DE4412692A1 - New cycloalkane oxime derivs. - Google Patents

New cycloalkane oxime derivs.

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Eberhard Dipl Chem Dr Woitun
Peter Dipl Chem Dr Mueller
Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus
Michael Dr Mark
Bernhard Dipl Chem Dr Eisele
Ralph-Michael Dipl B Budzinski
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Abstract

Cycloalkane oxime derivs. of formula (I), their geometric isomers, enantiomers, diastereomers and salts are new: n = 1-2; m 0-1; R<1> = opt. branched 1-5C alkyl; R<2> = opt. branched 1-5C alkyl (opt. mono substd. by OH or opt. branched 1-5C alkoxy, provided these substits are not in position of the alkyl gp); or NR<1>R<2> = a 5-6 membered satd. heterocyclic ring and in the case of a 6-membered ring, one methylene gp. in position 4 can be replaced by O or S; R<3>-R<5> = H or 1-3C alkyl; R<6> = 1-5C alkylene or alkenylene (each opt. mono-substd. by Ph or cyclohexyl).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Cycloalkanonoxime, de­ ren Salze mit physiologisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.The present invention relates to cycloalkanone oximes, de ren salts with physiologically acceptable organic and inorganic acids, process for the preparation of these Compounds and medicines containing them.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese dar, insbesondere Inhibitoren des En­ zyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase, eines Schlüsselen­ zyms der Cholesterolbiosynthese. Die erfindungsgemäßen Ver­ bindungen sind geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien und der Atherosklero­ se. Weitere mögliche Anwendungsgebiete ergeben sich für die Behandlung von hyperproliferativen Haut- und Gefäßerkrankun­ gen, Tumoren, Gallensteinleiden sowie von Mykosen.The compounds of the invention are inhibitors of Cholesterol biosynthesis, in particular inhibitors of En zyms 2,3-epoxysqualene-lanosterol cyclase, a key zyms of cholesterol biosynthesis. The Ver compounds are suitable for the treatment and prophylaxis of Hyperlipidemias, hypercholesterolemia and atherosclerosis se. Other possible applications arise for the Treatment of hyperproliferative skin and vascular diseases conditions, tumors, gallstones and mycoses.

Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, sind für die Behandlung einer Reihe von Krankheitsbildern von Bedeutung. Hier sind vor allem Hypercholesterolämien und Hyperlipidämien zu nennen, die Risikofaktoren für das Ent­ stehen atherosklerotischer Gefäßveränderungen und ihrer Folgeerkrankungen wie beispielsweise koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens und Gangrän darstellen.Compounds that interfere with cholesterol biosynthesis are for the treatment of a number of conditions significant. Here are especially hypercholesterolemias and To name hyperlipidemias, the risk factors for the Ent stand atherosclerotic vascular changes and their Secondary diseases such as coronary heart disease, cerebral ischemia, intermittent claudication and gangrene represent.

Die Bedeutung überhöhter Serum-Cholesterol-Spiegel als Haupt­ risikofaktor für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßver­ änderungen wird allgemein anerkannt. Umfangreiche klinische Studien haben zu der Erkenntnis geführt, daß durch Erniedri­ gung des Serumcholesterols das Risiko, an koronaren Herz­ krankheiten zu erkranken, verkleinert werden kann (Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 [1991]). Da der größte Teil des Cholesterols im Organismus selbst synthetisiert und nur ein geringer Teil mit der Nahrung aufgenommen wird, stellt die Hemmung der Biosyhthese einen besonders attraktiven Weg dar, den erhöhten Cholesterolspiegel zu senken.The importance of excessive serum cholesterol levels as the main Risk factor for the development of atherosclerotic vascular Ver Changes are generally accepted. Extensive clinical Studies have led to the realization that by Erniedri  Serum cholesterol increases the risk of coronary heart disease illnesses, can be reduced (Current Opinion in Lipidology 2 (4), 234 [1991]). Because the biggest part of cholesterol in the organism itself synthesized and only a small part of the food is consumed the inhibition of biosynthesis is a particularly attractive way to lower the elevated cholesterol level.

Daneben werden als weitere mögliche Anwendungsgebiete von Cholesterolbiosynthesehemmern die Behandlung hyperprolifera­ tiver Haut- und Gefäßerkrankungen sowie von Tumorerkrankun­ gen, die Behandlung und Prophylaxe von Gallensteinleiden so­ wie der Einsatz bei Mykosen beschrieben. Hierbei handelt es sich im letzten Fall um einen Eingriff in die Ergosterolbio­ synthese in Pilzorganismen, welche weitgehend analog der Cholesterolbiosynthese in Säugerzellen verläuft.In addition, as further possible applications of Cholesterol biosynthesis inhibitors the treatment hyperprolifera tive skin and vascular diseases as well as of tumor patients conditions, the treatment and prophylaxis of gallstones as the use described in mycoses. This is it in the latter case an intervention in the Ergosterolbio synthesis in fungal organisms, which are largely analogous to Cholesterol biosynthesis proceeds in mammalian cells.

Die Cholesterol- bzw. die Ergosterolbiosynthese verläuft, ausgehend von Essigsäure, über eine größere Zahl von Reak­ tionsschritten. Dieser Vielstufenprozeß bietet eine Reihe von Eingriffsmöglichkeiten, von denen als Beispiele genannt seien:Cholesterol or ergosterol biosynthesis proceeds, starting from acetic acid, over a greater number of reac tion steps. This multistage process offers a range of intervention options, of which are given as examples are:

Für die Inhibition des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl- Coenzym A (HMG-CoA)-Synthase werden β-Lactone und β-Lactame mit potentieller antihypercholesterolämischer Wirkung er­ wähnt (siehe J. Antibiotics 40, 1356 [1987] , US-A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597).For the inhibition of the enzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A (HMG-CoA) synthase becomes β-lactones and β-lactams with potential antihypercholesterolemic effect mentions (see J. Antibiotics 40, 1356 [1987], US-A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597).

Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase stellen 3,5-Dihy­ droxycarbonsäuren vom Mevinolintyp und deren 8-Lactone dar, de­ ren Vertreter Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin in der Therapie von Hypercholesterolämien Verwendung finden. Weitere mögliche Anwendungsgebiete dieser Verbindungen sind Pilzinfek­ tionen (US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992), Haut­ erkrankungen (EP-A-0 369 263) sowie Gallensteinleiden und Tu­ morerkrankungen (US-A-5,106,992; Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Inhibitors of the enzyme HMG-CoA reductase make 3,5-dihy Mevinoline-type droxycarboxylic acids and their 8-lactones are de Lovastatin, Simvastatin and Pravastatin in the Therapy of hypercholesterolemias use. Further potential applications of these compounds are fungal infections (US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992), skin diseases (EP-A-0 369 263) as well as gallstones and Tu Morphology (US-A-5,106,992; Lancet 339, 1154-1156 [1992]).  

Die Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen durch Lova­ statin ist beschrieben in Car diovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 [1991].The inhibition of smooth muscle cell proliferation by Lova statin is described in Car diovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 [1991].

Inhibitoren des Enzyms Squalen-Synthetase sind z. B. Isopre­ noid-(phosphinylmethyl)phosphonate, deren Eignung zur Behand­ lung von Hypercholesterolämien, Gallensteinleiden und Tumor­ erkrankungen beschrieben ist in EP-A-0 409 181 sowie J. Med. Chemistry 34, 1912 [1991], ferner die Squalestatine mit cho­ lesterolsenkender und antimykotischer Wirkung (J. Antibotics 45, 639-647 [1992] und J. Biol. Chemistry 267, 11705-11708 [1992].Inhibitors of the enzyme squalene synthetase are e.g. B. Isopre noid- (phosphinylmethyl) phosphonates, their suitability for treatment hypercholesterolemia, gallstone disease and tumor Diseases described in EP-A-0 409 181 and J. Med. Chemistry 34, 1912 [1991], also the squalestatine with cho ester-lowering and antifungal activity (J. Antibotics 45, 639-647 [1992] and J. Biol. Chemistry 267, 11705-11708 [1992].

Als Inhibitoren des Enzyms Squalen-Epoxidase sind bekannt Allylamine wie Naftifin und Terbinafin, die als Mittel gegen Pilzerkrankungen Eingang in die Therapie gefunden haben, so­ wie das Allylamin NB-598 mit antihypercholesterolämischer Wirkung (J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078, [1990]) und Fluorsqualen-Derivate mit hypocholesterolämischer Wirkung (US-A-5,011,859). Des weiteren sind Piperidine und Azadeca­ line mit potentieller hypocholesterolämischer und/oder anti­ fungaler Wirkung beschrieben, deren Wirkmechanismus nicht eindeutig geklärt ist und welche Squalenepoxidase- und/oder 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase-Inhibitoren darstellen (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5,084,461 und EP-A-0 468 457).As inhibitors of the enzyme squalene epoxidase are known Allylamines such as naftifine and terbinafine, which are used as an antidote Fungal infections have found input into the therapy, so like the allylamine NB-598 with antihypercholesterolemic Effect (J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078, [1990]) and Fluorosqualene derivatives having hypocholesterolemic activity (US-A-5,011,859). Furthermore, piperidines and Azadeca line with potential hypocholesterolemic and / or anti fungal action, their mechanism of action is not described is clearly clarified and which squalene epoxidase and / or Represent 2,3-epoxysqualene-lanosterol cyclase inhibitors (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5,084,461 and EP-A-0 468 457).

Beispiele für Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lano­ sterol-Cyclase sind Diphenylderivate (EP-A-0 464 465), Amino­ alkoxybenzol-Derivate (EP-A-0 410 359) sowie Piperidin-Deri­ vate (J. Org. Chem. 57, 2794-2803, [1992]), die eine anti­ fungale Wirkung besitzen. Des weiteren wird dieses Enzym in Säugetierzellen durch Decaline, Azadecaline und Indanderi­ vate (WO 89/08450, J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263 [1981], Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 [1988] und J 64 003 144), ferner durch 2-Aza-2,3-dihydrosqualen und 2,3-Epiminosqualen (Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 [l985]), durch Squalenoid-Epoxid-Vinylether (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 461) und 29-Methyliden-2,3-oxidosqua­ len (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674 [1991]) inhibiert.Examples of inhibitors of the enzyme 2,3-Epoxisqualen-Lano Sterol cyclase are diphenyl derivatives (EP-A-0 464 465), amino alkoxybenzene derivatives (EP-A-0 410 359) and piperidine-deri vate (J. Org. Chem. 57, 2794-2803, [1992]), which has an anti possess fungal effect. Furthermore, this enzyme is in Mammalian cells by Decaline, Azadecaline and Indanderi (WO 89/08450, J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263 [1981], Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 [1988] and J 64 003 144), further by 2-aza-2,3-dihydrosqualene and  2,3-epiminosqualene (Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 [1985]), by squalene epoxide vinyl ethers (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 461) and 29-methylidene-2,3-oxidosqua len (J.Amer.Chem. Soc. 113, 9673-9674 [1991]).

Schließlich sind als Inhibitoren des Enzyms Lanosterol-14α- Demethylase noch Steroidderivate mit potentieller antihyper­ lipämischer Wirkung zu nennen, die gleichzeitig das Enzym HMG-CoA-Reduktase beeinflussen (US-A-5,041,432, J. Biol. Chemistry 266, 20070-20078 [1991] , US-A-5,034,548). Außer­ dem wird dieses Enzym durch die Antimykotika vom Azol-Typ inhibiert, welche N-substituierte Imidazole und Triazole dar­ stellen. Zu dieser Klasse gehören beispielsweise die auf dem Markt befindlichen Antimykotika Ketoconazol und Fluconazol.Finally, as inhibitors of the enzyme lanosterol-14α- Demethylase still steroid derivatives with potential antihyper To call lipemic effect, which is the enzyme HMG-CoA reductase influence (US-A-5,041,432, J. Biol. Chemistry 266, 20070-20078 [1991], US-A-5,034,548). except this enzyme is made by the azole-type antimycotics which is N-substituted imidazoles and triazoles put. For example, this class includes on the Market Antifungals Ketoconazole and fluconazole.

Die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel I sind neu. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sie sehr wirksame Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol- Cyclase (Internationale Klassifizierung: EC5.4.99.7) dar­ stellen.The compounds of the following general formula I are New. It has surprisingly been found that they are very effective inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualene-lanosterol- Cyclase (International Classification: EC5.4.99.7) put.

Das Enzym 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase katalysiert einen Schlüsselschritt der Cholesterol- bzw. Ergosterol-Bio­ synthese, nämlich die Umwandlung des 2,3-Epoxisqualens in das Lanosterol, die erste Verbindung mit Steroidstruktur in der Biosynthesekaskade. Inhibitoren dieses Enzyms lassen ge­ genüber Inhibitoren früherer Biosyntheseschritte, wie bei­ spielsweise HMG-CoA-Synthase und HMG-CoA-Reduktase, den Vor­ teil der höheren Selektivität erwarten, da die Inhibierung dieser frühen Biosyntheseschritte zur Abnahme biosynthetisch gebildeter Mevalonsäure führt und dadurch auch die Biosyn­ these der mevalonsäureabhängigen Substanzen Dolichol, Ubi­ chinon und Isopentenyl-t-RNA negativ beeinflussen kann (vgl. J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).The enzyme catalyses 2,3-epoxysqualene-lanosterol cyclase a key step in cholesterol or ergosterol bio Synthesis, namely the conversion of 2,3-Epoxisqualens in the lanosterol, the first compound with steroid structure in the biosynthesis cascade. Inhibitors of this enzyme leave ge compared with inhibitors of previous biosynthesis steps, as in For example, HMG-CoA synthase and HMG-CoA reductase, the Vor part of the higher selectivity expect since the inhibition These early biosynthetic steps to decrease biosynthetically formed Mevalonsäure leads and thereby the Biosyn the mevalonic acid-dependent substances Dolichol, Ubi quinone and isopentenyl t-RNA can adversely affect (see. J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).

Bei Inhibierung von Biosyntheseschritten nach der Umwandlung von 2,3-Epoxisqualen in Lanosterol besteht die Gefahr der Anhäufung von Intermediärprodukten mit Steroidstruktur im Organismus und der Auslösung dadurch bedingter toxischer Ef­ fekte. Dies ist beispielsweise für Triparanol, einem Desmo­ sterol-Reduktase-Inhibitor, beschrieben. Diese Substanz mußte wegen Bildung von Katarakten, Ichthyosis und Alopecie vom Markt genommen werden (zitiert in J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).Upon inhibition of biosynthetic steps after conversion of 2,3-Epoxisqualen in Lanosterol there is a risk of  Accumulation of intermediates with steroid structure in the Organism and the triggering of toxic Ef fect. This is for example for Triparanol, a Desmo sterol reductase inhibitor. This substance had to due to formation of cataracts, ichthyosis and alopecia of Market (cited in J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).

Wie bereits eingangs dargelegt sind Inhibitoren der 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase vereinzelt in der Lite­ ratur beschrieben. Die Strukturen dieser Verbindungen sind jedoch völlig verschieden von der Struktur der erfindungsge­ mäßen Verbindungen der nachstehend genannten allgemeinen Formel I.As already stated at the outset are inhibitors of 2,3-epoxysqualene-lanosterol cyclase isolated in the lite described. The structures of these compounds are but completely different from the structure of the erfindungsge Compounds of the general Formula I.

Die Erfindung betrifft die Bereitstellung von antihypercho­ lesterolämischen Substanzen, die zur Behandlung und Prophy­ laxe der Atherosklerose geeignet sind und, im Vergleich zu bekannten Wirkstoffen, durch eine bessere antihyperchole­ sterolämische Wirkung bei erhöhter Selektivität und damit erhöhter Sicherheit ausgezeichnet sind. Da die erfindungsge­ mäßen Verbindungen auf Grund ihrer hohen Wirksamkeit als In­ hibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase auch die Ergosterol-Biosynthese im Pilzorganismus inhibieren können, sind sie auch zur Behandlung von Mykosen geeignet.The invention relates to the provision of antihypercho lesterolemic substances used for treatment and prophylaxis lax atherosclerosis are suitable and, in comparison to known active ingredients, through a better antihyperchole sterolemic effect with increased selectivity and thus Increased security are excellent. Since the erfindungsge Because of their high potency as In hibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualene-lanosterol-cyclase also inhibit ergosterol biosynthesis in the fungal organism they are also suitable for the treatment of mycoses.

Die Cycloalkanonoxime der vorliegenden Erfindung und ihre Salze besitzen die allgemeine Formel I. Die Verbindungen können gegebenenfalls auch in Form von geometrischen Isomeren, En­ antiomeren, Diastereomeren oder deren Gemischen vorliegen.The cycloalkanone oximes of the present invention and their Salts have the general formula I. The compounds may optionally also in the form of geometric isomers, En anti-isomers, diastereomers or mixtures thereof.

In der allgemeinen Formel I bedeuten
n und die Zahlen 1 oder 2,
m die Zahlen 0 oder 1,
R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R² eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein kann, wobei die Substituenten nicht in Position 1 der Al­ kylgruppe gebunden sein können, oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6- gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, wobei im Falle des 6-gliedrigen Ringes eine Methylengruppe in 4-Po­ sition durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein kann,
R³, R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R⁶ eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyclohexyl­ gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylengruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffato­ men. In the general formula I mean
n and the numbers 1 or 2,
m is the numbers 0 or 1,
R¹ represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
R² is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted by a hydroxy group or by a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein the substituents may not be bonded in position 1 of the alkyl group, or
R¹ and R² together with the nitrogen atom, a 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring, wherein in the case of the 6-membered ring, a methylene group in 4-position may be replaced by an oxygen or sulfur atom,
R³, R⁴ and R⁵, which may be the same or different, each represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and
R⁶ is optionally substituted by a phenyl or cyclohexyl group-substituted straight-chain or branched alkylene or alkenylene group having in each case 1 to 5 Kohlenstoffato men.

Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
n die Zahl 1,
m die Zahl 1,
R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R² eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein kann, wobei die Substituenten nicht in Position 1 der Al­ kylgruppe gebunden sein können, oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrroli­ din-, Piperidin-, Morpholin- oder Thiomorpholinring,
R³, R⁴ und R⁵ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁶ eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyclohexyl­ gruppe substituierte geradkettige Alkylen- oder Alkenylen­ gruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
deren Isomere, Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.Preference is given to the compounds of general formula I in which
n is the number 1,
m is the number 1,
R¹ represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
R² is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted by a hydroxy group or by a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein the substituents may not be bonded in position 1 of the alkyl group, or
R¹ and R² together with the nitrogen atom, a Pyrroli din-, piperidine, morpholine or Thiomorpholinring,
R³, R⁴ and R⁵ each represent a hydrogen atom,
R⁶ is an optionally substituted by a phenyl or cyclohexyl group-substituted straight-chain alkylene or alkenylene group each having 1 to 5 carbon atoms,
their isomers, enantiomers, diastereomers and their salts.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen For­ mel I, in der
n die Zahl 1,
m die Zahl 1,
R¹ und R² jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkyl­ gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R³, R⁴ und R⁵ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁶ eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyclohexyl­ gruppe substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyclohexylgruppe substituierte Alkenylengrup­ pe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
deren Isomere und deren Salze,
insbesondere jedoch die VerbindungenParticularly preferred are the compounds of the general For mel I, in the
n is the number 1,
m is the number 1,
R¹ and R² each represent a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
R³, R⁴ and R⁵ each represent a hydrogen atom,
R⁶ is an optionally substituted by a phenyl or cyclohexyl group-substituted straight-chain alkylene group having 1 to 5 carbon atoms or an optionally substituted by a phenyl or cyclohexyl group alkenylene group having 1 to 3 carbon atoms,
their isomers and their salts,
but especially the compounds

(1) = 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- n-pentylether,
(2) = 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- (3-cyclohexyl-n-propyl)ether,
(3) = 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- (3-phenyl-n-propyl)ether,
(4) = 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- (2-phenethyl)ether,
(5) = 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- cyclohexylmethylether,
(6) = 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- cinnamylether und
(7) = 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- (2-cyclohexylethyl)ether,(1) = 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime O-n-pentyl ether,
(2) = 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime O- (3-cyclohexyl-n-propyl) ether,
(3) = 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime O- (3-phenyl-n-propyl) ether,
(4) = 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime O- (2-phenethyl) ether,
(5) = 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime O-cyclohexylmethyl ether,
(6) = 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime-O-cinnamyl ether and
(7) = 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime O- (2-cyclohexylethyl) ether,

deren Isomere und deren Salze. their isomers and their salts.  

Herstellungsmethodenproduction methods

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach fol­ genden Methoden herstellen:The compounds of general formula I can be fol create the following methods:

  • a) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in der
    n, m und R¹ bis R⁵ wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel III,Z-R⁶ (III)in der
    R⁶ wie eingangs erwähnt definiert ist und Z eine Austrittsgrup­ pe wie ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Sulfonyloxylgruppe darstellt.    a) By reacting a compound of general formula II in the
    n, m and R¹ to R⁵ are as defined above, with an alkylating agent of general formula III, Z-R⁶ (III) in the
    R⁶ is defined as mentioned above and Z represents an exit group such as a halogen atom, for example a chlorine, bromine or iodine atom, or a sulfonyloxy group.

Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Alkohol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base, beispielsweise einem Metallalkoholat oder Metallhy­ drid, bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch zwischen 10 bis 50°C, durchgeführt.The reaction is carried out in a suitable solvent such as Alcohol, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide in the presence a base, for example a metal alcoholate or Metallhy drid, at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the Solvent, but preferably between 10 to 50 ° C, carried out.

  • b) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in der
    n, m und R¹ bis R⁵ wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel V,H₂N-OR⁶ (V)in der
    R⁶ wie eingangs erwähnt definiert ist.    b) By reacting a compound of general formula IV in the
    n, m and R¹ to R⁵ are as defined above, with a hydroxylamine derivative of the general formula V, H₂N-OR⁶ (V) in the
    R⁶ is defined as mentioned above.

Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Alkohol, Pyridin oder deren Gemischen bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungs­ mittels, durchgeführt.The reaction is carried out in a suitable solvent such as Alcohol, pyridine or mixtures thereof at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at the boiling temperature of the solution by means of, performed.

Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindun­ gen der allgemeinen Formel I lassen sich nach bekannten Me­ thoden, z. B. Kristallisation, Destillation oder Chromato­ graphie reinigen und isolieren.The compounds prepared by the above methods gene of the general formula I can be according to known Me methods, eg As crystallization, distillation or chromato clean and insulate graph.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemei­ nen Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre phy­ siologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder orga­ nischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier­ für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch­ säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Furthermore, the obtained compounds of the general if desired, into its acid addition salts, especially for the pharmaceutical application in their phy biologically compatible salts with inorganic or orga nical acids, are converted. As acids come here for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sw hydrochloric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, milk acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.

Bedingt durch die Oximstruktur können die Verbindungen der allgemeinen Formel I je nach Bedeutung von n, m und des Restes R⁵ als geometrische Isomere, sogenannte syn- und anti-Isomere vorliegen. Die Erfindung umfaßt sowohl die reinen Isomeren als auch Gemische der Isomeren. Due to the oxime structure, the compounds of the general formula I depending on the meaning of n, m and the rest R⁵ as geometric isomers, so-called syn and anti isomers available. The invention includes both the pure isomers as also mixtures of the isomers.  

Herstellung der AusgangsmaterialienPreparation of the starting materials

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II und IV las­ sen sich folgendermaßen herstellen:The starting compounds of the general formula II and IV read produce as follows:

Eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,A compound of general formula VI,

in der
R¹ bis R⁴ wie eingangs definiert sind, wird zunächst in die Li­ thiumverbindung überführt und dann mit einer Verbindung der Formel VII,in the
R¹ to R⁴ are as defined above, is first converted into the lithium thiumverbindung and then with a compound of formula VII,

in der
n, m und R⁵ die eingangs definierten Bedeutung besitzen, umge­ setzt zu einer entsprechenden Verbindung der Formel VIIIin the
n, m and R⁵ have the meaning defined above, in order to a corresponding compound of formula VIII

Stellt R² eine mit einer Hydroxygruppe substituierte Alkyl­ gruppe dar, so empfiehlt es sich, die doppelte Menge Lithiie­ rungsreagenz, z. B. n-Butyllithium, einzusetzen. R² represents an alkyl substituted with a hydroxy group group, it is recommended that twice the amount of lithium tion reagent, z. As n-butyllithium to use.  

Durch Wasserabspaltung, Hydrierung der gebildeten Doppelbindung und anschließende Hydrolyse der Ethylenketalgruppierung wird eine Verbindung der Formel VIII in eine Verbindung der Formel IV umgewandelt und diese durch Umsetzung mit Hydroxylamin in eine Verbindung der Formel II übergeführt.By dehydration, hydrogenation of the double bond formed and subsequent hydrolysis of the ethylene ketal moiety a compound of formula VIII in a compound of formula IV converted and this by reaction with hydroxylamine in converted a compound of formula II.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interes­ sante biologische Eigenschaften. Sie stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese, insbesondere Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase dar. Aufgrund ihrer bio­ logischen Eigenschaften sind sie besonders geeignet zur Be­ handlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien, insbesondere der Hypercholesterolämie, der Hyperlipoproteinämie und der Hypertriglyceridämie und den daraus resultierenden atheros­ klerotischen Gefäßveränderungen mit ihren Folgeerkrankungen wie koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens, Gangrän und andere.The compounds of general formula I have interes sante biological properties. They are inhibitors of Cholesterol biosynthesis, especially inhibitors of the enzyme 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase. Due to their bio logical properties, they are particularly suitable for Be treatment and prophylaxis of hyperlipidemia, in particular hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia and Hypertriglyceridemia and the resulting atheros sclerotic vascular changes with their sequelae such as coronary heart disease, cerebral ischemia, claudication intermittens, gangrene and others.

Zur Behandlung dieser Erkrankungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dabei entweder alleine zur Monothe­ rapie eingesetzt werden oder in Kombination mit anderen cho­ lesterol- oder lipidsenkenden Substanzen zur Anwendung ge­ langen, wobei die Verbindungen vorzugsweise als orale Formu­ lierung, gegebenenfalls auch in Form von Suppositorien als rektale Formulierung verabreicht werden können. Als Kombina­ tionspartner kommen dabei beispielsweise in Frage:For the treatment of these diseases, the compounds the general formula I either alone to Monothe or used in combination with other cho lesterol- or lipid-lowering substances for use ge long, the compounds preferably as oral Formu lierungs, possibly also in the form of suppositories as rectal formulation can be administered. As Kombina For example:

  • - gallensäurebindende Harze wie z. B. Cholestyramin, Chole­ stipol und andere,- bile acid binding resins such. Cholestyramine, Chole stipol and others,
  • - Verbindungen, die die Cholesterolresorption hemmen, wie z. B. Sitosterol und Neomycin,- Compounds that inhibit cholesterol absorption, such as z. For example, sitosterol and neomycin,
  • - Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingrei­ fen, wie z. B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin und andere, - Compounds that enter into cholesterol biosynthesis fen, such as B. HMG-CoA reductase inhibitors such as lovastatin, Simvastatin, pravastatin and others,  
  • - Squalen-Epoxidaseinhibitoren wie beispielsweise NB 598 und analoge Verbindungen sowieSqualene epoxidase inhibitors such as NB 598 and analogous connections as well
  • - Squalen-Synthetaseinhibitoren wie beispielsweise Vertreter der Klasse der Isoprenoid-(phosphinylmethyl)phosphonate und Squalestatin.- Squalene synthetase inhibitors such as representatives the class of isoprenoid (phosphinylmethyl) phosphonates and Squalestatin.

Als weitere mögliche Kombinationspartner sind noch zu erwäh­ nen die Klasse der Fibrate, wie Clofibrat, Bezafibrat, Gem­ fibrozil und andere, Nikotinsäure, ihre Derivate und Analoge wie beispielsweise Acipimox sowie Probucol.As another possible combination partners are still erwäh the class of fibrates, such as clofibrate, bezafibrate, gem fibrozil and others, nicotinic acid, its derivatives and analogues such as Acipimox and probucol.

Desweiteren sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen. Cholesterol ist ein essentieller Zellbestandteil und muß für die Zellproli­ feration, d. h. Zellteilung, in ausreichender Menge vorhan­ den sein. Die Inhibierung der Zellproliferation durch Inhi­ bierung der Cholesterolbiosynthese ist am Beispiel der glat­ ten Muskelzellen mit dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor des Me­ vinolintyps Lovastatin, wie eingangs erwähnt, beschrieben.Furthermore, the compounds of the general formula I suitable for the treatment of diseases with excessive Cell proliferation related. Cholesterol is an essential cell component and must be for the cell prolix feration, d. H. Cell division, in sufficient quantity vorhan be his. The inhibition of cell proliferation by Inhi The synthesis of cholesterol biosynthesis is exemplified by the glat muscle cells with the HMG-CoA reductase inhibitor of Me vinoline type lovastatin, as mentioned at the beginning.

Als Beispiele für Erkrankungen, die mit überhöhter Zellpro­ liferation zusammenhängen sind zunächst Tumorerkrankungen zu nennen. In Zellkultur- und in-vivo-Experimenten wurde ge­ zeigt, daß die Senkung des Serumcholesterols oder der Ein­ griff in die Cholesterolbiosynthese durch HMG-CoA-Reduktase­ inhibitoren das Tumorwachstum vermindert (Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind deshalb aufgrund ihrer cholesterolbiosynthese- inhibitorischen Wirkung potentiell für die Behandlung von Tumorerkrankungen geeignet. Sie können dabei alleine oder zur Unterstützung bekannter Therapieprinzipien Verwendung finden.As examples of diseases associated with excessive cell prol are related to life-cycle diseases call. In cell culture and in vivo experiments, ge shows that the lowering of serum cholesterol or Ein interfered with cholesterol biosynthesis by HMG-CoA reductase inhibits tumor growth (Lancet 339, 1154-1156 [1992]). The compounds of the invention Because of their cholesterol biosynthesis inhibitory effect potentially for the treatment of Suitable for tumor diseases. You can do it alone or to support known therapeutic principles use Find.

Als weitere Beispiele sind hyperproliferative Hauterkrankun­ gen wie beispielsweise Psoriasis, Basalzellkarzinome, Plat­ tenepithelkarzinome, Keratosis und Keratinisierungsstörungen zu nennen. Der hier verwendete Ausdruck "Psoriasis" bezeich­ net eine hyperproliferativ-entzündliche Hauterkrankung, die den Regulierungsmechanismus der Haut verändert. Insbesondere werden Läsionen gebildet, die primäre und sekundäre Verände­ rungen der Proliferation in der Epidermis, entzündliche Re­ aktionen der Haut und die Expression regulatorischer Mole­ küle wie Lymphokine und Entzündungsfaktoren beinhalten. Pso­ riatische Haut ist morphologisch durch einen verstärkten Um­ satz von Epidermiszellen, verdickte Epidermis, abnormale Ke­ ratinisierung entzündlicher Zellinfiltrate in die Dermis­ schicht und polymorphonucleäre Leukozyteninfiltration in die Epidermis, die eine Zunahme des Basalzellzyklus bedingt, ge­ kennzeichnet. Zusätzlich sind hyperkeratotische und parake­ ratotische Zellen anwesend. Der Ausdruck "Keratosis", "Ba­ salzellkarzinome", "Plattenepithelkarzinome" und "Keratini­ sierungsstörungen" bezieht sich auf hyperproliferative Haut­ erkrankungen, bei denen der Regulierungsmechanismus für die Proliferation und Differenzierung der Hautzellen unterbro­ chen ist.Further examples are hyperproliferative skin diseases such as psoriasis, basal cell carcinomas, plat  tenepithelial carcinomas, keratosis and keratinization disorders to call. The term "psoriasis" as used herein denotes net a hyperproliferative-inflammatory skin disease, the changed the regulatory mechanism of the skin. In particular Lesions are formed, the primary and secondary changes proliferation in the epidermis, inflammatory re actions of the skin and the expression of regulatory moles such as lymphokines and inflammatory factors. Pso riyan skin is morphologically enhanced by a um Epidermal cells, thickened epidermis, abnormal Ke Ratinization of inflammatory cell infiltrates into the dermis layer and polymorphonuclear leukocyte infiltration into the Epidermis, which causes an increase in the basal cell cycle, ge features. In addition, hyperkeratotic and parake ratotic cells present. The term "keratosis", "Ba saline carcinomas, squamous cell carcinomas and keratini sierungsstörungen "refers to hyperproliferative skin diseases, where the regulatory mechanism for the Proliferation and differentiation of skin cells interrupted is.

Die Verbindungen der Formel I sind wirksam als Antagonisten der Hauthyperproliferation, d. h. als Mittel, die die Hyper­ proliferation menschlicher Keratinozyten hemmen. Die Verbin­ dungen sind infolgedessen als Mittel zur Behandlung hyper­ proliferativer Hauterkrankungen wie Psoriasis, Basalzellkar­ zinomen, Keratinisierungsstörungen und Keratosis geeignet. Zur Behandlung dieser Krankheiten können die Verbindungen der Formel I entweder oral oder topisch appliziert werden, wobei sie entweder alleine in Form der Monotherapie oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen eingesetzt werden kön­ nen.The compounds of formula I are effective as antagonists skin hyperproliferation, d. H. as a means that the hyper proliferation of human keratinocytes. The verbin As a result, treatments are hyper-medications proliferative skin diseases such as psoriasis, basal cell carcinoma zinomata, keratinization disorders and keratosis. To treat these diseases, the compounds of formula I are administered either orally or topically, being either alone in the form of monotherapy or in Can be used in combination with known active ingredients NEN.

Desweiteren zu nennen sind durch chirurgische Maßnahmen wie PTCA (perkutane transluminale coronare Angioplastie) oder Bypass-Operationen ausgelöste hyperproliferative Gefäßer­ krankungen wie Stenosen und Gefäßverschlüsse, die auf der Proliferation glatter Muskelzellen beruhen. Wie eingangs er­ wähnt läßt sich diese Zellproliferation bekanntlich durch HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren vom Mevinolintyp, wie Lovasta­ tin, unterdrücken. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung und Prophy­ laxe dieser Erkrankungen, wobei sie entweder alleine oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen, wie z. B. intravenös appliziertes Heparin, vorzugsweise in oraler Applikation Ver­ wendung finden können.Also to be mentioned are surgical measures such as PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty) or Bypass surgeries triggered hyperproliferative vasculature Illnesses such as stenoses and vascular occlusions that are on the  Proliferation of smooth muscle cells. As he at the beginning It is well known that this cell proliferation can be achieved HMV CoA reductase inhibitors of the mevinolin type, such as Lovasta tin, suppress. Due to their inhibitory effect on cholesterol biosynthesis are also the compounds of general formula I suitable for treatment and prophylaxis lax of these diseases, either alone or in Combination with known agents, such. B. intravenously applied heparin, preferably in oral administration Ver can find application.

Eine weitere Einsatzmöglichkeit der erfindungsgemäßen Ver­ bindungen der allgemeinen Formel I ist die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden. Die Gallensteinbildung wird dadurch ausgelöst, daß die Cholesterolkonzentration in der Galle die maximale Löslichkeit des Cholesterols in der Gallenflüssigkeit überschreitet, wodurch es zur Ausfällung des Cholesterols in Form von Gallensteinen kommt. Lipidsenker aus der Klasse der Fibrate führen zu einer erhöhten Ausschei­ dung von Neutralsteroiden über die Galle und erhöhen die Nei­ gung zur Gallensteinbildung.Another possible use of Ver invention Compounds of general formula I is the prophylaxis and Treatment of gallstone disease. The gallstone formation is triggered by the fact that the cholesterol concentration in bile the maximum solubility of cholesterol in the Bile exceeds, causing it to precipitate of cholesterol in the form of gallstones. lipid-lowering agents from the class of fibrates lead to increased excretion Neutral Steroids via the bile and increase the Nei for gallstone formation.

Im Gegensatz dazu führen Cholesterolbiosynthesehemmer wie Lovastatin oder Pravastatin zu keiner erhöhten Gallenstein­ bildung, sondern können im Gegenteil eine Reduktion der Cho­ lesterolkonzentration in der Galle bewirken und damit den so­ genannten lithogenen Index, ein Maß für die Wahrscheinlich­ keit der Gallensteinbildung, vermindern. Dies ist beschrie­ ben in Gut 31, 348-350 [1990] sowie in Z. Gastroenterol. 29, 242-245 [1991].In contrast, cholesterol biosynthesis inhibitors such as Lovastatin or pravastatin did not increase gallstones on the contrary, a reduction of Cho lesterol concentration in the bile effect and thus the so called lithogenic index, a measure of the probability reduce gallstone formation. This is described ben in Gut 31, 348-350 [1990] and in Z. Gastroenterol. 29 242-245 [1991].

Darüber hinaus ist in Gastroenterology 102, No. 4, Pt. 2, A 319 [1992] die Wirksamkeit von Lovastatin bei der Auflö­ sung von Gallensteinen, insbesondere in Kombination mit Ur­ sodeoxycholsäure beschrieben. Aufgrund ihrer Wirkungsweise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I deshalb auch für die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden von Bedeutung. Sie können dabei entweder allein oder in Kombina­ tion mit bekannten Therapien wie beispielsweise der Behand­ lung mit Ursodeoxycholsäure oder der Schockwellenlithotripsie vorzugsweise in oraler Applikation Verwendung finden.In addition, in Gastroenterology 102, no. 4, Pt. 2, A 319 [1992] the efficacy of lovastatin in the dissolution of gallstones, in particular in combination with Ur Sodeoxycholic acid described. Because of their mode of action Therefore, the compounds of general formula I are also for the prophylaxis and treatment of gallstone disease  Meaning. You can do it either alone or in Kombina tion with known therapies such as the treatment with ursodeoxycholic acid or shock wave lithotripsy preferably used in oral application.

Schließlich sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Therapie von Infektionen durch pathogene Pilze wie z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. und an­ dere. Wie bereits eingangs erwähnt ist das Endprodukt der Sterolbiosynthese im Pilzorganismus nicht Cholesterol, son­ dern das für die Integrität und Funktion der Pilzzellmembra­ nen essentielle Ergosterol. Die Inhibierung der Ergosterol­ biosynthese führt deshalb zu Wachstumsstörungen und gegebe­ nenfalls zur Abtötung der Pilzorganismen.Finally, the compounds of the general formula I suitable for the treatment of infections caused by pathogenic fungi such as Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. and on more complete. As already mentioned, the end product of Sterol biosynthesis in the fungal organism not cholesterol, son this is important for the integrity and function of the fungus cell membrane essential ergosterol. The inhibition of ergosterol biosynthesis therefore leads to growth disorders and give if necessary to kill the fungal organisms.

Zur Behandlung von Mykosen können die Verbindungen der all­ gemeinen Formel I entweder oral oder topisch appliziert wer­ den. Dabei können sie entweder alleine oder in Kombination mit bekannten antimykotischen Wirkstoffen eingesetzt werden, insbesondere mit solchen, die in andere Stufen der Sterol­ biosynthese eingreifen, wie beispielsweise den Squalen- Epoxidasehemmern Terbinafin und Naftifin oder den Lanoste­ rol-14α-Demethylaseinhibitoren vom Azol-Typ wie beispiels­ weise Ketoconazol und Fluconazol.For the treatment of mycoses, the compounds of all of general formula I administered either orally or topically who the. They can do it alone or in combination be used with known antifungal agents, especially with those in other stages of sterol biosynthesis, such as the squalene Epoxidase inhibitors terbinafine and naftifine or the Lanoste azol-type rol-14α-demethylase inhibitors such as, for example, wise ketoconazole and fluconazole.

Eine weitere Verwendungsmöglichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I betrifft die Anwendung in der Geflügel­ haltung. Die Senkung des Cholesterolgehaltes von Eiern durch Verabreichung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors Lovastatin an Legehennen ist beschrieben (FASEB Journal 4, A 533, Abstracts 1543 [1990]). Die Erzeugung cholesterolarmer Eier ist von Interesse, da die Cholesterolbelastung des Körpers durch Eier mit reduziertem Cholesterolgehalt ohne eine Änderung der Ernährungsgewohnheiten vermindert werden kann. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in der Geflügelzucht zur Erzeugung cholesterolarmer Eier Verwendung finden, wobei die Substanzen vorzugsweise als Zusatz zum Futter verabreicht werden.Another use of the compounds of general formula I relates to the application in poultry attitude. Lowering the cholesterol content of eggs Administration of the HMG CoA reductase inhibitor lovastatin Laying hens is described (FASEB Journal 4, A 533, Abstracts 1543 [1990]). The production of cholesterol eggs is from Interest, because the cholesterol load of the body through Eggs with reduced cholesterol content without a change the nutritional habits can be reduced. by virtue of their inhibitory effect on cholesterol biosynthesis the compounds of general formula I can also be found in the  Poultry for the production of cholesterol eggs use find, the substances preferably as an additive to Be given food.

Die biologische Wirkung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde nach folgenden Methoden bestimmt:The biological effect of compounds of the general Formula I was determined by the following methods:

I. Messung der Hemmung des ¹⁴C-Acetat-Einbaus in die mit Digitonin fällbaren Steroide.I. Measurement of inhibition of ¹⁴C-acetate incorporation in the Digitonin precipitable steroids. Methodemethod

Humane Hepatoma-Zellen (HEP-G2) werden nach 3-tägiger An­ zucht für 16 Stunden in cholesterolfreiem Medium stimuliert. Die zu testenden Substanzen (gelöst in Dimethylsulfoxid, End­ konzentration 0,1%) werden während dieser Stimulationsphase zugesetzt. Anschließend wird nach Zugabe von 200 µMol/l 2-¹⁴C-Acetat für weitere zwei Stunden bei 37°C im Brut­ schrank weiterinkubiert.Human hepatoma cells (HEP-G2) are dosed after 3 days pork for 16 hours in cholesterol-free medium. The substances to be tested (dissolved in dimethyl sulfoxide, End concentration 0.1%) during this stimulation phase added. Subsequently, after addition of 200 .mu.mol / l 2-¹⁴C-acetate for another two hours at 37 ° C in the brood cabinet further incubated.

Nach Ablösung der Zellen und Verseifen der Sterolester wer­ den nach Extraktion Sterole mit Digitonin zur Fällung ge­ bracht. Das in digitoninfällbare Sterole eingebaute ¹⁴C-Ace­ tat wird durch Szintillationsmessung bestimmt.After detachment of the cells and saponification of the sterol esters after extraction sterols with digitonin for precipitation introduced. The ¹⁴C-Ace incorporated into digitonable sterols tat is determined by scintillation measurement.

Die Untersuchung der Hemmwirkung wurde bei Testkonzentratio­ nen von 10-6 Mol/l und 10-7 Mol/l durchgeführt. Beispielhaft werden die Testergebnisse der folgenden Verbindungen (1) bis (7) der allgemeinen Formel I bei diesen Testkonzentrationen an­ gegeben:The investigation of the inhibitory effect was carried out at test concentrations of 10 -6 mol / l and 10 -7 mol / l. By way of example, the test results of the following compounds (1) to (7) of general formula I are given at these test concentrations:

(1) = 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- n-pentylether,
(2) = 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- (3-cyclohexyl-n-propyl)ether,
(3) = 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- (3-phenyl-n-propyl)ether,
(4) = 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- (2-phenethyl)ether,
(5) = 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- cyclohexylmethylether,
(6) = 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- cinnamylether und
(7) = 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- (2-cyclohexylethyl)ether.(1) = 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime O-n-pentyl ether,
(2) = 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime O- (3-cyclohexyl-n-propyl) ether,
(3) = 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime O- (3-phenyl-n-propyl) ether,
(4) = 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime O- (2-phenethyl) ether,
(5) = 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime O-cyclohexylmethyl ether,
(6) = 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime-O-cinnamyl ether and
(7) = 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime O- (2-cyclohexylethyl) ether.

Die Prozentwerte, um die die obigen Verbindungen den ¹⁴C-Ace­ tat-Einbau hemmen, sind in der folgenden Tabelle angegeben:The percentages by which the above compounds are ¹⁴C-Ace inhibit tat incorporation are given in the following table:

Wie eingangs erwähnt, sind in der Literatur vereinzelt Inhi­ bitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase be­ schrieben, die sich jedoch strukturell sehr stark von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I unterscheiden. Die zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I strukturell nächstverwandten Verbindungen sind in der EP 0 468 457 A1 beschrieben. Zum Vergleich wurde deshalb das Beispiel 1 die­ ser Publikation nach der oben beschriebenen Bestimmungsme­ thode in Testkonzentrationen von 10-5 Mol/l und 10-6 Mol/l geprüft. Die dabei gefundenen Hemmwerte von 41% bzw. 13% zeigen, daß diese Verbindungen den erfindungsgemäßen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I deutlich unterlegen sind. As mentioned above, in the literature isolated Inhi bitoren the enzyme 2,3-Epoxisqualen lanosterol cyclase be described, but structurally very different from the compounds of formula I according to the invention. The compounds structurally closest to the compounds of general formula I are described in EP 0 468 457 A1. For comparison, therefore, Example 1 of this publication was tested according to the method of determination described above in test concentrations of 10 -5 mol / l and 10 -6 mol / l. The inhibition values of 41% and 13% found in this case show that these compounds are clearly inferior to the compounds of general formula I according to the invention.

II. Messung der in-vivo-Wirkung an der Ratte nach oraler GabeII. Measurement of the in vivo effect in the rat after oral administration

Die Inhibierung des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyc­ lase bewirkt eine Erhöhung der 2,3-Epoxisqualenspiegel in Leber und Plasma. Die Menge an gebildetem 2,3-Epoxisqualen dient daher als direktes Maß für die Wirkstärke am Ganztier. Die Bestimmung wird nach folgender Methode durchgeführt:The inhibition of the enzyme 2,3-epoxysqualene-lanosterol-Cyc lase causes an increase in the 2,3-epoxyqualene levels in Liver and plasma. The amount of 2,3-epoxysqualene formed therefore serves as a direct measure of the potency of the whole animal. The determination is carried out according to the following method:

Männlichen Wistar-Ratten (160-190 g Körpergewicht) wird die in 1,5%iger wäßriger Methylcellulose suspendierte Prüfsub­ stanz via Schlundsonde appliziert. 5 Stunden nach Applika­ tion wird Blut retroorbital aus dem Venenplexus gewonnen. Plasma wird nach der Methode von Bligh und Dyer (Canad. J. Biochem. Physiol. 32, 912, [1959]) aufgearbeitet, über eine Vorsäule gereinigt und danach mittels HPLC analysiert. Die erhaltenen Peaks werden über Eichsubstanzen identifiziert und quantifiziert. Ein interner Standard dient der Überprü­ fung der Reproduzierbarkeit der Ergebnisse.Male Wistar rats (160-190 g body weight) will be the Test Subd suspended in 1.5% aqueous methylcellulose applied via gavage. 5 hours after application Blood is recovered retro orbitally from the venous plexus. Plasma is prepared by the method of Bligh and Dyer (Canad. Biochem. Physiol. 32, 912, [1959]), on a Pre column cleaned and then analyzed by HPLC. The obtained peaks are identified by calibration substances and quantified. An internal standard is used for checking testing the reproducibility of the results.

Die Untersuchungen wurden mit Konzentrationen von 0,1 bzw. 1,0 mg/kg durchgeführt. Die Verbindung (1) zeigt dabei eine 2.3-Epoxisqualen-Konzentration von 0,79 bzw. 1,49 µg/ml im Plasma der Ratte.The investigations were carried out with concentrations of 0.1 or 1.0 mg / kg. The compound (1) shows a 2.3-epoxysqualene concentration of 0.79 and 1.49 μg / ml im Plasma of the rat.

Bei den Kontrolltieren treten unter den Versuchsbedingungen keine meßbaren 2,3-Epoxisqualenspiegel auf.In the control animals occur under the experimental conditions no measurable 2,3-epoxide squalane levels.

Von keinem der in der Literatur beschriebenen Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase ist bisher eine Inhibierung der Cholesterolbiosynthese am Ganztier be­ schrieben.None of the inhibitors described in the literature of the enzyme 2,3-epoxysqualene-lanosterol-cyclase is so far an inhibition of cholesterol biosynthesis in the whole animal be wrote.

Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen für die orale, rektale und topische Verabreichung einarbeiten. For pharmaceutical application, the compounds of the general formula I in a conventional manner in the conventional pharmaceutical preparations for oral, incorporate rectal and topical administration.  

Formulierungen für die orale Verabreichung umfassen bei­ spielsweise Tabletten, Dragees und Kapseln, für die rektale Verabreichung kommen vorzugsweise Suppositorien in Betracht. Die Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 1200 mg für einen Men­ schen mit 60 kg Körpergewicht, bevorzugt ist jedoch eine Ta­ gesdosis von 5 bis 100 mg für einen Menschen mit 60 kg Kör­ pergewicht. Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Ein­ zelgaben aufgeteilt.Formulations for oral administration include For example, tablets, dragees and capsules, for the rectal Preferably, suppositories are contemplated. The daily dose is between 1 and 1200 mg for a men with 60 kg body weight, but is preferably a Ta 5 to 100 mg dose for a person weighing 60 kg pergewicht. The daily dose is preferably in 1 to 3 A divided into portions.

Bei topischer Anwendung können die Verbindungen in Zuberei­ tungen, die etwa 1 bis 1000 mg, insbesondere 10 bis 300 mg Wirkstoff pro Tag enthalten, verabreicht werden. Die Tages­ dosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.For topical application, the compounds may be in the bait tions, which are about 1 to 1000 mg, in particular 10 to 300 mg Active ingredient per day, administered. The day dose is preferably divided into 1 to 3 single doses.

Topische Formulierungen umfassen Gele, Cremes, Lotionen, Salben, Puder, Aerosole und andere herkömmliche Formulierun­ gen zur Anwendung von Heilmitteln auf der Haut. Die Wirk­ stoffmenge für die topische Anwendung beträgt 1 bis 50 mg pro Gramm Formulierung, vorzugsweise jedoch 5 bis 20 mg pro Gramm Formulierung. Neben der Anwendung auf der Haut können die topischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung auch angewandt werden bei der Behandlung von Schleimhäuten, die der topischen Behandlung zugänglich sind. Beispielsweise können die topischen Formulierungen auf die Schleimhäute des Mundes, des unteren Colons und andere aufgebracht werden.Topical formulations include gels, creams, lotions, Ointments, powders, aerosols and other conventional formulations for the application of remedies on the skin. The Wirk amount of substance for topical application is 1 to 50 mg per gram of formulation, but preferably 5 to 20 mg per Gram formulation. In addition to the application on the skin can the topical formulations of the present invention also be applied in the treatment of mucous membranes, the the topical treatment are accessible. For example The topical formulations on the mucous membranes of the Mouth, lower colon, and others.

Zur Anwendung in der Geflügelzucht zur Erzeugung choleste­ rolarmer Eier werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I den Tieren nach den üblichen Methoden als Zusatz zu geeigne­ ten Futtermitteln verabreicht. Die Konzentration der Wirk­ stoffe im Fertigfutter beträgt normalerweise 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5%.For use in poultry farming to produce choleste Rolar eggs become the active ingredients of the general formula I. the animals by the usual methods as an addition to approe animal feed. The concentration of the active in finished feed is normally 0.01 to 1%, but preferably 0.05 to 0.5%.

Die Wirkstoffe können als solche dem Futter zugesetzt wer­ den. So enthalten die erfindungsgemäßen Futtermittel für Le­ gehennen neben dem Wirkstoff und gegebenenfalls neben einer üblichen Vitamin-Mineral-Mischung beispielsweise Mais, Soja­ bohnenmehl, Fleischmehl, Futterfett und Sojaöl. Zu diesem Futter wird eine der eingangs erwähnten Verbindungen der Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5% zugemischt.The active ingredients can be added to the feed as such the. Thus, the feeds of the invention for Le go next to the active substance and if necessary next to one  usual vitamin-mineral mixture such as corn, soy bean meal, meat meal, feed fat and soybean oil. To this Food is one of the compounds mentioned above Formula I as active ingredient in a concentration of 0.01 to 1%, but preferably 0.05 to 0.5% mixed.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen Rf-Werte wurden an Fertigplatten der Firma E. Merck, Darmstadt bestimmt und zwar an:The following examples serve to illustrate the invention. The R f values given were determined on ready-made panels from E. Merck, Darmstadt, namely:

  • a) Aluminiumoxid F-254 (Typ E)a) alumina F-254 (type E)
  • b) Kieselgel 60 F-254.b) Silica gel 60 F-254.
Beispiele zur Herstellung der AusgangsverbindungenExamples for the preparation of the starting compounds Beispiel AExample A 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanon4- (4-dimethylaminomethyl-phenyl) cyclohexanone

Zu 37,4 g 4-Brom-N,N-dimethylbenzylamin in 500 ml Tetrahydrofu­ ran werden bei -78°C 109 ml einer 1,6-molaren Lösung von n- Butyllithium in Hexan zugetropft. Nach 45-minütigem Rühren bei dieser Temperatur werden 25 g 1,4-Cyclohexandionmonoethylenke­ tal in 100 ml Tetrahydrofuran zugetropft und es wird 30 Minuten bei -20°C gehalten. Nach zwei Stunden bei Raumtemperatur wird in Wasser eingerührt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung wird ge­ trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchro­ matographie an Aluminiumoxid gereinigt (Eluens: zuerst Essig­ säureethylester/Petrolether = 1 : 9, v:v, dann reiner Essigsäure­ ethylester). Man erhält 38,4 g 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)- 4-hydroxycyclohexanonethylenketal vom Schmelzpunkt 85-87°C.To 37.4 g of 4-bromo-N, N-dimethylbenzylamine in 500 ml of tetrahydrofu At -78 ° C., 109 ml of a 1.6 molar solution of n- Butyllithium added dropwise in hexane. After stirring for 45 minutes this temperature is 25 g of 1,4-cyclohexanedione monoethylene tal added in 100 ml of tetrahydrofuran and it is 30 minutes kept at -20 ° C. After two hours at room temperature stirred into water and extracted with ethyl acetate. After washing with water and saturated brine is ge dried and evaporated. The residue is purified by column chromatography purified on alumina (eluent: first vinegar acid ethyl ester / petroleum ether = 1: 9, v: v, then pure acetic acid ethyl ester). This gives 38.4 g of 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) - 4-hydroxycyclohexanone ethylene ketal of melting point 85-87 ° C.

Dieses Produkt wird in 500 ml Tetrahydrofuran mit 25,6 g p-To­ luolsulfonsäure und 66 ml Ethylenglycol 2 Stunden am Wascherab­ scheider zum Rückfluß erhitzt. Nach Verdünnen mit Essigsäure­ ethylester wird mit gesättigter Sodalösung, Wasser und gesät­ tigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft, der Rückstand in 500 ml Essigsäure­ ethylester und 50 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 8 g Palladium/Bariumsulfat bei Raumtemperatur und einem Wasser­ stoffdruck von 5 bar hydriert. Nach etwa 4 Stunden wird vom Ka­ talysator abgesaugt und eingedampft. 24 g des Rückstandes wer­ den in 700 ml Aceton und 30 ml Wasser mit 18 g p-Toluolsulfon­ säure 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und das Aceton im Vakuum entfernt. Nach Zugabe von 100 ml 2N Salzsäure wird mit Ether extrahiert. Die Wasser­ phase wird mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch ge­ stellt und mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die Essig­ säureethylesterphase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalz­ lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 14,7 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 46-48°C.This product is dissolved in 500 ml of tetrahydrofuran with 25.6 g of p-To sulfonic acid and 66 ml of ethylene glycol for 2 hours at the Wascherab separator heated to reflux. After dilution with acetic acid ethyl ester is saturated with soda solution, water and sown extracted saline solution. The organic phase becomes dried, evaporated, the residue in 500 ml of acetic acid ethyl ester and 50 ml of methanol and dissolved in the presence of 8 g Palladium / barium sulfate at room temperature and a water hydrogenated hydrogen pressure of 5 bar. After about 4 hours, the Ka sucked and evaporated. 24 g of the residue who in 700 ml of acetone and 30 ml of water with 18 g of p-toluenesulfone acid heated to boiling for 18 hours. After cooling with Diluted water and the acetone removed in vacuo. After adding of 100 ml of 2N hydrochloric acid is extracted with ether. The water phase is strongly alkaline with concentrated sodium hydroxide ge and shaken out with ethyl acetate. The vinegar acid ethyl ester phase is washed with water and saturated sodium chloride  solution, dried and evaporated. This gives 14.7 g the title compound of melting point 46-48 ° C.

Beispiel BExample B 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim4- (4-dimethylaminomethyl-phenyl) cyclohexanone oxime

1,15 g 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanon und 870 mg Hydroxylaminhydrochlorid werden in 20 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 1,2 g Pyridin 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es wird im Eisbad gekühlt, abgesaugt, in Wasser gelöst, mit Es­ sigsäureethylester überschichtet und mit Sodalösung alkalisch gestellt. Nach Extraktion mit Essigsäureethylester, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 1,0 g der Titel­ verbindung vom Schmelzpunkt 135-137°C. 1.15 g of 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone and 870 mg Hydroxylamine hydrochloride are dissolved in 20 ml of ethanol and heated to reflux for 1.5 hours after addition of 1.2 g of pyridine. It is cooled in an ice bath, filtered with suction, dissolved in water, with Es Overlaid with ethyl acetate and alkaline with sodium carbonate solution posed. After extraction with ethyl acetate, drying and evaporation of the solvent gives 1.0 g of the title compound of melting point 135-137 ° C.  

Beispiele zur Herstellung der EndprodukteExamples of the preparation of the end products Beispiel 1example 1 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- n-pentylether4- (4-dimethylaminomethyl-phenyl) cyclohexanone oxime-O- n-pentyl

1, 0 g (4, 06 mMol) 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanon­ oxim in 15 ml Dimethylformamid werden mit 683 mg (6.1 mMol) Ka­ lium-tert.butylat versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 1,2 g (6.3 mMol) 1-Iodpentan zugegeben und anschließend zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ein­ gießen in Wasser wird mit Ether extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (Petrolether/Essigsäureethylester = 10 : 1, v:v) gereinigt. Man erhält 869 mg (67.9% der Theorie) der Titelver­ bindung als farbloses Öl vom Rf-Wert 0,33 (Petrolether/Essig­ säureethylester = 10 : 1, v:v).
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃), Signale bei ppm:
0,9 (m, 3H), 1.3-1.4 (m, 4H), 1.55-2.3 (m, 9H), 2.2 (s,6H) 2.4-2.6 (m,1H), 2,75-2.8 (m,1H), 3.4 (s,2H), 4.0 (t,2H), 7.1-7.25 (q,4H).1, 0 g (4, 06 mmol) of 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime in 15 ml of dimethylformamide are mixed with 683 mg (6.1 mmol) Ka lium tert.butylat and stirred for 15 minutes at room temperature. There are added 1.2 g (6.3 mmol) of 1-iodopentane and then stirred for two hours at room temperature. After pouring into water is extracted with ether, the extract washed with water and saturated brine, dried and evaporated. The residue is purified by column chromatography on alumina (petroleum ether / ethyl acetate = 10: 1, v: v). This gives 869 mg (67.9% of theory) of the title compound as a colorless oil of R f value 0.33 (petroleum ether / ethyl acetate = 10: 1, v: v).
¹H-NMR spectrum (200 MHz, CDCl₃), signals at ppm:
0.9 (m, 3H), 1.3-1.4 (m, 4H), 1.55-2.3 (m, 9H), 2.2 (s, 6H) 2.4-2.6 (m, 1H), 2.75-2.8 (m, 1H), 3.4 (s, 2H), 4.0 (t, 2H), 7.1-7.25 (q, 4H).

Auf analoge Weise wurden erhalten:In an analogous manner were obtained:

  • a) 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- (3-cyclohexyl-n-propyl)ethera) 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime-O- (3-cyclohexyl-n-propyl) ether

aus 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim und Cyclo­ hexylpropylchlorid. Farbloses Öl.
Rf-Wert: 0.49 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 10 : 1.5, v:v).from 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime and cyclohexylpropyl chloride. Colorless oil.
R f value: 0.49 (alumina, petroleum ether / ethyl acetate = 10: 1.5, v: v).

  • b) 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- (2-cyclohexylethyl)etherb) 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime-O- (2-cyclohexylethyl) ether

aus 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim und 2-Brom­ ethylcyclohexan. Farbloses Öl.
Rf-Wert: 0.56 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 5 : 1, v:v).from 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime and 2-bromo ethylcyclohexane. Colorless oil.
R f value: 0.56 (alumina, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1, v: v).

  • c) 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- cinnamyletherc) 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime-O- cinnamylether

aus 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim und Cinna­ amylbromid. Farbloses Öl.
Rf-Wert: 0.44 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 5 : 1, v:v).from 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime and cinnamyl bromide. Colorless oil.
R f value: 0.44 (alumina, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1, v: v).

Beispiel 2Example 2 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O-(3-phenyl-n- propyl)ether4- (4-dimethylaminomethyl-phenyl) cyclohexanone oxime-O- (3-phenyl-n- propyl) ether

460 mg (2 mMol) 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanon, 850 mg (4 mMol) O-(3-Phenylpropyl)hydroxylamin, 0,3 ml (4 mMol) Pyridin und 20 ml Ethanol werden eine Stunde zum Rückfluß er­ hitzt und anschließend das Lösungsmittel verdampft. Der Rück­ stand wird durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (Pe­ trolether/Essigsäureethylester = 10 : 1, v:v) gereinigt. Man erhält 373 mg (51,1% der Theorie) eines farblosen Öls vom Rf- Wert 0.64 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 10 : 1,v:v).460 mg (2 mmol) of 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone, 850 mg (4 mmol) of O- (3-phenylpropyl) hydroxylamine, 0.3 ml (4 mmol) of pyridine and 20 ml of ethanol are refluxed for one hour and then the solvent evaporates. The residue is purified by column chromatography on aluminum oxide (petroleum ether / ethyl acetate = 10: 1, v: v). 373 mg (51.1% of theory) of a colorless oil of R f value 0.64 (aluminum oxide, petroleum ether / ethyl acetate = 10: 1, v: v) are obtained.

Auf analoge Weise wurden erhalten:In an analogous manner were obtained:

  • a) 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- (2-phenethyl)ethera) 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime-O- (2-phenethyl) ether

aus 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanon und O-(2-Phen­ ethyl)hydroxylamin. Farbloses Öl.
Rf-Wert: 0.47 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 10 : 1.5, v:v).from 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone and O- (2-phenethyl) hydroxylamine. Colorless oil.
R f value: 0.47 (alumina, petroleum ether / ethyl acetate = 10: 1.5, v: v).

  • b) 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- cyclohexylmethyletherb) 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime-O- cyclohexyl methyl

aus 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanon und O-Cyclo­ hexylmethylhydroxylamin. Farbloses Öl.
Rf-Wert: 0,67 (Aluminiumoxid, Petrolether/Essigsäureethylester = 5 : 1, v:v). from 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone and O-cyclo hexylmethylhydroxylamine. Colorless oil.
R f value: 0.67 (alumina, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1, v: v).

Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwendungs­ formen anhand einiger Beispiele beschrieben:The following is the preparation of pharmaceutical application described using a few examples:

Beispiel Iexample I Tabletten mit 5 mg 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclo­ hexanonoxim-O-n-pentyletherTablets containing 5 mg of 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclo hexanone oxime-O-n-pentyl ether

1 Tablette enthält:1 tablet contains: Wirkstoffactive substance 5,0 mg5.0 mg Milchzuckerlactose 148,0 mg148.0 mg Kartoffelstärkepotato starch 65,0 mg65.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 2,0 mg 2.0 mg 220,0 mg220.0 mg

Herstellungsverfahrenproduction method

Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerie­ ben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.Potato starch becomes a 10% mucus by heating manufactured. The active substance, lactose and the rest Potato starch is mixed with the above mucus through Granulated a sieve of mesh size 1.5 mm. The granules is dried at 45 ° C, again by the above sieve ben, mixed with magnesium stearate and pressed into tablets.

Tablettengewicht: 220 mg
Stempel: 9 mmTablet weight: 220 mg
Stamp: 9 mm

Beispiel IIexample II Dragees mit 5 mg 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclo­ hexanonoxim-O-n-pentyletherDragees with 5 mg of 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclo hexanone oxime-O-n-pentyl ether

Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach be­ kanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesent­ lichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 300 mg.The tablets prepared according to Example I are coated according to any known method with a shell which consists in wesent union of sugar and talc. The finished dragees are polished using beeswax.
Dragee weight: 300 mg.

Beispiel IIIexample III Suppositorien mit 5 mg 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclo­ hexanonoxim-O-n-pentyletherSuppositories with 5 mg of 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclo hexanone oxime-O-n-pentyl ether

Zusammensetzungcomposition 1 Zäpfchen enthält:1 suppository contains: Wirkstoffactive substance 5,0 mg5.0 mg Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45®)Suppository mass (eg Witepsol W 45®) 1695,0 mg1695.0 mg 1700,0 mg1700.0 mg

Herstellungsverfahrenproduction method

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.
Zäpfchengewicht: 1,7 g.The finely pulverized active substance is suspended in the molten suppository mass which has been cooled to 40.degree. Pour the mass at 37 ° C in slightly pre-cooled suppository forms.
Suppository weight: 1.7 g.

Beispiel IVexample IV Kapseln mit 5 mg 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclo­ hexanonoxim-O-n-pentyletherCapsules with 5 mg of 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclo hexanone oxime-O-n-pentyl ether

Zusammensetzungcomposition 1 Kapsel enthält:1 capsule contains: Wirksubstanzactive substance 5,0 mg5.0 mg Lactoselactose 82,0 mg82.0 mg StärkeStrength 82,0 mg82.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 1,0 mg 1.0 mg 170,0 mg170.0 mg

Herstellungsverfahrenproduction method

Die Pulvermischung wird intensiv gemischt und auf einer Kap­ selabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 abgefüllt, wobei das Endgewicht laufend überprüft wird.The powder mixture is mixed thoroughly and on a cape Self-filling machine in size 3 hard gelatin capsule filled, with the final weight is checked continuously.

Beispiel VExample V Creme für die topische Verabreichung mit 1 g 4-(4-Dimethyl­ aminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O-n-pentyletherCream for topical administration with 1 g of 4- (4-dimethyl aminomethylphenyl) cyclohexanone oxime-O-n-pentyl ether

Eine Formulierung für die topische Verabreichung der Verbindun­ gen der Formel I kann folgende Zusammensetzung aufweisenA formulation for the topical administration of the compounds gene of formula I may have the following composition

1. Wirkstoff|1,0 g1. Active ingredient | 1.0 g 2. Stearylalkohol2. stearyl alcohol 4,0 g4.0 g 3. Cetylalkohol3. Cetyl alcohol 4,0 g4.0 g 4. Mineralöl4. mineral oil 3,0 g3.0 g 5. Polysorbat 605. Polysorbate 60 4,5 g4.5 g 6. Sorbitanstearat6. sorbitan stearate 4,5 g4.5 g 7. Propylenglykol7. Propylene glycol 10,0 g10.0 g 8. Methylparben8. Methylpars 0,18 g0.18 g 9. Propylparaben9. Propylparaben 0,02 g0.02 g 10. Wasser, q. w. ad10. water, q. w. ad 100,00 g100.00 g

Die Bestandteile 2-6 werden auf 80°C erwärmt bis alles ge­ schmolzen ist. Danach wird Bestandteil 1 in der öligen Phase gelöst. Bestandteil 7 und 10 werden auf 90°C erwärmt und die Bestandteile 8 und 9 werden in der so erhaltenen wäßrigen Phase gelöst. Danach wird die wäßrige Phase zur Ölphase gege­ ben und rasch gerührt, so daß eine Emulsion erhalten wird. Da­ nach läßt man langsam auf 50°C abkühlen um die Emulsion zu ver­ festigen. Unter weiterem Rühren wird das Präparat auf Raumtem­ peratur abgekühlt. The ingredients 2-6 are heated to 80 ° C until everything ge is melted. Thereafter, ingredient 1 is in the oily phase solved. Component 7 and 10 are heated to 90 ° C and the Ingredients 8 and 9 are in the resulting aqueous Phase solved. Thereafter, the aqueous phase is gege to the oil phase and stirred rapidly so that an emulsion is obtained. because After allowing to cool slowly to 50 ° C to ver the emulsion consolidate. With further stirring, the preparation is brought to room tem cooled.  

Das folgende Beispiel beschreibt die Herstellung eines Futter­ mittels für Legehennen:The following example describes the production of a feed by means of laying hens:

Beispiel VIExample VI Futtermittel für Legehennen, enthaltend als Wirkstoff 4-(4-Di­ methylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O-n-pentyletherFeed for laying hens, containing as active ingredient 4- (4-di methylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime-O-n-pentyl ether

MaisCorn 633 g/kg633 g / kg Sojabohnenmehlsoybean meal 260 g/kg260 g / kg Fleischmehlmeat meal 40 g/kg40 g / kg Futterfettfeed fat 25 g/kg25 g / kg Sojaölsoybean oil 17 g/kg17 g / kg Bicalciumphosphatdicalcium phosphate 12 g/kg12 g / kg Calciumcarbonatcalcium carbonate 6 g/kg6 g / kg Vitamin-MineralstoffmischungVitamin-mineral mixture 5 g/kg5 g / kg Wirkstoffactive substance 2 g/kg2 g / kg

Diese Komponenten in den angegebenen Mengen ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.These components in the stated amounts yield Carefully mix 1 kg of feed.

Claims (10)

1. Cycloalkanonoxime der allgemeinen Formel I, in der
n und die Zahlen 1 oder 2,
m die Zahlen 0 oder 1,
R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R² eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein kann, wobei die Substituenten nicht in Position 1 der Al­ kylgruppe gebunden sein können, oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6- gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, wobei im Falle des 6-gliedrigen Ringes eine Methylengruppe in 4-Po­ sition durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein kann,
R³, R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R⁶ eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyclohexyl­ gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylengruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
deren geometrischen Isomere, Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.1. cycloalkanone oximes of the general formula I, in the
n and the numbers 1 or 2,
m is the numbers 0 or 1,
R¹ represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
R² is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted by a hydroxy group or by a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein the substituents may not be bonded in position 1 of the alkyl group, or
R¹ and R² together with the nitrogen atom, a 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring, wherein in the case of the 6-membered ring, a methylene group in 4-position may be replaced by an oxygen or sulfur atom,
R³, R⁴ and R⁵, which may be the same or different, each represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and
R⁶ is a straight-chain or branched alkylene or alkenylene group which is optionally substituted by a phenyl or cyclohexyl group and in each case has 1 to 5 carbon atoms,
their geometric isomers, enantiomers, diastereomers and their salts. 2. Cycloalkanonoxime der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1,
in der
n die Zahl 1,
m die Zahl 1,
R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R² eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxygruppe oder durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein kann, wobei die Substituenten nicht in Position 1 der Al­ kylgruppe gebunden sein können, oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrroli­ din-, Piperidin-, Morpholin- oder Thiomorpholinring,
R³, R⁴ und R⁵ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁶ eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyclohexyl­ gruppe substituierte geradkettige Alkylen- oder Alkenylen­ gruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren Isomere, Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.2. Cycloalkanonoxime of the general formula I according to claim 1,
in the
n is the number 1,
m is the number 1,
R¹ represents a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
R² is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted by a hydroxy group or by a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein the substituents may not be bonded in position 1 of the alkyl group, or
R¹ and R² together with the nitrogen atom, a Pyrroli din-, piperidine, morpholine or Thiomorpholinring,
R³, R⁴ and R⁵ each represent a hydrogen atom,
R⁶ is an optionally substituted by a phenyl or cyclohexyl group-substituted straight-chain alkylene or alkenylene group each having 1 to 5 carbon atoms, their isomers, enantiomers, diastereomers and their salts. 3. Cycloalkanonoxime der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1,
in der
n die Zahl 1,
m die Zahl 1,
R¹ und R² jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkyl­ gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R³, R⁴ und R⁵ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁶ eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyclohexyl­ gruppe substituierte geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Cyclohexylgruppe substituierte Alkenylengrup­ pe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.3. Cycloalkanonoxime of the general formula I according to claim 1,
in the
n is the number 1,
m is the number 1,
R¹ and R² each represent a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
R³, R⁴ and R⁵ each represent a hydrogen atom,
R⁶ is an optionally substituted by a phenyl or cyclohexyl group-substituted straight-chain alkylene group having 1 to 5 carbon atoms or an optionally substituted by a phenyl or cyclohexyl group alkenylene group having 1 to 3 carbon atoms,
their isomers and their salts. 4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
(1) = 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- n-pentylether,
(2) = 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- (3-cyclohexyl-n-propyl)ether,
(3) = 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- (3-phenyl-n-propyl)ether,
(4) = 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- (2-phenethyl)ether,
(5) = 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- cyclohexylmethylether,
(6) = 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- cinnamylether und
(7) = 4-(4-Dimethylaminomethylphenyl)cyclohexanonoxim-O- (2-cyclohexylethyl)ether,
deren Isomere und deren Salze.4. The following compounds of general formula I according to claim 1:
(1) = 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime O-n-pentyl ether,
(2) = 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime O- (3-cyclohexyl-n-propyl) ether,
(3) = 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime O- (3-phenyl-n-propyl) ether,
(4) = 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime O- (2-phenethyl) ether,
(5) = 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime O-cyclohexylmethyl ether,
(6) = 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime-O-cinnamyl ether and
(7) = 4- (4-dimethylaminomethylphenyl) cyclohexanone oxime O- (2-cyclohexylethyl) ether,
their isomers and their salts. 5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder organischen Säuren.5. Physiologically acceptable salts of the compounds according to at least one of claims 1 to 4 with inorganic or organic acids. 6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträg­ liches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.6. A pharmaceutical composition containing a compound after at least one of claims 1 to 4 or a physiologically acceptable Lich salt according to claim 5 besides optionally one or several inert carriers and / or diluents. 7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur In­ hibition der Cholesterolbiosynthese, zur Behandlung oder Prophylaxe von Hyperlipidämien, zur Behandlung von Erkran­ kungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen, zur Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden oder zur Behandlung von Mykosen.7. Use of a compound according to at least one of Claims 1 to 5 for the manufacture of a medicament for In hibition of cholesterol biosynthesis, treatment or Prophylaxis of hyperlipidemia, for the treatment of Erkran related to excessive cell proliferation stand for the prophylaxis and treatment of gallstone disease or for the treatment of mycoses. 8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Futtermittels für Lege­ hennen zur Erzeugung cholesterolarmer Eier.8. Use of a compound according to at least one of Claims 1 to 5 for the production of a feed for laying hens to produce cholesterol eggs. 9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird. 9. A process for the preparation of a medicament according to An claim 6, characterized in that non-chemical Ways a connection according to at least one of claims 1 to 5 in one or more inert carriers and / or Diluent is incorporated.   10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach minde­ stens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der
    n, m und R¹ bis R⁵ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel III,Z-R⁶ (III)in der
    R⁶ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert ist und Z eine Aus­ trittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der
    n, m und R¹ bis R⁵ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel V,H₂N-OR⁶ (V)in der
    R⁶ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert ist, umgesetzt wird und
    gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
10. A process for the preparation of the compounds according to minde least one of claims 1 to 5, characterized in that
  • a) a compound of general formula II in the
    n, m and R¹ to R⁵ are as defined in claims 1 to 4, with an alkylating agent of general formula III, Z-R⁶ (III) in the
    R⁶ is as defined in claims 1 to 4 and Z is a tread group, is reacted or
  • b) a compound of general formula IV in the
    n, m and R¹ to R⁵ are as defined in claims 1 to 4, with a hydroxylamine derivative of the general formula V, H₂N-OR⁶ (V) in the
    R⁶ is as defined in claims 1 to 4, is reacted and
    if desired, a compound of general formula I thus obtained is converted into its salt with an inorganic or organic acid.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2754255A1 (en) * 1996-10-08 1998-04-10 Synthelabo PROCESS FOR THE PREPARATION OF TRANS-4- (4- AMINOMETHYLPHENYL) CYCLOHEXANOLS DERIVATIVES
WO1998015522A2 (en) * 1996-10-08 1998-04-16 Synthelabo Method for preparing trans-4-(4-aminomethylphenyl) cyclohexanol derivatives
WO1998015522A3 (en) * 1996-10-08 2002-10-10 Synthelabo Method for preparing trans-4-(4-aminomethylphenyl) cyclohexanol derivatives

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