴C-Ace incorporated into digitonable sterols tat is determined by scintillation measurement.
Die Untersuchung der Hemmwirkung wurde bei Testkonzentratio nen von 10-7 Mol/l und 10-8 Mol/l durchgeführt. Die VerbindungThe investigation of the inhibitory effect was carried out at test concentrations of 10 -7 mol / l and 10 -8 mol / l. The connection
(1) = N-(4-Chlorbenzoyl)-N′-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl] piperazin(1) = N- (4-chlorobenzoyl) -N '- [4- (2-oxazolin-2-yl) benzyl] piperazine
zeigte dabei eine Hemmwirkung von -73 bzw. -52%.showed an inhibitory effect of -73 or -52%.
Wie eingangs erwähnt, sind in der Literatur vereinzelt Inhi bitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase be schrieben, die sich jedoch strukturell sehr stark von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I unterscheiden. Die zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I strukturell nächstverwandten Verbindungen sind in der EP 0 468 457 A1 beschrieben. Zum Vergleich wurde deshalb das Beispiel 1 die ser Publikation nach der oben beschriebenen Bestimmungsme thode in Testkonzentrationen von 10-5 Mol/l und 10-6 Mol/l geprüft. Die dabei gefundenen Hemmwerte von 41% bzw. 13% zeigen, daß diese Verbindungen den erfindungsgemäßen Verbin dungen der allgemeinen Formel I deutlich unterlegen sind.As mentioned above, in the literature isolated Inhi bitoren the enzyme 2,3-Epoxisqualen lanosterol cyclase be described, but structurally very different from the compounds of formula I according to the invention. The compounds structurally closest to the compounds of general formula I are described in EP 0 468 457 A1. For comparison, therefore, Example 1 of this publication was tested according to the method of determination described above in test concentrations of 10 -5 mol / l and 10 -6 mol / l. The inhibition values of 41% and 13% found in this case show that these compounds are clearly inferior to the compounds of general formula I according to the invention.
Die Inhibierung des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyc lase bewirkt eine Erhöhung der 2,3-Epoxisqualenspiegel in Leber und Plasma. Die Menge an gebildetem 2,3-Epoxisqualen dient daher als direktes Maß für die Wirkstärke am Ganztier. Die Bestimmung wird nach folgender Methode durchgeführt:The inhibition of the enzyme 2,3-epoxysqualene-lanosterol-Cyc lase causes an increase in the 2,3-epoxyqualene levels in Liver and plasma. The amount of 2,3-epoxysqualene formed therefore serves as a direct measure of the potency of the whole animal. The determination is carried out according to the following method:
Männlichen Wistar-Ratten (160-190 g Körpergewicht) wird die in 1,5%iger wäßriger Methylcellulose suspendierte Prüfsub stanz via Schlundsonde appliziert. 5 Stunden nach Applika tion wird Blut retroorbital aus dem Venenplexus gewonnen. Plasma wird nach der Methode von Bligh und Dyer (Canad. J. Biochem. Physiol. 37, 912, [1959]) aufgearbeitet, über eine Vorsäule gereinigt und danach mittels HPLC analysiert. Die erhaltenen Peaks werden über Eichsubstanzen identifiziert und quantifiziert. Ein interner Standard dient der Überprü fung der Reproduzierbarkeit der Ergebnisse.Male Wistar rats (160-190 g body weight) will be the Test Subd suspended in 1.5% aqueous methylcellulose applied via gavage. 5 hours after application Blood is recovered retro orbitally from the venous plexus. Plasma is prepared by the method of Bligh and Dyer (Canad. Biochem. Physiol. 37, 912, [1959]), on a Pre column cleaned and then analyzed by HPLC. The obtained peaks are identified by calibration substances and quantified. An internal standard is used for checking testing the reproducibility of the results.
Die Untersuchungen wurden mit Konzentrationen von 0,1 bzw. 1,0 mg/kg durchgeführt.The investigations were carried out with concentrations of 0.1 or 1.0 mg / kg.
Die Verbindung (1) zeigte dabei 2,3-Epoxisqualen-Konzentratio nen von 0,55 bzw. 3,15 µg/ml im Plasma der Ratte.Compound (1) exhibited 2,3-epoxysqualene concentration of 0.55 and 3.15 μg / ml in the plasma of the rat.
Bei den Kontrolltieren treten unter den Versuchsbedingungen keine meßbaren 2,3-Epoxisqualenspiegel auf. In the control animals occur under the experimental conditions no measurable 2,3-epoxide squalane levels.
Von keinem der in der Literatur beschriebenen Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase ist bisher eine Inhibierung der Cholesterolbiosynthese am Ganztier be schrieben.None of the inhibitors described in the literature of the enzyme 2,3-epoxysqualene-lanosterol-cyclase is so far an inhibition of cholesterol biosynthesis in the whole animal be wrote.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen für die orale, rektale und topische Verabreichung einarbeiten.For pharmaceutical application, the compounds of the general formula I in a conventional manner in the conventional pharmaceutical preparations for oral, incorporate rectal and topical administration.
Formulierungen für die orale Verabreichung umfassen bei spielsweise Tabletten, Dragees und Kapseln, für die rektale Verabreichung kommen vorzugsweise Suppositorien in Betracht. Die Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 1200 mg für einen Men schen mit 60 kg Körpergewicht, bevorzugt ist jedoch eine Ta gesdosis von 5 bis 100 mg für einen Menschen mit 60 kg Kör pergewicht. Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Ein zelgaben aufgeteilt.Formulations for oral administration include For example, tablets, dragees and capsules, for the rectal Preferably, suppositories are contemplated. The daily dose is between 1 and 1200 mg for a men with 60 kg body weight, but is preferably a Ta 5 to 100 mg dose for a person weighing 60 kg pergewicht. The daily dose is preferably in 1 to 3 A divided into portions.
Bei topischer Anwendung können die Verbindungen in Zuberei tungen, die etwa 1 bis 1000 mg, insbesondere 10 bis 300 mg Wirkstoff pro Tag enthalten, verabreicht werden. Die Tages dosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.For topical application, the compounds may be in the bait tions, which are about 1 to 1000 mg, in particular 10 to 300 mg Active ingredient per day, administered. The day dose is preferably divided into 1 to 3 single doses.
Topische Formulierungen umfassen Gele, Cremes, Lotionen, Salben, Puder, Aerosole und andere herkömmliche Formulierun gen zur Anwendung von Heilmitteln auf der Haut. Die Wirk stoffmenge für die topische Anwendung beträgt 1 bis 50 mg pro Gramm Formulierung, vorzugsweise jedoch 5 bis 20 mg pro Gramm Formulierung. Neben der Anwendung auf der Haut können die topischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung auch angewandt werden bei der Behandlung von Schleimhäuten, die der topischen Behandlung zugänglich sind. Beispielsweise können die topischen Formulierungen auf die Schleimhäute des Mundes, des unteren Colons und andere aufgebracht werden. Topical formulations include gels, creams, lotions, Ointments, powders, aerosols and other conventional formulations for the application of remedies on the skin. The Wirk amount of substance for topical application is 1 to 50 mg per gram of formulation, but preferably 5 to 20 mg per Gram formulation. In addition to the application on the skin can the topical formulations of the present invention also be applied in the treatment of mucous membranes, the the topical treatment are accessible. For example The topical formulations on the mucous membranes of the Mouth, lower colon, and others.
Zur Anwendung in der Geflügelzucht zur Erzeugung choleste rolarmer Eier werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I den Tieren nach den üblichen Methoden als Zusatz zu geeigne ten Futtermitteln verabreicht. Die Konzentration der Wirk stoffe im Fertigfutter beträgt normalerweise 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5%.For use in poultry farming to produce choleste Rolar eggs become the active ingredients of the general formula I. the animals by the usual methods as an addition to approe animal feed. The concentration of the active in finished feed is normally 0.01 to 1%, but preferably 0.05 to 0.5%.
Die Wirkstoffe können als solche dem Futter zugesetzt wer den. So enthalten die erfindungsgemäßen Futtermittel für Le gehennen neben dem Wirkstoff und gegebenenfalls neben einer üblichen Vitamin-Mineral-Mischung beispielsweise Mais, Soja bohnenmehl, Fleischmehl, Futterfett und Sojaöl. Zu diesem Futter wird eine der eingangs erwähnten Verbindungen der Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5% zugemischt. The active ingredients can be added to the feed as such the. Thus, the feeds of the invention for Le go next to the active substance and if necessary next to one usual vitamin-mineral mixture such as corn, soy bean meal, meat meal, feed fat and soybean oil. To this Food is one of the compounds mentioned above Formula I as active ingredient in a concentration of 0.01 to 1%, but preferably 0.05 to 0.5% mixed.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen Rf-Werte wurden an Fertigplatten der Firma E. Merck, Darmstadt bestimmt und zwar an:The following examples serve to illustrate the invention. The R f values given were determined on ready-made panels from E. Merck, Darmstadt, namely:
- a) Aluminiumoxid F-254 (Typ E)a) alumina F-254 (type E)
- b) Kieselgel 60 F-254.b) Silica gel 60 F-254.
Zu 22,8 g N-Formylpiperazin in 200 ml Tetrahydrofuran werden
unter Eiskühlung 27,6 g Kaliumcarbonat in 30 ml Wasser zuge
fügt. Danach werden 31,5 g 4-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml Te
trahydrofuran bei 10°C innerhalb von 30 Minuten zugetropft.
Nach 45 Minuten wird die Tetrahydrofuranphase abdekantiert,
mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus
einem Diisopropylether/Essigsäureethylester-Gemisch auskristal
lisiert.
Ausbeute: 42 g.To 22.8 g of N-formylpiperazine in 200 ml of tetrahydrofuran 27.6 g of potassium carbonate in 30 ml of water are added under ice cooling. Thereafter, 31.5 g of 4-chlorobenzoyl chloride in 50 ml Te trahydrofuran are added dropwise at 10 ° C within 30 minutes. After 45 minutes, the tetrahydrofuran phase is decanted off, dried with sodium sulfate, evaporated and the residue from a diisopropyl ether / ethyl acetate mixture lkristal lisiert.
Yield: 42 g.
25,2 g N-(4-Chlorbenzoyl)-N′-formylpiperazin werden in einem
Gemisch aus 60 ml 2N-Salzsäure und 200 ml Methanol 18 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Methanol entfernt,
die salzsaure Phase mit Essigsäureethylester überschichtet und
mit 6N-Natronlauge auf pH 12 eingestellt. Nach Sättigen mit
Kochsalz wird die organische Phase abgetrennt, zweimal mit Es
sigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Pha
sen mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ver
dampft.
Ausbeute: 6,4 g.
25.2 g of N- (4-chlorobenzoyl) -N'-formylpiperazine are stirred for 18 hours at room temperature in a mixture of 60 ml of 2N hydrochloric acid and 200 ml of methanol. Thereafter, the methanol is removed, the hydrochloric acid phase is covered with ethyl acetate and adjusted to pH 12 with 6N sodium hydroxide solution. After saturation with common salt, the organic phase is separated, extracted twice with ethyl acetate, the combined organic Pha sen dried with magnesium sulfate and the solvent evaporated ver.
Yield: 6.4 g.
5,8 g N-(4-Chlorbenzoyl)piperazin und 5,6 g 4-Cyanobenzylbromid werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und mit 6,9 g Kalium carbonat versetzt. Nach Rühren über Nacht wird die Reaktionsmi schung in 400 ml Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abge saugt, in Essigsäureethylester gelöst, getrocknet und einge dampft. Nach Umkristallisieren aus einem Diisopropylether-Es sigsäureethylester-Gemisch erhält man 3,6 g farblose Kristalle.5.8 g of N- (4-chlorobenzoyl) piperazine and 5.6 g of 4-cyanobenzyl bromide are dissolved in 20 ml of dimethylformamide and with 6.9 g of potassium carbonate added. After stirring overnight, the Reaktionsmi stirred into 400 ml of ice water, the precipitate abge sucks, dissolved in ethyl acetate, dried and turned evaporated. After recrystallization from a diisopropyl ether-Es Acetic acid ethyl ester mixture gives 3.6 g of colorless crystals.
In eine Lösung von 2,8 g N-(4-Chlorbenzoyl)-N′-(4-cyanobenzyl)
piperazin in 30 ml Ethanol werden unter Eiskühlung 10 g Chlor
wasserstoff eingeleitet. Nach Rühren über Nacht wird die Re
aktionsmischung eingedampft, nach Zugabe von Ethanol nochmals
eingedampft und der Rückstand durch Verreiben mit 30 ml Es
sigsäureethylester kristallisiert.
Ausbeute: quantitativ.
Into a solution of 2.8 g of N- (4-chlorobenzoyl) -N '- (4-cyanobenzyl) piperazine in 30 ml of ethanol under cooling with ice 10 g of hydrogen chloride are introduced. After stirring overnight, the reaction mixture Re is evaporated, evaporated again after addition of ethanol and the residue by trituration with 30 ml of ethyl acetate crystallized.
Yield: quantitative.
Beispiel zur Herstellung der Endprodukte:Example for the production of the final products:
918 mg (2 mMol) N-(4-Chlorbenzoyl)-N′-(4-ethoxyimidoylbenzyl)
piperazin-hydrochlorid, 130 mg (2,12 mMol) Ethanolamin und
808 mg (8 mMol) Triethylamin werden in 5 ml Ethanol 5 Stunden
zum Rückfluß erhitzt. Es wird eingeengt, der Rückstand mit
100 ml Essigsäureethylester verrieben, die organische Phase mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Säulenchro
matographie (Kieselgel, Essigsäureethylester/Methanol = 9 : 1,
v:v) erhält man 320 mg (41,7% der Theorie) vom Schmelzpunkt
152°C (Sintern ab 134°C).
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
2,3-2,6 (s, breit,2H); 3,3-3,8 (s+2m,6H); 4,05 (t,2H); 4,4
(t,2H); 7,2-7,4 (m,6H); 7,9 (d,2H).
918 mg (2 mmol) of N- (4-chlorobenzoyl) -N '- (4-ethoxyimidoylbenzyl) piperazine hydrochloride, 130 mg (2.12 mmol) of ethanolamine and 808 mg (8 mmol) of triethylamine are dissolved in 5 ml of ethanol for 5 hours heated to reflux. It is concentrated, the residue triturated with 100 ml of ethyl acetate, the organic phase washed with water, dried and evaporated. After column chromatography (silica gel, ethyl acetate / methanol = 9: 1, v: v), 320 mg (41.7% of theory) of melting point 152 ° C. (sintering from 134 ° C.) are obtained.
1 H-NMR spectrum (200 MHz, CDCl₃); Signals at ppm:
2.3-2.6 (s, broad, 2H); 3.3-3.8 (s + 2m, 6H); 4.05 (t, 2H); 4.4 (t, 2H); 7.2-7.4 (m, 6H); 7.9 (d, 2H).
Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwendungs formen anhand einiger Beispiele beschrieben:The following is the preparation of pharmaceutical application described using a few examples:
Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim
hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche
Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch
ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat
wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerie
ben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten ver
preßt.
Tablettengewicht: 220 mg
Stempel: 9 mm.Potato starch is used to produce a 10% slime by heating. The active substance, lactose and the remaining potato starch are mixed and granulated with the above mucus through a sieve of mesh size 1.5 mm. The granules are dried at 45 ° C, again by the above screen ben siege, mixed with magnesium stearate and pressed ver to tablets.
Tablet weight: 220 mg
Stamp: 9 mm.
Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach be
kanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesent
lichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag´es
werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 300 mg.
The tablets prepared according to Example I are coated according to any known method with a shell which consists in wesent union of sugar and talc. The finished Drag'es are polished using beeswax.
Dragee weight: 300 mg.
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen
und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt
die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.
Zäpfchengewicht: 1,7 g.The finely pulverized active substance is suspended in the molten suppository mass which has been cooled to 40.degree. Pour the mass at 37 ° C in slightly pre-cooled suppository forms.
Suppository weight: 1.7 g.
Die Pulvermischung wird intensiv gemischt und auf einer Kap selabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 abgefüllt, wobei das Endgewicht laufend überprüft wird.The powder mixture is mixed thoroughly and on a cape Self-filling machine in size 3 hard gelatin capsule filled, with the final weight is checked continuously.
Eine Formulierung für die topische Verabreichung der Verbin dungen der Formel I kann folgende Zusammensetzung aufweisen:A formulation for the topical administration of the verbin The compounds of the formula I can have the following composition:
Die Bestandteile 2-6 werden auf 80°C erwärmt bis alles ge schmolzen ist. Danach wird Bestandteil 1 in der öligen Phase gelöst. Bestandteil 7 und 10 werden auf 90°C erwärmt und die Bestandteile 8 und 9 werden in der so erhaltenen wäßrigen Phase gelöst. Danach wird die wäßrige Phase zur Ölphase ge geben und rasch gerührt, so daß eine Emulsion erhalten wird. Danach läßt man langsam auf 50°C abkühlen um die Emulsion zu verfestigen. Unter weiterem Rühren wird das Präparat auf Raumtemperatur abgekühlt. The ingredients 2-6 are heated to 80 ° C until everything ge is melted. Thereafter, ingredient 1 is in the oily phase solved. Component 7 and 10 are heated to 90 ° C and the Ingredients 8 and 9 are in the resulting aqueous Phase solved. Thereafter, the aqueous phase is ge to the oil phase and stirred rapidly to give an emulsion. Then allowed to cool slowly to 50 ° C to the emulsion solidify. With further stirring, the preparation is on Room temperature cooled.
Das folgende Beispiel beschreibt die Herstellung eines Futter mittels für Legehennen:The following example describes the production of a feed by means of laying hens:
Diese Komponenten in den angegebenen Mengen ergeben nach sorg fältigem Mischen 1 kg Futter.These components in the specified amounts give after sorg Mix thoroughly 1 kg of feed.
Claims (10)
n die Zahlen 0 oder 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylen gruppe mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylen gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine <NR¹¹-Gruppe,
R¹ bis R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom oder
einer, zwei oder drei der Reste R¹ bis R⁶, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Dialkylamino gruppe oder durch eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert sein kann, oder eine Alkoxycarbonylgruppe und die übrigen der Reste R¹ bis R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom,
wobei einer, zwei oder alle drei der Reste R¹, R³ und R⁵ auch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe bedeuten können,
R⁷ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxy gruppe,
R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und
R⁹ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Alkylsulfonyl- oder Phenylgruppe substituierte Phe nylgruppe, eine durch zwei Trifluormethylgruppen, zwei bis fünf Halogenatome oder durch ein Halogenatom und eine Alkyl gruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom substituierte Naphthyl- oder Tetrahydronaph thylgruppe, eine Pyridylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe substituierte Thienyl gruppe bedeuten,
R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl gruppe und R⁹ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- und Alkylsulfonylreste jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und die vorstehend erwähnten Halogenatome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten können,
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.1. benzylpiperazines of the general formula I, in the
n are the numbers 0 or 1,
A represents a single bond, a straight-chain or branched alkylene group having 1 to 17 carbon atoms, an alkenylene group having 2 to 17 carbon atoms or an alkynylene group having 2 to 4 carbon atoms,
X is a carbonyl or sulfonyl group,
Y is an oxygen or sulfur atom or a <NR¹¹ group,
R¹ to R⁶ each represent a hydrogen atom or
one, two or three of the radicals R¹ to R⁶, where the radicals may be identical or different, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, by a hydroxy, alkoxy, alkylthio or dialkylamino group or by an optionally a halogen atom or an alkyl group-substituted phenyl group may be substituted, or an alkoxycarbonyl group and the remaining of the radicals R¹ to R⁶ each represents a hydrogen atom,
where one, two or all three of the radicals R¹, R³ and R⁵ can also be a phenyl group optionally substituted by an alkyl group or a halogen atom,
R⁷ is a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy group,
R⁸ is a hydrogen atom or an alkyl group and
R⁹ is a hydrogen atom, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a phenyl group optionally substituted by a halogen atom, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a trifluoromethyl, alkoxy, cyano, nitro, alkylsulfonyl or phenyl group, a phenyl group substituted by two trifluoromethyl groups, two to five halogen atoms or by a halogen atom and an alkyl group, a naphthyl or tetrahydronaph radical optionally substituted by a fluorine atom, a pyridyl group or a thienyl radical optionally substituted by a halogen atom or an alkyl group,
R¹¹ represents a hydrogen atom or an alkyl group,
wherein A can not be a single bond when X is the sulfonyl group and R⁹ is a hydrogen atom, and
Unless otherwise stated, the abovementioned alkyl, alkoxy, alkylthio and alkylsulfonyl radicals may each contain 1 to 3 carbon atoms and the abovementioned halogen atoms may each be a fluorine, chlorine or bromine atom,
their enantiomers, diastereomers and their salts.
n die Zahlen 0 oder 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkeny lengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Y ein Sauerstoffatom,
R¹ bis R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder
einer oder zwei der Reste R¹ bis R⁴ unabhängig voneinander je weils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und die übrigen der Reste R¹ bis R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasser stoffatom oder eine Methylgruppe,
R⁷ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl- oder Meth oxygruppe,
R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R⁹ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, fünf Fluoratome, eine Alkylgruppe, eine oder zwei Trifluormethylgruppen oder durch ein Halogenatom und eine Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine in 4-Posi tion gegebenenfalls durch ein Fluoratom substituierte 1-Naph thylgruppe, eine 2-Naphthylgruppe, eine 1,2,3,4-Tetrahydro- 2-naphthylgruppe, eine Pyridyl- oder 4-Biphenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Thie nylgruppe bedeuten,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl gruppe und R⁹ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome ent halten können und die vorstehend erwähnten Halogenatome je weils ein Fluor- oder Chloratom bedeuten können,
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.2. benzylpiperazines of the general formula I according to claim 1, in which
n are the numbers 0 or 1,
A is a single bond, a straight-chain or branched alkylene group having 1 to 17 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms,
X is a carbonyl or sulfonyl group,
Y is an oxygen atom,
R¹ to R⁴ each represent a hydrogen atom or
one or two of the radicals R¹ to R⁴ independently of one another each represent a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and the remaining radicals R¹ to R⁴ are each a hydrogen atom,
R⁵ and R⁶, which may be the same or different, are a hydrogen atom or a methyl group,
R⁷ is a hydrogen or halogen atom, a methyl or methoxy group,
R⁸ is a hydrogen atom or a methyl group and
R⁹ is a hydrogen atom, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a phenyl optionally substituted by one or two halogen atoms, five fluorine atoms, an alkyl group, one or two trifluoromethyl groups or by a halogen atom and an alkyl group, one in 4-posi tion optionally by a fluorine atom substituted 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl group, a pyridyl or 4-biphenyl group or an optionally substituted by a halogen atom Thie nylgruppe mean
wherein A can not be a single bond when X is the sulfonyl group and R⁹ is a hydrogen atom, and
wherein, unless stated otherwise, the abovementioned alkyl moieties can each contain 1 to 3 carbon atoms and the abovementioned halogen atoms may each represent a fluorine or chlorine atom,
their enantiomers, diastereomers and their salts.
n die Zahl 0,
A eine Einfachbindung,
X eine Carbonylgruppe,
Y ein Sauerstoffatom,
R¹ bis R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R⁹ eine in Position 4 gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder durch eine Trifluormethylgruppe substitu ierte Phenylgruppe bedeuten,
und deren Salze.3. Benzylpiperazines of the general formula I according to claim 1, in which
n is the number 0,
A is a single bond,
X is a carbonyl group,
Y is an oxygen atom,
R¹ to R⁴ each represent a hydrogen atom,
R⁷ and R⁸ independently of one another each represent a hydrogen atom or a methyl group and
R⁹ is a phenyl radical optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a trifluoromethyl group in position 4,
and their salts.
A, X, und R⁷ bis R⁹ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind und R¹⁰ einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen be deutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der
n, Y und R¹ bis R⁶ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, umgesetzt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überge führt wird.10. A process for preparing the compounds according to minde least one of claims 1 to 5, characterized in that a compound of general formula II, in the
A, X, and R⁷ to R⁹ are as defined in claims 1 to 4 and R¹⁰ is an alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms be, with a compound of general formula III, in the
n, Y and R¹ to R⁶ are as defined in claims 1 to 4, is reacted or
a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salt with an inorganic or organic acid.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4407134A DE4407134A1 (en) | 1994-03-04 | 1994-03-04 | New heterocyclyl substd. benzyl-piperazine derivs. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4407134A DE4407134A1 (en) | 1994-03-04 | 1994-03-04 | New heterocyclyl substd. benzyl-piperazine derivs. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4407134A1 true DE4407134A1 (en) | 1995-09-07 |
Family
ID=6511799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4407134A Withdrawn DE4407134A1 (en) | 1994-03-04 | 1994-03-04 | New heterocyclyl substd. benzyl-piperazine derivs. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4407134A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006016237A2 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Heterocyclic derivatives as anti-inflammatory agents |
-
1994
- 1994-03-04 DE DE4407134A patent/DE4407134A1/en not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006016237A2 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Heterocyclic derivatives as anti-inflammatory agents |
| WO2006016237A3 (en) * | 2004-08-04 | 2006-05-26 | Ranbaxy Lab Ltd | Heterocyclic derivatives as anti-inflammatory agents |
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| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |