EP0824529A1 - Benzothiazoles and benzoxazoles, as well as drugs containing them, their use and methods of preparing them - Google Patents

Benzothiazoles and benzoxazoles, as well as drugs containing them, their use and methods of preparing them

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EP0824529A1
EP0824529A1 EP96914169A EP96914169A EP0824529A1 EP 0824529 A1 EP0824529 A1 EP 0824529A1 EP 96914169 A EP96914169 A EP 96914169A EP 96914169 A EP96914169 A EP 96914169A EP 0824529 A1 EP0824529 A1 EP 0824529A1
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EP
European Patent Office
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benzothiazole
group
theory
yield
general formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP96914169A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Peter Müller
Rudolf Hurnaus
Roland Maier
Michael Mark
Bernhard Eisele
Ralph-Michael Budzinski
Leo Thomas
Gerhard Hallermayer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to new benzothiazoles and benzoxazoles, their salts with physiologically compatible organic and inorganic acids, processes for the preparation of these compounds and medicaments containing them.
  • the compounds according to the invention are inhibitors of cholesterol biosynthesis, in particular inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualene lanosterol cyclase, a key enzyme in cholesterol biosynthesis.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and prophylaxis of hyperlipidemia, hypercholesterolaemia and atherosclerosis. Further possible fields of application arise for the treatment of hyperproliferative skin and vascular diseases, tumors, gallstone disorders and mycoses.
  • Hypercholesterolemias and hyper lipidemias which are risk factors for the development of atherosclerotic vascular changes and their consequential diseases such as, for example, coronary heart disease, cerebral ischemia, intermittent claudication and gangrene, are to be mentioned here in particular.
  • cholesterol biosynthesis inhibitors are the treatment of hyperproliferative skin and vascular diseases and tumor diseases, the treatment and prophylaxis of gallstone disorders and the use in mycoses. In the latter case, this involves an intervention in ergosterol biosynthesis in fungal organisms, which is largely analogous to cholesterol biosynthesis in mammalian cells.
  • the cholesterol or ergosterol biosynthesis proceeds, starting from acetic acid, over a larger number of reaction steps.
  • This multi-stage process offers a number of possible interventions, examples of which are:
  • HMG-CoA 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A
  • Inhibitors of the enzyme HMG-CoA reductase are 3,5-dihydroxycarboxylic acids of the mevinoline type and their ⁇ -lactones, the representatives of which lovastatin, simvastatin and pravastatin are used in the therapy of hypercholesterolemia. Further possible areas of application of these compounds are fungal infections (US Pat. No. 4,375,475, EP-A-0 113 881, US Pat. No. 5,106,992), skin diseases (EP-A-0 369 263) and gallstone disorders and tumor diseases (US Pat. A-5,106, 992; Lancet 33j9, 1154-1156 [1992]). Inhibition of smooth muscle cell proliferation by Lovastatin is described in Cardiovasc. Drugs. Ther. 5th, Suppl. 3, 354 [1991].
  • Inhibitors of the enzyme squalene synthetase are e.g. Isopronide (phosphinylmethyl) phosphonates, the suitability of which for the treatment of hypercholesterolemia, gallstone disorders and tumor diseases is described in EP-A-0 409 181 and J. Med. Chemistry 24, 1912 [1991], and also the Sgualestatine with cholesterol-lowering and antifungal activity (J. Antibiotics 5th, 639-647 [1992] and J. Biol. Chemistry 2 £ 7, 11705-11708 [1992].
  • Isopronide phosphinylmethyl
  • Allylamines such as naftifin and terbinafine are known as inhibitors of the enzyme sgualen epoxidase, which have found use in the treatment of fungal diseases, and the allylamine NB-598 with antihypercholesterolemic activity (J. Biol. Chemistry ______., 18075-18078 , [1990]) and fluorosquale derivatives with hypocholesterolemic activity (US-A-5, 011, 859).
  • piperidines and azadecalines have been described with potential hypocholesterolemic and / or antifungal activity, the mechanism of action of which has not been clearly established and which are squalene epoxidase and / or 2,3-epoxysqualene lanosterol cyclase inhibitors (EP-A -0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5, 084,461 and EP-A-0 468 457).
  • inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualene-lanosterol cyclase are diphenyl derivatives (EP-A-0 464 465), aminoalkoxybenzene derivatives (EP-A-0 410 359), aminoalkyl derivatives
  • inhibitors of the enzyme lanosterol-14 ⁇ -demethylase are also steroid derivatives with potential antihyperlapemic activity which simultaneously influence the enzyme HMG-CoA reductase (US Pat. No. 5,041,432, J. Biol. Chemistry 266, 20070-20078 [ 1991], US-A-5, 034,548).
  • this enzyme is inhibited by the azole-type antifungals, which are N-substituted imidazoles and triazoles.
  • This class includes, for example, the antifungals ketoconazole and fluconazole on the market.
  • the compounds of the general formula I below are new. It has surprisingly been found that they are very effective inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualene lanosterol cyclase (international classification: EC5.4.99.7).
  • the enzyme 2,3-epoxisqualen-lanosterol cyclase catalyzes a key step in cholesterol or ergosterol biosynthesis, namely the conversion of 2,3-epoxis torment into lanosterol, the first compound with a steroid structure in the biosynthesis cascade.
  • inhibitors of this enzyme are expected to have the advantage of higher selectivity, since the inhibition of these early biosynthesis steps leads to a decrease in biosynthetically formed mevalonic acid and thereby can also negatively influence the biosynthesis of the mevalonic acid-dependent substances dolichol, ubiquinone and isopentenyl-t-RNA (cf. J. Biol. Chemistry 265. 18075-18078 [1990]).
  • the invention relates to the provision of antihypercholesterolemic substances which are suitable for the treatment and prophylaxis of atherosclerosis and which, compared to known active substances, are distinguished by a better antihypercholesterolemic effect with increased selectivity and thus increased safety. Since the compounds according to the invention can also inhibit ergosterol biosynthesis in the fungal organism due to their high activity as inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualene lanosterol cyclase, they are also suitable for the treatment of mycoses.
  • the present invention comprises the new benzothiazoles and benzoxazoles of the general formula
  • n is the number 2, 3, 4, 5 or 6
  • X is an oxygen atom or sulfur atom
  • Z is a bond, an oxygen or sulfur atom, an imino group in which the hydrogen atom can be replaced by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or the sulfonyl group,
  • R 1 is a triphenylmethyl, phenyl or pyridyl group, a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 8 carbon atoms or a straight-chain alkenyl group with 2 to 6 carbon atoms, optionally with 1 to 3 methyl groups may be substituted, both the alkyl group and the alkenyl group being terminated by a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, by a phenyl or naphthyl group, by a 5-membered heteroaryl group bonded via a carbon atom, which may be by an alkyl group substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or a nitrogen atom and an oxygen or sulfur atom or an imino group optionally substituted by an alkyl group, or by a 6-membered heteroaryl group bonded via a carbon atom and containing 1 or 2 nitrogen atoms where the phenyl radicals mentioned above can each be mono- or di-substituted
  • R 2 and R 3 which may be the same or different, each represent a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which may be terminally substituted by a hydroxyl, alkyloxy or alkylcarbonyloxy group, the alkyl parts in each case being straight-chain or branched and can comprise 1 to 6 carbon atoms, a straight-chain or branched alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms or
  • R 2 and R 3 together with the intermediate nitrogen atom form a 5-, 6- or 7-membered, saturated, monocyclic ring, wherein in a 6- or 7-membered ring formed in this way a methylene group in the 4-position by an oxygen atom or a -NH group can be replaced and the hydrogen atom in the -NH group can be replaced by an alkyl group and the above-mentioned 5-, 6- or 7-membered rings can additionally be substituted in the carbon skeleton by one or two alkyl groups, mean,
  • halogen atom denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom and, unless stated otherwise, an alkyl group can contain 1 to 3 carbon atoms, their enantiomers, diastereomers and their salts, especially their physiologically acceptable acid addition salts.
  • benzothiazoles of the general formula I above are preferred, in particular the benzothiazoles of the general formula Ia
  • Z is a bond, an N-methylimino group, an oxygen or sulfur atom,
  • R 1 is a phenyl, 2- or 4-pyridyl group, a straight-chain alkyl group with 1 to 5 carbon atoms optionally substituted by 1 to 3 methyl groups, a straight-chain alkyl group with 1 to 3 carbon atoms being additionally terminated by a cycloalkyl ring with 5 or 6 carbon atoms , by a phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-thienyl, 1H-pyrrol-2-yl, 1H-pyrrol-3-yl, 1-methylpyrrol-2-yl, 1-methylpyrrole -3-yl, 2-pyridyl or 4-pyridyl group can be substituted, or a 2-phenylethenyl group, the above-mentioned phenyl groups each having a fluorine or chlorine atom, a methyl, trifluoromethyl, cyano or Ni tro group can be monosubstituted or disubstituted by a
  • R 2 and R 3 which may be the same or different, each have a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, which may be terminally substituted by a hydroxyl, alkyloxy or alkylcarbonyloxy group, the alkyl parts in each case being straight-chain or branched and can comprise 1 to 4 carbon atoms, or an allyl group, or R 2 and R 3 together with the nitrogen atom in between are 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 2, 6-dimethyl-l-piperidinyl, 1- Piperazinyl, 4-methyl-1-piperazinyl or 4-morpholine ring mean their enantiomers, diastereomers and their salts,
  • n is the number 2
  • Z is a bond
  • R 1 is a methyl group which is substituted by a phenyl group which is optionally substituted in 4-position by a fluorine or chlorine atom, a methyl or trifluoromethyl group or by a 1-methylpyrrol-3-yl group, or Z is a sulfur atom and
  • R 1 is a 2,2-dimethyl-propyl, 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorobenzyl or 4-fluorobenzyl group,
  • R 2 and R 3 which may be the same or different, represent a methyl, ethyl or 2-hydroxyethyl group, and their salts.
  • R 2 and R 3 which may be the same or different, represent a methyl, ethyl or 2-hydroxyethyl group, and their salts.
  • the following are mentioned as particularly preferred compounds:
  • n, X, Z and R 1 are as defined at the outset and W 1 is a reactive leaving group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a sulfonic acid ester grouping, for.
  • W 1 is a reactive leaving group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a sulfonic acid ester grouping, for.
  • the methanesulfonyloxy or toluenesulfonyloxy group means with an amine of the general formula
  • R 2 and R 3 have the meanings mentioned above.
  • the reaction is advantageously carried out in a suitable solvent such as ethanol, ethyl acetate, methylene chloride, acetonitrile or dimethylformamide, if appropriate in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or triethylamine, or in an excess of a compound of the formula III, if appropriate in the presence of a reaction accelerator such as potassium or sodium iodide, at a temperature between 0 ° C and 120 ° C, but preferably at a temperature between 50 ° C and 120 ° C.
  • a suitable solvent such as ethanol, ethyl acetate, methylene chloride, acetonitrile or dimethylformamide
  • a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or triethylamine
  • a reaction accelerator such as potassium or sodium iodide
  • n, X, Z and R 1 to R 3 are defined as mentioned at the outset, with the proviso that at least one of the radicals R 2 or R 3 is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which are terminated by a hydroxyl group is substituted, means with an activated acid derivative of the general formula
  • R 4 is a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 6
  • W 2 is a reactive leaving group, for example a chlorine,
  • Bromine or iodine atom or the imidazolide group means.
  • the acylation is carried out in a suitable solvent such as, for example, ethyl acetate, tetrahydrofuran or methylene chloride in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine.
  • X, Z and R 1 are as defined in the introduction, with an amine of the general formula
  • n, R 2 and R 3 are as defined above and W 3 is a reactive leaving group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a sulfonic acid ester grouping such as, for. B. the methanesulfonyloxy group means.
  • the reaction is expediently carried out in a solvent such as acetonitrile, acetone, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium hydroxide, optionally in the presence of a reaction accelerator such as potassium or sodium iodide, at a temperature between 20 ° C and 140 ° C, but preferably carried out at a temperature between 50 ° C and 140 ° C.
  • a solvent such as acetonitrile, acetone, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium hydroxide
  • a reaction accelerator such as potassium or sodium iodide
  • radicals R 2 and / or R 3 in a compound of the general formula VII have free hydroxyl groups, it is advisable to protect them in a suitable manner before the reaction, for. B. by silylation with trialkylsilyl chlorides and the protective groups after completion of the reaction using known methods.
  • X is a sulfur atom and Z is an oxygen or sulfur atom
  • n, R 2 and R 3 have the meanings mentioned above and W 4 represents a reactive leaving group such as, for example, a chlorine or bromine atom, with a compound of the general formula
  • the reaction is expediently carried out in a suitable solvent, such as, for example, tetrahydrofuran, acetonitrile or dimethylformamide, in the presence of a base such as sodium or potassium carbonate, potassium tert-butoxide or sodium hydride.
  • a suitable solvent such as, for example, tetrahydrofuran, acetonitrile or dimethylformamide
  • a base such as sodium or potassium carbonate, potassium tert-butoxide or sodium hydride.
  • R 1 , R 2 , X, Z and n are as defined in the introduction, with a compound of the general formula
  • R 3 is as defined at the beginning and
  • W 5 is a reactive leaving group, for example a chlorine,
  • the reaction is expediently carried out in a solvent such as acetonitrile, acetone, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium hydroxide, optionally in the presence of a reaction accelerator such as potassium or sodium iodide, at a temperature between 20 ° C and 140 ° C, but preferably carried out at a temperature between 50 ° C and 140 ° C.
  • a solvent such as acetonitrile, acetone, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium hydroxide
  • a reaction accelerator such as potassium or sodium iodide
  • radicals R 2 and / or R 3 in a compound of the general formula X and / or XI have free hydroxyl groups, it is advisable to protect them appropriately before the reaction, for. B. by silylation with trialkylsilyl chlorides and the protective groups after completion of the reaction by known methods.
  • the starting materials of the general formula II can be obtained from the corresponding hydroxy compounds VI by alkylation with an 1, ⁇ -dihaloalkane or with a 1, ⁇ -haloalkanol according to Mitsunobu in the presence of triphenylphosphine and an azodicarboxylic acid dialkyl ester, or with an alkylene carbonate such as ethylene or propylene carbonate and subsequent transfer tion of an ⁇ -hydroxyalkoxy derivative thus obtained into a chloroalkoxy, bromoalkoxy, alkyl or arylsulfonyloxy derivative.
  • the alkylations with an 1, ⁇ -dihaloalkane or an alkylene carbonate are advantageously carried out in a solvent such as acetonitrile or dimethylformamide in the presence of a base such as sodium or potassium carbonate at temperatures between 20 ° C. and 150 ° C., but preferably between 20 ° C. and 80 ° C executed.
  • the Mitsunobu reaction is preferably carried out in glycol dimethyl ether or tetrahydrofuran at 0-20 ° C.
  • the compounds of the general formula VI can be prepared from the corresponding methoxy or ethoxy compounds which are known from the literature or by processes known from the literature [J. Chem. Soc. 1487 (1956), J. Org. Chem. 33, 2858 (1968)], by ether cleavage using boron tribromide, pyridine hydrochloride or aluminum chloride.
  • the compounds of the general formula VIII are obtained by diazotating a compound of the general formula VIII in which W 4 represents an amino group or by alkylating a compound
  • a starting compound of the general formula VIII or XII obtained in this way can be converted into a corresponding compound, by reaction with a compound of the general formula IX the Z is not a bond. If Z in this way means a sulfur atom in a compound obtained in this way, it can be converted by oxidation into a corresponding compound in which Z represents a sulfinyl or sulfonyl group.
  • the compounds of general formula I have interesting biological properties. They are inhibitors of cholesterol biosynthesis, in particular inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualen-lanosterol cyclase. Because of their biological properties, they are particularly suitable for the treatment and prophylaxis of hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia and hypertriglyceridemia and the resulting atherosclerotic Vascular changes with their secondary diseases such as coronary heart disease, cerebral ischemia, intermittent claudication, gangrene and others.
  • the compounds of the general formula I can either be used alone for monotherapy or in combination with other cholesterol- or lipid-lowering substances, the compounds preferably as an oral formulation, optionally also in the form of suppositories as rectals Formulation can be administered.
  • Possible combination partners include:
  • HMG-CoA reductase inhibitors such as lovastatin, sim-vastatin, pravastatin and others,
  • Squalene epoxidase inhibitors such as NB 598 and analog compounds as well - Squalene synthetase inhibitors such as representatives of the class of isoprenoid (phosphinylmethyl) phosphonates and squalestatin.
  • combination partners are the class of fibrates, such as clofibrate, bezafibrate, gemfibrozil and others, nicotinic acid, its derivatives and analogues such as acipimox and probucol.
  • the compounds of the general formula I are suitable for the treatment of diseases which are associated with excessive cell proliferation.
  • Cholesterol is an essential cell component and must be used for cell proliferation, i.e. H. Cell division, be present in sufficient quantities.
  • the inhibition of cell proliferation by inhibiting cholesterol biosynthesis is described using the example of smooth muscle cells with the HMG-CoA reductase inhibitor of the mevinoline type lovastatin, as mentioned at the beginning.
  • Tumor diseases are first to be mentioned as examples of diseases which are associated with excessive cell proliferation.
  • HMG-CoA reductase inhibitors reduces tumor growth (Lancet 339, 1154-1156 [1992]).
  • the compounds of the formula I according to the invention are therefore potentially suitable for the treatment of tumor diseases on account of their cholesterol biosynthesis-inhibiting action. They can be used alone or to support known therapy principles.
  • Hyperproliferative skin diseases such as psoriasis, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, keratosis and keratinization disorders are further examples.
  • psoriasis used here denotes a hyperproliferative inflammatory skin disease which affects the regu Mechanism of the skin changes.
  • lesions are formed which contain primary and secondary changes in the proliferation in the epidermis, inflammatory reactions of the skin and the expression of regulatory molecules such as lymphokines and inflammation factors.
  • Psoriatic skin is morphologically characterized by an increased turnover of epidermis cells, thickened epidermis, abnormal keratinization of inflammatory cell infiltrates into the dermis layer and polymorphonuclear leucocyte infiltration into the epidermis, which causes an increase in the basal cell cycle. Hyperkeratotic and parakeratotic cells are also present.
  • the terms "keratosis”, “basal cell carcinomas”, “squamous cell carcinomas” and “keratinization disorders” refer to hyperproliterative skin diseases in which the regulation mechanism for the proliferation and differentiation of the skin cells is interrupted.
  • the compounds of formula I are effective as antagonists of skin hyperproliferation, i.e. H. as agents that inhibit the hyperproliferation of human keratinocytes.
  • the compounds are consequently suitable as agents for the treatment of hyperproliferative skin diseases such as psoriasis, basal cell carcinomas, keratinization disorders and keratosis.
  • the compounds of the formula I can be administered either orally or topically, where they can be used either alone in the form of monotherapy or in combination with known active ingredients.
  • hyperproliferative vascular diseases such as stenoses and vascular occlusions triggered by surgical measures such as PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty) or bypass operations, which are based on the proliferation of smooth muscle cells.
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • bypass operations which are based on the proliferation of smooth muscle cells.
  • HMG-CoA reductase inhibitors of the mevinoline type such as lovastatin.
  • the compounds of general formula I are also Suitable for the treatment and prophylaxis of these diseases, where they either alone or in combination with known active ingredients, such as.
  • Another possible application of the compounds of the general formula I according to the invention is the prophylaxis and treatment of gallstone disorders.
  • the formation of gallstones is triggered by the fact that the cholesterol concentration in the bile exceeds the maximum solubility of the cholesterol in the bile, which leads to the precipitation of the cholesterol in the form of gallstones.
  • Lipid-lowering agents from the fibrate class lead to an increased excretion of neutral steroids via the bile and increase the tendency to form gallstones.
  • cholesterol biosynthesis inhibitors such as Lovatatin or Pravastatin do not lead to increased gallstone formation, on the contrary they can bring about a reduction in the cholesterol concentration in the bile and thus reduce the so-called lithogenic index, a measure of the probability of gallstone formation . This is described in Gut 31. 348-350 [1990] and in Z. Gastroenterol. ___., 242-245 [1991].
  • the compounds of general formula I are suitable for the therapy of infections by pathogenic fungi such as z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. and other.
  • pathogenic fungi such as z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. and other.
  • the end product of sterol biosynthesis in the fungal organism is not cholesterol, but rather the ergosterol essential for the integrity and function of the fungal cell membranes. The inhibition of ergosterol biosynthesis therefore leads to growth disturbances and possibly to the killing of the fungal organisms.
  • the compounds of general formula I can be administered either orally or topically. They can be used either alone or in combination with known antifungal agents, in particular those which intervene in other stages of sterol biosynthesis, such as, for example, the squalene epoxidase inhibitors terbinafine and naftifine or the lanosterol-14 ⁇ -demethylase inhibitors dated Azole type such as ketoconazole and fluconazole.
  • Another possible use of the compounds of the general formula I relates to their use in poultry farming.
  • the lowering of the cholesterol content of eggs by administration of the HMG-CoA reductase inhibitor lovastatin to laying hens has been described (FASEB Journal 4., A 533, Abstracts 1543 [1990]).
  • the production of low-cholesterol eggs is of interest since the cholesterol load in the body can be reduced by eggs with a reduced cholesterol content without changing the eating habits.
  • the compounds of general formula I can also be used in poultry farming to produce low-cholesterol eggs, the substances preferably being administered as additives to the feed.
  • Human hepatoma cells (HEP-G2) are stimulated after 3 days of cultivation for 16 hours in a cholesterol-free medium.
  • the substances to be tested dissolved in dimethyl sulfoxide, final concentration 0.1%) are added during this stimulation phase. Subsequently, 1 2- 14 continuing incubation after addition of 200 micromoles / C acetate for another two hours at 37 ° C in the incubator.
  • sterols with digitonin are precipitated after extraction.
  • the 14 C-acetate incorporated in sterols that are susceptible to digitons is determined by scintillation measurement.
  • the compounds of general formula I can be incorporated in a manner known per se into the customary pharmaceutical preparation forms for oral, rectal and topical administration.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, coated tablets and capsules. Suppositories are preferably used for rectal administration.
  • the daily dose is between 0.1 and 200 mg for a person with a body weight of 60 kg, but a daily dose of 1 to 100 mg is preferred for a person with a body weight of 60 kg.
  • the daily dose is preferably divided into 1 to 3 single doses.
  • the compounds When used topically, the compounds can be administered in preparations which contain about 1 to 1000 mg, in particular 10 to 300 mg, of active ingredient per day.
  • the daily dose is preferably divided into 1 to 3 single doses.
  • Topical formulations include gels, creams, lotions, ointments, powders, aerosols and other conventional formulation rings for the application of medicinal products to the skin.
  • the amount of active ingredient for topical use is 1 to 50 mg per gram of formulation, but preferably 5 to 20 mg per gram of formulation.
  • the topical formulations of the present invention can also be used in the treatment of mucous membranes which are accessible to topical treatment.
  • the topical formulations can be applied to the mucous membranes of the mouth, the lower colon and others.
  • the active compounds of the general formula I are administered to the animals by the customary methods as an additive to suitable feeds.
  • concentration of the active substances in the finished feed is normally 0.01 to 1%, but preferably 0.05 to 0.5%.
  • the active ingredients can be added to the feed as such.
  • the feeds according to the invention for laying hens contain, for example, corn, soybean meal, meat meal, feed fat and soybean oil.
  • One of the compounds of the formula I mentioned at the beginning is added to this feed as an active ingredient in a concentration of 0.01 to 1%, but preferably 0.05 to 0.5%.
  • 6-ethoxy-2- [4- (trifluoromethyl) phenylmercapto] benzothiazole yield: 89.4% of theory.
  • 6-ethoxy-2- (4-nitrophenylmercapto) benzothiazole yield: 70.8% of theory, melting point: 103-104 ° C.
  • Example 0 6- (2-bromoethoxy) -2- (4-chlorobenzylmercapto) benzothiazole, yield: 51.4% of theory, melting point: 91-92 ° C.
  • Oxalate (from acetone / ether): melting point: 128-130 ° C.
  • ⁇ -N R spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CD 3 OD, signals at ppm): 2.28 (S, 3H); 2.5 (t, 2H); 2.78 (t, 2H); 3.5 (t, 2H); 4.08 (t. 2H); 7.05 (dd, IH); 7.3-7.47 (m, 2H); 7.5 (d, IH); 7.73 (d, IH); 7.78-7.92 (m, 2H).
  • Composition 1 tablet contains:
  • a 10% slime is made from potato starch by heating.
  • the active substance, lactose and the remaining potato starch are mixed and granulated with the above mucus through a sieve with a mesh size of 1.5 mm.
  • the granules are dried at 45 ° C., rubbed again through the above sieve, mixed with magnesium stearate and pressed into tablets.
  • Example 8 The tablets produced according to Example I are coated according to the known method with a casing which essentially consists of sugar and talc. The finished coated tablets are polished with the help of beeswax. Drage weight: 300 mg Example 8
  • Composition 1 suppository contains:
  • Suppository mass (e.g. Witepsol W 45 (R) ) 1 695.0 mg
  • the finely powdered active substance is suspended in the molten suppository mass, which has been cooled to 40 ° C.
  • the mass is poured into slightly pre-cooled suppository molds at 37 ° C.
  • Suppository weight 1.7 g.
  • Composition 1 capsule contains:
  • Example 10 The powder mixture is mixed intensively and filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine, the final weight being continuously checked.
  • Example 10 The powder mixture is mixed intensively and filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine, the final weight being continuously checked.
  • Cream for topical administration with 1 g of active ingredient
  • a formulation for the topical administration of the compounds of the formula I can have the following composition
  • the components 2-6 are heated to 80 ° C. until everything has melted. Then component 1 is dissolved in the oily phase. Constituents 7 and 10 are heated to 90 ° C. and constituents 8 and 9 are dissolved in the aqueous phase thus obtained. The aqueous phase is then added to the oil phase and stirred rapidly, so that an emulsion is obtained. Then allowed to cool slowly to 50 ° C to solidify the emulsion. With further stirring, the preparation is cooled to room temperature.
  • Vitamin-mineral mixture 5 g / kg

Abstract

The invention concerns benzothiazoles and benzoxazoles of generale formula (I), in which R1 to R3, X, Z and n are as defined in claim 1, their enantiomers, diastereomers and salts thereof, in particular physiologically tolerated acid addition salts, which exhibit biosynthesis of cholesterol. The invention also concerns drugs containing these compounds, their use and methods of preparing them.

Description

BENZOTHIAZOLE UND BENZOXAZOLE, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL UND DEREN VERWENDUNG SOWIE VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNGBENZOTHIAZOLE AND BENZOXAZOLE, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND THE USE THEREOF AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzothiazole und Benz- oxazole, deren Salze mit physiologisch verträglichen organi¬ schen und anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung die¬ ser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.The present invention relates to new benzothiazoles and benzoxazoles, their salts with physiologically compatible organic and inorganic acids, processes for the preparation of these compounds and medicaments containing them.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Inhibitoren der Cho¬ lesterolbiosynthese dar, insbesondere Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase, eines Schlüsselenzyms der Cholesterolbiosynthese. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien, Hy- percholesterolämien und der Atherosklerose. Weitere mögliche Anwendungsgebiete ergeben sich für die Behandlung von hyperpro- liferativen Haut- und Gefäßerkrankungen, Tumoren, Gallenstein¬ leiden sowie von Mykosen.The compounds according to the invention are inhibitors of cholesterol biosynthesis, in particular inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualene lanosterol cyclase, a key enzyme in cholesterol biosynthesis. The compounds according to the invention are suitable for the treatment and prophylaxis of hyperlipidemia, hypercholesterolaemia and atherosclerosis. Further possible fields of application arise for the treatment of hyperproliferative skin and vascular diseases, tumors, gallstone disorders and mycoses.
Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, sind für die Behandlung einer Reihe von Krankheitsbildern von Bedeutung. Hier sind vor allem Hypercholesterolämien und Hyper¬ lipidämien zu nennen, die Risikofaktoren für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßveränderungen und ihrer Folgeerkran¬ kungen wie beispielsweise koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens und Gangrän darstellen.Compounds that interfere with cholesterol biosynthesis are important for the treatment of a number of clinical pictures. Hypercholesterolemias and hyper lipidemias, which are risk factors for the development of atherosclerotic vascular changes and their consequential diseases such as, for example, coronary heart disease, cerebral ischemia, intermittent claudication and gangrene, are to be mentioned here in particular.
Die Bedeutung überhöhter Serum-Cholesterol-Spiegel als Haupt¬ risikofaktor für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßverän¬ derungen wird allgemein anerkannt. Umfangreiche klinische Stu¬ dien haben zu der Erkenntnis geführt, daß durch Erniedrigung des Serumcholesterols das Risiko, an koronaren Herzkrankheiten zu erkranken, verkleinert werden kann (Current Opinion in Lipi- dology 2(4), 234 [1991]). Da der größte Teil des Cholesterols im Organismus selbst synthetisiert und nur ein geringer Teil mit der Nahrung aufgenommen wird, stellt die Hemmung der Bio¬ synthese einen besonders attraktiven Weg dar, den erhöhten Cho- lesterolspiegel zu senken.The importance of excessive serum cholesterol levels as the main risk factor for the development of atherosclerotic vascular changes is generally recognized. Extensive clinical studies have led to the finding that lowering the serum cholesterol increases the risk of coronary heart diseases can be reduced in size (Current Opinion in Lipidology 2 (4), 234 [1991]). Since most of the cholesterol is synthesized in the organism itself and only a small part is ingested with food, the inhibition of biosynthesis is a particularly attractive way of lowering the elevated cholesterol level.
Daneben werden als weitere mögliche Anwendungsgebiete von Cho- lesterolbiosynthesehemmern die Behandlung hyperproliferativer Haut- und Gefäßerkrankungen sowie von Tumorerkrankungen, die Behandlung und Prophylaxe von Gallensteinleiden sowie der Ein¬ satz bei Mykosen beschrieben. Hierbei handelt es sich im letz¬ ten Fall um einen Eingriff in die Ergosterolbiosynthese in Pilzorganismen, welche weitgehend analog der Cholesterolbio¬ synthese in Säugerzellen verläuft.In addition, further possible fields of application of cholesterol biosynthesis inhibitors are the treatment of hyperproliferative skin and vascular diseases and tumor diseases, the treatment and prophylaxis of gallstone disorders and the use in mycoses. In the latter case, this involves an intervention in ergosterol biosynthesis in fungal organisms, which is largely analogous to cholesterol biosynthesis in mammalian cells.
Die Cholesterol- bzw. die Ergosterolbiosynthese verläuft, aus¬ gehend von Essigsäure, über eine größere Zahl von Reaktions- schritten. Dieser Vielstufenprozeß bietet eine Reihe von Ein¬ griffsmöglichkeiten, von denen als Beispiele genannt seien:The cholesterol or ergosterol biosynthesis proceeds, starting from acetic acid, over a larger number of reaction steps. This multi-stage process offers a number of possible interventions, examples of which are:
Für die Inhibition des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coen- zym A (HMG-CoA) -Synthase werden ß-Lactone und ß-Lactame mit po¬ tentieller antihypercholesterolämischer Wirkung erwähnt (siehe J. Antibiotics ___., 1356 [1987], US-A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597) .For the inhibition of the enzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) synthase, β-lactones and β-lactams with potential antihypercholesterolemic activity are mentioned (see J. Antibiotics ___., 1356 [1987 ], US-A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597).
Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase stellen 3,5-Dihydroxy- carbonsäuren vom Mevinolintyp und deren δ-Lactone dar, deren Vertreter Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin in der Thera¬ pie von Hypercholesterolämien Verwendung finden. Weitere mög¬ liche Anwendungsgebiete dieser Verbindungen sind Pilzinfek¬ tionen (US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992) , Hauterkrankungen (EP-A-0 369 263) sowie Gallensteinleiden und Tumorerkrankungen (US-A-5,106, 992; Lancet 33j9, 1154-1156 [1992] ) . Die Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen durch Lovastatin ist beschrieben in Cardiovasc. Drugs. Ther. 5., Suppl. 3, 354 [1991] .Inhibitors of the enzyme HMG-CoA reductase are 3,5-dihydroxycarboxylic acids of the mevinoline type and their δ-lactones, the representatives of which lovastatin, simvastatin and pravastatin are used in the therapy of hypercholesterolemia. Further possible areas of application of these compounds are fungal infections (US Pat. No. 4,375,475, EP-A-0 113 881, US Pat. No. 5,106,992), skin diseases (EP-A-0 369 263) and gallstone disorders and tumor diseases (US Pat. A-5,106, 992; Lancet 33j9, 1154-1156 [1992]). Inhibition of smooth muscle cell proliferation by Lovastatin is described in Cardiovasc. Drugs. Ther. 5th, Suppl. 3, 354 [1991].
Inhibitoren des Enzyms Squalen-Synthetase sind z.B. Isopre- noid- (phosphinylmethyl)phosphonate, deren Eignung zur Behand¬ lung von Hypercholesterolämien, Gallensteinleiden und Tumorer¬ krankungen beschrieben ist in EP-A-0 409 181 sowie J. Med. Chemistry 24., 1912 [1991] , ferner die Sgualestatine mit chole- sterolsenkender und antimykotischer Wirkung (J. Antibiotics 5., 639-647 [1992] und J. Biol. Chemistry 2£7, 11705-11708 [1992] .Inhibitors of the enzyme squalene synthetase are e.g. Isopronide (phosphinylmethyl) phosphonates, the suitability of which for the treatment of hypercholesterolemia, gallstone disorders and tumor diseases is described in EP-A-0 409 181 and J. Med. Chemistry 24, 1912 [1991], and also the Sgualestatine with cholesterol-lowering and antifungal activity (J. Antibiotics 5th, 639-647 [1992] and J. Biol. Chemistry 2 £ 7, 11705-11708 [1992].
Als Inhibitoren des Enzyms Sgualen-Epoxidase sind bekannt Al- lylamine wie Naftifin und Terbinafin, die als Mittel gegen Pilzerkrankungen Eingang in die Therapie gefunden haben, sowie das Allylamin NB-598 mit antihypercholesterolämischer Wirkung (J. Biol. Chemistry ______., 18075-18078, [1990]) und Fluorsqualen- Derivate mit hypocholesterolämischer Wirkung (US-A-5, 011, 859) . Desweiteren sind Piperidine und Azadecaline mit potentieller hypocholesterolämischer und/oder antifungaler Wirkung beschrie¬ ben, deren Wirkmechanismus nicht eindeutig geklärt ist und wel¬ che Squalenepoxidase- und/oder 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyc- lase-Inhibitoren darstellen (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5, 084,461 und EP-A-0 468 457).Allylamines such as naftifin and terbinafine are known as inhibitors of the enzyme sgualen epoxidase, which have found use in the treatment of fungal diseases, and the allylamine NB-598 with antihypercholesterolemic activity (J. Biol. Chemistry ______., 18075-18078 , [1990]) and fluorosquale derivatives with hypocholesterolemic activity (US-A-5, 011, 859). Furthermore, piperidines and azadecalines have been described with potential hypocholesterolemic and / or antifungal activity, the mechanism of action of which has not been clearly established and which are squalene epoxidase and / or 2,3-epoxysqualene lanosterol cyclase inhibitors (EP-A -0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5, 084,461 and EP-A-0 468 457).
Beispiele für Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisquälen-Lano- sterol-Cyclase sind Diphenylderivate (EP-A-0 464 465) , Amino- alkoxybenzol-Derivate (EP-A-0 410 359) , Aminoalkyl-DerivateExamples of inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualene-lanosterol cyclase are diphenyl derivatives (EP-A-0 464 465), aminoalkoxybenzene derivatives (EP-A-0 410 359), aminoalkyl derivatives
(EP-A-0 401 798, US-A-5.214.546, EP-A-0 636 367) sowie Piperi- din-Derivate (J. Org. Chem. 57, 2794-2803, .[1992]). Des wei¬ teren wird dieses Enzym in Säugetierzellen durch Decaline, Azadecaline und Indanderivate (WO 89/08450, J. Biol. Chemistry 254. 11258-11263 [1981] , Biochem. Pharmacology 37., 1955-1964(EP-A-0 401 798, US-A-5.214.546, EP-A-0 636 367) and piperidine derivatives (J. Org. Chem. 57, 2794-2803,. [1992]). This enzyme is furthermore produced in mammalian cells by decalin, azadecalin and indane derivatives (WO 89/08450, J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263 [1981], Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964
[1988] und J 64 003 144), ferner durch 2-Aza-2,3-dihydrosqualen und 2,3-Epiminosquälen (Biochem. Pharmacology 3_4_, 2765-2777[1988] and J 64 003 144), further by 2-aza-2,3-dihydrosqualene and 2,3-epiminos torture (Biochem. Pharmacology 3_4_, 2765-2777
[1985]), durch Squalenoid-Epoxid-Vinylether (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988. 461) und 29-Methyliden-2,3-oxidosqualen[1985]), by squalenoid-epoxy vinyl ether (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 461) and 29-methylidene-2,3-oxidosqualen
(J. Amer. Chem. Soc. 111, 9673-9674 [1991]) inhibiert. Schließlich sind als Inhibitoren des Enzyms Lanosterol-14α- Demethylase noch Steroidderivate mit potentieller antihyperli- pämischer Wirkung zu nennen, die gleichzeitig das Enzym HMG- CoA-Reduktase beeinflussen (US-A-5,041,432, J. Biol. Chemistry 266. 20070-20078 [1991], US-A-5, 034,548) . Außerdem wird dieses Enzym durch die Antimykotika vom Azol-Typ inhibiert, welche N-substituierte Imidazole und Triazole darstellen. Zu dieser Klasse gehören beispielsweise die auf dem Markt befindlichen Antimykotika Ketoconazol und Fluconazol.(J. Amer. Chem. Soc. 111, 9673-9674 [1991]). Finally, inhibitors of the enzyme lanosterol-14α-demethylase are also steroid derivatives with potential antihyperlapemic activity which simultaneously influence the enzyme HMG-CoA reductase (US Pat. No. 5,041,432, J. Biol. Chemistry 266, 20070-20078 [ 1991], US-A-5, 034,548). In addition, this enzyme is inhibited by the azole-type antifungals, which are N-substituted imidazoles and triazoles. This class includes, for example, the antifungals ketoconazole and fluconazole on the market.
Die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel I sind neu. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sie sehr wirk¬ same Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase (Internationale Klassifizierung: EC5.4.99.7) darstellen.The compounds of the general formula I below are new. It has surprisingly been found that they are very effective inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualene lanosterol cyclase (international classification: EC5.4.99.7).
Das Enzym 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase katalysiert einen Schlüsselschritt der Cholesterol- bzw. Ergosterol-Biosynthese, nämlich die Umwandlung des 2,3-Epoxisqualens in das Lanosterol, die erste Verbindung mit Steroidstruktur in der Biosynthesekas¬ kade. Inhibitoren dieses Enzyms lassen gegenüber Inhibitoren früherer Biosyntheseschritte, wie beispielsweise HMG-CoA-Syn- thase und HMG-CoA-Reduktase, den Vorteil der höheren Selektivi¬ tät erwarten, da die Inhibierung dieser frühen Biosynthese¬ schritte zur Abnahme biosynthetisch gebildeter Mevalonsäure führt und dadurch auch die Biosynthese der mevalonsäureabhängi- gen Substanzen Dolichol, Ubichinon und Isopentenyl-t-RNA nega¬ tiv beeinflussen kann (vgl. J. Biol. Chemistry 265. 18075-18078 [1990] ) .The enzyme 2,3-epoxisqualen-lanosterol cyclase catalyzes a key step in cholesterol or ergosterol biosynthesis, namely the conversion of 2,3-epoxis torment into lanosterol, the first compound with a steroid structure in the biosynthesis cascade. Compared to inhibitors of earlier biosynthesis steps, such as HMG-CoA synthase and HMG-CoA reductase, inhibitors of this enzyme are expected to have the advantage of higher selectivity, since the inhibition of these early biosynthesis steps leads to a decrease in biosynthetically formed mevalonic acid and thereby can also negatively influence the biosynthesis of the mevalonic acid-dependent substances dolichol, ubiquinone and isopentenyl-t-RNA (cf. J. Biol. Chemistry 265. 18075-18078 [1990]).
Bei Inhibierung von Biosyntheseschritten nach der Umwandlung von 2,3-Epoxisqualen in Lanosterol besteht die Gefahr der Anhäufung von Intermediärprodukten mit Steroidstruktur im Orga¬ nismus und der Auslösung dadurch bedingter toxischer Effekte. Dies ist beispielsweise für Triparanol, einem Desmosterol-Re- duktase-Inhibitor, beschrieben. Diese Substanz mußte wegen Bil- dung von Katarakten, Ichthyosis und Alopecie vom Markt genommen werden (zitiert in J. Biol. Chemistry 265. 18075-18078 [1990]).If biosynthesis steps are inhibited after the conversion of 2,3-epoxysqualene into lanosterol, there is a risk of the accumulation of intermediate products with a steroid structure in the organism and the triggering of toxic effects caused thereby. This is described, for example, for triparanol, a desmosterol reductase inhibitor. This substance had to be of cataracts, ichthyosis and alopecia can be withdrawn from the market (cited in J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).
Wie bereits eingangs dargelegt sind Inhibitoren der 2,3-Epoxi- squalen-Lanosterol-Cyclase vereinzelt in der Literatur be¬ schrieben. Die Strukturen dieser Verbindungen sind jedoch völ¬ lig verschieden von der Struktur der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen der nachstehend genannten allgemeinen Formel I.As already explained at the beginning, inhibitors of 2,3-epoxy-squalene-lanosterol cyclase are described in isolated cases in the literature. However, the structures of these compounds are completely different from the structure of the compounds of the general formula I mentioned below.
Die Erfindung betrifft die Bereitstellung von antihyperchole- sterolämischen Substanzen, die zur Behandlung und Prophylaxe der Atherosklerose geeignet sind und, im Vergleich zu bekannten Wirkstoffen, durch eine bessere antihypercholesterolämische Wirkung bei erhöhter Selektivität und damit erhöhter Sicherheit ausgezeichnet sind. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen auf Grund ihrer hohen Wirksamkeit als Inhibitoren des Enzyms 2,3- Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase auch die Ergosterol-Biosynthese im PilzOrganismus inhibieren können, sind sie auch zur Behand¬ lung von Mykosen geeignet.The invention relates to the provision of antihypercholesterolemic substances which are suitable for the treatment and prophylaxis of atherosclerosis and which, compared to known active substances, are distinguished by a better antihypercholesterolemic effect with increased selectivity and thus increased safety. Since the compounds according to the invention can also inhibit ergosterol biosynthesis in the fungal organism due to their high activity as inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualene lanosterol cyclase, they are also suitable for the treatment of mycoses.
Die vorliegende Erfindung umfaßt die neuen Benzothiazole und Benzoxazole der allgemeinen FormelThe present invention comprises the new benzothiazoles and benzoxazoles of the general formula
in der n die Zahlen 2, 3, 4, 5 oder 6, X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom,in which n is the number 2, 3, 4, 5 or 6, X is an oxygen atom or sulfur atom,
Z eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino- gruppe, in der das Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ersetzt sein kann, oder die Sulfonyl- gruppe,Z is a bond, an oxygen or sulfur atom, an imino group in which the hydrogen atom can be replaced by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or the sulfonyl group,
R1 eine Triphenylmethyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe, eine ge- radkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoff- atomen oder eine geradkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann, wobei sowohl die Alkylgruppe als auch die Alkenylgruppe endständig durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl- oder Naphthylgrup- pe, durch eine über ein Kohlenstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die eine gegebenenfalls durch eine Alkylgrup¬ pe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Iminogruppe enthält, oder durch eine über ein Kohlenstoffatom gebundene 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Stick- stoffatome enthält, substituiert sein kann, wobei die vorste¬ hend erwähnten Phenylreste jeweils durch ein Halogenatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe mono- oder di- substituiert sein können,R 1 is a triphenylmethyl, phenyl or pyridyl group, a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 8 carbon atoms or a straight-chain alkenyl group with 2 to 6 carbon atoms, optionally with 1 to 3 methyl groups may be substituted, both the alkyl group and the alkenyl group being terminated by a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, by a phenyl or naphthyl group, by a 5-membered heteroaryl group bonded via a carbon atom, which may be by an alkyl group substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or a nitrogen atom and an oxygen or sulfur atom or an imino group optionally substituted by an alkyl group, or by a 6-membered heteroaryl group bonded via a carbon atom and containing 1 or 2 nitrogen atoms where the phenyl radicals mentioned above can each be mono- or di-substituted by a halogen atom, an alkyl, trifluoromethyl, cyano or nitro group,
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Al- kyloxy- oder Alkylcarbonyloxygruppe substituiert sein kann, wobei die Alkylteile jeweils geradkettig oder verzweigt sein können und 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfassen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oderR 2 and R 3 , which may be the same or different, each represent a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which may be terminally substituted by a hydroxyl, alkyloxy or alkylcarbonyloxy group, the alkyl parts in each case being straight-chain or branched and can comprise 1 to 6 carbon atoms, a straight-chain or branched alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms or
R2 und R3 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten, monocyclischen Ring, wobei in einem so gebildeten 6- oder 7-gliedrigen Ring eine Methylengruppe in 4-Position durch ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann und das Wasserstoffatom in der -NH-Gruppe durch eine Alkylgruppe ersetzt sein kann sowie die vorstehend erwähnten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ringe zusätz¬ lich im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können, bedeuten,R 2 and R 3 together with the intermediate nitrogen atom form a 5-, 6- or 7-membered, saturated, monocyclic ring, wherein in a 6- or 7-membered ring formed in this way a methylene group in the 4-position by an oxygen atom or a -NH group can be replaced and the hydrogen atom in the -NH group can be replaced by an alkyl group and the above-mentioned 5-, 6- or 7-membered rings can additionally be substituted in the carbon skeleton by one or two alkyl groups, mean,
wobei ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor-, Brom-, oder Iodatom bedeutet und eine Alkylgruppe, soweit nichts anderes erwähnt wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthal¬ ten kann, deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.where a halogen atom mentioned above denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom and, unless stated otherwise, an alkyl group can contain 1 to 3 carbon atoms, their enantiomers, diastereomers and their salts, especially their physiologically acceptable acid addition salts.
Für die bei der Definition der Reste vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen kommt beispielsweise die Bedeutung der 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, lH-Pyrrol-2-yl-, lH-Pyrrol-3-yl-, l-Methylpyrrol-2-yl-, l-Methylpyrrol-3-yl-, 2-Imidazolyl-, 4-Imidazolyl-, 1,3-Oxazol- 2-yl-, 1,3-0xazol-4-yl-, 1,3-Oxazol-5-yl-, 3-Pyrazolyl-, 4-Pyrazolyl-, 3-Isoxazolyl-, 4-Isoxazolyl-, 5-Isoxazolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyraziny1-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl-, oder 4-Pyrida- zinylgruppe in Betracht.For the 5- or 6-membered heteroaryl groups mentioned above in the definition of the radicals comes, for example, the meaning of 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 1H-pyrrol-2-yl, lH-pyrrol-3-yl-, l-methylpyrrol-2-yl-, l-methylpyrrol-3-yl-, 2-imidazolyl-, 4-imidazolyl-, 1,3-oxazol-2-yl-, 1, 3-0xazol-4-yl, 1,3-oxazol-5-yl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyraziny1, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, or 4-pyridazinyl group into consideration.
Bevorzugt sind die Benzothiazole der obigen allgemeinen Formel I, insbesondere die Benzothiazole der allgemeinen Formel IaThe benzothiazoles of the general formula I above are preferred, in particular the benzothiazoles of the general formula Ia
in der n, Z und R1 bis R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind, derenin which n, Z and R 1 to R 3 are defined as mentioned above, the
Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.Enantiomers, diastereomers and their salts.
Ganz besonders bevorzugt sind die Benzothiazole der obigen all¬ gemeinen Formel Ia, in derThe benzothiazoles of the above general formula Ia, in which
n die Zahlen 2, 3, 4, 5 oder 6,n the numbers 2, 3, 4, 5 or 6,
Z eine Bindung, eine N-Methyl-iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,Z is a bond, an N-methylimino group, an oxygen or sulfur atom,
R1 eine Phenyl-, 2- oder 4-Pyridylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte geradkettige Alkyl¬ gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei eine gradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen endständig zusätzlich durch einen Cycloalkylring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl-, l-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 2-Thienyl-, lH-Pyrrol-2-yl-, lH-Pyrrol-3-yl-, l-Methylpyrrol-2-yl-, l-Methylpyrrol-3-yl-, 2-Pyridyl- oder 4- Pyridylgruppe substi¬ tuiert sein kann, oder eine 2-Phenylethenylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor¬ oder Chloratom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Ni- trogruppe monosubstituiert oder durch eine Methyl- und eine Ni- trogruppe disubstituiert sein können,R 1 is a phenyl, 2- or 4-pyridyl group, a straight-chain alkyl group with 1 to 5 carbon atoms optionally substituted by 1 to 3 methyl groups, a straight-chain alkyl group with 1 to 3 carbon atoms being additionally terminated by a cycloalkyl ring with 5 or 6 carbon atoms , by a phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-thienyl, 1H-pyrrol-2-yl, 1H-pyrrol-3-yl, 1-methylpyrrol-2-yl, 1-methylpyrrole -3-yl, 2-pyridyl or 4-pyridyl group can be substituted, or a 2-phenylethenyl group, the above-mentioned phenyl groups each having a fluorine or chlorine atom, a methyl, trifluoromethyl, cyano or Ni tro group can be monosubstituted or disubstituted by a methyl group and a nitro group,
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh¬ lenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkyloxy- oder Alkylcarbonyloxygruppe substituiert sein kann, wobei die Alkylteile jeweils geradkettig oder verzweigt sein können und 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassen, oder eine Allylgruppe, oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 2, 6-Dimethyl-l-piperi- dinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 4-Morpho- linylring bedeuten, deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze,R 2 and R 3 , which may be the same or different, each have a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, which may be terminally substituted by a hydroxyl, alkyloxy or alkylcarbonyloxy group, the alkyl parts in each case being straight-chain or branched and can comprise 1 to 4 carbon atoms, or an allyl group, or R 2 and R 3 together with the nitrogen atom in between are 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 2, 6-dimethyl-l-piperidinyl, 1- Piperazinyl, 4-methyl-1-piperazinyl or 4-morpholine ring mean their enantiomers, diastereomers and their salts,
insbesondere die Benzothiazole der allgemeinen Formel Ia, in derin particular the benzothiazoles of the general formula Ia in which
n die Zahl 2, Z eine Bindung undn is the number 2, Z is a bond and
R1 eine Methylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 4-Stel¬ lung durch ein Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Tri¬ fluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder durch eine 1- Methylpyrrol-3-yl-Gruppe substituiert ist, oder Z ein Schwefelatom undR 1 is a methyl group which is substituted by a phenyl group which is optionally substituted in 4-position by a fluorine or chlorine atom, a methyl or trifluoromethyl group or by a 1-methylpyrrol-3-yl group, or Z is a sulfur atom and
R1 eine 2,2-Dimethyl-propyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 4-Chlorbenzyl- oder 4-Fluorbenzylgruppe,R 1 is a 2,2-dimethyl-propyl, 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorobenzyl or 4-fluorobenzyl group,
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, eine Me¬ thyl-, Ethyl- oder 2-Hydroxyethylgruppe bedeuten, und deren Salze. Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise fol¬ gende erwähnt:R 2 and R 3 , which may be the same or different, represent a methyl, ethyl or 2-hydroxyethyl group, and their salts. The following are mentioned as particularly preferred compounds:
(1) 6- (2-Dimethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorbenzyl) -benzothiazol,(1) 6- (2-dimethylaminoethoxy) -2- (4-fluorobenzyl) benzothiazole,
(2) 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorbenzyl) -benzothiazol,(2) 6- (2-diethylaminoethoxy) -2- (4-fluorobenzyl) benzothiazole,
(3) 6- [2- (N- (2-Hydroxyethyl) -N-methyl-amino) ethoxy] -2- [4- (tri- fluormethyl)benzyl] -benzothiazol,(3) 6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methylamino) ethoxy] -2- [4- (trifluoromethyl) benzyl] benzothiazole,
(4) 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (l-methylpyrrolyl-3-methyl) - benzothiazol,(4) 6- (2-diethylamino-ethoxy) -2- (l-methylpyrrolyl-3-methyl) benzothiazole,
(5) 6- [2- (N.N-Bis- (2-hydroxyethyl)amino) ethoxy] -2- (4-fluorben- zyl) -benzothiazol,(5) 6- [2- (N.N-bis (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-fluorobenzyl) benzothiazole,
(6) 6- [2- (N.N-Bis- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorphe- nylmercapto) -benzothiazol,(6) 6- [2- (N.N-bis (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorophenylmercapto) benzothiazole,
(7) 2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) - ethoxy] -benzothiazol,(7) 2- (4-chlorobenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] benzothiazole,
(8) 6- [N.N-Bis- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorbenzyl) - benzothiazol,(8) 6- [N.N-bis (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorobenzyl) benzothiazole,
(9) 6- [2- (N.N-Bis- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- [4- (trifluor- methyl)benzyl] -benzothiazol,(9) 6- [2- (N.N-bis (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- [4- (trifluoromethyl) benzyl] benzothiazole,
(10) 2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl- amino) ethoxy] -benzothiazol,(10) 2- (4-chlorobenzyl) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methylamino) ethoxy] benzothiazole,
(11) 2- (4-Chlorbenzyl) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol,(11) 2- (4-chlorobenzyl) -6- (2-diethylaminoethoxy) benzothiazole,
(12) 2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) - benzothiazol, (13) 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (2,2-dimethyl-propylmercapto) - benzothiazol,(12) 2- (4-chlorobenzylmercapto) -6- (2-diethylaminoethoxy) benzothiazole, (13) 6- (2-diethylamino-ethoxy) -2- (2,2-dimethyl-propylmercapto) benzothiazole,
(14) 2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol,(14) 2- (4-chlorophenylmercapto) -6- (2-diethylaminoethoxy) benzothiazole,
(15) 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorphenylmercapto) -benzo¬ thiazol,(15) 6- (2-diethylaminoethoxy) -2- (4-fluorophenylmercapto) benzothiazole,
(16) 2- (4-Fluorphenylmercapto) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-me¬ thyl-amino)ethoxy] -benzothiazol,(16) 2- (4-fluorophenylmercapto) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-amino) ethoxy] benzothiazole,
(17) 2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxy- ethyl)amino)ethoxy] -benzothiazol(17) 2- (4-Chlorophenylmercapto) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] benzothiazole
und deren Salze.and their salts.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei¬ spielsweise nach folgenden Methoden herstellen:The compounds of the general formula I can be prepared, for example, by the following methods:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formela) implementation of a compound of the general formula
in der n, X, Z und R1 wie eingangs definiert sind und W1 eine reaktive Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Sulfonsaureestergruppierung, z. B. die Methansulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel in which n, X, Z and R 1 are as defined at the outset and W 1 is a reactive leaving group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a sulfonic acid ester grouping, for. B. the methanesulfonyloxy or toluenesulfonyloxy group means with an amine of the general formula
R2 \R 2 \
N H (HD,N H (HD,
in derin the
R2 und R3 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lö¬ sungsmittel wie Ethanol, Essigsäureethylester, Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethyl- amin, oder in einem Überschuß einer Verbindung der Formel III, gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Kalium- oder Natriumjodid, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 120°C, vorzugsweise jedoch bei einer Temperatur zwischen 50°C und 120°C durchgeführt.R 2 and R 3 have the meanings mentioned above. The reaction is advantageously carried out in a suitable solvent such as ethanol, ethyl acetate, methylene chloride, acetonitrile or dimethylformamide, if appropriate in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or triethylamine, or in an excess of a compound of the formula III, if appropriate in the presence of a reaction accelerator such as potassium or sodium iodide, at a temperature between 0 ° C and 120 ° C, but preferably at a temperature between 50 ° C and 120 ° C.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens eine der Gruppen R2 und R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Alkylcarbonyloxygruppe substituiert ist, darstellt:b) For the preparation of compounds of the general formula I in which at least one of the groups R 2 and R 3 is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which is terminally substituted by an alkylcarbonyloxy group:
Acylierung einer Verbindung der allgemeinen FormelAcylation of a compound of the general formula
in der n, X, Z und R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R2 oder R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, die endständig durch eine Hydroxygruppe substi¬ tuiert ist, bedeutet, mit einem aktivierten Säurederivat der allgemeinen Formel in which n, X, Z and R 1 to R 3 are defined as mentioned at the outset, with the proviso that at least one of the radicals R 2 or R 3 is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which are terminated by a hydroxyl group is substituted, means with an activated acid derivative of the general formula
in der in the
R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6R 4 is a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 6
Kohlenstoffatomen undCarbon atoms and
W2 eine reaktive Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-,W 2 is a reactive leaving group, for example a chlorine,
Brom- oder Jodatom oder die Imidazolidgruppe, bedeutet. Die Acylierung erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Essigsäureethylester,Tetrahydrofuran oder Methy¬ lenchlorid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Diiso- propylethylamin.Bromine or iodine atom or the imidazolide group means. The acylation is carried out in a suitable solvent such as, for example, ethyl acetate, tetrahydrofuran or methylene chloride in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine.
c) Umsetzung eines Phenols der allgemeinen Formelc) reaction of a phenol of the general formula
in der in the
X, Z und R1 wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen FormelX, Z and R 1 are as defined in the introduction, with an amine of the general formula
in der n, R2 und R3 wie eingangs definiert sind und W3 eine reaktive Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Sulfonsaureestergruppierung wie z. B. die Methansulfonyloxygruppe, bedeutet. in which n, R 2 and R 3 are as defined above and W 3 is a reactive leaving group, for example a chlorine, bromine or iodine atom or a sulfonic acid ester grouping such as, for. B. the methanesulfonyloxy group means.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Ka- liumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhy¬ drid gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Kalium- oder Natriumjodid, bei einer Temperatur zwischen 20°C und 140°C, vorzugsweise jedoch bei einer Temperatur zwi¬ schen 50°C und 140°C durchgeführt.The reaction is expediently carried out in a solvent such as acetonitrile, acetone, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium hydroxide, optionally in the presence of a reaction accelerator such as potassium or sodium iodide, at a temperature between 20 ° C and 140 ° C, but preferably carried out at a temperature between 50 ° C and 140 ° C.
Falls die Reste R2 und/oder R3 in einer Verbindung der allge¬ meinen Formel VII freie Hydroxygruppen aufweisen, empfiehlt es sich, diese vor der Umsetzung in geeigneter Weise zu schützen, z. B. durch Silylierung mit TrialkylsilylChloriden und die Schutzgruppen nach beendeter Umsetzung nach bekannten Methoden wieder abzuspalten. d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom und Z ein Sauerstoff- oder Schwefel- atom, die -NH-Gruppe, in der das Wasserstoffatom durch eine Al¬ kylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ersetzt sein kann, oder die Sulfonylgruppe darstellt:If the radicals R 2 and / or R 3 in a compound of the general formula VII have free hydroxyl groups, it is advisable to protect them in a suitable manner before the reaction, for. B. by silylation with trialkylsilyl chlorides and the protective groups after completion of the reaction using known methods. d) For the preparation of compounds of the general formula I in which X is a sulfur atom and Z is an oxygen or sulfur atom, the —NH group, in which the hydrogen atom can be replaced by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or represents the sulfonyl group:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelImplementation of a compound of the general formula
in der n, R2 und R3 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und W4 eine reaktive Austrittsgruppe wie beispielsweise ein Chlor¬ oder Bromatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in which n, R 2 and R 3 have the meanings mentioned above and W 4 represents a reactive leaving group such as, for example, a chlorine or bromine atom, with a compound of the general formula
H - Z - R1 (IX) ,H - Z - R 1 (IX),
in derin the
R1 und Z mit Ausnahme einer Bindung wie eingangs definiert sind.R 1 and Z with the exception of a bond as defined in the introduction.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lö¬ sungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dime¬ thylformamid, in Gegenwart einer Base wie Natrium- oder Kalium- carbonat, Kalium-tert.butylat oder Natriumhydrid durchgeführt. Hierbei empfiehlt es sich, falls die Reste R2 und/oder R3 in einer Verbindung der allgmeinen Formel VIII freie Hydroxygrup- pen aufweisen, diese vor der Umsetzung in geeigneter Weise, beispielsweise durch Silylierung, zu schützen und nach beende¬ ter Umsetzung in bekannter Weise wieder abzuspalten.The reaction is expediently carried out in a suitable solvent, such as, for example, tetrahydrofuran, acetonitrile or dimethylformamide, in the presence of a base such as sodium or potassium carbonate, potassium tert-butoxide or sodium hydride. If the radicals R 2 and / or R 3 in a compound of the general formula VIII have free hydroxy groups, it is advisable to protect them in a suitable manner before the reaction, for example by silylation, and after the reaction has ended in a known manner Way to split off again.
e) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in dere) reaction of a compound of the general formula in the
R1, R2, X, Z und n wie eingangs definiert sind, mit einer Ver¬ bindung der allgemeinen FormelR 1 , R 2 , X, Z and n are as defined in the introduction, with a compound of the general formula
W5 - R3 (XI) ,W 5 - R 3 (XI),
in derin the
R3 wie eingangs definiert ist undR 3 is as defined at the beginning and
W5 eine reaktive Austrittsgruppe, beispielsweise ein Chlor-,W 5 is a reactive leaving group, for example a chlorine,
Brom- oder Jodatom oder eine Sulfonsaureestergruppierung wie z. B. die Methansulfonylox gruppe, bedeutet.Bromine or iodine atom or a sulfonic acid ester grouping such. B. the methanesulfonylox group means.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Ka- liumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhy¬ drid gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Kalium- oder Natriumjodid, bei einer Temperatur zwischen 20°C und 140°C, vorzugsweise jedoch bei einer Temperatur zwi¬ schen 50°C und 140°C durchgeführt.The reaction is expediently carried out in a solvent such as acetonitrile, acetone, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium hydroxide, optionally in the presence of a reaction accelerator such as potassium or sodium iodide, at a temperature between 20 ° C and 140 ° C, but preferably carried out at a temperature between 50 ° C and 140 ° C.
Falls die Reste R2 und/oder R3 in einer Verbindung der allge¬ meinen Formel X und/oder XI freie Hydrox gruppen aufweisen, empfiehlt es sich, diese vor der Umsetzung in geeigneter Weise zu schützen, z. B. durch Silylierung mit Trialkylsilylchloriden und die Schutzgruppen nach beendeter Umsetzung nach bekannten Methoden wieder abzuspalten.If the radicals R 2 and / or R 3 in a compound of the general formula X and / or XI have free hydroxyl groups, it is advisable to protect them appropriately before the reaction, for. B. by silylation with trialkylsilyl chlorides and the protective groups after completion of the reaction by known methods.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II lassen sich aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen VI durch Alkylierung mit einem l,ω-Dihalogenalkan oder mit einem 1,ω-Halogenalkanol nach Mitsunobu in Gegenwart von Triphenylphosphin und einem Azodicarbonsäuredialkylester, oder mit einem Alkylencarbonat wie Ethylen- oder Propylencarbonat und nachträgliche Überfüh- rung eines so erhaltenen ω-Hydroxyalkoxy-Derivates in ein Chloralkoxy-, Bromalkoxy-, Alkyl- oder Arylsulfonyloxy-Derivat, erhalten.The starting materials of the general formula II can be obtained from the corresponding hydroxy compounds VI by alkylation with an 1, ω-dihaloalkane or with a 1, ω-haloalkanol according to Mitsunobu in the presence of triphenylphosphine and an azodicarboxylic acid dialkyl ester, or with an alkylene carbonate such as ethylene or propylene carbonate and subsequent transfer tion of an ω-hydroxyalkoxy derivative thus obtained into a chloroalkoxy, bromoalkoxy, alkyl or arylsulfonyloxy derivative.
Die Alkylierungen mit einem l,ω-Dihalogenalkan oder einem Al- kylencarbonat werden zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Natrium- oder Kaliumcarbonat bei Temperaturen zwischen 20°C und 150°C, vorzugsweise jedoch zwischen 20°C und 80°C ausge¬ führt. Die Umsetzung nach Mitsunobu wird vorzugsweise in Gly- koldimethylether oder Tetrahydrofuran bei 0-20°C ausgeführt. Die nachträgliche Überführung eines ω-Hydroxyalkoxy-Derivates in ein ω-aktiviertes Alkoxyderivat erfolgt durch Alkylierung der Hydroxygruppe mittels Methansulfonsäurechlorid oder p-To- luolsulfonsäurechlorid oder durch Halogenierung nach Mitsunobu mit Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrabromkohlenstoff in Gegen¬ wart von Triphenylphosphin.The alkylations with an 1, ω-dihaloalkane or an alkylene carbonate are advantageously carried out in a solvent such as acetonitrile or dimethylformamide in the presence of a base such as sodium or potassium carbonate at temperatures between 20 ° C. and 150 ° C., but preferably between 20 ° C. and 80 ° C executed. The Mitsunobu reaction is preferably carried out in glycol dimethyl ether or tetrahydrofuran at 0-20 ° C. The subsequent conversion of an ω-hydroxyalkoxy derivative into an ω-activated alkoxy derivative takes place by alkylation of the hydroxy group using methanesulfonic acid chloride or p-toluenesulfonic acid chloride or by halogenation after Mitsunobu with carbon tetrachloride or carbon tetrabromone in the presence of triphenylphosphine.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden aus den ent¬ sprechenden Methoxy- oder Ethoxyverbindungen, die literaturbe¬ kannt sind, oder nach literaturbekannten Verfahren, hergestellt werden können [J. Chem. Soc. 1487 (1956), J. Org. Chem. 33. 2858 (1968)], durch Etherspaltung mittels Bortribromid, Pyri- dinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid erhalten.The compounds of the general formula VI can be prepared from the corresponding methoxy or ethoxy compounds which are known from the literature or by processes known from the literature [J. Chem. Soc. 1487 (1956), J. Org. Chem. 33, 2858 (1968)], by ether cleavage using boron tribromide, pyridine hydrochloride or aluminum chloride.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden durch Di- azotierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der W4 eine Aminogruppe darstellt, erhalten oder durch Alkylierung einer VerbindungThe compounds of the general formula VIII are obtained by diazotating a compound of the general formula VIII in which W 4 represents an amino group or by alkylating a compound
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII. with a compound of general formula VII.
Eine so erhaltene Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VIII oder XII läßt sich durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX in eine entsprechende Verbindung, in der Z keine Bindung darstellt, überführen. Bedeutet hierbei in einer so erhaltenen Verbindung Z ein Schwefelatom, so läßt sich diese mittels Oxidation in eine entsprechende Verbindung, in der Z eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, überführen.A starting compound of the general formula VIII or XII obtained in this way can be converted into a corresponding compound, by reaction with a compound of the general formula IX the Z is not a bond. If Z in this way means a sulfur atom in a compound obtained in this way, it can be converted by oxidation into a corresponding compound in which Z represents a sulfinyl or sulfonyl group.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interessante biologische Eigenschaften. Sie stellen Inhibitoren der Chole¬ sterolbiosynthese, insbesondere Inhibitoren des Enzyms 2,3-Ep- oxisqualen-Lanosterol-Cyclase dar. Aufgrund ihrer biologischen Eigenschaften sind sie besonders geeignet zur Behandlung und Prophylaxe der Hypercholesterolämie, der Hyperlipoproteinämie und der Hypertriglyceridämie und den daraus resultierenden atherosklerotischen Gefäßveränderungen mit ihren Folgeerkran¬ kungen wie koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudi- catio intermittens, Gangrän und andere.The compounds of general formula I have interesting biological properties. They are inhibitors of cholesterol biosynthesis, in particular inhibitors of the enzyme 2,3-epoxysqualen-lanosterol cyclase. Because of their biological properties, they are particularly suitable for the treatment and prophylaxis of hypercholesterolemia, hyperlipoproteinemia and hypertriglyceridemia and the resulting atherosclerotic Vascular changes with their secondary diseases such as coronary heart disease, cerebral ischemia, intermittent claudication, gangrene and others.
Zur Behandlung dieser Erkrankungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dabei entweder alleine zur Monotherapie eingesetzt werden oder in Kombination mit anderen cholesterol- oder lipidsenkenden Substanzen zur Anwendung gelangen, wobei die Verbindungen vorzugsweise als orale Formulierung, gegebe¬ nenfalls auch in Form von Suppositorien als rektale Formulie¬ rung verabreicht werden können. Als Kombinationspartner kommen dabei beispielsweise in Frage:To treat these diseases, the compounds of the general formula I can either be used alone for monotherapy or in combination with other cholesterol- or lipid-lowering substances, the compounds preferably as an oral formulation, optionally also in the form of suppositories as rectals Formulation can be administered. Possible combination partners include:
- gallensäurebindende Harze wie z. B. Cholestyramin, Cholesti- pol und andere,- Bile acid binding resins such as. B. cholestyramine, cholestipole and others,
- Verbindungen, die die Cholesterolresorption hemmen, wie z. B. Sitosterol und Neomycin,- Compounds that inhibit cholesterol absorption, such as. B. sitosterol and neomycin,
- Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, wie z. B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Lovastatin, Sim- vastatin, Pravastatin und andere,- Compounds that interfere with cholesterol biosynthesis, such as. B. HMG-CoA reductase inhibitors such as lovastatin, sim-vastatin, pravastatin and others,
- Squalen-Epoxidaseinhibitoren wie beispielsweise NB 598 und analoge Verbindungen sowie - Squalen-Synthetaseinhibitoren wie beispielsweise Vertreter der Klasse der Isoprenoid- (phosphinylmethyl)phosphonate und Squalestatin.- Squalene epoxidase inhibitors such as NB 598 and analog compounds as well - Squalene synthetase inhibitors such as representatives of the class of isoprenoid (phosphinylmethyl) phosphonates and squalestatin.
Als weitere mögliche Kpmbinationspartner sind noch zu erwähnen die Klasse der Fibrate, wie Clofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil und andere, Nikotinsäure, ihre Derivate und Analoge wie bei¬ spielsweise Acipimox sowie Probucol.Further possible combination partners are the class of fibrates, such as clofibrate, bezafibrate, gemfibrozil and others, nicotinic acid, its derivatives and analogues such as acipimox and probucol.
Desweiteren sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I ge¬ eignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zeilproliferation im Zusammenhang stehen. Cholesterol ist ein essentieller Zellbestandteil und muß für die Zellproliferation, d. h. Zellteilung, in ausreichender Menge vorhanden sein. Die Inhibierung der Zellproliferation durch Inhibierung der Chole¬ sterolbiosynthese ist am Beispiel der glatten Muskelzellen mit dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor des Mevinolintyps Lovastatin, wie eingangs erwähnt, beschrieben.Furthermore, the compounds of the general formula I are suitable for the treatment of diseases which are associated with excessive cell proliferation. Cholesterol is an essential cell component and must be used for cell proliferation, i.e. H. Cell division, be present in sufficient quantities. The inhibition of cell proliferation by inhibiting cholesterol biosynthesis is described using the example of smooth muscle cells with the HMG-CoA reductase inhibitor of the mevinoline type lovastatin, as mentioned at the beginning.
Als Beispiele für Erkrankungen, die mit überhöhter Zellprolife¬ ration zusammenhängen sind zunächst Tumorerkrankungen zu nen¬ nen. In Zellkultur- und in-vivo-Experimenten wurde gezeigt, daß die Senkung des Serumcholesterols oder der Eingriff in die Cho¬ lesterolbiosynthese durch HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren das Tu¬ morwachstum vermindert (Lancet 339. 1154-1156 [1992] ) . Die er¬ findungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind deshalb aufgrund ihrer cholesterolbiosyntheseinhibitorischen Wirkung potentiell für die Behandlung von Tumorerkrankungen geeignet. Sie können dabei alleine oder zur Unterstützung bekannter Therapieprinzi¬ pien Verwendung finden.Tumor diseases are first to be mentioned as examples of diseases which are associated with excessive cell proliferation. In cell culture and in vivo experiments it has been shown that the reduction in serum cholesterol or the intervention in cholesterol biosynthesis by HMG-CoA reductase inhibitors reduces tumor growth (Lancet 339, 1154-1156 [1992]). The compounds of the formula I according to the invention are therefore potentially suitable for the treatment of tumor diseases on account of their cholesterol biosynthesis-inhibiting action. They can be used alone or to support known therapy principles.
Als weitere Beispiele sind hyperproliferative Hauterkrankungen wie beispielsweise Psoriasis, Basalzellkarzinome, Plattenepi- thelkarzinome, Keratosis und Keratinisierungsstörungen zu nen¬ nen. Der hier verwendete Ausdruck "Psoriasis" bezeichnet eine hyperproliferativ entzündliche Hauterkrankung, die den Regu- lierungsmechanismus der Haut verändert. Insbesondere werden Lä¬ sionen gebildet, die primäre und sekundäre Veränderungen der Proliferation in der Epidermis, entzündliche Reaktionen der Haut und die Expression regulatorischer Moleküle wie Lymphokine und Entzündungsfaktoren beinhalten. Psoriatische Haut ist mor¬ phologisch durch einen verstärkten Umsatz von Epidermiszeilen, verdickte Epidermis, abnormale Keratinisierung entzündlicher Zellinfiltrate in die Dermisschicht und polymorphonucleäre Leu¬ kozyteninfiltration in die Epidermis, die eine Zunahme des Ba- salzellzyklus bedingt, gekennzeichnet. Zusätzlich sind hyper- keratotische und parakeratotische Zellen anwesend. Der Ausdruck "Keratosis", "Basalzellkarzinome", "Plattenepithelkarzinome" und "Keratinisierungsstörungen" bezieht sich auf hyperprolite¬ rative Hauterkrankungen, bei denen der Regulierungsmechanismus für die Proliferation und Differenzierung der Hautzellen unter¬ brochen ist.Hyperproliferative skin diseases such as psoriasis, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, keratosis and keratinization disorders are further examples. The term "psoriasis" used here denotes a hyperproliferative inflammatory skin disease which affects the regu Mechanism of the skin changes. In particular, lesions are formed which contain primary and secondary changes in the proliferation in the epidermis, inflammatory reactions of the skin and the expression of regulatory molecules such as lymphokines and inflammation factors. Psoriatic skin is morphologically characterized by an increased turnover of epidermis cells, thickened epidermis, abnormal keratinization of inflammatory cell infiltrates into the dermis layer and polymorphonuclear leucocyte infiltration into the epidermis, which causes an increase in the basal cell cycle. Hyperkeratotic and parakeratotic cells are also present. The terms "keratosis", "basal cell carcinomas", "squamous cell carcinomas" and "keratinization disorders" refer to hyperproliterative skin diseases in which the regulation mechanism for the proliferation and differentiation of the skin cells is interrupted.
Die Verbindungen der Formel I sind wirksam als Antagonisten der Hauthyperproliferation, d. h. als Mittel, die die Hyperprolife- ration menschlicher Keratinozyten hemmen. Die Verbindungen sind infolgedessen als Mittel zur Behandlung hyperproliferativer Hauterkrankungen wie Psoriasis, Basalzellkarzinomen, Keratini¬ sierungsstörungen und Keratosis geeignet. Zur Behandlung dieser Krankheiten können die Verbindungen der Formel I entweder oral oder topisch appliziert werden, wobei sie entweder alleine in Form der Monotherapie oder in Kombination mit bekannten Wirk¬ stoffen eingesetzt werden können.The compounds of formula I are effective as antagonists of skin hyperproliferation, i.e. H. as agents that inhibit the hyperproliferation of human keratinocytes. The compounds are consequently suitable as agents for the treatment of hyperproliferative skin diseases such as psoriasis, basal cell carcinomas, keratinization disorders and keratosis. For the treatment of these diseases, the compounds of the formula I can be administered either orally or topically, where they can be used either alone in the form of monotherapy or in combination with known active ingredients.
Des weiteren zu nennen sind durch chirurgische Maßnahmen wie PTCA (perkutane transluminale coronare Angioplastie) oder By- pass-Operationen ausgelöste hyperproliferative Gefäßerkrankun¬ gen wie Stenosen und Gefäßverschlüsse, die auf der Prolifera¬ tion glatter Müskelzellen beruhen. Wie eingangs erwähnt läßt sich diese Zellproliferation bekanntlich durch HMG-CoA-Reduk- taseinhibitoren vom Mevinolintyp, wie Lovastatin, unterdrücken. Aufgrund ihrer inhibitorisehen Wirkung auf die Cholesterolbio¬ synthese sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung und Prophylaxe dieser Erkrankungen, wo¬ bei sie entweder alleine oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen, wie z. B. intravenös appliziertes Heparin, vor¬ zugsweise in oraler Applikation Verwendung finden können.Also to be mentioned are hyperproliferative vascular diseases such as stenoses and vascular occlusions triggered by surgical measures such as PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty) or bypass operations, which are based on the proliferation of smooth muscle cells. As mentioned at the beginning, it is known that this cell proliferation can be suppressed by HMG-CoA reductase inhibitors of the mevinoline type, such as lovastatin. Because of their inhibitory effect on cholesterol biosynthesis, the compounds of general formula I are also Suitable for the treatment and prophylaxis of these diseases, where they either alone or in combination with known active ingredients, such as. B. intravenously administered heparin, preferably in oral application.
Eine weitere Einsatzmöglichkeit der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel I ist die Prophylaxe und Behand¬ lung von Gallensteinleiden. Die Gallensteinbildung wird dadurch ausgelöst, daß die Cholesterolkonzentration in der Galle die maximale Löslichkeit des Cholesterols in der Gallenflüssigkeit überschreitet, wodurch es zur Ausfällung des Cholesterols in Form von Gallensteinen kommt. Lipidsenker aus der Klasse der Fibrate führen zu einer erhöhten Ausscheidung von Neutralstero- iden über die Galle und erhöhen die Neigung zur Gallensteinbil¬ dung.Another possible application of the compounds of the general formula I according to the invention is the prophylaxis and treatment of gallstone disorders. The formation of gallstones is triggered by the fact that the cholesterol concentration in the bile exceeds the maximum solubility of the cholesterol in the bile, which leads to the precipitation of the cholesterol in the form of gallstones. Lipid-lowering agents from the fibrate class lead to an increased excretion of neutral steroids via the bile and increase the tendency to form gallstones.
Im Gegensatz dazu führen Cholesterolbiosynthesehemmer wie Lova- statin oder Pravastatin zu keiner erhöhten Gallensteinbildung, sondern können im Gegenteil eine Reduktion der Cholesterolkon¬ zentration in der Galle bewirken und damit den sogenannten li- thogenen Index, ein Maß für die Wahrscheinlichkeit der Gallen¬ steinbildung, vermindern. Dies ist beschrieben in Gut 31. 348-350 [1990] sowie in Z. Gastroenterol. ___., 242-245 [1991].In contrast, cholesterol biosynthesis inhibitors such as Lovatatin or Pravastatin do not lead to increased gallstone formation, on the contrary they can bring about a reduction in the cholesterol concentration in the bile and thus reduce the so-called lithogenic index, a measure of the probability of gallstone formation . This is described in Gut 31. 348-350 [1990] and in Z. Gastroenterol. ___., 242-245 [1991].
Darüber hinaus ist in Gastroenterology 102. No. 4, Pt. 2, A 319 [1992] die Wirksamkeit von Lovastatin bei der Auflösung von Gallensteinen, insbesondere in Kombination mit Ursodeoxychol- säure beschrieben. Aufgrund ihrer Wirkungsweise sind die Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel I deshalb auch für die Prophy¬ laxe und Behandlung von Gallensteinleiden von Bedeutung. Sie können dabei entweder allein oder in Kombination mit bekannten Therapien wie beispielsweise der Behandlung mit Ursodeoxychol- säure oder der Schockwellenlithotripsie vorzugsweise in oraler Applikation Verwendung finden.In addition, in Gastroenterology 102. No. 4, Pt. 2, A 319 [1992] describes the effectiveness of lovastatin in dissolving gallstones, particularly in combination with ursodeoxycholic acid. Because of their mode of action, the compounds of the general formula I are therefore also important for the prophylaxis and treatment of gallstone disorders. They can be used either alone or in combination with known therapies, such as treatment with ursodeoxycholic acid or shock wave lithotripsy, preferably in oral application.
Schließlich sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I ge¬ eignet zur Therapie von Infektionen durch pathogene Pilze wie z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton menta- grophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. und andere. Wie bereits eingangs erwähnt ist das Endprodukt der Sterolbiosyn¬ these im Pilzorganismus nicht Cholesterol, sondern das für die Integrität und Funktion der Pilzzellmembranen essentielle Er- gosterol. Die Inhibierung der Ergosterolbiosynthese führt des¬ halb zu Wachstumsstörungen und gegebenenfalls zur Abtötung der PilzOrganismen.Finally, the compounds of general formula I are suitable for the therapy of infections by pathogenic fungi such as z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. and other. As already mentioned at the beginning, the end product of sterol biosynthesis in the fungal organism is not cholesterol, but rather the ergosterol essential for the integrity and function of the fungal cell membranes. The inhibition of ergosterol biosynthesis therefore leads to growth disturbances and possibly to the killing of the fungal organisms.
Zur Behandlung von Mykosen können die Verbindungen der allge¬ meinen Formel I entweder oral oder topisch appliziert werden. Dabei können sie entweder alleine oder in Kombination mit be¬ kannten antimykotischen Wirkstoffen eingesetzt werden, insbe¬ sondere mit solchen, die in andere Stufen der Sterolbiosynthese eingreifen, wie beispielsweise den Squalen-Epoxidasehemmern Terbinafin und Naftifin oder den Lanosterol-14α-Demethylasein- hibitoren vom Azol-Typ wie beispielsweise Ketoconazol und Flu- conazol.For the treatment of mycoses, the compounds of general formula I can be administered either orally or topically. They can be used either alone or in combination with known antifungal agents, in particular those which intervene in other stages of sterol biosynthesis, such as, for example, the squalene epoxidase inhibitors terbinafine and naftifine or the lanosterol-14α-demethylase inhibitors dated Azole type such as ketoconazole and fluconazole.
Eine weitere Verwendungsmöglichkeit der Verbindungen der allge¬ meinen Formel I betrifft die Anwendung in der Geflügelhaltung. Die Senkung des Cholesterolgehaltes von Eiern durch Verabrei¬ chung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors Lovastatin an Legehennen ist beschrieben (FASEB Journal 4., A 533, Abstracts 1543 [1990] ) . Die Erzeugung cholesterolarmer Eier ist von Interesse, da die Cholesterolbelastung des Körpers durch Eier mit redu¬ ziertem Cholesterolgehalt ohne eine Änderung der Ernährungsge¬ wohnheiten vermindert werden kann. Aufgrund ihrer inhibitori¬ schen Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese können die Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel I auch in der Geflügelzucht zur Erzeugung cholesterolarmer Eier Verwendung finden, wobei die Substanzen vorzugsweise als Zusatz zum Futter verabreicht wer¬ den.Another possible use of the compounds of the general formula I relates to their use in poultry farming. The lowering of the cholesterol content of eggs by administration of the HMG-CoA reductase inhibitor lovastatin to laying hens has been described (FASEB Journal 4., A 533, Abstracts 1543 [1990]). The production of low-cholesterol eggs is of interest since the cholesterol load in the body can be reduced by eggs with a reduced cholesterol content without changing the eating habits. Because of their inhibitory effect on cholesterol biosynthesis, the compounds of general formula I can also be used in poultry farming to produce low-cholesterol eggs, the substances preferably being administered as additives to the feed.
Die biologische Wirkung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde nach folgenden Methoden bestimmt: I. Messung der Hemmung des 14C-Acetat-Einbaus in die mit Digi- tonin fällbaren Steroide:The biological activity of compounds of the general formula I was determined using the following methods: I. Measurement of the inhibition of 14 C-acetate incorporation in the steroids precipitated with digitone:
Methode:Method:
Humane Hepatoma-Zellen (HEP-G2) werden nach 3-tägiger Anzucht für 16 Stunden in cholesterolfreiem Medium stimuliert. Die zu testenden Substanzen (gelöst in Dimethylsulfoxid, Endkonzentra¬ tion 0,1%) werden während dieser Stimulationsphase zugesetzt. Anschließend wird nach Zugabe von 200 μMol/1 2-14C-Acetat für weitere zwei Stunden bei 37°C im Brutschrank weiterinkubiert.Human hepatoma cells (HEP-G2) are stimulated after 3 days of cultivation for 16 hours in a cholesterol-free medium. The substances to be tested (dissolved in dimethyl sulfoxide, final concentration 0.1%) are added during this stimulation phase. Subsequently, 1 2- 14 continuing incubation after addition of 200 micromoles / C acetate for another two hours at 37 ° C in the incubator.
Nach Ablösung der Zellen und Verseifen der Sterolester werden nach Extraktion Sterole mit Digitonin zur Fällung gebracht. Das in digitoninfällbare Sterole eingebaute 14C-Acetat wird durch Szintillationsmessung bestimmt.After detachment of the cells and saponification of the sterol esters, sterols with digitonin are precipitated after extraction. The 14 C-acetate incorporated in sterols that are susceptible to digitons is determined by scintillation measurement.
Die Untersuchung der Hemmwirkung wurde bei Testkonzentrationen von 10"7 Mol/1 und 10"8 Mol/1 durchgeführt. Beispielhaft werden die Testergebnisse der folgenden Verbindungen (1) bis (5) der allgemeinen Formel I bei diesen Testkonzentrationen angegeben:The inhibitory effect was investigated at test concentrations of 10 "7 mol / 1 and 10 " 8 mol / 1. The test results of the following compounds (1) to (5) of the general formula I are given by way of example at these test concentrations:
(1) 6- (2-Dimethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorbenzyl) -benzothiazol,(1) 6- (2-dimethylaminoethoxy) -2- (4-fluorobenzyl) benzothiazole,
(2) 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (l-methylpyrrolyl-3-methyl) - benzothiazol,(2) 6- (2-diethylamino-ethoxy) -2- (l-methylpyrrolyl-3-methyl) benzothiazole,
(3) 6- [2- (N.N-Bis- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlor- phenylmercapto) -benzothiazol,(3) 6- [2- (N.N-bis (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorophenylmercapto) benzothiazole,
(4) 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-chlorphenoxy) -benzothiazol,(4) 6- (2-diethylaminoethoxy) -2- (4-chlorophenoxy) benzothiazole,
(5) 2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol,(5) 2- (4-chlorobenzylmercapto) -6- (2-diethylaminoethoxy) benzothiazole,
(6) 2- (4-Chlor-N-methyl-anilino) -6- (2-diethylamino-ethoxy) - benzothiazol. Die Prozentwerte, um die die obigen Verbindungen den 1 C-Acetat-Einbau hemmen, sind in der folgenden Tabelle ange¬ geben:(6) 2- (4-Chloro-N-methylanilino) -6- (2-diethylaminoethoxy) benzothiazole. The percentages by which the above compounds inhibit 1 C acetate incorporation are given in the following table:
Verbindung 10 " 7 Mol/1 10- 8 Mol/1Compound 10 "7 mol / 1 10 - 8 mol / 1
( 1 ) - 88 - 63(1) - 88 - 63
( 2 )' - 88 - 69(2) ' - 88 - 69
( 3 ) - 86 - 73(3) - 86 - 73
( 4 ) - 88 - 82(4) - 88 - 82
( 5 ) - 90 - 77(5) - 90 - 77
( 6 ) - 81 - 68(6) - 81 - 68
Ein Vergleich mit dem in der EP-0 468 457-A1 in Beispiel 1 be¬ schriebenen 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase-Hemmer in dem vorstehend beschriebenen Testmodell liefert Hemmwerte von 41 % bzw. 13 % bei Testkonzentrationen von 10~5 und 10~6 Mol/1. Dies zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den literaturbe¬ kannten deutlich überlegen sind.A comparison with the 2,3-epoxysqualene lanosterol cyclase inhibitor described in EP-0 468 457-A1 in Example 1 in the test model described above provides inhibition values of 41% and 13% at test concentrations of 10 ~ 5 and 10 ~ 6 mol / 1. This shows that the compounds according to the invention are clearly superior to those known from the literature.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen für die orale, rektale und topische Verabreichung einarbeiten.For pharmaceutical use, the compounds of general formula I can be incorporated in a manner known per se into the customary pharmaceutical preparation forms for oral, rectal and topical administration.
Formulierungen für die orale Verabreichung umfassen beispiels¬ weise Tabletten, Dragees und Kapseln. Für die rektale Verabrei¬ chung kommen vorzugsweise Suppositorien in Betracht. Die Tages- dosis beträgt zwischen 0,1 und 200 mg für einen Menschen mit 60 kg Körpergewicht, bevorzugt ist jedoch eine Tagesdosis von 1 bis 100 mg für einen Menschen mit 60 kg Körpergewicht. Die Ta¬ gesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.Formulations for oral administration include, for example, tablets, coated tablets and capsules. Suppositories are preferably used for rectal administration. The daily dose is between 0.1 and 200 mg for a person with a body weight of 60 kg, but a daily dose of 1 to 100 mg is preferred for a person with a body weight of 60 kg. The daily dose is preferably divided into 1 to 3 single doses.
Bei topischer Anwendung können die Verbindungen in Zubereitun¬ gen, die etwa 1 bis 1000 mg, insbesondere 10 bis 300 mg Wirk¬ stoff pro Tag enthalten, verabreicht werden. Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt. Topische Formulierungen umfassen Gele, Cremes, Lotionen, Sal¬ ben, Puder, Aerosole und andere herkömmliche Formulierringen zur Anwendung von Heilmitteln auf der Haut. Die Wirkstoffmenge für die topische Anwendung beträgt 1 bis 50 mg pro Gramm Formulie¬ rung, vorzugsweise jedoch 5 bis 20 mg pro Gramm Formulierung. Neben der Anwendung auf der Haut können die topischen Formulie¬ rungen der vorliegenden Erfindung auch angewandt werden bei der Behandlung von Schleimhäuten, die der topischen Behandlung zu¬ gänglich sind. Beispielsweise können die topischen Formulierun¬ gen auf die Schleimhäute des Mundes, des unteren Colons und an¬ dere aufgebracht werden.When used topically, the compounds can be administered in preparations which contain about 1 to 1000 mg, in particular 10 to 300 mg, of active ingredient per day. The daily dose is preferably divided into 1 to 3 single doses. Topical formulations include gels, creams, lotions, ointments, powders, aerosols and other conventional formulation rings for the application of medicinal products to the skin. The amount of active ingredient for topical use is 1 to 50 mg per gram of formulation, but preferably 5 to 20 mg per gram of formulation. In addition to use on the skin, the topical formulations of the present invention can also be used in the treatment of mucous membranes which are accessible to topical treatment. For example, the topical formulations can be applied to the mucous membranes of the mouth, the lower colon and others.
Zur Anwendung in der Geflügelzucht zur Erzeugung cholesterol¬ armer Eier werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I den Tieren nach den üblichen Methoden als Zusatz zu geeigneten Fut¬ termitteln verabreicht. Die Konzentration der Wirkstoffe im Fertigfutter beträgt normalerweise 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5%.For use in poultry farming to produce low-cholesterol eggs, the active compounds of the general formula I are administered to the animals by the customary methods as an additive to suitable feeds. The concentration of the active substances in the finished feed is normally 0.01 to 1%, but preferably 0.05 to 0.5%.
Die Wirkstoffe können als solche dem Futter zugesetzt werden. So enthalten die erfindungsgemäßen Futtermittel für Legehennen neben dem Wirkstoff und gegebenenfalls neben einer üblichen Vitamin-Mineral-Mischung beispielsweise Mais, Sojabohnenmehl, Fleischmehl, Futterfett und Sojaöl. Zu diesem Futter wird eine der eingangs erwähnten Verbindungen der Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5% zugemischt.The active ingredients can be added to the feed as such. For example, in addition to the active ingredient and, if appropriate, a conventional vitamin-mineral mixture, the feeds according to the invention for laying hens contain, for example, corn, soybean meal, meat meal, feed fat and soybean oil. One of the compounds of the formula I mentioned at the beginning is added to this feed as an active ingredient in a concentration of 0.01 to 1%, but preferably 0.05 to 0.5%.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu¬ tern: Herstellung der Ausgangsverbindungen:The following examples are intended to explain the invention in more detail: Preparation of the starting compounds:
Beispiel AExample A
Bis- (2-amino-5-methoxy-phenyl) -disulfidBis (2-amino-5-methoxyphenyl) disulfide
50 g (0.277 Mol) 2-Amino-6-methoxy-benzothiazol und 200 g (3.0 Mol) 85%iges Kaliumhydroxid werden in 500 ml Wasser 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend kühlt man auf 5°C ab und tropft in 30 Minuten 15 ml 35%iges Wasserstoffperoxid zu. Nach beendeter Zugabe wird unter Kühlung mit 200 ml kon¬ zentrierter Salzsäure versetzt, wobei ein gelber Niederschlag ausfällt. Man rührt 30 Minuten nach, saugt dann den Nieder¬ schlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Ausbeute: 40 g (97.3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 78-80°C, Massenspektrum: Ber. : m/e = 308 Gef. : m/e = 30850 g (0.277 mol) of 2-amino-6-methoxy-benzothiazole and 200 g (3.0 mol) of 85% potassium hydroxide are refluxed in 500 ml of water for 24 hours. The mixture is then cooled to 5 ° C. and 15 ml of 35% hydrogen peroxide are added dropwise in 30 minutes. When the addition is complete, 200 ml of concentrated hydrochloric acid are added with cooling, a yellow precipitate being formed. The mixture is stirred for 30 minutes, then the precipitate is suctioned off, washed with water and dried in vacuo. Yield: 40 g (97.3% of theory), melting point: 78-80 ° C, mass spectrum: calc. : m / e = 308 Found: m / e = 308
Analog Beispiel A wird erhalten:Analogously to Example A, the following is obtained:
Bis- (2-amino-5-ethoxy-phenyl) -disulfid.Bis (2-amino-5-ethoxyphenyl) disulfide.
Beispiel BExample B
2-Amino-5-methoxy-thiophenol2-amino-5-methoxy-thiophenol
34.3 g (0.19 Mol) 2-Amino-6-methoxy-benzothiazol und 140 g (2.5 Mol) 85%iges Kaliumhydroxid werden in 350 ml Wasser 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wird abgekühlt und mit 200 ml konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Man rührt 30 Minuten nach, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Ausbeute: 24.0 g (81.4 % der Theorie). Analog Beispiel B wird erhalten:34.3 g (0.19 mol) of 2-amino-6-methoxy-benzothiazole and 140 g (2.5 mol) of 85% potassium hydroxide are refluxed in 350 ml of water for 5 hours. Then it is cooled and neutralized with 200 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture is stirred for 30 minutes, the precipitate formed is suction filtered, washed with water and dried in vacuo. Yield: 24.0 g (81.4% of theory). Analogously to example B, the following is obtained:
2-Amino-5-ethoxy-thiophenol, aus 2-Amino-6-ethoxy-benzothiazol.2-amino-5-ethoxy-thiophenol, from 2-amino-6-ethoxy-benzothiazole.
Beispiel CExample C
2- (4-Chlorbenzyl) -6-ethoxy-benzothiazol2- (4-chlorobenzyl) -6-ethoxy-benzothiazole
Methode aMethod a
12.5 g (0.037 Mol) Bis- (2-amino-5-ethoxy-phenyl) -disulfid und 8.1 g (0.08 Mol) Triethylamin werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung mit einer Lösung von 0.074 Mol 4- Chlorphenylessigsäurechlorid in 10 ml Methylenchlorid tropfen¬ weise versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, gibt dann auf Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Ex¬ trakte werden getrocknet und eingeengt.12.5 g (0.037 mol) of bis (2-amino-5-ethoxyphenyl) disulfide and 8.1 g (0.08 mol) of triethylamine are dissolved in 250 ml of methylene chloride and with ice cooling with a solution of 0.074 mol of 4-chlorophenylacetic acid chloride in 10 ml Methylene chloride added dropwise. The mixture is stirred for one hour at room temperature, then poured into water and extracted with methylene chloride. The extracts are dried and concentrated.
Man erhält 15.2 g (75.6 % der Theorie) kristallines Bis- [2- (4- chlorphenylacetylamino) -5-methoxy-phenyl]disulfid.15.2 g (75.6% of theory) of crystalline bis- [2- (4-chlorophenylacetylamino) -5-methoxyphenyl] disulfide are obtained.
13 g (0.02 Mol) davon werden mit 10 g granuliertem Zink in 300 ml Ethanol und 30 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird filtriert und das Filtrat auf Eis¬ wasser gegeben. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt. Ausbeute: 6.0 g (50.8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 87-89°C.13 g (0.02 mol) of it are refluxed with 10 g of granulated zinc in 300 ml of ethanol and 30 ml of concentrated hydrochloric acid for 2 hours. Then it is filtered and the filtrate is poured onto ice water. The precipitate formed is suction filtered. Yield: 6.0 g (50.8% of theory), melting point: 87-89 ° C.
2- (4-Chlorbenzγl) -6-ethoxy-benzothiazol2- (4-chlorobenzyl) -6-ethoxy-benzothiazole
Methode bMethod b
Zu 5.1 g (30 mMol) 2-Amino-5-ethoxy-thiophenol in 120 ml Dichlorethan gibt man 30 mMol frisch bereitetes 4-Chlorphenyl- acetylchlorid und erhitzt 90 Minuten auf Rückflußtemperatur. Dann wird abgekühlt, auf wässrige Sodalösung gegeben und mit Dichlorethan extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird an Kieselgel säulen- chromatographisch gereinigt (Fließmittel: Petrolether/Essig- säureethylester = 4:1).To 5.1 g (30 mmol) of 2-amino-5-ethoxy-thiophenol in 120 ml of dichloroethane are added 30 mmol of freshly prepared 4-chlorophenyl acetyl chloride and heated to reflux temperature for 90 minutes. It is then cooled, poured into aqueous sodium carbonate solution and extracted with dichloroethane. The extracts are dried and concentrated. The concentration residue is columnar on silica gel purified by chromatography (eluent: petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1).
Ausbeute: 3.3 g (36.2 % der Theorie),Yield: 3.3 g (36.2% of theory),
Schmelzpunkt: 87-89°C.Melting point: 87-89 ° C.
2- (4-Chlorbenzyl) -6-methoxy-benzothiazol2- (4-chlorobenzyl) -6-methoxy-benzothiazole
Methode cMethod c
1.55 g (10 mMol) 2-Amino-5-methoxy-thiophenol gibt man zu einer 120°C heißen Mischung aus 1.70 g (10 mMol) 4-Chlor- phenylessigsaure und 10 g Polyphosphorsäure.1.55 g (10 mmol) of 2-amino-5-methoxy-thiophenol are added to a 120 ° C. mixture of 1.70 g (10 mmol) of 4-chlorophenylacetic acid and 10 g of polyphosphoric acid.
Anschließend erhitzt man 30 Minuten auf 140-150°C, gibt dann auf Eis und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt und der Rückstand an Kieselgel säulenchromatograpisch gereinigt (Fließmittel:The mixture is then heated to 140-150 ° C for 30 minutes, then poured onto ice and extracted with ethyl acetate. The extracts are dried and concentrated and the residue is purified by column chromatography on silica gel (eluent:
Petrolether/Essigsäureethylester = 3:1),Petroleum ether / ethyl acetate = 3: 1),
Ausbeute: 1.2 g (41.5 % der Theorie),Yield: 1.2 g (41.5% of theory),
Schmelzpunkt: 64-66°C.Melting point: 64-66 ° C.
Analog werden hergestellt:The following are produced analogously:
6-Methoxy-2- [4- (trifluormethyl)benzyl] -benzothiazol (Methode a) ,6-methoxy-2- [4- (trifluoromethyl) benzyl] benzothiazole (method a),
Ausbeute: 92.7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 63-64°C.Yield: 92.7% of theory, melting point: 63-64 ° C.
6-Ethoxy-2- [4- (trifluormethyl)benzyl] -benzothiazol (Methode a) ,6-ethoxy-2- [4- (trifluoromethyl) benzyl] benzothiazole (method a),
Ausbeute: 55.1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 62-63°C.Yield: 55.1% of theory, melting point: 62-63 ° C.
6-Ethoxy-2- (4-fluorbenzyl) -benzothiazol (Methode c) , Ausbeute: 20.8 % der Theorie, Öl.6-ethoxy-2- (4-fluorobenzyl) benzothiazole (method c), yield: 20.8% of theory, oil.
2- (4-Fluorbenzyl) -6-methoxy-benzothiazol (Methode a) , Ausbeute: 74.2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 64-66°C. 2- (Cyclohexylmethyl) -6-ethoxy-benzothiazol (Methode b) , Ausbeute: 29 % der Theorie, Öl.2- (4-fluorobenzyl) -6-methoxy-benzothiazole (method a), yield: 74.2% of theory, melting point: 64-66 ° C. 2- (Cyclohexylmethyl) -6-ethoxy-benzothiazole (method b), yield: 29% of theory, oil.
6-Methoxy-2- (pyridyl-4-methyl) -benzothiazol (Methode b,- es wird 4-Pyridylessigsäuremethylester eingesetzt) , Ausbeute: 13.8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 69-70°C.6-methoxy-2- (pyridyl-4-methyl) -benzothiazole (method b, - 4-pyridylacetic acid methyl ester is used), yield: 13.8% of theory, melting point: 69-70 ° C.
6-Methoxy-2- (pyridyl-2-methyl) -benzothiazol (Methode b; es wird 2-Pyridylessigsäureethylester eingesetzt) , Ausbeute: 19.1 % der Theorie, Öl.6-methoxy-2- (pyridyl-2-methyl) benzothiazole (method b; 2-pyridylacetic acid ethyl ester is used), yield: 19.1% of theory, oil.
6-Methoxy-2- (thienyl-2-methyl) -benzothiazol (Methode a) , Ausbeute: 63.7 % der Theorie, Öl.6-methoxy-2- (thienyl-2-methyl) benzothiazole (method a), yield: 63.7% of theory, oil.
6-Methoxy-2- (naphthyl-2-methyl) -benzothiazol (Methode a) , Ausbeute: 91.3 % der Theorie, Öl.6-methoxy-2- (naphthyl-2-methyl) -benzothiazole (method a), yield: 91.3% of theory, oil.
6-Methoxy-2- (naphthyl-1-methyl) -benzothiazol (Methode a) , Ausbeute: 39.9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 59-61°C.6-methoxy-2- (naphthyl-1-methyl) -benzothiazole (method a), yield: 39.9% of theory, melting point: 59-61 ° C.
2-Benzyl-6-ethoxy-benzothiazol (Methode b) , Ausbeute: 46.8 % der Theorie, Öl.2-benzyl-6-ethoxy-benzothiazole (method b), yield: 46.8% of theory, oil.
6-Methoxy-2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) -benzothiazol (Methode a) , Ausbeute: 59.7 % der Theorie,Öl.6-methoxy-2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) -benzothiazole (method a), yield: 59.7% of theory, oil.
6-Methoxy-2- (n-pentyl) -benzothiazol (Methode c) , Ausbeute: 38 % der Theorie, Öl.6-methoxy-2- (n-pentyl) benzothiazole (method c), yield: 38% of theory, oil.
2-tert.Butyl-6-methoxy-benzothiazol (Methode c) , Ausbeute: 18.1 % der Theorie, Öl. 6-Methoxy-2- (2-methyl-propyl) -benzothiazol (Methode c) , Ausbeute: 23.5 % der Theorie, Öl.2-tert-butyl-6-methoxy-benzothiazole (method c), yield: 18.1% of theory, oil. 6-methoxy-2- (2-methyl-propyl) -benzothiazole (method c), yield: 23.5% of theory, oil.
6-Ethoxy-2-phenyl-benzothiazol (Methode b) , Ausbeute: 17.6 % der Theorie.6-ethoxy-2-phenyl-benzothiazole (method b), yield: 17.6% of theory.
2- (4-Chlorbenzyl) -4-methoxy-benzothiazol (aus 2-Amino-4-meth- oxy-benzothiazol nach Methode a) , Ausbeute: 12.5 % der Theorie, Öl.2- (4-chlorobenzyl) -4-methoxy-benzothiazole (from 2-amino-4-meth-oxy-benzothiazole according to method a), yield: 12.5% of theory, oil.
6-Ethoxy-2- (2-phenylethenyl) -benzothiazol (Methode c) , Ausbeute: 8.5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 108-109°C.6-ethoxy-2- (2-phenylethenyl) benzothiazole (method c), yield: 8.5% of theory, melting point: 108-109 ° C.
2- (Cyclohexylmethyl) -6-methoxy-benzothiazol (Methode c) , Ausbeute: 35.2 % der Theorie, Öl.2- (Cyclohexylmethyl) -6-methoxy-benzothiazole (method c), yield: 35.2% of theory, oil.
6-Methoxy-2- (2-phenylethyl) -benzothiazol (Methode c) , Ausbeute: 22,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: ab 68°C.6-methoxy-2- (2-phenylethyl) benzothiazole (method c), yield: 22.7% of theory, melting point: from 68 ° C.
Beispiel DExample D
6-Methoxy-2- (1-methylpyrrolyl-2-methyl) -benzothiazol und 6-Methoxy-2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) -benzothiazol6-methoxy-2- (1-methylpyrrolyl-2-methyl) benzothiazole and 6-methoxy-2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) benzothiazole
a) 2-Brommethyl-6-methoxy-benzothiazola) 2-Bromomethyl-6-methoxy-benzothiazole
7,75 g (50 mMol) 2-Amino-5-methoxy-thiophenol werden in 150 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung mit 14.1 g (70 mMol) Bromacetylbromid versetzt. Dann erhitzt man 1 Stunde auf Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen gibt man festes Ka¬ liumcarbonat bis zur Beendigung des Schäumens zu, filtriert und engt das Filtrat ein. Der Einengungsrückstand wird an neu¬ tralem Aluminiumoxid säulenchromatographisch gereinigt. (Fließmittel: Petrolether/Essigsäureethylester = 3:1). Ausbeute: 6.8 g (52.7 der Theorie), Schmelzpunkt: 90-91°C. b) 6-Methoxy-2- (1-methylpyrrolyl-2-methyl) -benzothiazol (A) und 6-Methoxy-2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) -benzothiazol7.75 g (50 mmol) of 2-amino-5-methoxy-thiophenol are dissolved in 150 ml of methylene chloride, and 14.1 g (70 mmol) of bromoacetyl bromide are added while cooling with ice. Then heated to reflux temperature for 1 hour. After cooling, solid potassium carbonate is added until foaming has ended, and the filtrate is filtered and concentrated. The concentration residue is purified by column chromatography on neutral aluminum oxide. (Eluent: petroleum ether / ethyl acetate = 3: 1). Yield: 6.8 g (52.7 of theory), melting point: 90-91 ° C. b) 6-methoxy-2- (1-methylpyrrolyl-2-methyl) benzothiazole (A) and 6-methoxy-2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) benzothiazole
!B)! B)
Zu 26.3 g (0.102 Mol) 2-Brommethyl-6-methoxy-benzothiazol in 400 ml Methylenchlorid gibt man zunächst 82.7 g (1.02 Mol) N-Methylpyrrol und anschließend 20.0 g (0.15 Mol) Aluminium¬ chlorid. Nach 16 Stunden Rühren bei 65°C zersetzt man mit Was¬ ser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden getrocknet, eingeengt und der Einengungsrückstand an neutralem Aluminiumoxid säulenchromatographisch gereinigt. (Fließmittel: Petrolether/Essigsäureethylester = 5:1) . Ausbeute an A: 1.8 g (6.8 % der Theorie), Öl, Ausbeute an B: 7.8 g (29.6 % der Theorie), Öl.To 26.3 g (0.102 mol) of 2-bromomethyl-6-methoxy-benzothiazole in 400 ml of methylene chloride are first added 82.7 g (1.02 mol) of N-methylpyrrole and then 20.0 g (0.15 mol) of aluminum chloride. After 16 hours of stirring at 65 ° C., the mixture is decomposed with water and extracted with methylene chloride. The extracts are dried, concentrated and the concentration residue is purified by column chromatography on neutral aluminum oxide. (Eluent: petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1). Yield of A: 1.8 g (6.8% of theory), oil, Yield of B: 7.8 g (29.6% of theory), oil.
Beispiel EExample E
2- (4-Chlorbenzyl) -5-methoxy-benzothiazol2- (4-chlorobenzyl) -5-methoxy-benzothiazole
a) 4-Chlor-N- (2-Chlor-5-methoxy-phenyl) -phenylacetamid 5.8 g (30 mMol) 2-Chlor-5-methoxyanilin-hydrochlorid werden zusammen mit 7.08 g (70 mMol) Triethylamin in 100 ml Methylen¬ chlorid gelöst und unter Eiskühlung mit 5.86 g (31 mMol) 4- Chlorphenylacetylchlorid tropfenweise versetzt. Nach 2 Stunden Rühren gibt man auf Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Einengungs- rückstand wird aus Ether/Petrolether umkristallisiert. Schmelzpunkt: 149-151°C.a) 4-Chloro-N- (2-chloro-5-methoxy-phenyl) -phenylacetamide 5.8 g (30 mmol) of 2-chloro-5-methoxyaniline hydrochloride together with 7.08 g (70 mmol) of triethylamine in 100 ml of methylene ¬ chloride dissolved and mixed dropwise with 5.86 g (31 mmol) of 4-chlorophenylacetyl chloride while cooling with ice. After stirring for 2 hours, the mixture is poured into water and extracted with methylene chloride. The extracts are dried and concentrated. The concentration residue is recrystallized from ether / petroleum ether. Melting point: 149-151 ° C.
b) 4-Chlor-N- (2-chlor-5-methoxyphenyl) -phenylthioacetamid 2.25 g (7.25 mMol)) der vorstehend beschriebenen Verbindung und 2.93 g (7.25 mMol) Lawesson's Reagenz werden in 75 ml To- luol 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Dann wird mit wässriger So¬ dalösung versetzt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird an Kieselgel säu¬ lenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Petrolether/ Essigsäureethylester = 3:1). Ausbeute: 2.0 g (84.6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 90-92°C.b) 4-Chloro-N- (2-chloro-5-methoxyphenyl) phenylthioacetamide 2.25 g (7.25 mmol)) of the compound described above and 2.93 g (7.25 mmol) of Lawesson's reagent are refluxed in 75 ml of toluene for 1 hour heated. Aqueous sodium solution is then added, the organic phase is separated off, dried and concentrated. The concentration residue is purified by column chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether / Ethyl acetate = 3: 1). Yield: 2.0 g (84.6% of theory), melting point: 90-92 ° C.
c) 2- (4-Chlorbenzyl) -5-methoxy-benzothiazolc) 2- (4-chlorobenzyl) -5-methoxy-benzothiazole
6.6 g (20.2 mMol) der vorstehend beschriebenen Verbindung wer¬ den mit 2.26 g (20.2 mMol) Kalium-tert.butylat in 100 ml Sul- folan 8 Stunden auf 160-165°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird an neutralem Aluminiumoxid säulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel:Petrolether/Essigsäureethylester = 4:1). Ausbeute: 1.88 g (32.1 % der Theorie), Schmelzpunkt: 83-85°C.6.6 g (20.2 mmol) of the compound described above are heated to 160-165 ° C. for 8 hours with 2.26 g (20.2 mmol) of potassium tert-butoxide in 100 ml of sulfolane. After cooling, water is added and the mixture is extracted with ether. The extracts are dried and concentrated. The concentration residue is purified by column chromatography on neutral aluminum oxide (eluent: petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1). Yield: 1.88 g (32.1% of theory), melting point: 83-85 ° C.
Beispiel FExample F
2- (4-Chlorphenylmercapto) -6-ethoxy-benzothiazol2- (4-chlorophenylmercapto) -6-ethoxy-benzothiazole
a) 2-Chlor-6-ethoxγ-benzothiazola) 2-chloro-6-ethoxγ-benzothiazole
20 g (0.103 Mol) 2-Amino-6-ethoxy-benzothiazol werden in 100 ml Eisessig und 52 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und unter Eiskühlung mit 7.4 g(0.108 Mol) Natriumnitrit in 15 ml Wasser diazotiert. Anschließend wird die Lösung des Diazonium- salzes portionsweise zu einer Suspension von 13.6 g (0.137 Mol) Kupfer-I-Chlorid in 65 ml konzentrierter Salzsäure gege¬ ben und 20 Minuten bei 30°C nachgerührt. Dann wird mit 800 ml Eiswasser verdünnt und das gebildete Kristallisat abgesaugt. Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Flie߬ mittel: Petrolether/Essigsäureethylester = 6:1). Ausbeute: 61.7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 60-61°C.20 g (0.103 mol) of 2-amino-6-ethoxy-benzothiazole are dissolved in 100 ml of glacial acetic acid and 52 ml of concentrated hydrochloric acid and diazotized with 7.4 g (0.108 mol) of sodium nitrite in 15 ml of water. The solution of the diazonium salt is then added a little at a time to a suspension of 13.6 g (0.137 mol) of copper I chloride in 65 ml of concentrated hydrochloric acid and the mixture is stirred at 30 ° C. for 20 minutes. Then it is diluted with 800 ml of ice water and the crystals formed are suction filtered. For purification, it is chromatographed on silica gel (eluent: petroleum ether / ethyl acetate = 6: 1). Yield: 61.7% of theory, melting point: 60-61 ° C.
b) 2- (4-Chlorphenylmercapto) -6-ethoxy-benzothiazolb) 2- (4-chlorophenylmercapto) -6-ethoxy-benzothiazole
4.5 g (21 mMol) des vorstehend beschriebenen Produktes werden mit 3.2 g (22 mMol) 4-Chlorthiophenol und 6.9 g (50 mMol) Ka- liumcarbonat 5 Stunden in 100 ml Dimethylformamid bei 120°C gerührt. Dann gibt man auf Wasser und extrahiert mit Essigsäu¬ reethylester. Der nach dem Trocknen und Einengen der Extrakte erhaltene Rückstand wird an Kieselgel saulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Petrolether/Essigsäureethylester = 4:1) .4.5 g (21 mmol) of the product described above are mixed with 3.2 g (22 mmol) of 4-chlorothiophenol and 6.9 g (50 mmol) of ca lium carbonate stirred for 5 hours in 100 ml of dimethylformamide at 120 ° C. Then it is poured into water and extracted with ethyl acetate. The residue obtained after drying and concentrating the extracts is purified by column chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1).
Ausbeute: 5.9 g (87.3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 73-74°C.Yield: 5.9 g (87.3% of theory), melting point: 73-74 ° C.
Analog zu Beispiel F werden erhalten:Analogously to Example F, the following are obtained:
6-Ethoxy-2- (4-fluorphenylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: 60-61°C.6-ethoxy-2- (4-fluorophenylmercapto) benzothiazole, yield: 98% of theory, melting point: 60-61 ° C.
2- (4-Chlor-N-methyl-anilino) -6-ethoxy-benzothiazol (als Base wird Natriumhydrid eingesetzt) , Ausbeute: 57.1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 90-92°C.2- (4-chloro-N-methyl-anilino) -6-ethoxy-benzothiazole (sodium hydride is used as base), yield: 57.1% of theory, melting point: 90-92 ° C.
6-Ethoxy-2- (N-methyl-anilino) -benzothiazol (als Base wird Na¬ triumhydrid eingesetzt) , Ausbeute: 27.5 % der Theorie, Öl.6-ethoxy-2- (N-methyl-anilino) benzothiazole (sodium hydride is used as base), yield: 27.5% of theory, oil.
6-Ethoxy-2-phenylmercapto-benzothiazol, Ausbeute: 90.5 % der Theorie, Öl.6-ethoxy-2-phenylmercapto-benzothiazole, yield: 90.5% of theory, oil.
Beispiel GExample G
2- (4-Cyanophenylmercapto) -6-ethoxy-benzothiazol2- (4-cyanophenylmercapto) -6-ethoxy-benzothiazole
2.11 g (10 mMol) 6-Ethoxy-2-mercapto-benzothiazol werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 1.33 g (11 mMol) 4-Fluorbenzonitril und 2.76 g (20 mMol) Kaliumcarbonat 2.5 Stunden bei 140°C gerührt. Dann gibt man auf Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die eingeengten Extrakte werden an Kieselgel saulenchromato¬ graphisch gereinigt (Fließmittel: Petrolether/Essigsäure- ethylester = 3:1).2.11 g (10 mmol) of 6-ethoxy-2-mercapto-benzothiazole are dissolved in 50 ml of dimethylformamide and, after adding 1.33 g (11 mmol) of 4-fluorobenzonitrile and 2.76 g (20 mmol) of potassium carbonate, stirred at 140 ° C. for 2.5 hours. Then added to water and extracted with ethyl acetate. The concentrated extracts are purified by column chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether / ethyl acetate = 3: 1).
Ausbeute: 0.63 g (20.2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 86-88°C.Yield: 0.63 g (20.2% of theory), melting point: 86-88 ° C.
Analog Beispiel G werden erhalten:Analogously to Example G, the following are obtained:
6-Ethoxy-2- (2.2-dimethyl-propylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 90.4 % der Theorie, Öl.6-ethoxy-2- (2,2-dimethyl-propylmercapto) benzothiazole, yield: 90.4% of theory, oil.
2-Benzylmercapto-6-ethoxy-benzothiazol, Ausbeute: 87.9 % der Theorie, Schmelzpunkt : 61-62°C.2-Benzylmercapto-6-ethoxy-benzothiazole, yield: 87.9% of theory, melting point: 61-62 ° C.
2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6-ethoxy-benzothiazol, Ausbeute: 85.5 % der Theorie, Schmelzpunkt : 81-82°C.2- (4-chlorobenzylmercapto) -6-ethoxy-benzothiazole, yield: 85.5% of theory, melting point: 81-82 ° C.
2-tert.Butylmercapto-6-ethoxy-benzothiazol, Ausbeute: 11.2 % der Theorie, Öl.2-tert-butylmercapto-6-ethoxy-benzothiazole, yield: 11.2% of theory, oil.
6-Ethoxy-2- (2-methyl-4-nitro-phenylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 91 % der Theorie, Öl.6-ethoxy-2- (2-methyl-4-nitro-phenylmercapto) benzothiazole, yield: 91% of theory, oil.
6-Ethoxy-2- (2-phenylethylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 87 % der Theorie, Öl.6-ethoxy-2- (2-phenylethylmercapto) benzothiazole, yield: 87% of theory, oil.
6-Ethoxy-2- (n-hexylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 65.5 % der Theorie, Öl.6-ethoxy-2- (n-hexylmercapto) benzothiazole, yield: 65.5% of theory, oil.
6-Hydroxy-2- [ (4-methyl-4-pentenyl-l) -mercapto] -benzothiazol, Ausbeute: 35.2 % der Theorie, Öl.6-Hydroxy-2- [(4-methyl-4-pentenyl-l) mercapto] benzothiazole, yield: 35.2% of theory, oil.
6-Ethoxy-2- [4- (trifluormethyl)phenylmercapto] -benzothiazol, Ausbeute: 89.4 % der Theorie. 6-Ethoxy-2- (4-nitrophenylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 70.8 % der Theorie, Schmelzpunkt : 103-104°C.6-ethoxy-2- [4- (trifluoromethyl) phenylmercapto] benzothiazole, yield: 89.4% of theory. 6-ethoxy-2- (4-nitrophenylmercapto) benzothiazole, yield: 70.8% of theory, melting point: 103-104 ° C.
6-Ethoxy-2- (2-methyl-propylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 69.9 % der Theorie, Öl.6-ethoxy-2- (2-methyl-propylmercapto) benzothiazole, yield: 69.9% of theory, oil.
6-Hydroxy-2-triphenylmethylmercapto) -benzothiazol, aus 6-Hydroxy-2-mercapto-benzothiazol und Triphenylmethyl-6-hydroxy-2-triphenylmethylmercapto) benzothiazole, from 6-hydroxy-2-mercapto-benzothiazole and triphenylmethyl
Chlorid,Chloride,
Ausbeute: 83.6 % der Theorie.Yield: 83.6% of theory.
Beispiel HExample H
2- (4-Fluorphenylmercapto) -6-hydroxy-benzothiazol2- (4-fluorophenylmercapto) -6-hydroxy-benzothiazole
1.17 g (3.83 mMol) 6-Ethoxy-2- (4-fluorphenylmercapto) -benzo¬ thiazol in 25 ml Methylenchlorid werden bei 0-5°C mit 2.5 g (10 mMol) Bortribromid versetzt und 4 Stunden bei Raumtempera¬ tur nachgerührt. Dann wird auf wässrige Sodalösung, gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt.1.17 g (3.83 mmol) of 6-ethoxy-2- (4-fluorophenylmercapto) benzothiazole in 25 ml of methylene chloride are mixed with 2.5 g (10 mmol) of boron tribromide at 0-5 ° C and stirred for 4 hours at room temperature. Then it is poured onto aqueous sodium carbonate solution and extracted with methylene chloride. The extracts are dried and concentrated.
Ausbeute: 1.03 g (97 % der Theorie), Schmelzpunkt: 168-171°C.Yield: 1.03 g (97% of theory), melting point: 168-171 ° C.
Analog Beispiel H werden erhalten:Analogously to Example H, the following are obtained:
2-Chlor-6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute:.96 % der Theorie.2-chloro-6-hydroxy-benzothiazole, yield: .96% of theory.
2- (4-Chlorphenylmercapto) -6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 85.4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 177-180°C.2- (4-chlorophenylmercapto) -6-hydroxy-benzothiazole, yield: 85.4% of theory, melting point: 177-180 ° C.
2- (2.2-Dirnethyl-propylmercapto) -6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 93.3 % der Theorie, Schmelzpunkt: 126-128°C. 6-Hydroxy-2- [4- (trifluormethyl)benzylmercapto] -benzothiazol, Ausbeute: 89.4 % der Theorie.2- (2,2-Dirnethyl-propylmercapto) -6-hydroxy-benzothiazole, yield: 93.3% of theory, melting point: 126-128 ° C. 6-Hydroxy-2- [4- (trifluoromethyl) benzylmercapto] benzothiazole, yield: 89.4% of theory.
6-Hydroxy-2-mercapto-benzothiazol, Ausbeute: 62.7 % der Theorie.6-Hydroxy-2-mercapto-benzothiazole, yield: 62.7% of theory.
2-Benzylmercapto-6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: 154-155°C.2-Benzylmercapto-6-hydroxy-benzothiazole, yield: 87% of theory, melting point: 154-155 ° C.
6-Hydroxy-2- (n-hexylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 65.5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 90-92°C.6-Hydroxy-2- (n-hexylmercapto) benzothiazole, yield: 65.5% of theory, melting point: 90-92 ° C.
6-Hydroxy-2- (2-phenylethylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: 123-124°C.6-Hydroxy-2- (2-phenylethylmercapto) benzothiazole, yield: 87% of theory, melting point: 123-124 ° C.
6-Hydroxy-2- (2-methyl-propylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 69.9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 173-175°C.6-Hydroxy-2- (2-methyl-propylmercapto) benzothiazole, yield: 69.9% of theory, melting point: 173-175 ° C.
2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 160-162°C.2- (4-chlorobenzylmercapto) -6-hydroxy-benzothiazole, yield: 30% of theory, melting point: 160-162 ° C.
6-Hydroxy-2- (2-methyl-4-nitro-phenylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 89 % der Theorie, Schmelzpunkt: 220-225°C.6-Hydroxy-2- (2-methyl-4-nitro-phenylmercapto) benzothiazole, yield: 89% of theory, melting point: 220-225 ° C.
6-Hydroxy-2-phenylmercapto-benzothiazol, Ausbeute: 92 % der Theorie, Schmelzpunkt: amorph.6-hydroxy-2-phenylmercapto-benzothiazole, yield: 92% of theory, melting point: amorphous.
2- (4-Cyanophenylmercapto) -6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 31.1 % der Theorie. 6-Hydroxy-2- (4-nitrophenylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 81.6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200-201°C.2- (4-cyanophenylmercapto) -6-hydroxy-benzothiazole, yield: 31.1% of theory. 6-Hydroxy-2- (4-nitrophenylmercapto) benzothiazole, yield: 81.6% of theory, melting point: 200-201 ° C.
6-Hydroxy-2- (N-methyl-anilino) -benzothiazol, Ausbeute: 87 % der Theorie.6-Hydroxy-2- (N-methyl-anilino) benzothiazole, yield: 87% of theory.
2- (4-Chlor-N-methyl-anilino) -6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 58.9 % der Theorie, Schmelzpunkt: amorph.2- (4-chloro-N-methyl-anilino) -6-hydroxy-benzothiazole, yield: 58.9% of theory, melting point: amorphous.
6-Hydroxy-2- (2-phenylethenyl) -benzothiazol, Ausbeute: 78.9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 223-225°C.6-Hydroxy-2- (2-phenylethenyl) benzothiazole, yield: 78.9% of theory, melting point: 223-225 ° C.
2- (4-Chlorbenzyl) -6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 43.7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 173-175°C.2- (4-chlorobenzyl) -6-hydroxy-benzothiazole, yield: 43.7% of theory, melting point: 173-175 ° C.
2-Benzyl-6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 91 % der Theorie.2-benzyl-6-hydroxy-benzothiazole, yield: 91% of theory.
6-Hydroxy-2- [4- (trifluormethyl)benzyl] -benzothiazol, Ausbeute: 80.2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 152-154°C.6-Hydroxy-2- [4- (trifluoromethyl) benzyl] benzothiazole, yield: 80.2% of theory, melting point: 152-154 ° C.
2-Cyclohexylmethyl-6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 81.2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 164-165°C.2-Cyclohexylmethyl-6-hydroxy-benzothiazole, yield: 81.2% of theory, melting point: 164-165 ° C.
6-Hydroxy-2- (n-pentyl) -benzothiazol, Ausbeute: 83.2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 92-93°C.6-Hydroxy-2- (n-pentyl) benzothiazole, yield: 83.2% of theory, melting point: 92-93 ° C.
6-Hydroxy-2- (2-methyl-propyl) -benzothiazol, Ausbeute: 58.1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140-142°C.6-hydroxy-2- (2-methyl-propyl) benzothiazole, yield: 58.1% of theory, Melting point: 140-142 ° C.
2-tert.Butyl-6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 72.5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 175-178°C.2-tert-butyl-6-hydroxy-benzothiazole, yield: 72.5% of theory, melting point: 175-178 ° C.
2- (4-Fluorbenzyl) -6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 67 % der Theorie, Schmelzpunkt: 164-166°C.2- (4-fluorobenzyl) -6-hydroxy-benzothiazole, yield: 67% of theory, melting point: 164-166 ° C.
2- (2-Phenylethyl) -6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 170-172°C.2- (2-phenylethyl) -6-hydroxy-benzothiazole, yield: 60% of theory, melting point: 170-172 ° C.
2- (4-Chlorbenzyl) -4-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 90.7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 127-130°C.2- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-benzothiazole, yield: 90.7% of theory, melting point: 127-130 ° C.
2- (4-Chlorbenzyl) -5-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 50.6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 112-113°C.2- (4-chlorobenzyl) -5-hydroxy-benzothiazole, yield: 50.6% of theory, melting point: 112-113 ° C.
Beispiel IExample I
6-Hydroxy-2- (pyridyl-2-methyl) -benzothiazol6-hydroxy-2- (pyridyl-2-methyl) benzothiazole
0.95 g (3.7 mMol) 6-Methoxy-2- (pyridyl-2-methyl) -benzothiazol und 9.5 g Pyridinhydrochlorid werden 2 Stunden bei 180°C ge¬ rührt. Dann gibt man auf Wasser, sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel: Essigsäureethylester). Ausbeute: 0.52 g (58.0 % der Theorie), Schmelzpunkt: 122-124°C.0.95 g (3.7 mmol) of 6-methoxy-2- (pyridyl-2-methyl) -benzothiazole and 9.5 g of pyridine hydrochloride are stirred at 180 ° C. for 2 hours. Then added to water, saturated with sodium chloride and extracted with ethyl acetate. The extracts are dried and concentrated. For purification, it is chromatographed on silica gel (eluent: ethyl acetate). Yield: 0.52 g (58.0% of theory), melting point: 122-124 ° C.
Analog Beispiel I werden erhalten: 6-Hydroxy-2- (pyridyl-4-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 30.4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 196-199°C.Analogously to Example I, the following are obtained: 6-Hydroxy-2- (pyridyl-4-methyl) -benzothiazole, yield: 30.4% of theory, melting point: 196-199 ° C.
6-Hydroxy-2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 26.6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 159-161°C.6-Hydroxy-2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) -benzothiazole, yield: 26.6% of theory, melting point: 159-161 ° C.
6-Hydroxy-2- (thienyl-2-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 71.0 % der Theorie, Schmelzpunkt: 146-149°C.6-Hydroxy-2- (thienyl-2-methyl) -benzothiazole, yield: 71.0% of theory, melting point: 146-149 ° C.
2- (4-Fluorbenzyl) -6-hydroxy-benzothiazol, Ausbeute: 91.7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 166°C.2- (4-fluorobenzyl) -6-hydroxy-benzothiazole, yield: 91.7% of theory, melting point: 166 ° C.
Beispiel KExample K
6-Hydroxy-2- (naphthyl-2-methyl) -benzothiazol6-hydroxy-2- (naphthyl-2-methyl) benzothiazole
0.97 g (3.18 mMol) 6-Methoxy-2- (naphthyl-2-methyl) -benzothia¬ zol werden in 30 ml Toluol gelöst und nach Zugabe von 0.85 g (6.4 mMol) Aluminiumchlorid 90 Minuten bei 80°C gerührt. Dann gibt man auf Eis/Salzsäure und extrahiert mit Essigsäureethyl¬ ester. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Ein¬ engungsrückstand wird mit Diisopropylether digeriert und das Kristallisat abgesaugt. Ausbeute: 0.6 g (64.8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 152-154°C.0.97 g (3.18 mmol) of 6-methoxy-2- (naphthyl-2-methyl) -benzothia¬ zole are dissolved in 30 ml of toluene and, after adding 0.85 g (6.4 mmol) of aluminum chloride, stirred at 80 ° C. for 90 minutes. Then it is poured onto ice / hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extracts are dried and concentrated. The concentration residue is digested with diisopropyl ether and the crystals are suctioned off. Yield: 0.6 g (64.8% of theory), melting point: 152-154 ° C.
Analog werden erhalten:The following are obtained analogously:
6-Hydroxy-2- (naphthyl-1-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 91.5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 176-178°C. 6-Hydroxy-2- (1-methylpyrrolyl-2-methyl) -benzothiazol und 6-Hydroxy-2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) -benzothiazol, hergestellt als Gemisch aus dem Gemisch der entsprechenden 6-Methoxyverbindungen, Ausbeute: 47.4 % der Theorie.6-Hydroxy-2- (naphthyl-1-methyl) -benzothiazole, yield: 91.5% of theory, melting point: 176-178 ° C. 6-hydroxy-2- (1-methylpyrrolyl-2-methyl) benzothiazole and 6-hydroxy-2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) benzothiazole, prepared as a mixture of the mixture of the corresponding 6-methoxy compounds, yield: 47.4% of theory.
Beispiel LExample L
2-Benzylsulfonyl-6-hydroxy-benzothiazol2-benzylsulfonyl-6-hydroxy-benzothiazole
0.45 g (2 mMol) 2-Benzylmercapto-6-hydroxy-benzothiazol werden in 15 ml warmem Eisessig gelöst und bei 50°C mit 2.5 ml 35%igem Wasserstoffperoxid versetzt. Man rührt 1 Stunde bei 50°C und 20 Minuten bei 100°C. Dann gibt man auf Wasser, neu¬ tralisiert mit Soda und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Einengungs¬ rückstand wird mit wenig Ether digeriert und abgesaugt. Ausbeute: 60.6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 188-189°C.0.45 g (2 mmol) of 2-benzylmercapto-6-hydroxy-benzothiazole are dissolved in 15 ml of warm glacial acetic acid and 2.5 ml of 35% hydrogen peroxide are added at 50 ° C. The mixture is stirred at 50 ° C. for 1 hour and at 100 ° C. for 20 minutes. Then added to water, neutralized with soda and extracted with ethyl acetate. The extracts are dried and concentrated. The concentration residue is digested with a little ether and suction filtered. Yield: 60.6% of theory, melting point: 188-189 ° C.
Beispiel MExample M
2- (4-Chlorbenzyl) -6-hydroxy-benzoxazol2- (4-chlorobenzyl) -6-hydroxy-benzoxazole
a) 4-Chlor-N- (2,4-dimethoxγ-phenyl) -phenylacetamida) 4-Chloro-N- (2,4-dimethoxγ-phenyl) phenylacetamide
Zu 3.56 g (20 mMol) 2,4-Dimethoxyanilin und 2.53 g (25 mMol) Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid, tropft man unter Eis- kühlung 3.97 g (21 mMol) 4-ChlorphenylacetylChlorid. Man rührt noch 1 Stunde bei Raumtemperatur, gibt dann auf verdünnte Salzsäure und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird mit Petrolether verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 5.2 g (85.0 % der Theorie), Schmelzpunkt: 134-135°C.3.97 g (21 mmol) of 4-chlorophenylacetylchloride are added dropwise to 3.56 g (20 mmol) of 2,4-dimethoxyaniline and 2.53 g (25 mmol) of triethylamine in 50 ml of methylene chloride with ice cooling. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature, then poured into dilute hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The extracts are dried and concentrated. The concentration residue is triturated with petroleum ether and suction filtered. Yield: 5.2 g (85.0% of theory), melting point: 134-135 ° C.
b) 4-Chlor-N- (2.4-dihydroxy-phenγl) -phenylacetamid Hergestellt durch Etherspaltung der vorstehenden Verbindung mit Bortribromid analog Beispiel H. Ausbeute: 93 % der Theorie, Schmelzpunkt: 178-179°C.b) 4-chloro-N- (2,4-dihydroxy-phenγl) phenylacetamide Prepared by ether cleavage of the above compound with boron tribromide analogously to Example H. Yield: 93% of theory, melting point: 178-179 ° C.
c) 2- (4-Chlorbenzyl) -6-hγdroxy-benzoxazolc) 2- (4-chlorobenzyl) -6-hγdroxy-benzoxazole
1.5 g (5.4 mMol) der vorstehenden Verbindung werden in 20 ml1.5 g (5.4 mmol) of the above compound are dissolved in 20 ml
Glykoldimethylether gelöst und nach Zugabe von 150 mg p-To- luolsulfonsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird aufGlycol dimethyl ether dissolved and heated to reflux for 2 hours after adding 150 mg of p-toluenesulfonic acid. Then on
Wasser gegeben und der gebildete Niederschlag abgesaugt.Given water and the precipitate formed is suction filtered.
Ausbeute: 0.65 g (46 % der Theorie),Yield: 0.65 g (46% of theory),
Schmelzpunkt: 167-168°C.Melting point: 167-168 ° C.
Beispiel NExample N
6- (2-Bromethoxy) -2- (4-fluorbenzyl) -benzothiazol6- (2-bromoethoxy) -2- (4-fluorobenzyl) benzothiazole
2.9 g (11 mMol) 2- (4-Fluorbenzyl) -6-hydroxy-benzothiazol wer¬ den in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Man gibt nach¬ einander 1.9 g (15 mMol) 2-Bromethanol und 4.0 g(15 mMol) Tri- phenylphosphin zu und versetzt dann bei Raumtemperatur trop¬ fenweise mit 2.6 g (15 mMol) Azodicarbonsäurediethylester. Nach Rühren über Nacht wird eingeengt und an Kieselgel saulen¬ chromatographisch gereinigt (Fließmittel: Petrolether/Essig- säureethylester = 3:1). Ausbeute: 65.5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 108-110°C.2.9 g (11 mmol) of 2- (4-fluorobenzyl) -6-hydroxy-benzothiazole are dissolved in 50 ml of absolute tetrahydrofuran. 1.9 g (15 mmol) of 2-bromoethanol and 4.0 g (15 mmol) of triphenylphosphine are added in succession, and 2.6 g (15 mmol) of diethyl azodicarboxylate are then added dropwise at room temperature. After stirring overnight, the mixture is concentrated and purified by column chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether / ethyl acetate = 3: 1). Yield: 65.5% of theory, melting point: 108-110 ° C.
Analog werden hergestellt:The following are produced analogously:
6- (2-Bromethoxy) -2- (4-chlorbenzyl) -benzothiazol, Ausbeute: 75.6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 105-107°C.6- (2-bromoethoxy) -2- (4-chlorobenzyl) benzothiazole, yield: 75.6% of theory, melting point: 105-107 ° C.
6- (2-Bromethoxy) -2- [4- (trifluormethyl)benzyl] -benzothiazol, Ausbeute: 55.9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 102-103°C. 6- (2-Bromethoxy) -2- (4-fluorphenylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 83.1 % der Theorie, Schmelzpunkt: 98-100°C.6- (2-bromoethoxy) -2- [4- (trifluoromethyl) benzyl] benzothiazole, yield: 55.9% of theory, melting point: 102-103 ° C. 6- (2-bromoethoxy) -2- (4-fluorophenylmercapto) benzothiazole, yield: 83.1% of theory, melting point: 98-100 ° C.
6- (2-Bromethoxy) -2- (4-chlorphenylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 85-87°C.6- (2-bromoethoxy) -2- (4-chlorophenylmercapto) benzothiazole, yield: 75% of theory, melting point: 85-87 ° C.
6- (2-Bromethoxy) -2- (4-chlorbenzyl) -benzoxazol, Ausbeute: 88.4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 58-60°C.6- (2-bromoethoxy) -2- (4-chlorobenzyl) benzoxazole, yield: 88.4% of theory, melting point: 58-60 ° C.
5- (2-Bromethoxy) -2- (4-chlorbenzyl) -benzothiazol, Ausbeute: 61.5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 93-94°C.5- (2-bromoethoxy) -2- (4-chlorobenzyl) benzothiazole, yield: 61.5% of theory, melting point: 93-94 ° C.
6- (2-Bromethoxy) -2- (naphthyl-2-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 77.7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 107-109°C.6- (2-bromoethoxy) -2- (naphthyl-2-methyl) -benzothiazole, yield: 77.7% of theory, melting point: 107-109 ° C.
6- (2-Bromethoxy) -2- (naphthyl-1-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 56.6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 117-118°C.6- (2-bromoethoxy) -2- (naphthyl-1-methyl) -benzothiazole, yield: 56.6% of theory, melting point: 117-118 ° C.
6- (2-Bromethoxy) -2- (thienyl-2-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 74.6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 79-80°C.6- (2-bromoethoxy) -2- (thienyl-2-methyl) -benzothiazole, yield: 74.6% of theory, melting point: 79-80 ° C.
6- (2-Bromethoxy) -2- (pyridyl-2-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 93 % der Theorie, Öl.6- (2-bromoethoxy) -2- (pyridyl-2-methyl) benzothiazole, yield: 93% of theory, oil.
6- (2-Bromethoxy) -2- (pyridyl-4-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 66.4 % der Theorie.6- (2-bromoethoxy) -2- (pyridyl-4-methyl) benzothiazole, yield: 66.4% of theory.
2-tert.Butyl-6- (2-bromethoxy) -benzothiazol, Ausbeute: 78.5 % der Theorie, Öl. 6- (2-Bromethoxy) -2- (n-pentyl) -benzothiazol, Ausbeute: 19.2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 48-50°C.2-tert-butyl-6- (2-bromethoxy) benzothiazole, yield: 78.5% of theory, oil. 6- (2-bromoethoxy) -2- (n-pentyl) benzothiazole, yield: 19.2% of theory, melting point: 48-50 ° C.
6- (2-Bromethoxy) -2-cyclohexylmethyl-benzothiazol, Ausbeute: 65.7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 50-53°C.6- (2-bromoethoxy) -2-cyclohexylmethyl-benzothiazole, yield: 65.7% of theory, melting point: 50-53 ° C.
Beispiel 0Example 0
6- (2-Bromethoxy) -2- (4-chlorbenzyl) -benzothiazol6- (2-bromoethoxy) -2- (4-chlorobenzyl) benzothiazole
a) 2- (4-Chlorbenzyl) -6- (2-hydroxyethoxy) -benzothiazola) 2- (4-Chlorobenzyl) -6- (2-hydroxyethoxy) benzothiazole
1.05 g (3.8 mMol) 2- (4-Chlorbenzyl) -6-hydroxy-benzothiazol und 0.67 g (7.6 mMol) Ethylencarbonat werden in 20 ml Dimethyl¬ formamid gelöst und nach Zugabe von 2.1 g (15.2 mMol) Kalium¬ carbonat 2 Stunden bei 120°C gerührt. Dann gibt man auf Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester. Nach dem Einengen der Extrakte wird an Kieselgel saulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Essigsäureethylester) .1.05 g (3.8 mmol) of 2- (4-chlorobenzyl) -6-hydroxy-benzothiazole and 0.67 g (7.6 mmol) of ethylene carbonate are dissolved in 20 ml of dimethyl formamide and after the addition of 2.1 g (15.2 mmol) of potassium carbonate for 2 hours stirred at 120 ° C. Then added to water and extracted with ethyl acetate. After concentrating the extracts, it is purified by column chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate).
Ausbeute: 1.6 g (69 % der Theorie).Yield: 1.6 g (69% of theory).
b. ) 6- (2-Bromethoxy) -2- (4-chlorbenzyl) -benzothiazolb. ) 6- (2-bromoethoxy) -2- (4-chlorobenzyl) benzothiazole
1.6 g (5.0 mMol) der vorstehend beschriebenen Verbindung wer¬ den in 25 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 1.45 g1.6 g (5.0 mmol) of the compound described above are dissolved in 25 ml of methylene chloride and after the addition of 1.45 g
(5.5 mMol) Triphenylphosphin und 1.83 g (5.5 mMol) Tetrabrom¬ methan 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird einge¬ engt und der Einengungsrückstand an Kieselgel saulenchromato¬ graphisch gereinigt (Fließmittel: Petrolether/Essigsäure- methylester = 4:1).(5.5 mmol) triphenylphosphine and 1.83 g (5.5 mmol) tetrabromomethane for 3 hours at room temperature. The mixture is then concentrated and the concentration residue on silica gel is purified by column chromatography (eluent: petroleum ether / methyl acetate = 4: 1).
Ausbeute: 4.47 g (77.3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 106°C.Yield: 4.47 g (77.3% of theory), melting point: 106 ° C.
Analog Beispiel 0 werden hergestellt: 6- (2-Bromethoxy) -2- (4-chlorbenzylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 51.4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 91-92°C.The following are produced as in Example 0: 6- (2-bromoethoxy) -2- (4-chlorobenzylmercapto) benzothiazole, yield: 51.4% of theory, melting point: 91-92 ° C.
6- (2-Bromethoxy) -2- (4-chlorphenylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 58.6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 106-108°C.6- (2-bromoethoxy) -2- (4-chlorophenylmercapto) benzothiazole, yield: 58.6% of theory, melting point: 106-108 ° C.
Beispiel PExample P
6- (4-Brombutyloxy) -2- (4-chlorphenylmercapto) -benzothiazol6- (4-bromobutyloxy) -2- (4-chlorophenylmercapto) benzothiazole
0.74 g (2.5 mMol) 6-Hydroxy-2- (4-chlorphenylmercapto) -benzo¬ thiazol werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zuga¬ be von 2.16 g (10 mMol) 1.4-Dibrombutan und 2.07 g (15 mMol) Kaliumcarbonat 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man auf Wasser und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Einengungs- rückstand wird an Kieselgel saulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Petrolether/Essigsäureethylester = 4:1). Ausbeute: 0.85 g (79.3 % der Theorie), Öl.0.74 g (2.5 mmol) of 6-hydroxy-2- (4-chlorophenylmercapto) benzothiazole are dissolved in 20 ml of dimethylformamide and after addition of 2.16 g (10 mmol) of 1,4-dibromobutane and 2.07 g (15 mmol) of potassium carbonate Stirred for 20 hours at room temperature. Then added to water and extracted with ethyl acetate. The extracts are dried and concentrated. The concentration residue is purified by column chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1). Yield: 0.85 g (79.3% of theory), oil.
Analog Beispiel P werden erhalten:Analogously to example P, the following are obtained:
6- (4-Brombutyloxy) -2- (4-chlorbenzylmercapto) -benzothiazol, Ausbeute: 90.3 % der Theorie, Schmelzpunkt: 69-71°C.6- (4-bromobutyloxy) -2- (4-chlorobenzylmercapto) benzothiazole, yield: 90.3% of theory, melting point: 69-71 ° C.
6- (6-Bromhexyloxy) -2- (4-chlorbenzyl) -benzothiazol, Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: 65°C.6- (6-bromohexyloxy) -2- (4-chlorobenzyl) benzothiazole, yield: 60% of theory, melting point: 65 ° C.
6- (4-Brombutyloxy) -2- (4-chlorbenzyl) -benzothiazol, Ausbeute: 93 % der Theorie, Öl. Herstellung der Endprodukte:6- (4-bromobutyloxy) -2- (4-chlorobenzyl) benzothiazole, yield: 93% of theory, oil. Production of the end products:
Beispiel 1example 1
2- (2-Chlorphenylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol2- (2-chlorophenylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazole
a) 2-Chlor-6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazola) 2-Chloro-6- (2-diethylaminoethoxy) benzothiazole
3.15 g (16.7 mMol) 2-Chlor-6-hydroxy-benzothiazol werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 5.68 g (33 mMol) 2-Diethylamino-ethylchlorid-hydrochlorid und 8.3 g (60 mMol) Kaliumcarbonat 20 Stunden bei Raumtemperatur ge¬ rührt. Dann gibt man auf Wasser und extrahiert mit Essigsäure¬ ethylester. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird an neutralem Aluminiumoxid saulen¬ chromatographisch gereinigt (Fließmittel: Petrolether/Essig- säureethylester = 6:1) .3.15 g (16.7 mmol) of 2-chloro-6-hydroxy-benzothiazole are dissolved in 50 ml of dimethylformamide and after adding 5.68 g (33 mmol) of 2-diethylamino-ethyl chloride hydrochloride and 8.3 g (60 mmol) of potassium carbonate for 20 hours at room temperature stirred. Then added to water and extracted with ethyl acetate. The extracts are dried and concentrated. The concentration residue is purified by column chromatography on neutral aluminum oxide (eluent: petroleum ether / ethyl acetate = 6: 1).
Ausbeute: 3.9 g (81.7 % der Theorie) , Öl, ^- MR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.08 (t, 6H) ; 2.65 (q, 4H) ; 2.9 (t, 2H) ; 4.09 (t, 2H) ; 7.08 (dd, 1H) ; 7.24 (d, 1H) ; 7.8 (d, 1H) .Yield: 3.9 g (81.7% of theory), oil, ^ - MR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm): 1.08 (t, 6H); 2.65 (q, 4H); 2.9 (t, 2H); 4.09 (t. 2H); 7.08 (dd, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.8 (d, 1H).
b) 2- (2-Chlorphenylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazolb) 2- (2-chlorophenylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo thiazole
0.43 g (1.5 mMol) der vorstehend beschriebenen Verbindung wer¬ den in 25 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von0.43 g (1.5 mmol) of the compound described above are dissolved in 25 ml of dimethylformamide and after the addition of
0.29 g (2 mMol) 2-Chlor-thiophenol und 0.69 g (5 mMol) Kalium¬ carbonat 2 Stunden bei 120°C gerührt. Dann wird wie vorstehend aufgearbeitet.0.29 g (2 mmol) of 2-chloro-thiophenol and 0.69 g (5 mmol) of potassium carbonate were stirred at 120 ° C. for 2 hours. Then work up as above.
Ausbeute: 0.55 g (93.3 % der Theorie), Öl, 1H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.06 (t, 6H) ,- 2.62 (q, 4H) ; 2.88 (t, 2H) ; 4.06 (t, 2H) ; 7.04 (dd, 1H) ; 7.18 (d, 1H) ,- 7.23-7.46 (m, 2H) ; 7.55 (dd, 1H) ; 7.71 (dd, 1H) ; 7.8 (dd, 1H) . Analog Beispiel 1 werden erhalten:Yield: 0.55 g (93.3% of theory), oil, 1 H-NMR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm): 1.06 (t, 6H), - 2.62 (q, 4H); 2.88 (t, 2H); 4.06 (t, 2H); 7.04 (dd, 1H); 7.18 (d, 1H), - 7.23-7.46 (m, 2H); 7.55 (dd, 1H); 7.71 (dd, 1H); 7.8 (dd, 1H). Analogously to Example 1, the following are obtained:
2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol,2- (4-chlorophenylmercapto) -6- (2-diethylaminoethoxy) benzothiazole,
Ausbeute: 81.4 % der Theorie, Öl, -lWIR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.06 (t, 6H) ; 2.63 (q, 4H) ; 2.87 (t, 2H) ; 4.05 (t, 2H) ;Yield: 81.4% of theory, oil, IR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm): 1.06 (t, 6H); 2.63 (q, 4H); 2.87 (t, 2H); 4.05 (t, 2H);
7.02 (dd, 1H) ; 7.17 (d, 1H) ; 7.42 (d, 2H) ; 7.63 (d, 2H) ; 7.78 (d, 1H) .7.02 (dd, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.42 (d. 2H); 7.63 (d. 2H); 7.78 (d, 1H).
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-methylphenylmercapto) -benzo¬ thiazol,6- (2-diethylamino-ethoxy) -2- (4-methylphenylmercapto) benzothiazole,
Ausbeute: 93 % der Theorie, Öl, ^- MR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) .-Yield: 93% of theory, oil, ^ - MR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm) .-
1.05 (t, 6H) ,- 2.43 (s, 3H) ; 2.62 (q, 4H) ; 2.87 (t, 2H) ;1.05 (t, 6H) - 2.43 (s, 3H); 2.62 (q, 4H); 2.87 (t, 2H);
4.03 (t, 2H) ; 7.0 (dd, 1H) ; 7.12 (d, 1H) ; 7.27 (d, 2H) ;4.03 (t. 2H); 7.0 (dd, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.27 (d. 2H);
7.6 (d, 2H) ; 7.75 (d, 1H) .7.6 (d. 2H); 7.75 (d, 1H).
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-methylphenylsulfonyl) -benzo¬ thiazol, aus 2-Chlor-6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol und 4-Me- thylphenylsulfinsäure-natriumsalz, Ausbeute: 95.7 % der Theorie, Öl,6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-methylphenylsulfonyl) benzothiazole, from 2-chloro-6- (2-diethylamino-ethoxy) benzothiazole and 4-methylphenylsulfinic acid sodium salt, yield: 95.7 % of theory, oil,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.06 (t, 6H) ,- 2.42 (s, 3H) ; 2.64 (q, 4H) ; 2.9 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 7.16 (dd, 1H) ; 7.33 (d, 1H) ; 7.36 (d, 2H) ; 8.0 (m, 3H) .^ NMR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm): 1.06 (t, 6H), - 2.42 (s, 3H); 2.64 (q, 4H); 2.9 (t, 2H); 4.1 (t, 2H); 7.16 (dd, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.36 (d. 2H); 8.0 (m, 3H).
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2-phenoxy-benzothiazol, aus 2-Chlor-6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol und Phenol in Gegenwart von Kalium-tert.butylat,6- (2-diethylamino-ethoxy) -2-phenoxy-benzothiazole, from 2-chloro-6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazole and phenol in the presence of potassium tert-butoxide,
Ausbeute: 85.5 % der Theorie, Öl,Yield: 85.5% of theory, oil,
!H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :! H NMR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm):
1.08 (t, 6H) ; 2.65 (q, 4H) ,- 2.88 (t, 2H) ; 4.06 (t, 2H) ;1.08 (t, 6H); 2.65 (q, 4H) - 2.88 (t, 2H); 4.06 (t, 2H);
6.99 (dd, 1H);7.18 (d, 1H) ; 7.22-7.51 (m, 5H) ; 7.62 (d, 1H) .6.99 (dd, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.22-7.51 (m, 5H); 7.62 (d, 1H).
2-tert.Butylmercapto-6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol, Ausbeute: 57 % der Theorie, Öl,2-tert-butylmercapto-6- (2-diethylaminoethoxy) benzothiazole, Yield: 57% of theory, oil,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.98 (t, 6H) ; 1.52 (s, 9H) ; 2.56 (q, 4H) ; 2.8 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ; 7.09 (dd, IH) ; 7.62 (d, IH) ; 7.86 (d, IH) .^ NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 0.98 (t, 6H); 1.52 (s, 9H); 2.56 (q, 4H); 2.8 (t, 2H); 4.08 (t. 2H); 7.09 (dd, IH); 7.62 (d, IH); 7.86 (d, IH).
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorphenylmercapto) -benzo¬ thiazol,6- (2-diethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorophenylmercapto) benzothiazole,
Ausbeute: 93.7 % der Theorie, Öl,Yield: 93.7% of theory, oil,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.95 (t, 6H) ; 2.54 (q, 4H) ; 2.77 (t, 2H) ; 4.03 (t, 2H) ; 7.04 (dd, IH) ; 7.21-7.5 (m, 2H) ; 7-54 (d, IH) ; 7.73 (d, IH) ; 7.79-7.92 (m, 2H) .^ NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 0.95 (t, 6H); 2.54 (q, 4H); 2.77 (t, 2H); 4.03 (t. 2H); 7.04 (dd, IH); 7.21-7.5 (m, 2H); 7-54 (d, IH); 7.73 (d, IH); 7.79-7.92 (m, 2H).
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (pyridyl-2-mercapto) -benzothiazol,6- (2-diethylamino-ethoxy) -2- (pyridyl-2-mercapto) benzothiazole,
Ausbeute: 94.4 % der Theorie, Öl,Yield: 94.4% of theory, oil,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 1 H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm):
0.98 (t, 6H) ; 2.55 (q, 4H) ; 2.81 (t, 2H) ; 4.09 (t, 2H) ;0.98 (t, 6H); 2.55 (q, 4H); 2.81 (t, 2H); 4.09 (t. 2H);
7.11 (dd, IH) ; 7.34-7.46 (m, IH) ; 7.58-7.71 (m, 2H) ;7.11 (dd, IH); 7.34-7.46 (m, IH); 7.58-7.71 (m, 2H);
7.8-7.95 (m, 2H) ; 8.6 (dd, IH) .7.8-7.95 (m, 2H); 8.6 (dd, IH).
2- (4- (Chorphenoxy) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol, aus 2-Chlor-6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol und 4-Chlorphenol in Gegenwart von Kalium-ter .butylat, Ausbeute: 63.7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 60-62°C,2- (4- (chorphenoxy) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazole, from 2-chloro-6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazole and 4-chlorophenol in the presence of potassium tert-butylate, Yield: 63.7% of theory, melting point: 60-62 ° C,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.98 (t, 6H) ; 2.55 (q, 4H) ; 2.78 (t, 2H) ,- 4.04 (t, 2H) ; 7.02 (dd, IH) ,- 7.41-7.64 (m, 6H) .^ NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 0.98 (t, 6H); 2.55 (q, 4H); 2.78 (t, 2H) - 4.04 (t, 2H); 7.02 (dd, IH), - 7.41-7.64 (m, 6H).
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (pyridyl-4-mercapto) -benzothiazol,6- (2-diethylaminoethoxy) -2- (pyridyl-4-mercapto) benzothiazole,
Ausbeute: 88.9 % der Theorie, Öl, -H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :Yield: 88.9% of theory, oil, H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm):
1.08 (t, 6H) ; 2.55 (q, 4H) ,- 2.81 (t, 2H) ; 4.09 (t, 2H) ;1.08 (t, 6H); 2.55 (q, 4H) - 2.81 (t, 2H); 4.09 (t. 2H);
7.14 (dd, IH) ; 7.54 (d, 2H) ; 7.7 (d, IH) ; 7.91 (d, IH) ;7.14 (dd, IH); 7.54 (d. 2H); 7.7 (d, IH); 7.91 (d, IH);
8.58 (d, 2H) . Beispiel 28.58 (d. 2H). Example 2
2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- (3-diethylamino-propoxy) -benzo¬ thiazol2- (4-chlorophenylmercapto) -6- (3-diethylamino-propoxy) -benzo thiazole
0.59 g (2 mMol) 2- (4-Chlorphenylmercapto) -6-hydroxy-benzothia¬ zol und 0.74 g (4 mMol) 3-Diethylaminopropylchlorid-hydrochlo- rid werden in 20 ml Dimethylformamid suspendiert und nach Zu¬ gabe von 1.38 g (10 mMol) Kaliumcarbonat 4 Stunden bei 80°C gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben und mit Essigsäureethyl¬ ester extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt und der Einengungsrückstand an neutralem Aluminiumoxid saulen¬ chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0.66 g (81.1 % der Theorie), Öl, ^- MR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.92 (t, 6H) ; 1.8 (m, 2H) ; 2.35-2.58 (q+t, 6H) ; 4.02 (t, 2H) ;0.59 g (2 mmol) of 2- (4-chlorophenylmercapto) -6-hydroxy-benzothiazole and 0.74 g (4 mmol) of 3-diethylaminopropyl chloride hydrochloride are suspended in 20 ml of dimethylformamide and after the addition of 1.38 g ( 10 mmol) potassium carbonate stirred at 80 ° C for 4 hours. Then it is poured into water and extracted with ethyl acetate. The extracts are dried and concentrated and the concentration residue is purified by column chromatography on neutral aluminum oxide. Yield: 0.66 g (81.1% of theory), oil, ^ - MR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 0.92 (t, 6H); 1.8 (m, 2H); 2.35-2.58 (q + t, 6H); 4.02 (t, 2H);
7.07 (dd, IH) ; 7.54 (d, IH) ; 7.62 (d, 2H) ; 7.7-7.85 (m, 3H) .7.07 (dd, IH); 7.54 (d, IH); 7.62 (d. 2H); 7.7-7.85 (m, 3H).
Analog werden hergestellt:The following are produced analogously:
2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- [2- (morpholinyl-1) ethoxy] -benzo¬ thiazol,2- (4-chlorophenylmercapto) -6- [2- (morpholinyl-1) ethoxy] benzothiazole,
Ausbeute: 76.2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 91-92°C, -NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 2.48 (t, 4H) ; 2.7 (t, 2H) ; 3.56 (t, 4H) ; 4.1 (t, 2H) ;Yield: 76.2% of theory, melting point: 91-92 ° C., NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 2.48 (t, 4H); 2.7 (t, 2H); 3.56 (t, 4H); 4.1 (t, 2H);
7.08 (dd, IH) ; 7.52-7.85 (2m, 6H) .7.08 (dd, IH); 7.52-7.85 (2m, 6H).
2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol,2- (4-chlorophenylmercapto) -6- (2-diethylaminoethoxy) benzothiazole,
Ausbeute: 84.3 % der Theorie, Öl,Yield: 84.3% of theory, oil,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.06 (t, 6H) ; 2.63 (q, 4H) ; 2.87 (t, 2H) ; 4.05 (t, 2H) ; 7.02 (dd, IH) ; 7.17 (d, IH) ; 7.42 (d, 2H) ; 7.63 (d, 2H) ; 7.78 (d, IH) . 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2-phenylmercapto-benzothiazol, Ausbeute: 77.3 % der Theorie, Öl, 1 H NMR Spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm): 1.06 (t, 6H); 2.63 (q, 4H); 2.87 (t, 2H); 4.05 (t, 2H); 7.02 (dd, IH); 7.17 (d, IH); 7.42 (d. 2H); 7.63 (d. 2H); 7.78 (d, IH). 6- (2-diethylamino-ethoxy) -2-phenylmercapto-benzothiazole, yield: 77.3% of theory, oil,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHZ, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.05 (t, 6H) ; 2.62 (q, 4H) ; 2.87 (t, 2H) ; 4.04 (t, 2H) ; 7.0 (dd, IH) ,- 7.14 (d, IH) ; 7.45 (m, 3H) ; 7.7 (m, 2H) ;^ H NMR Spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm): 1.05 (t, 6H); 2.62 (q, 4H); 2.87 (t, 2H); 4.04 (t, 2H); 7.0 (dd, IH), - 7.14 (d, IH); 7.45 (m. 3H); 7.7 (m, 2H);
7.77 (d, IH) .7.77 (d, IH).
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- [ (2-methyl-4-nitro-phenyl)mer- capto] -benzothiazol,6- (2-diethylaminoethoxy) -2- [(2-methyl-4-nitro-phenyl) mercapto] benzothiazole,
Ausbeute: 64.7 % der Theorie, Öl,Yield: 64.7% of theory, oil,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3/CD3OD, Signale bei ppm) :^ NMR spectrum (200 MHz, CDCI3 / CD3OD, signals at ppm):
1.09 (t, 6H) ,- 2.58 (S, 3H) ; 2.67 (q, 4H) ; 2.93 (t, 2H) ;1.09 (t, 6H) - 2.58 (S, 3H); 2.67 (q, 4H); 2.93 (t, 2H);
4.11 (t, 2H) ,- 7.1 (dd,lH) ; 7.29 (d, IH) ; 7.69 (d, IH) ;4.11 (t, 2H), 7.1 (dd, 1H); 7.29 (d, IH); 7.69 (d, IH);
7.84 (d, IH) ; 8.07 (dd, IH) ; 8.2 (d, IH) .7.84 (d, IH); 8.07 (dd, IH); 8.2 (d, IH).
2-Benzylmercapto-6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol,2-benzylmercapto-6- (2-diethylaminoethoxy) benzothiazole,
Ausbeute: 75.2 % der Theorie, Öl,Yield: 75.2% of theory, oil,
^- MR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :^ - MR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm):
1.08 (t, 6H) ; 2.64 (q, 4H) ; 2.90 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ;1.08 (t, 6H); 2.64 (q, 4H); 2.90 (t, 2H); 4.08 (t. 2H);
4.56 (S, 2H) ; 7.02 (dd, IH) ; 7.2-7.49 (m, 6H) ; 7.78 (d, IH) .4.56 (S, 2H); 7.02 (dd, IH); 7.2-7.49 (m, 6H); 7.78 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol,2- (4-chlorobenzylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazole,
Ausbeute: 61.4 % der Theorie, Öl,Yield: 61.4% of theory, oil,
!H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.08 (t, 6H) ; 2.64 (q, 4H) ; 2.90 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ; 4.51 (S, 2H) ; 7.02 (dd, IH) ; 7.22 (d, IH) ; 7.32 (AB, 4H) ;! H NMR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm): 1.08 (t, 6H); 2.64 (q, 4H); 2.90 (t, 2H); 4.08 (t. 2H); 4.51 (S, 2H); 7.02 (dd, IH); 7.22 (d, IH); 7.32 (AB, 4H);
7.78 (d, IH) .7.78 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- (3-diethylamino-propoxy) -benzo¬ thiazol,2- (4-chlorobenzylmercapto) -6- (3-diethylamino-propoxy) -benzo thiazole,
Ausbeute: 86.9 % der Theorie, Öl, ^- MR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :Yield: 86.9% of theory, oil, ^ - MR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm):
1.04 (t, 6H) ; 1.95 (m, 2H) ; 2.55 (q, 4H) ; 2.60 (m, 2H) ;1.04 (t, 6H); 1.95 (m, 2H); 2.55 (q, 4H); 2.60 (m, 2H);
4.05 (t, 2H) ; 4.51 (s, 2H) ; 7.02 (dd, IH) ; 7.22 (d, IH) ; 7.32 (AB, 4H) ; 7.78 (d, IH) . 2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- [2- (piperidinyl-1) ethoxy] -benzo¬ thiazol,4.05 (t, 2H); 4.51 (s, 2H); 7.02 (dd, IH); 7.22 (d, IH); 7.32 (AB, 4H); 7.78 (d, IH). 2- (4-chlorobenzylmercapto) -6- [2- (piperidinyl-1) ethoxy] benzothiazole,
Ausbeute: 90.7 % der Theorie, Öl,Yield: 90.7% of theory, oil,
!H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.38-1.73 (2m, 6H) ; 2.51 (bm, 4H) ,- 2.8 (t, 2H) ; 4.15 (t, 2H) ; 4.51 (S, 2H) ; 7.04 (dd, IH) ; 7.23 (d, IH) ; 7.33 (AB, 4H) ; 7.78 (d, IH) .! H NMR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm): 1.38-1.73 (2m, 6H); 2.51 (bm, 4H) - 2.8 (t, 2H); 4.15 (t, 2H); 4.51 (S, 2H); 7.04 (dd, IH); 7.23 (d, IH); 7.33 (AB, 4H); 7.78 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- [2- (pyrrolidinyl-1)ethoxy] -benzo¬ thiazol,2- (4-chlorobenzylmercapto) -6- [2- (pyrrolidinyl-1) ethoxy] benzothiazole,
Ausbeute: 86.4 % der Theorie, Öl,Yield: 86.4% of theory, oil,
^- MR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.8 (bm, 4H) ; 2.62 (bm, 4H) ; 2.92 (t, 2H) ,- 4.14 (t, 2H) ; 4.50 (S, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.24 (d, IH) ; 7.32 (AB, 4H) ; 7.78 (d, IH) .^ - MR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm): 1.8 (bm, 4H); 2.62 (bm, 4H); 2.92 (t, 2H) - 4.14 (t, 2H); 4.50 (S, 2H); 7.05 (dd, IH); 7.24 (d, IH); 7.32 (AB, 4H); 7.78 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- (2-dimethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol,2- (4-chlorobenzylmercapto) -6- (2-dimethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazole,
Ausbeute: 37 % der Theorie, Schmelzpunkt: 55-58°C,Yield: 37% of theory, melting point: 55-58 ° C,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 2.35 (Ξ, 6H) ,- 2.75 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.51 (s, 2H) ; 7.06 (dd, IH) ; 7.24 (d, IH) ; 7.32 (AB, 4H) ; 7.77 (d, IH) .^ H NMR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm): 2.35 (Ξ, 6H), - 2.75 (t, 2H); 4.1 (t, 2H); 4.51 (s, 2H); 7.06 (dd, IH); 7.24 (d, IH); 7.32 (AB, 4H); 7.77 (d, IH).
2- (4-Cyanophenylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol,2- (4-cyanophenylmercapto) -6- (2-diethylaminoethoxy) benzothiazole,
Ausbeute: 47.8 % der Theorie, Öl,Yield: 47.8% of theory, oil,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.08 (t, 6H) ; 2.65 (q, 4H) ; 2.90 (t, 2H) ; 4.09 (t, 2H) ; 7.1 (dd, IH) ; 7.25 (d, IH) ; 7.65 (s, 4H) ; 7.87 (d, IH) .^ NMR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm): 1.08 (t, 6H); 2.65 (q, 4H); 2.90 (t, 2H); 4.09 (t. 2H); 7.1 (dd, IH); 7.25 (d, IH); 7.65 (s, 4H); 7.87 (d, IH).
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-nitrophenylmercapto) -benzo¬ thiazol,6- (2-diethylamino-ethoxy) -2- (4-nitrophenylmercapto) benzothiazole,
Ausbeute: 91.3 % der Theorie, Öl, 1H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1 . 07 ( t , 6H) ; 2 . 65 (q, 4H) ; 2 . 90 ( t , 2H) ; 4 . 09 ( t , 2H) ; 7 . 1 (dd, IH) ; 7 . 27 (d, IH) ; 7 . 68 (d, 2H) ; 7 . 89 (d, IH) ; 8 . 22 (d, 2H) .Yield: 91.3% of theory, oil, 1 H-NMR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm): 1 . 07 (t, 6H); 2nd 65 (q, 4H); 2nd 90 (t, 2H); 4th 09 (t, 2H); 7. 1 (dd, IH); 7. 27 (d, IH); 7. 68 (d. 2H); 7. 89 (d, IH); 8th . 22 (d, 2H).
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (2, 2-dimethyl-propylmercapto) - benzothiazol,6- (2-diethylamino-ethoxy) -2- (2, 2-dimethyl-propylmercapto) benzothiazole,
Ausbeute: 75.6 % der Theorie, Öl,Yield: 75.6% of theory, oil,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :^ NMR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm):
1.07 (t+s, 15H) ; 2.65 (q, 4H) ; 2.90 (t, 2H) ; 3.34 (s, 2H) ;1.07 (t + s, 15H); 2.65 (q, 4H); 2.90 (t, 2H); 3.34 (s, 2H);
4.08 (t, 2H) ; 7.00 (dd, IH) ; 7.22 (d, IH) ; 7.72 (d, IH) .4.08 (t. 2H); 7.00 (dd, IH); 7.22 (d, IH); 7.72 (d, IH).
6- (2-Diisopropylamino-ethoxy) -2- (2, 2-dimethyl-propylmercapto) benzothiazol,6- (2-diisopropylamino-ethoxy) -2- (2, 2-dimethyl-propylmercapto) benzothiazole,
Ausbeute: 88.8 % der Theorie, Öl,Yield: 88.8% of theory, oil,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :^ NMR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm):
0.95-1.13 (m, 21H) ,- 2.85 (t, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.34 (s, 2H) ;0.95-1.13 (m, 21H), - 2.85 (t, 2H); 3.05 (m. 2H); 3.34 (s, 2H);
3.92 (t, 2H) ; 6.99 (dd, IH) ; 7.22 (d, IH) ,- 7.73 (d, IH) .3.92 (t, 2H); 6.99 (dd, IH); 7.22 (d, IH), - 7.73 (d, IH).
2- (2-Methyl-propylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol,2- (2-methyl-propylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo thiazole,
Ausbeute: 88.5 % der Theorie, Öl,Yield: 88.5% of theory, oil,
^-N R-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.06 (m, 12H) ; 2.07 (m, IH) ; 2.64 (m, 4H) ; 2.90 (t, 2H) ; 3.21 (d, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ,- 7.0 (dd, IH) ; 7.23 (d, IH) ; 7.73 (d, IH) ; Hydrochlorid (aus Ether) : Schmelzpunkt: 131-133°C.^ -N R spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm): 1.06 (m, 12H); 2.07 (m, IH); 2.64 (m, 4H); 2.90 (t, 2H); 3.21 (d, 2H); 4.08 (t, 2H) - 7.0 (dd, IH); 7.23 (d, IH); 7.73 (d, IH); Hydrochloride (from ether): melting point: 131-133 ° C.
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (n-hexylmercapto) -benzothiazol,6- (2-diethylaminoethoxy) -2- (n-hexylmercapto) benzothiazole,
Ausbeute: 87.3 % der Theorie, Öl,Yield: 87.3% of theory, oil,
1H-NMR-Spektrum (200 MHZ, CDCI3, Signale bei ppm) : 1 H-NMR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm):
0.9 (m, 3H) ; 1.08 (t, 6H) ; 1.2-1.6 (m, 6H) ; 1.7-1.9 (m, 2H) ;0.9 (m, 3H); 1.08 (t, 6H); 1.2-1.6 (m, 6H); 1.7-1.9 (m, 2H);
2.64 (q, 4H) ,- 2.9 (t, 2H) ; 3.3 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ;2.64 (q, 4H) - 2.9 (t, 2H); 3.3 (t, 2H); 4.08 (t. 2H);
7.01 (dd, IH) ; 7.23 (d, IH) ; 7.74 (d, IH) .7.01 (dd, IH); 7.23 (d, IH); 7.74 (d, IH).
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (2-phenylethylmercapto) -benzo¬ thiazol, Ausbeute: 90.5 % der Theorie, Öl, . ^-N R-Spektrum (200 MHz, CDC13, Signale bei ppm) : 1.08 (t, 6H) ; 2.65 (q, 4H) ; 2.90 (t, 2H) ; 3.12 (t, 2H) ; 3.55 (t, 2H) ; 4.09 (t, 2H) ; 7.03 (dd, IH) ; 7.18-7.40 (m, 6H) ; 7.76 (d, IH) .6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (2-phenylethylmercapto) -benzo¬ thiazole, yield: 90.5% of theory, oil,. ^ -N R spectrum (200 MHz, CDC1 3 , signals at ppm): 1.08 (t, 6H); 2.65 (q, 4H); 2.90 (t, 2H); 3.12 (t, 2H); 3.55 (t, 2H); 4.09 (t. 2H); 7.03 (dd, IH); 7.18-7.40 (m, 6H); 7.76 (d, IH).
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2-triphenylmethylmercapto-benzo- thiazol,6- (2-diethylamino-ethoxy) -2-triphenylmethylmercapto-benzothiazole,
Ausbeute: 39.0 % der Theorie, Öl, l-H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :Yield: 39.0% of theory, oil, 1 H NMR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm):
1.03 (t, 6H) ; 2.59 (q, 4H) ; 2.84 (t, 2H) ; 3.85 (t, 2H) ;1.03 (t, 6H); 2.59 (q, 4H); 2.84 (t, 2H); 3.85 (t, 2H);
6.79 (dd, IH) ; 6.97 (d, IH) ; 7.15-7.55 (m, 16H) .6.79 (dd, IH); 6.97 (d, IH); 7.15-7.55 (m, 16H).
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- [ (4-methyl-4-pentenyl-l) -mercap¬ to] -benzothiazol, Ausbeute: 94.6 % der Theorie, Öl, -H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- [(4-methyl-4-pentenyl-l) -mercap¬ to] -benzothiazole, yield: 94.6% of theory, oil, -H-NMR spectrum (200 MHz , CDCI3, signals at ppm):
1.07 (t, 6H) ; 1.65 (s, 3H) ; 1.71 (s, 3H) ; 2.50 (m, 2H) ; 2.65 (q, 4H) ; 2.90 (t, 2H) ; 3.30 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ; 5.21 (t, IH) ; 7.0 (dd, IH) ; 7.24 (d, IH) ; 7.73 (d, IH) .1.07 (t, 6H); 1.65 (s, 3H); 1.71 (s, 3H); 2.50 (m, 2H); 2.65 (q, 4H); 2.90 (t, 2H); 3.30 (t, 2H); 4.08 (t. 2H); 5.21 (t, IH); 7.0 (dd, IH); 7.24 (d, IH); 7.73 (d, IH).
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2-benzylsulfonyl-benzothiazol,6- (2-diethylamino-ethoxy) -2-benzylsulfonyl-benzothiazole,
Ausbeute: 89.2 % der Theorie, wachsartig, -H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :Yield: 89.2% of theory, waxy, -H NMR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm):
1.08 (t, 6H) ; 2.66 (q, 4H) ; 2.93 (t, 2H) ; 4.11 (t, 2H) ; 4.71 (s, 2H) ; 7.16-7.40 (m, 7H) ; 8.10 (d, IH) .1.08 (t, 6H); 2.66 (q, 4H); 2.93 (t, 2H); 4.11 (t, 2H); 4.71 (s, 2H); 7.16-7.40 (m, 7H); 8.10 (d, IH).
2- (4-Chlor-N-methyl-anilino) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol,2- (4-chloro-N-methyl-anilino) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazole,
Ausbeute: 68.4 % der Theorie, Öl, l-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.95 (t, 6H) ; 2.54 (q, 4H) ; 2.76 (t, 2H) ; 3.51 (s, 3H) ; 3.98 (t, 2H) ; 6.9 (dd, IH) ; 7.36 (d, IH) ; 7.44 (d, IH) ; 7.56 (S, 4H) . 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (N-methyl-anilino) -benzothiazol,Yield: 68.4% of theory, oil, 1 H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 0.95 (t, 6H); 2.54 (q, 4H); 2.76 (t, 2H); 3.51 (s, 3H); 3.98 (t, 2H); 6.9 (dd, IH); 7.36 (d, IH); 7.44 (d, IH); 7.56 (S, 4H). 6- (2-diethylamino-ethoxy) -2- (N-methyl-anilino) -benzothiazole,
Ausbeute: 17 % der Theorie, Öl, iH-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3/CD3OD, Signale bei ppm) :Yield: 17% of theory, oil, iH-NMR spectrum (200 MHz, CDCI3 / CD3OD, signals at ppm):
1.09 (t, 6H) ; 2.65 (q, 4H) ; 2.9 (t, 2H) ; 3.6 (s, 3H) ; 4.06 (t,1.09 (t, 6H); 2.65 (q, 4H); 2.9 (t, 2H); 3.6 (s, 3H); 4.06 (t,
2H) ; 6.92 (dd, IH) ; 7.07 (d, IH) ; 7.3-7.56 (m, 6H) .2H); 6.92 (dd, IH); 7.07 (d, IH); 7.3-7.56 (m, 6H).
2-Benzyl-6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol,2-benzyl-6- (2-diethylamino-ethoxy) benzothiazole,
Ausbeute: 11 % der Theorie, Öl,Yield: 11% of theory, oil,
1H-NMR-Spektrum (200 MHZ, CDCI3, Signale bei ppm) : 1 H-NMR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm):
1.07 (t, 6H) ; 2.64 (q, 4H) ,- 2.89 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ;1.07 (t, 6H); 2.64 (q, 4H) - 2.89 (t, 2H); 4.08 (t. 2H);
4.38 (S, 2H) ; 7.06 (dd, IH) ; 7.2-7.43 (m, 6H) ; 7.85 (d, IH) .4.38 (S, 2H); 7.06 (dd, IH); 7.2-7.43 (m, 6H); 7.85 (d, IH).
2-Benzyl-6- (2-dimethylamino-ethoxy) -benzothiazol, Ausbeute: 11 % der Theorie, Öl, iH- MR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 2.21 (S, 6H) ; 2.64 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ; 4.41 (s, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.20-7.45 (m, 5H) ; 7,59 (d, IH) ; 7.82 (d, IH) .2-benzyl-6- (2-dimethylaminoethoxy) benzothiazole, yield: 11% of theory, oil, iH-MR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 2.21 (S, 6H); 2.64 (t, 2H); 4.08 (t. 2H); 4.41 (s, 2H); 7.07 (dd, IH); 7.20-7.45 (m, 5H); 7.59 (d, IH); 7.82 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzyl) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol,2- (4-chlorobenzyl) -6- (2-diethylaminoethoxy) benzothiazole,
Ausbeute: 37 % der Theorie, Öl, iH-N R-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :Yield: 37% of theory, oil, iH-N R spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm):
1.07 (t, 6H) ; 2.64 (q, 4H) ; 2.89 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ;1.07 (t, 6H); 2.64 (q, 4H); 2.89 (t, 2H); 4.08 (t. 2H);
4.35 (S, 2H) ; 7.06 (dd, IH) ; 7.27 (d, IH) ; 7.30 (s, 4H) ;4.35 (S, 2H); 7.06 (dd, IH); 7.27 (d, IH); 7.30 (s, 4H);
7.85 (d, IH) .7.85 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzyl) -4- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol, Ausbeute: 83.3 % der Theorie, Öl,2- (4-chlorobenzyl) -4- (2-diethylaminoethoxy) benzothiazole, yield: 83.3% of theory, oil,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.98 (t, 6H) ; 2.58 (q, 4H) ; 2.85 (t, 2H) ; 4.21 (t, 2H) ; 4.46 (S, 2H) ; 7.03 (d, IH) ; 7.31 (m, IH) ; 7.41 (s, 4H) ; 7.53 (d, IH) . 1 H NMR Spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 0.98 (t, 6H); 2.58 (q, 4H); 2.85 (t, 2H); 4.21 (t, 2H); 4.46 (S, 2H); 7.03 (d, IH); 7.31 (m, IH); 7.41 (s, 4H); 7.53 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzyl) -5- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol,2- (4-chlorobenzyl) -5- (2-diethylaminoethoxy) benzothiazole,
Ausbeute: 49 % der Theorie, Öl,Yield: 49% of theory, oil,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :^ H NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm):
1.0 (t, 6H) ; 2.58 (q, 4H) ; 2.82 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.44 (s,1.0 (t, 6H); 2.58 (q, 4H); 2.82 (t, 2H); 4.1 (t, 2H); 4.44 (s,
2H) ; 7.02 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ; 7.48 (d, IH) ; 7.83 (d, IH) . Als Nebenprodukt wird erhalten:2H); 7.02 (dd, IH); 7.4 (s, 4H); 7.48 (d, IH); 7.83 (d, IH). The following is obtained as a by-product:
2- (4-Chlorbenzoyl) -5- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol,2- (4-chlorobenzoyl) -5- (2-diethylaminoethoxy) benzothiazole,
Ausbeute: 25 % der Theorie, Öl.Yield: 25% of theory, oil.
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (morpholinyl-1) ethoxy] -benzothiazol,2- (4-chlorobenzyl) -6- [2- (morpholinyl-1) ethoxy] benzothiazole,
Ausbeute: 37,1 % der Theorie, Öl,Yield: 37.1% of theory, oil,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :1H NMR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm):
2.59 (t, 4H) ,- 2.82 (t, 2H) ; 3.73 (t, 4H) ; 4.15 (t, 2H) ;2.59 (t, 4H) - 2.82 (t, 2H); 3.73 (t, 4H); 4.15 (t, 2H);
4.36 (S, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.2-7.4 (m, 5H) ; 7.86 (d, IH) .4.36 (S, 2H); 7.07 (dd, IH); 7.2-7.4 (m, 5H); 7.86 (d, IH).
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorbenzyl) -benzothiazol, Ausbeute: 60.3 % der Theorie, Öl,6- (2-diethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorobenzyl) benzothiazole, yield: 60.3% of theory, oil,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.96 (t, 6H) ; 2.54 (q, 4H) ,- 2.78 (t, 2H) ; 4.05 (t, 2H) ; 4.4 (s, 2H) ; 7.06 (dd, IH) ; 7.18 (m, 2H) ; 7.42 (m, 2H) ; 7.59 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) .^ NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 0.96 (t, 6H); 2.54 (q, 4H) - 2.78 (t, 2H); 4.05 (t, 2H); 4.4 (s, 2H); 7.06 (dd, IH); 7.18 (m. 2H); 7.42 (m, 2H); 7.59 (d, IH); 7.81 (d, IH).
Als Nebenprodukt wird erhalten:The following is obtained as a by-product:
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorbenzoyl) -benzothiazol, Ausbeute: 6 % der Theorie, Öl.6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorobenzoyl) benzothiazole, yield: 6% of theory, oil.
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (2-phenylethyl) -benzothiazol,6- (2-diethylaminoethoxy) -2- (2-phenylethyl) benzothiazole,
Ausbeute: 38 % der Theorie, Öl,Yield: 38% of theory, oil,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3θD, Signale bei ppm) :^ H NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CD3θD, signals at ppm):
1.0 (t, 6H) ; 2.58 (q, 4H) ; 2.82 (t, 2H) ; 3.14 (t, 2H) ;1.0 (t, 6H); 2.58 (q, 4H); 2.82 (t, 2H); 3.14 (t, 2H);
3.38 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ; 7.06 (dd, IH) / 7.12-7.37 (m, 5H) ;3.38 (t, 2H); 4.08 (t. 2H); 7.06 (dd, IH) / 7.12-7.37 (m, 5H);
7.56 (d, IH) ; 7.8 (d, IH) .7.56 (d, IH); 7.8 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzyl) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzoxazol, Ausbeute: 48.1 % der Theorie, Öl,2- (4-chlorobenzyl) -6- (2-diethylaminoethoxy) benzoxazole, yield: 48.1% of theory, oil,
XH-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.96 (t, 6H) ; 2.55 (q, 4H) ; 2.78 (t, 2H) ; 4.04 (t, 2H) ; 4.30 (S, 2H) ; 6.91 (dd, IH) ; 7.29 (d, IH) ; 7.39 (s, 4H) ; 7.53 (d, IH) . 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2-phenyl-benzothiazol, X H NMR Spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 0.96 (t, 6H); 2.55 (q, 4H); 2.78 (t, 2H); 4.04 (t, 2H); 4.30 (S, 2H); 6.91 (dd, IH); 7.29 (d, IH); 7.39 (s, 4H); 7.53 (d, IH). 6- (2-diethylamino-ethoxy) -2-phenyl-benzothiazole,
Ausbeute: 83.4 % der Theorie, Öl,Yield: 83.4% of theory, oil,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, CDC13, Signale bei ppm) :^ NMR spectrum (200 MHz, CDC1 3 , signals at ppm):
1.09 (t, 6H) ; 2.66 (q, 4H) ; 2.92 (t, 2H) ; 4.12 (t, 2H) ;1.09 (t, 6H); 2.66 (q, 4H); 2.92 (t, 2H); 4.12 (t, 2H);
7.1 (dd, IH) ; 7.37 (d, IH) ; 7.47 (m, 3H) ; 7.94 (d, IH) ;7.1 (dd, IH); 7.37 (d, IH); 7.47 (m, 3H); 7.94 (d, IH);
8.05 (m, 2H) .8.05 (m, 2H).
2-Cyclohexylmethyl-6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol, Ausbeute: 68.9 % der Theorie, Öl,2-cyclohexylmethyl-6- (2-diethylaminoethoxy) benzothiazole, yield: 68.9% of theory, oil,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) .- 0.9-1.43 (t+m, 11H) ; 1.57-1.95 (m, 6H) ; 2.65 (q, 4H) ; 2.92 (m, 4H) ; 4.09 (t, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.3 (d, IH) ; 7.84 (d, IH) .^ H NMR Spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm) - 0.9-1.43 (t + m, 11H); 1.57-1.95 (m, 6H); 2.65 (q, 4H); 2.92 (m, 4H); 4.09 (t. 2H); 7.05 (dd, IH); 7.3 (d, IH); 7.84 (d, IH).
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (2-phenylethenyl) -benzothiazol,6- (2-diethylaminoethoxy) -2- (2-phenylethenyl) benzothiazole,
Ausbeute: 91.3 % der Theorie, Öl,Yield: 91.3% of theory, oil,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) :^ NMR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm):
1.09 (t, 6H) ; 2.66 (q, 4H) ; 2.91 (t, 2H) ; 4.12 (t, 2H) ;1.09 (t, 6H); 2.66 (q, 4H); 2.91 (t, 2H); 4.12 (t, 2H);
7.08 (dd, IH) ; 7.25-7.62 (m, 8H) ; 7.88 (d, IH) .7.08 (dd, IH); 7.25-7.62 (m, 8H); 7.88 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzyl) -6- (3-diethylamino-propoxy) -benzothiazol, Ausbeute: 36 % der Theorie, Öl,2- (4-chlorobenzyl) -6- (3-diethylamino-propoxy) -benzothiazole, yield: 36% of theory, oil,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.92 (t, 6H) ; 1.82 (m, 2H) ; 2.45 (q+t, 6H) ; 4.04 (t, 2H) ; 4.42 (S, 2H) ; 7.07 (dd, IH) , 7.4 (s, 4H) ; 7.58 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) .^ NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 0.92 (t, 6H); 1.82 (m, 2H); 2.45 (q + t, 6H); 4.04 (t, 2H); 4.42 (S, 2H); 7.07 (dd, IH), 7.4 (s, 4H); 7.58 (d, IH); 7.81 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzyl) -6- (2-diisopropylamino-ethoxy) -benzothiazol,2- (4-chlorobenzyl) -6- (2-diisopropylaminoethoxy) benzothiazole,
Ausbeute: 16 % der Theorie, Öl,Yield: 16% of theory, oil,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :^ NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm):
0.98 (d, 12H) ; 2.78 (t, 2H) ; 3.02 (m, 2H) ; 3.92 (t, 2H) ;0.98 (d, 12H); 2.78 (t, 2H); 3.02 (m, 2H); 3.92 (t, 2H);
4.41 (S, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ; 7.57 (d, IH) ;4.41 (S, 2H); 7.05 (dd, IH); 7.4 (s, 4H); 7.57 (d, IH);
7.8 (d, IH) .7.8 (d, IH).
Als Nebenprodukt wird erhalten:The following is obtained as a by-product:
2- (4-Chlorbenzoyl) -6- (2-diisopropylamino-ethoxy) -benzothiazol,2- (4-chlorobenzoyl) -6- (2-diisopropylaminoethoxy) benzothiazole,
Ausbeute: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 109-111°C,Yield: 18% of theory, Melting point: 109-111 ° C,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 1.0 (d, 12H) ; 2.84 (t, 2H) ; 3.03 (m, 2H) ; 4.03 (t, 2H) ; 7.24 (dd, IH) ; 7.71 (d, 2H) ; 7.82 (d, IH) ; 8.15 (d, IH) ; 8.48 (d, 2H) . 1 H NMR Spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 1.0 (d, 12H); 2.84 (t, 2H); 3.03 (m. 2H); 4.03 (t. 2H); 7.24 (dd, IH); 7.71 (d. 2H); 7.82 (d, IH); 8.15 (d, IH); 8.48 (d, 2H).
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (1-methylpyrrolyl-2-methyl) -benzo¬ thiazol (A) und6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (1-methylpyrrolyl-2-methyl) -benzo thiazole (A) and
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) -ben¬ zothiazol (B) , hergestellt aus dem Gemisch der entsprechenden 6-Hydroxy-Ver¬ bindungen und saulenchromatographische Trennung auf neutralem Aluminiumoxid (Fließmittel: Petrolether/Essigsäureethylester = 3:1),6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) -benzothiazole (B), prepared from the mixture of the corresponding 6-hydroxy compounds and separation by column chromatography on neutral aluminum oxide (eluent : Petroleum ether / ethyl acetate = 3: 1),
Ausbeute (A) : 13.2 % der Theorie, Öl, 1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.97 (t, 6H) ,- 2.54 (q, 4H) ; 2.79 (t, 2H) ; 3.5 (s, 3H) ;Yield (A): 13.2% of theory, oil, 1 H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 0.97 (t, 6H), - 2.54 (q, 4H); 2.79 (t, 2H); 3.5 (s, 3H);
4.06 (t, 2H) ; 4.4 (s, 2H) ; 5.95 (m, IH) ; 6.0 (m, IH) ;4.06 (t, 2H); 4.4 (s, 2H); 5.95 (m, IH); 6.0 (m, IH);
6.7 (m, IH) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.58 (d, IH) ; 7.8 (d, IH) . Ausbeute (B) : 6.5 % der Theorie, Öl,6.7 (m, IH); 7.05 (dd, IH); 7.58 (d, IH); 7.8 (d, IH). Yield (B): 6.5% of theory, oil,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.97 (t, 6H) ; 2.54 (q, 4H) ; 2.79 (t, 2H) ; 3.57 (s, 3H) ; 4.12 (s, 2H) ; 5.96 (s, IH) ,- 6.67 (AB, 2H) ; 7.04 (dd, IH) ; 7.55 (d, IH) ; 7.77 (d, IH) . 1 H NMR Spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 0.97 (t, 6H); 2.54 (q, 4H); 2.79 (t, 2H); 3.57 (s, 3H); 4.12 (s, 2H); 5.96 (s, IH) - 6.67 (AB, 2H); 7.04 (dd, IH); 7.55 (d, IH); 7.77 (d, IH).
Ausgehend vom reinem 6-Hydroxy-2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) - benzothiazol erhält man (B) in einer Ausbeute von 87.3 % der Theorie.Starting from the pure 6-hydroxy-2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) benzothiazole, (B) is obtained in a yield of 87.3% of theory.
Beispiel 3Example 3
2- (4-Fluorbenzyl) -6- [2- (piperidinyl-1)ethoxy] -benzothiazol2- (4-fluorobenzyl) -6- [2- (piperidinyl-1) ethoxy] benzothiazole
266 mg (1 mMol) 6- (2-Bromethoxy) -2- (4-fluorbenzyl) -benzothia¬ zol und 5 ml Piperidin werden 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extra¬ hiert. Die Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Einengen an neutralem Aluminiumoxid saulenchromato¬ graphisch gereinigt (Fließmittel: Petrolether/Essigsäure- ethylester = 2:1) .266 mg (1 mmol) of 6- (2-bromoethoxy) -2- (4-fluorobenzyl) benzothiazole and 5 ml of piperidine are refluxed for 1 hour. Then it is diluted with water and extracted with methylene chloride. The extracts are dried with magnesium sulfate and after concentration on neutral aluminum oxide, purified by column chromatography (eluent: petroleum ether / ethyl acetate = 2: 1).
Ausbeute: 0.3 g (81 % der Theorie), Öl, 1H-NMR-Spektrτιm (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 1.29-1.59 (m, 6H) ; 2.43 (bt, 4H) ; 2.66 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.4 (S, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.18 (m, 2H) ; 7.43 (m, 2H) ; 7.6 (d, IH) ; 7.8 (d, IH) .Yield: 0.3 g (81% of theory), oil, 1 H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 1.29-1.59 (m, 6H); 2.43 (bt, 4H); 2.66 (t, 2H); 4.1 (t, 2H); 4.4 (S, 2H); 7.07 (dd, IH); 7.18 (m. 2H); 7.43 (m, 2H); 7.6 (d, IH); 7.8 (d, IH).
Analog werden hergestellt:The following are produced analogously:
6- (2-Diisoproylamino-ethoxy) -2- (4-fluorbenzyl) -benzothiazol,6- (2-diisoproylamino-ethoxy) -2- (4-fluorobenzyl) benzothiazole,
Ausbeute: 77.6 % der Theorie, Öl,Yield: 77.6% of theory, oil,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) .-^ -NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm) .-
0.98 (d, 12H) ; 2.78 (t, 2H) ; 3.01 (m, 2H) ,- 3.92 (t, 2H) ;0.98 (d, 12H); 2.78 (t, 2H); 3.01 (m, 2H) - 3.92 (t, 2H);
4.4 (Ξ, 2H) ; 7.04 (dd, IH) ; 7.18 (m, 2H) ; 7.42 (m, 2H) ;4.4 (Ξ, 2H); 7.04 (dd, IH); 7.18 (m. 2H); 7.42 (m, 2H);
7.58 (d, IH) ; 7.8 (d, IH) .7.58 (d, IH); 7.8 (d, IH).
2- (4-Fluorbenzyl) -6- [2- (pyrrolidinyl-1) ethoxy] -benzothiazol,2- (4-fluorobenzyl) -6- [2- (pyrrolidinyl-1) ethoxy] benzothiazole,
Ausbeute: 54.3 % der Theorie,Yield: 54.3% of theory,
Schmelzpunkt: 46-48°C,Melting point: 46-48 ° C,
^- MR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :^ - MR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm):
1.67 (m, 4H) ,- 2.5 (m, 4H) ; 2.79 (t, 2H) ; 4.09 (t, 2H) ;1.67 (m, 4H) - 2.5 (m, 4H); 2.79 (t, 2H); 4.09 (t. 2H);
4.4 (S, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.18 (m, 2H) ; 7.41 (m, 2H) ;4.4 (S, 2H); 7.07 (dd, IH); 7.18 (m. 2H); 7.41 (m, 2H);
7.58 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) .7.58 (d, IH); 7.81 (d, IH).
2- (4-Fluorbenzyl) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-amino) - ethoxy] -benzothiazol,2- (4-fluorobenzyl) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methylamino) ethoxy] benzothiazole,
Ausbeute: 77.7 % der Theorie, Öl,Yield: 77.7% of theory, oil,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) : 1 H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CD 3 OD, signals at ppm):
2.31 (S, 3H) ; 2.54 (t, 2H) ; 2.8 (t, 2H) ; 3.5 (t, 2H) ;2.31 (S, 3H); 2.54 (t, 2H); 2.8 (t, 2H); 3.5 (t, 2H);
4.1 (t, 2H) ; 4.39 (S, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.14 (m, 2H) ;4.1 (t, 2H); 4.39 (S, 2H); 7.07 (dd, IH); 7.14 (m, 2H);
7.41 (m, 2H) ; 7.54 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) .7.41 (m, 2H); 7.54 (d, IH); 7.81 (d, IH).
6- [2- (N-Ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-fluor- benzyl) -benzothiazol,6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-fluorobenzyl) benzothiazole,
Ausbeute: 96.3 % der Theorie, Öl, 1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d /CD3OD, Signale bei ppm) : 0.99 (t, 3H) ; 2.62 (q+t, 4H) ; 2.87 (t, 2H) ; 3.48 (t, 2H) ; 4.06 (t, 2H) ; 4.4 (s, 2H) ; 7.01-7.24 (m, 3H) ; 7.35-7.5 (m, 2H) ; 7.56 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) .Yield: 96.3% of theory, oil, 1 H NMR Spectrum (200 MHz, DMSO-d / CD3OD, signals at ppm): 0.99 (t, 3H); 2.62 (q + t, 4H); 2.87 (t, 2H); 3.48 (t, 2H); 4.06 (t, 2H); 4.4 (s, 2H); 7.01-7.24 (m, 3H); 7.35-7.5 (m, 2H); 7.56 (d, IH); 7.81 (d, IH).
2- (4-Fluorbenzyl) -6- [2- (4-methyl-piperazinyl-1) ethoxy] -benzo¬ thiazol,2- (4-fluorobenzyl) -6- [2- (4-methyl-piperazinyl-1) ethoxy] benzothiazole,
Ausbeute: 68.5 % der Theorie, Öl,Yield: 68.5% of theory, oil,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 2.12 (s, 3H) ,- 2.3 (bS, 4H) ; 2.47 (bs, 4H) ; 2.69 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.4 (s, 2H) ; 7.06 (dd, IH) ; 7.18 (m, 2H) ; 7.42 (m, 2H) ; 7.59 (d, IH) ; 7.8 (d, IH) . 1 H NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 2.12 (s, 3H), - 2.3 (bS, 4H); 2.47 (bs, 4H); 2.69 (t, 2H); 4.1 (t, 2H); 4.4 (s, 2H); 7.06 (dd, IH); 7.18 (m. 2H); 7.42 (m, 2H); 7.59 (d, IH); 7.8 (d, IH).
6- [2- (2, 6-Dimethyl-piperidinyl-l) ethoxy] -2- (4-fluorbenzyl) - benzothiazol,6- [2- (2,6-dimethyl-piperidinyl-l) ethoxy] -2- (4-fluorobenzyl) benzothiazole,
Ausbeute: 82.8 % der Theorie, Öl, l-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :Yield: 82.8% of theory, oil, 1 H NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm):
0.93-1.4 (d+m, 3H) ,- 1.4-1.68 (m, 3H) ,- 2.5 (m, 2H) ;0.93-1.4 (d + m, 3H), - 1.4-1.68 (m, 3H), - 2.5 (m, 2H);
2.95 (t, 2H) ; 3.98 (t, 2H) ; 4.41 (s, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ;2.95 (t, 2H); 3.98 (t, 2H); 4.41 (s, 2H); 7.05 (dd, IH);
7.12-7.29 (m, 2H) ; 7.35-7.52 (m, 2H) ; 7.6 (d, IH) ;7.12-7.29 (m, 2H); 7.35-7.52 (m, 2H); 7.6 (d, IH);
7.82 (d, IH) .7.82 (d, IH).
2- (4-Fluorbenzyl) -6- (2-dimethylamino-ethoxy) -benzothiazol,2- (4-fluorobenzyl) -6- (2-dimethylaminoethoxy) benzothiazole,
Ausbeute: 50.1 % der Theorie,Yield: 50.1% of theory,
Schmelzpunkt: 39-40°C,Melting point: 39-40 ° C,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :^ NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm):
2.22 (s, 6H) ; 2.64 (t, 2H) ; 4.09 (t, 2H) ; 4.4 (s, 2H) ;2.22 (s, 6H); 2.64 (t, 2H); 4.09 (t. 2H); 4.4 (s, 2H);
7.06 (dd, IH) ; 7.17 (m, 2H) ; 7.41 (m, 2H) ; 7.57 (d, IH) ;7.06 (dd, IH); 7.17 (m, 2H); 7.41 (m, 2H); 7.57 (d, IH);
7.81 (d, IH) .7.81 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-amino) - ethoxy] -benzothiazol, Ausbeute: 89 % der Theorie, Schmelzpunkt: 46-48°C, ^-N R-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) : 2.3 (S, 3H) ; 2.54 (t, 2H) ; 2.8 (t, 2H) ; 3.51 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.42 (s, 2H) ; 7.08 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ; 7.57 (d, IH) ; 7.82 (d, IH) .2- (4-chlorobenzyl) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methylamino) ethoxy] benzothiazole, yield: 89% of theory, melting point: 46-48 ° C., ^ -N R spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CD 3 OD, signals at ppm): 2.3 (S, 3H); 2.54 (t, 2H); 2.8 (t, 2H); 3.51 (t, 2H); 4.1 (t, 2H); 4.42 (s, 2H); 7.08 (dd, IH); 7.4 (s, 4H); 7.57 (d, IH); 7.82 (d, IH).
6- [2- (Bis-N,N- (2-hydroxyethyl) amino) -ethoxy] -2- (4-fluorben- zyl) -benzothiazol,6- [2- (bis-N, N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-fluorobenzyl) benzothiazole,
Ausbeute: 71.3 % der Theorie, Öl,Yield: 71.3% of theory, oil,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3θD, Signale bei ppm) :^ NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CD3θD, signals at ppm):
2.67 (t, 4H) ; 2.94 (t, 2H) ; 3.48 (t, 4H) ; 4.08 (t, 2H) ;2.67 (t, 4H); 2.94 (t, 2H); 3.48 (t, 4H); 4.08 (t. 2H);
4.41 (s, 2H) ; 7.0-7.3 (m, 3H) ; 7.35-7.5 (m, 2H) ; 7.56 (d, IH) ; 7.82 (d, IH) .4.41 (s, 2H); 7.0-7.3 (m, 3H); 7.35-7.5 (m, 2H); 7.56 (d, IH); 7.82 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) - ethoxy] -benzothiazol,2- (4-chlorobenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] benzothiazole,
Ausbeute: 95 % der Theorie, Öl,Yield: 95% of theory, oil,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) : 1 H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CD 3 OD, signals at ppm):
1.0 (t, 3H) ; 2.6 (q+t, 4H) ; 2.87 (t, 2H) ; 3.48 (t, 2H) ;1.0 (t, 3H); 2.6 (q + t, 4H); 2.87 (t, 2H); 3.48 (t, 2H);
4.08 (t, 2H) ; 4.41 (s, 2H) ; 7.06 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ;4.08 (t. 2H); 4.41 (s, 2H); 7.06 (dd, IH); 7.4 (s, 4H);
7.56 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) .7.56 (d, IH); 7.81 (d, IH).
Hydrochlorid (aus Ether) : Schmelzpunkt: hygroskopisch;Hydrochloride (from ether): melting point: hygroscopic;
Oxalat (aus Aceton/Ether) : Schmelzpunkt: 128-130°C.Oxalate (from acetone / ether): melting point: 128-130 ° C.
6- [2- (Bis-N,N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorbenzyl) - benzothiazol,6- [2- (bis-N, N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorobenzyl) benzothiazole,
Ausbeute: 97.2 % der Theorie,Yield: 97.2% of theory,
Schmelzpunkt: 82-84°C, -H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :Melting point: 82-84 ° C, H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm):
2.64 (t, 4H) ; 2.92 (t, 2H) ; 3.45 (t, 4H) ; 4.08 (t, 2H) ;2.64 (t, 4H); 2.92 (t, 2H); 3.45 (t, 4H); 4.08 (t. 2H);
4.42 (S, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.41 (s, 4H) ; 7.59 (d, IH) ; 7.82 (d, IH) ;4.42 (S, 2H); 7.07 (dd, IH); 7.41 (s, 4H); 7.59 (d, IH); 7.82 (d, IH);
Hydrochlorid (aus Ether) : Schmelzpunkt: 136-138°C.Hydrochloride (from ether): melting point: 136-138 ° C.
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-methoxyethyl) - amino) ethoxy] -benzothiazol, Ausbeute: 71.4 % der Theorie, Öl, 1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) : 2.67 (t, 2H) ; 2.76 (t, 2H) ; 2.94 (t, 2H) ; 3.24 (s, 3H) ; 3.41 (t, 2H) ; 3.47 (t, 2H) ; 4.07 (t, 2H) ; 4.4 (s, 2H) ,- 7.07 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ; 7.55 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) .2- (4-chlorobenzyl) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N- (2-methoxyethyl) amino) ethoxy] benzothiazole, yield: 71.4% of theory, oil, 1 H NMR Spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CD 3 OD, signals at ppm): 2.67 (t, 2H); 2.76 (t, 2H); 2.94 (t, 2H); 3.24 (s, 3H); 3.41 (t, 2H); 3.47 (t, 2H); 4.07 (t, 2H); 4.4 (s, 2H), - 7.07 (dd, IH); 7.4 (s, 4H); 7.55 (d, IH); 7.81 (d, IH).
6- [2- (Bis-N,N- (2-methoxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorbenzyl) benzothiazol,6- [2- (bis-N, N- (2-methoxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorobenzyl) benzothiazole,
Ausbeute: 65.4 % der Theorie, Öl,Yield: 65.4% of theory, oil,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :^ NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm):
2.72 (t, 4H) ,- 2.91 (t, 2H) ; 3.22 (s, 6H) ; 3.39 (t, 4H) ;2.72 (t, 4H) - 2.91 (t, 2H); 3.22 (s, 6H); 3.39 (t, 4H);
4.05 (t, 2H) ; 4.41 (s, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ;4.05 (t, 2H); 4.41 (s, 2H); 7.05 (dd, IH); 7.4 (s, 4H);
7.59 (d, IH) ; 7.8 (d, IH) .7.59 (d, IH); 7.8 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) - ethoxy] -benzoxazol,2- (4-chlorobenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] benzoxazole,
Ausbeute: 64.1 % der Theorie, Öl,Yield: 64.1% of theory, oil,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3θD, Signale bei ppm) :^ NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CD3θD, signals at ppm):
0.99 (t, 3H) ,- 2.61 (q+t, 4H) ; 2.86 (t, 2H) ; 3.48 (t, 2H) ;0.99 (t, 3H) - 2.61 (q + t, 4H); 2.86 (t, 2H); 3.48 (t, 2H);
4.05 (t, 2H) ; 4.30 (s, 2H) ; 6.92 (dd, IH) ,- 7.25 (d, IH) ;4.05 (t, 2H); 4.30 (s, 2H); 6.92 (dd, IH), - 7.25 (d, IH);
7.4 (s, 4H) ; 7.53 (d, IH) .7.4 (s, 4H); 7.53 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzyl) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzoxazol, Ausbeute: 61.3 % der Theorie, Öl,2- (4-chlorobenzyl) -6- (2-diethylaminoethoxy) benzoxazole, yield: 61.3% of theory, oil,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.96 (t, 6H) ,- 2.55 (q, 4H) ; 2.78 (t, 2H) ; 4.04 (t, 2H) ; 4.30 (S, 2H) ; 6.91 (dd, IH) ; 7.29 (d, IH) ; 7.39 (s, 4H) ; 7.53 (d, IH) . 1 H NMR Spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 0.96 (t, 6H), - 2.55 (q, 4H); 2.78 (t, 2H); 4.04 (t, 2H); 4.30 (S, 2H); 6.91 (dd, IH); 7.29 (d, IH); 7.39 (s, 4H); 7.53 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzyl) -5- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol, Ausbeute: 40.0 % der Theorie, Öl, -H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 1.0 (t, 6H) ,- 2.58 (q, 4H) ; 2.82 (t, 2H) ,- 4.1 (t, 2H) ; 4.44 (S, 2H) ; 7.02 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ; 7.48 (d, IH) ; 7.83 (d, IH) . 2- (4-Chlorbenzyl) -5- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) - ethoxy] -benzothiazol,2- (4-chlorobenzyl) -5- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazole, yield: 40.0% of theory, oil, -H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 1.0 ( t, 6H) - 2.58 (q, 4H); 2.82 (t, 2H) - 4.1 (t, 2H); 4.44 (S, 2H); 7.02 (dd, IH); 7.4 (s, 4H); 7.48 (d, IH); 7.83 (d, IH). 2- (4-chlorobenzyl) -5- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] benzothiazole,
Ausbeute: 81.8 % der Theorie, Öl,Yield: 81.8% of theory, oil,
^-NMR-Spektrum (200 MHZ, DMSO-dg/CD3OD) ; Signale bei ppm:^ NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CD 3 OD); Signals at ppm:
1.0 (t, 3H) ,- 2.62 (q+t, 4H) ; 2.88 (t, 2H) ; 3.49 (t, 2H) ;1.0 (t, 3H) - 2.62 (q + t, 4H); 2.88 (t, 2H); 3.49 (t, 2H);
4.1 (t, 2H) ; 4.44 (s, 2H) ; 7.02 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ; 7.48 (d, IH) ; 7.84 (d, IH) .4.1 (t, 2H); 4.44 (s, 2H); 7.02 (dd, IH); 7.4 (s, 4H); 7.48 (d, IH); 7.84 (d, IH).
5- [2- (Bis-N,N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorbenzyl) - benzothiazol,5- [2- (bis-N, N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorobenzyl) benzothiazole,
Ausbeute: 52.9 % der Theorie,Yield: 52.9% of theory,
Schmelzpunkt: 49-50°C, -H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3θD, Signale bei ppm) :Melting point: 49-50 ° C, -H NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CD3θD, signals at ppm):
2.69 (t, 4H) ; 2.96 (t, 2H) ; 3.49 (t, 4H) ; 4.1 (t, 2H) ;2.69 (t, 4H); 2.96 (t, 2H); 3.49 (t, 4H); 4.1 (t, 2H);
4.44 (s, 2H) ; 7.03 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ; 7.49 (d, IH) ; 7.85 (d, IH) .4.44 (s, 2H); 7.03 (dd, IH); 7.4 (s, 4H); 7.49 (d, IH); 7.85 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzyl) -5- [2- (piperidinyl-1) ethoxy] -benzothiazol,2- (4-chlorobenzyl) -5- [2- (piperidinyl-1) ethoxy] benzothiazole,
Ausbeute: 49.2 % der Theorie,Yield: 49.2% of theory,
Schmelzpunkt: 60-63°C,Melting point: 60-63 ° C,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :^ NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm):
1.28-1.58 (bm, 6H) ; 2.44 (bt, 4H) ; 2.66 (t, 2H) ; 4.12 (t, 2H) ;1.28-1.58 (bm, 6H); 2.44 (bt, 4H); 2.66 (t, 2H); 4.12 (t, 2H);
4.45 (S, 2H) ; 7.04 (dd, IH) ; 7.42 (s, 4H) ; 7.5 (d, IH) ,- 7.87 (d, IH) .4.45 (S, 2H); 7.04 (dd, IH); 7.42 (s, 4H); 7.5 (d, IH), - 7.87 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (piperidinyl-1) ethoxy] -benzothiazol, Ausbeute: 75.4 % der Theorie, Öl,2- (4-chlorobenzyl) -6- [2- (piperidinyl-1) ethoxy] benzothiazole, yield: 75.4% of theory, oil,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 1.25-1.6 (bm, 6H) ; 2.42 (t, 4H) ; 2.65 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.41 (s, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ; 7.6 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) .^ NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 1.25-1.6 (bm, 6H); 2.42 (t, 4H); 2.65 (t, 2H); 4.1 (t, 2H); 4.41 (s, 2H); 7.07 (dd, IH); 7.4 (s, 4H); 7.6 (d, IH); 7.81 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (3-hydroxypropyl) amino) - ethoxy] -benzothiazol,2- (4-chlorobenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (3-hydroxypropyl) amino) ethoxy] benzothiazole,
Ausbeute: 93.0 % der Theorie, Öl, ^•H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) : 0.99 (t, 3H) ; 1.58 (m, 2H) ; 2.57 (q+t, 4H) ; 2.8 (t, 2H) ; 3.47 (t, 2H) ; 4.06 (t, 2H) ; 4.4 (s, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.4 (S, 4H) ; 7.56 (d, IH) ; 7.82 (d, IH) .Yield: 93.0% of theory, oil, ^ • H NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CD 3 OD, signals at ppm): 0.99 (t, 3H); 1.58 (m, 2H); 2.57 (q + t, 4H); 2.8 (t, 2H); 3.47 (t, 2H); 4.06 (t, 2H); 4.4 (s, 2H); 7.07 (dd, IH); 7.4 (S, 4H); 7.56 (d, IH); 7.82 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (pyrrolidinyl-1) ethoxy] -benzothiazol,2- (4-chlorobenzyl) -6- [2- (pyrrolidinyl-1) ethoxy] benzothiazole,
Ausbeute: 80.7 % der Theorie, Öl,Yield: 80.7% of theory, oil,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 1 H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm):
1.67 (m, 4H) ; 2.51 (m, 4H) ,- 2.8 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.42 (s,1.67 (m, 4H); 2.51 (m, 4H) - 2.8 (t, 2H); 4.1 (t, 2H); 4.42 (s,
2H) ; 7.08 (dd, IH) ; 7.41 (s, 4H) ; 7.6 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) .2H); 7.08 (dd, IH); 7.41 (s, 4H); 7.6 (d, IH); 7.81 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzyl) -6- (2-diisopropylamino-ethoxy) -benzothiazol,2- (4-chlorobenzyl) -6- (2-diisopropylaminoethoxy) benzothiazole,
Ausbeute: 42.0 % der Theorie, Öl, l-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :Yield: 42.0% of theory, oil, 1 H NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm):
0.98 (d, 12H) ; 2.78 (t, 2H) ; 3.02 (m, 2H) ; 3.92 (t, 2H) ;0.98 (d, 12H); 2.78 (t, 2H); 3.02 (m, 2H); 3.92 (t, 2H);
4.41 (S, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ; 7.57 (d, IH) ;4.41 (S, 2H); 7.05 (dd, IH); 7.4 (s, 4H); 7.57 (d, IH);
7.8 (d, IH) .7.8 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [6- (N-allyl-N-methyl-amino)hexyloxy] - benzothiazol,2- (4-chlorobenzyl) -6- [6- (N-allyl-N-methylamino) hexyloxy] benzothiazole,
Ausbeute: 60 % der Theorie, Öl,Yield: 60% of theory, oil,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 1 H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm):
1.12-1.54 (bm, 6H) ,- 1.6-1.82 (m, 2H) ,- 2.08 (s, 3H) ;1.12-1.54 (bm, 6H), - 1.6-1.82 (m, 2H), - 2.08 (s, 3H);
2.26 (t, 2H) ; 2.91 (d, 2H) ; 3.99 (t, 2H) ; 5.08 (d, IH) ;2.26 (t, 2H); 2.91 (d. 2H); 3.99 (t, 2H); 5.08 (d, IH);
5.14 (d, IH) ; 5.67-5.89 (2dt, IH) ; 7.06 (dd, IH) ;5.14 (d, IH); 5.67-5.89 (2dt, IH); 7.06 (dd, IH);
7.41 (S, 4H) ; 7.58 (d, IH) ; 7.8 (d, IH) .7.41 (S, 4H); 7.58 (d, IH); 7.8 (d, IH).
6- [2- (N-Methyl-N- (2-hydroxyethyl) amino)ethoxy] -2- [4- (tri¬ fluormethyl)benzyl] -benzothiazol, Ausbeute: 79.3 % der Theorie, Öl,6- [2- (N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- [4- (trifluoromethyl) benzyl] benzothiazole, yield: 79.3% of theory, oil,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3θD, Signale bei ppm) : 2.3 (S, 3H) ,- 2.54 (t, 2H) ; 2.8 (t, 2H) ; 3.5 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.53 (s, 2H) ; 7.09 (dd, IH) ; 7.59 (d, IH) ; 7.65 (AB, 4H) ; 7.82 (d, IH) . 6- [2- (N- (2-Hydroxyethyl) -N- (2-methoxyethyl) amino) ethoxy] -^ H NMR Spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CD3θD, signals at ppm): 2.3 (S, 3H), - 2.54 (t, 2H); 2.8 (t, 2H); 3.5 (t, 2H); 4.1 (t, 2H); 4.53 (s, 2H); 7.09 (dd, IH); 7.59 (d, IH); 7.65 (AB, 4H); 7.82 (d, IH). 6- [2- (N- (2-Hydroxyethyl) -N- (2-methoxyethyl) amino) ethoxy] -
2- [4- (trifluormethyl)benzyl] -benzothiazol,2- [4- (trifluoromethyl) benzyl] benzothiazole,
Ausbeute: 90.3 % der Theorie, Öl,Yield: 90.3% of theory, oil,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CT^OD, Signale bei ppm) : 1 H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CT ^ OD, signals at ppm):
2.67 (t, 2H) ; 2.75 (t, 2H) ; 2.94 (t, 2H) ; 3.24 (s, 3H) ;2.67 (t, 2H); 2.75 (t, 2H); 2.94 (t, 2H); 3.24 (s, 3H);
3.45 (2t, 4H) ; 4.08 (t, 2H) ; 4.54 (s, 2H) ; 7.08 (dd, IH) ;3.45 (2t, 4H); 4.08 (t. 2H); 4.54 (s, 2H); 7.08 (dd, IH);
7.57 (d, IH) ; 7.66 (AB, 4H) ; 7.82 (d, IH) .7.57 (d, IH); 7.66 (AB, 4H); 7.82 (d, IH).
6- (2-Dimethylamino-ethoxy) -2- [4- (trifluormethyl)benzyl] - benzothiazol,6- (2-dimethylaminoethoxy) -2- [4- (trifluoromethyl) benzyl] benzothiazole,
Ausbeute: 63.2 % der Theorie, Öl,Yield: 63.2% of theory, oil,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :^ NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm):
2.23 (S, 6H) ; 2.68 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.55 (s, 2H) ;2.23 (S, 6H); 2.68 (t, 2H); 4.1 (t, 2H); 4.55 (s, 2H);
7.08 (dd, IH) ; 7.64 (d, IH) ; 7.67 (AB, 4H) ; 7.82 (d, IH) .7.08 (dd, IH); 7.64 (d, IH); 7.67 (AB, 4H); 7.82 (d, IH).
6- [2- (Bis-N,N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- [4- (trifluor¬ methyl)benzyl] -benzothiazol, Ausbeute: 65.4 % der Theorie, Öl, -NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CT^OD, Signale bei ppm) : 2.67 (t, 4H) ; 2.95 (t, 2H) ; 3.48 (t, 4H) ; 4.09 (t, 2H) ; 4.54 (s, 2H) ; 7.08 (dd, IH) ; 7.54-7.9 (m, 6H) .6- [2- (Bis-N, N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- [4- (trifluoromethyl) benzyl] benzothiazole, yield: 65.4% of theory, oil, -NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CT ^ OD, signals at ppm): 2.67 (t, 4H); 2.95 (t, 2H); 3.48 (t, 4H); 4.09 (t. 2H); 4.54 (s, 2H); 7.08 (dd, IH); 7.54-7.9 (m, 6H).
6- [2- (N-Ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino)ethoxy] -2- [4- (trifluor¬ methyl)benzyl] -benzothiazol, Ausbeute: 97.8 % der Theorie, Öl, -H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) : 1.0 (t, 3H) ; 2.61 (q+t, 2H) ; 2.87 (t, 2H) ; 3.48 (t, 2H) ;6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- [4- (trifluoromethyl) benzyl] benzothiazole, yield: 97.8% of theory, oil, -H-NMR Spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CD 3 OD, signals at ppm): 1.0 (t, 3H); 2.61 (q + t, 2H); 2.87 (t, 2H); 3.48 (t, 2H);
4.06 (t, 2H) ; 4.53 (S, 2H) ; 7.08 (dd, IH) ; 7.58 (d, IH) ; 7.66 (AB, 4H) ; 7.82 (d, IH) .4.06 (t, 2H); 4.53 (S, 2H); 7.08 (dd, IH); 7.58 (d, IH); 7.66 (AB, 4H); 7.82 (d, IH).
6- [2- (Bis-N,N- (2-hydroxyethyl) amino)ethoxy] -2- (4-chlor- phenylmercapto) -benzothiazol,6- [2- (bis-N, N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorophenylmercapto) benzothiazole,
Ausbeute: 80 % der Theorie,Yield: 80% of theory,
Schmelzpunkt: 92-94°C,Melting point: 92-94 ° C,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :^ NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm):
2.64 (t, 4H) ; 2.91 (t, 2H) ; 3.44 (dt, 4H) ; 4.05 (t, 2H) ,-2.64 (t, 4H); 2.91 (t, 2H); 3.44 (dt, 4H); 4.05 (t, 2H),
7.07 (dd, IH) ,- 7.55 (d, IH) ,- 7.61 (d, 2H) ; 7.76 (m, 3H) . 2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- (4-diethylamino-butoxy) -benzo¬ thiazol,7.07 (dd, IH), - 7.55 (d, IH), - 7.61 (d, 2H); 7.76 (m, 3H). 2- (4-chlorophenylmercapto) -6- (4-diethylamino-butoxy) -benzo thiazole,
Ausbeute: 64.7 % der Theorie, Öl,Yield: 64.7% of theory, oil,
^- MR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.92 (t, 6H) ,- 1.4-1.82 (2m, 4H) ; 2.32-2.55 (q+t, 6H) ; 4.0 (t, 2H) ; 7.06 (dd, 1H) ;7.54 (d, IH) ; 7.61 (d, 2H) ; 7.77 (m, 3H) .^ - MR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 0.92 (t, 6H), - 1.4-1.82 (2m, 4H); 2.32-2.55 (q + t, 6H); 4.0 (t, 2H); 7.06 (dd, 1H); 7.54 (d, IH); 7.61 (d. 2H); 7.77 (m, 3H).
2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- (4-diethylamino-butoxy) -benzo¬ thiazol,2- (4-chlorobenzylmercapto) -6- (4-diethylamino-butoxy) -benzo thiazole,
Ausbeute: 88.8 % der Theorie, Öl,Yield: 88.8% of theory, oil,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 1.02 (t, 6H) ; 1.53-1.91 (2m, 4H) ; 2.51 (q+t, 6H) ; 4.02 (t, 2H) ; 4.51 (s, 2H) ; 7.01 (dd, IH) ; 7.21 (d, IH) ; 7.32 (AB, 4H) ; 7.28 (d, IH) . 1 H NMR Spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm): 1.02 (t, 6H); 1.53-1.91 (2m, 4H); 2.51 (q + t, 6H); 4.02 (t, 2H); 4.51 (s, 2H); 7.01 (dd, IH); 7.21 (d, IH); 7.32 (AB, 4H); 7.28 (d, IH).
6- [2- (Bis-N,N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorbenzyl- mercapto) -benzothiazol,6- [2- (bis-N, N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorobenzyl mercapto) benzothiazole,
Ausbeute: 75.2 % der Theorie,Yield: 75.2% of theory,
Schmelzpunkt: 60-62°C,Melting point: 60-62 ° C,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3/CD3OD, Signale bei ppm) :^ H NMR spectrum (200 MHz, CDCI3 / CD3OD, signals at ppm):
2.80 (t, 4H) ; 3.03 (t, 2H) ; 3.63 (t, 4H) ; 4.11 (t, 2H) ;2.80 (t, 4H); 3.03 (t, 2H); 3.63 (t, 4H); 4.11 (t, 2H);
4.5 (S, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.24-7.45 (2m, 5H) ; 7.78 (d, IH) .4.5 (S, 2H); 7.05 (dd, IH); 7.24-7.45 (2m, 5H); 7.78 (d, IH).
2- (4-Fluorphenylmercapto) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl- amino) ethoxy] -benzothiazol, Ausbeute: 64.4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 48-49°C,2- (4-fluorophenylmercapto) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methylamino) ethoxy] benzothiazole, yield: 64.4% of theory, melting point: 48-49 ° C.,
^-N R-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) : 2.28 (S, 3H) ; 2.5 (t, 2H) ; 2.78 (t, 2H) ; 3.5 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.3-7.47 (m, 2H) ; 7.5 (d, IH) ; 7.73 (d, IH) ; 7.78-7.92 (m, 2H) .^ -N R spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CD 3 OD, signals at ppm): 2.28 (S, 3H); 2.5 (t, 2H); 2.78 (t, 2H); 3.5 (t, 2H); 4.08 (t. 2H); 7.05 (dd, IH); 7.3-7.47 (m, 2H); 7.5 (d, IH); 7.73 (d, IH); 7.78-7.92 (m, 2H).
2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) - amino) ethoxy] -benzothiazol, Ausbeute: 85.6 % der Theorie, Öl, ^- MR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d /CD3OD, Signale bei ppm) : 1.0 (t, 3H) ; 2.61 (q+t, 4H) ; 2.86 (t, 2H) ; 3.47 (t, 2H) ; 4.05 (t, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.52 (d, IH) ; 7.61 (d, IH) ; 7.7-7.85 (m, 3H) .2- (4-chlorophenylmercapto) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] benzothiazole, yield: 85.6% of theory, oil, ^ - MR spectrum (200 MHz, DMSO-d / CD 3 OD, signals at ppm): 1.0 (t, 3H); 2.61 (q + t, 4H); 2.86 (t, 2H); 3.47 (t, 2H); 4.05 (t, 2H); 7.07 (dd, IH); 7.52 (d, IH); 7.61 (d, IH); 7.7-7.85 (m, 3H).
6- [2- (N-Ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (2-methyl- propyl) -benzothiazol,6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (2-methylpropyl) benzothiazole,
Ausbeute: 71.3 % der Theorie, Öl, l-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) :Yield: 71.3% of theory, oil, 1 H NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CD3OD, signals at ppm):
1.0 (t+d, 9H) ; 2.14 (m, IH) ; 2.64 (q+t, 4H) ; 2.9 (t+d, 4H) ; 3.5 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.58 (d, IH) ; 7.8 (d, IH) .1.0 (t + d, 9H); 2.14 (m, IH); 2.64 (q + t, 4H); 2.9 (t + d, 4H); 3.5 (t, 2H); 4.08 (t. 2H); 7.05 (dd, IH); 7.58 (d, IH); 7.8 (d, IH).
2-tert.Butyl-6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] - benzothiazol,2-tert-butyl-6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] benzothiazole,
Ausbeute: 41.0 % der Theorie, Öl,Yield: 41.0% of theory, oil,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) :^ H NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CD3OD, signals at ppm):
1.01 (t, 3H) ; 1.45 (s, 9H) ; 2.63 (q+t, 4H) ; 2.88 (t, 2H) ; 3.49 (t, 2H) ; 4.09 (t, 2H) ; 7.06 (dd, IH) ; 7.58 (d, IH) ;1.01 (t, 3H); 1.45 (s, 9H); 2.63 (q + t, 4H); 2.88 (t, 2H); 3.49 (t, 2H); 4.09 (t. 2H); 7.06 (dd, IH); 7.58 (d, IH);
7.8 (d, IH) .7.8 (d, IH).
2-Cyclohexylmethyl-6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) - ethoxy] -benzothiazol,2-cyclohexylmethyl-6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] benzothiazole,
Ausbeute: 89.3 % der Theorie, Öl,Yield: 89.3% of theory, oil,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) :^ H NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CD3OD, signals at ppm):
0.85-1.4 (t+bm, 8H) ; 1.5-1.9 (bm, 6H) ; 2.61 (q, 4H) ;0.85-1.4 (t + bm, 8H); 1.5-1.9 (bm, 6H); 2.61 (q, 4H);
2.9 (2t, 4H) ; 3.49 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.56 (d, IH) ; 7.79 (d, IH) .2.9 (2t, 4H); 3.49 (t, 2H); 4.08 (t. 2H); 7.05 (dd, IH); 7.56 (d, IH); 7.79 (d, IH).
6- [2- (N-Ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (n-pentyl) - benzothiazol,6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (n-pentyl) benzothiazole,
Ausbeute: 85.4 % der Theorie, Öl,Yield: 85.4% of theory, oil,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3θD, Signale bei ppm) :^ H NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CD3θD, signals at ppm):
0.9 (bt, 3H) ; 1.0 (t, 3H) ; 1.37 (bm, 4H) ; 1.8 (bm, 2H) ;0.9 (bt, 3H); 1.0 (t, 3H); 1.37 (bm, 4H); 1.8 (bm, 2H);
2.61 (q+t, 4H) ; 2.89 (t, 2H) ; 3.04 (t, 2H) ; 3.49 (t, 2H) ;2.61 (q + t, 4H); 2.89 (t, 2H); 3.04 (t, 2H); 3.49 (t, 2H);
4.08 (t, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.56 (d, IH) ; 7.79 (d, IH) . 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (naphthyl-2-methyl) -benzothiazol,4.08 (t. 2H); 7.05 (dd, IH); 7.56 (d, IH); 7.79 (d, IH). 6- (2-diethylamino-ethoxy) -2- (naphthyl-2-methyl) -benzothiazole,
Ausbeute: 52.0 % der Theorie, Öl,Yield: 52.0% of theory, oil,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :^ H NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm):
0.95 (t, 6H) ,- 2.54 (q, 4H) ; 2.78 (t, 2H) ; 4.05 (t, 2H) ; 4.590.95 (t, 6H) - 2.54 (q, 4H); 2.78 (t, 2H); 4.05 (t, 2H); 4.59
(S, 2H) ; 7.06 (dd, IH) ; 7.44-7.62 (m, 4H) ; 7.78-8.0 (m, 5H) .(S, 2H); 7.06 (dd, IH); 7.44-7.62 (m, 4H); 7.78-8.0 (m, 5H).
6- [2- (N-Ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (naphthyl- 1-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 75.6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 51-53°C, l-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d /CD3OD, Signale bei ppm) : 0.97 (t, 3H) ; 2.6 (q+t, 4H) ; 2.84 (t, 2H) ; 3.46 (t, 2H) ; 4.04 (t, 2H) ; 4.9 (s, 2H) ; 7.04 (dd, IH) ; 7.44-7.7 (m, 5H) ; 7.81 (d, IH) ; 7.87-8.2 (2m, 3H) .6- [2- (N-Ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (naphthyl-1-methyl) -benzothiazole, yield: 75.6% of theory, melting point: 51-53 ° C, 1H -NMR spectrum (200 MHz, DMSO-d / CD3OD, signals at ppm): 0.97 (t, 3H); 2.6 (q + t, 4H); 2.84 (t, 2H); 3.46 (t, 2H); 4.04 (t, 2H); 4.9 (s, 2H); 7.04 (dd, IH); 7.44-7.7 (m, 5H); 7.81 (d, IH); 7.87-8.2 (2m, 3H).
6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (naphthyl-1-methyl) -benzothiazol,6- (2-diethylamino-ethoxy) -2- (naphthyl-1-methyl) -benzothiazole,
Ausbeute: 84.7 % der Theorie,Yield: 84.7% of theory,
Schmelzpunkt: 48-50°C,Melting point: 48-50 ° C,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 1 H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm):
0.95 (t, 6H) ,- 2.52 (q, 4H) ; 2.75 (t, 2H) ; 4.01 (t, 2H) ;0.95 (t, 6H) - 2.52 (q, 4H); 2.75 (t, 2H); 4.01 (t, 2H);
4.89 (S, 2H) ; 7.04 (dd, IH) ; 7.45-7.68 (m, 5H) ; 7.81 (d, IH) ;4.89 (S, 2H); 7.04 (dd, IH); 7.45-7.68 (m, 5H); 7.81 (d, IH);
7.86-8.18 (2m, 3H) .7.86-8.18 (2m, 3H).
6- [2- (N-Ethyl) -N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (naphthyl-2- methyl) -benzothiazol,6- [2- (N-ethyl) -N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (naphthyl-2-methyl) -benzothiazole,
Ausbeute: 64.2 % der Theorie, Öl,Yield: 64.2% of theory, oil,
^-NMR- Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CT>3θD, Signale bei ppm) :^ -NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CT> 3θD, signals at ppm):
0.98 (t, 3H) ,- 2.6 (q+t, 4H) ; 2.86 (t, 2H) ; 3.47 (t, 2H) ;0.98 (t, 3H) - 2.6 (q + t, 4H); 2.86 (t, 2H); 3.47 (t, 2H);
4.07 (t, 2H) ; 4.59 (s, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.44-7.60 (m, 4H) ;4.07 (t, 2H); 4.59 (s, 2H); 7.07 (dd, IH); 7.44-7.60 (m, 4H);
7.76-7.98 (m, 5H) .7.76-7.98 (m, 5H).
6- [2- (Piperidinyl-1) ethoxy] -2- (thienyl-2-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 59.7 % der Theorie, Öl,6- [2- (piperidinyl-1) ethoxy] -2- (thienyl-2-methyl) -benzothiazole, yield: 59.7% of theory, oil,
^-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 1.3-1.58 (bm, 6H) ; 2.44 (bt, 4H) ; 2.67 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.64 (s, 2H) ; 6.98-7.14 (m, 3H) ; 7.45 (dd, IH) ; 7.62 (d, IH) ; 7.83 (d, IH) . 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (thienyl-2-methyl) -benzothiazol,^ H NMR Spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 1.3-1.58 (bm, 6H); 2.44 (bt, 4H); 2.67 (t, 2H); 4.1 (t, 2H); 4.64 (s, 2H); 6.98-7.14 (m, 3H); 7.45 (dd, IH); 7.62 (d, IH); 7.83 (d, IH). 6- (2-diethylamino-ethoxy) -2- (thienyl-2-methyl) benzothiazole,
Ausbeute: 66.4 % der Theorie, Öl,Yield: 66.4% of theory, oil,
^- MR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :^ - MR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm):
0.97 (t, 6H) ; 2.55 (q, 4H) ; 2.79 (t, 2H) ; 4.06 (t, 2H) ;0.97 (t, 6H); 2.55 (q, 4H); 2.79 (t, 2H); 4.06 (t, 2H);
4.62 (S, 2H) ; 6.96-7.13 (m, 3H) ; 7.42 (dd, IH) ; 7.58 (d, IH) ;4.62 (S, 2H); 6.96-7.13 (m, 3H); 7.42 (dd, IH); 7.58 (d, IH);
7.81 (d, IH) .7.81 (d, IH).
6- [2- (N-Ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (pyridyl- 2-methyl) -benzothiazol, Ausbeute: 26.6 % der Theorie, Öl,6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (pyridyl-2-methyl) -benzothiazole, yield: 26.6% of theory, oil,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d /CD30D, Signale bei ppm) : 1.0 (t, 3H) ; 2.6 (q+t, 4H) ; 2.87 (t, 2H) ; 3.48 (t, 2H) ; 4.08 (t, 2H) ; 4.56 (s, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.3 (m, IH) ; 7.47 (d, IH) ; 7.57 (d, IH) ; 7.77 (dd, IH) ; 7.81 (d, IH) ; 8.55 (d, IH) .^ H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-d / CD 3 0D, signals at ppm): 1.0 (t, 3H); 2.6 (q + t, 4H); 2.87 (t, 2H); 3.48 (t, 2H); 4.08 (t. 2H); 4.56 (s, 2H); 7.07 (dd, IH); 7.3 (m, IH); 7.47 (d, IH); 7.57 (d, IH); 7.77 (dd, IH); 7.81 (d, IH); 8.55 (d, IH).
6- [2- (N-Ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (pyridyl-4- methyl) -benzothiazol,6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (pyridyl-4-methyl) benzothiazole,
Ausbeute: 25 % der Theorie, Öl, l-H-NMR-Spektrum (200 MHZ, DMSO-d6/CD3OD, Signale bei ppm) :Yield: 25% of theory, oil, 1 H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-d 6 / CD 3 OD, signals at ppm):
1.0 (t, 3H) ; 2.61 (q+t, 4H) ; 2.88 (t, 2H) ; 3.48 (t, 2H) ;1.0 (t, 3H); 2.61 (q + t, 4H); 2.88 (t, 2H); 3.48 (t, 2H);
4.1 (t, 2H) ; 4.45 (s, 2H) ; 7.08 (dd, IH) ; 7.39 (d, 2H) ; 7.56 (d, IH) ; 7.82 (d, IH) ; 8.53 (d, 2H) .4.1 (t, 2H); 4.45 (s. 2H); 7.08 (dd, IH); 7.39 (d. 2H); 7.56 (d, IH); 7.82 (d, IH); 8.53 (d. 2H).
2- (4-Chlorbenzyl) -6- (4-diethylamino-butoxy) -benzothiazol-hy¬ drochlorid, aus 6- (4-Brom-butoxy) -2- (4-chlorbenzyl) -benzothiazol und Di- ethylamin und anschließender Hydrochloridbildung mit etheri- scher Salzsäure. Ausbeute: 25.0 % der Theorie, Schmelzpunkt: 202-204°C, (200 MHz, DMSO-dg/CD3OD, Signale bei ppm) : 1.22 (t, 6H) ; 1.83 (bt, 4H) ; 3.14 (q+t, 6H) ; 4.08 (bt, 2H) ; 4.42 (S, 2H) ; 7.09 (dd, IH) ; 7.41 (s, 4H) ; 7.58 (d, IH) ; 7.84 (d, IH) . 6- [2- (N-Allyl-N-methyl-amino)ethoxy] -2- [4- (trifluormethyl) - benzyl] -benzothiazol,2- (4-chlorobenzyl) -6- (4-diethylamino-butoxy) -benzothiazole-hydrochloride, from 6- (4-bromo-butoxy) -2- (4-chlorobenzyl) -benzothiazole and diethylamine and subsequent Hydrochloride formation with ethereal hydrochloric acid. Yield: 25.0% of theory, melting point: 202-204 ° C, (200 MHz, DMSO-dg / CD 3 OD, signals at ppm): 1.22 (t, 6H); 1.83 (bt, 4H); 3.14 (q + t, 6H); 4.08 (bt, 2H); 4.42 (S, 2H); 7.09 (dd, IH); 7.41 (s, 4H); 7.58 (d, IH); 7.84 (d, IH). 6- [2- (N-allyl-N-methylamino) ethoxy] -2- [4- (trifluoromethyl) benzyl] benzothiazole,
Ausbeute: 61 % der Theorie, Öl,Yield: 61% of theory, oil,
Schmelzpunkt: 202-204°C l-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) :Melting point: 202-204 ° C l -H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm):
2.23 (S, 3H) ; 2.73 (t, 2H) ; 3.06 (d, 2H) ; 4.11 (t, 2H) ;2.23 (S, 3H); 2.73 (t, 2H); 3.06 (d. 2H); 4.11 (t, 2H);
4.55 (S, 2H) ; 5.12 (d, IH) ; 5.19 (d, IH) ; 5.72-5.94 (2dt, IH) ;4.55 (S, 2H); 5.12 (d, IH); 5.19 (d, IH); 5.72-5.94 (2dt, IH);
7.07 (dd, IH) ; 7.62 (d, IH) ; 7.68 (AB, 4H) ; 7.82 (d, IH) .7.07 (dd, IH); 7.62 (d, IH); 7.68 (AB, 4H); 7.82 (d, IH).
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [6- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-amino) - hexyloxy] -benzothiazol, Ausbeute: 91 % der Theorie, Öl, Schmelzpunkt: wachsartig,2- (4-chlorobenzyl) -6- [6- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methylamino) hexyloxy] benzothiazole, yield: 91% of theory, oil, melting point: waxy,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg/CD3θD, Signale bei ppm) : 1.22-1.55 (bm, 6H) ; 1.65-1.85 (bm, 2H) ; 2.17 (s, 3H) ; 2.25-2.46 (2t, 4H) ; 3.47 (t, 2H) ,- 4.0 (t, 2H) ; 4.42 (s, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.4 (s, 4H) ; 7.55 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) . 1 H NMR Spectrum (200 MHz, DMSO-dg / CD3θD, signals at ppm): 1.22-1.55 (bm, 6H); 1.65-1.85 (bm, 2H); 2.17 (s, 3H); 2.25-2.46 (2t, 4H); 3.47 (t, 2H) - 4.0 (t, 2H); 4.42 (s, 2H); 7.07 (dd, IH); 7.4 (s, 4H); 7.55 (d, IH); 7.81 (d, IH).
Beispiel 4Example 4
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N- (2-acetoxyethyl) -N-ethylamino) - ethoxy] -benzothiazol2- (4-chlorobenzyl) -6- [2- (N- (2-acetoxyethyl) -N-ethylamino) ethoxy] benzothiazole
0.39 g (1 mMol) 2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxy- ethyl)amino)ethoxy] -benzothiazol werden in 25 ml Methylenchlo¬ rid gelöst und nach Zugabe von 0.20 g (2 mMol) Triethylamin und 0.12 g (1.5 mMol) Acetylchlorid 2 Stunden bei Raumtempera¬ tur gerührt. Danach gibt man wässrige Natriumhydrogencarbonat- lösung zu, rührt 10 Minuten und trennt dann die organische Phase ab. Diese wird über Magnesiumsulfat getrocknet und ein¬ geengt.0.39 g (1 mmol) of 2- (4-chlorobenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] benzothiazole are dissolved in 25 ml of methylene chloride and after addition of 0.20 g (2 mmol) of triethylamine and 0.12 g (1.5 mmol) of acetyl chloride were stirred for 2 hours at room temperature. Aqueous sodium bicarbonate solution is then added, the mixture is stirred for 10 minutes and then the organic phase is separated off. This is dried over magnesium sulfate and concentrated.
Ausbeute: 93 % der Theorie, Öl, l-H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.98 (t, 3H) ; 1.97 (s, 3H) ; 2.61 (q, 2H) ; 2.74 (t, 2H) ; 2.87 (t, 2H) ; 4.06 (2t, 4H) ; 4.42 (s, 2H) ; 7.05 (dd, IH) ; 7.41 (s, 4H) ; 7.6 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) . Analog werden hergestellt:Yield: 93% of theory, oil, 1 H NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 0.98 (t, 3H); 1.97 (s, 3H); 2.61 (q, 2H); 2.74 (t, 2H); 2.87 (t, 2H); 4.06 (2t, 4H); 4.42 (s, 2H); 7.05 (dd, IH); 7.41 (s, 4H); 7.6 (d, IH); 7.81 (d, IH). The following are produced analogously
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-pivaloyloxyethyl) amino) - ethoxy] -benzothiazol,2- (4-chlorobenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-pivaloyloxyethyl) amino) ethoxy] benzothiazole,
Ausbeute: 95 % der Theorie, Öl,Yield: 95% of theory, oil,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 1 H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm):
0.99 (t, 3H) ; 1.1 (s, 9H) ; 2.61 (q, 2H) ; 2.75 (t, 2H) ;0.99 (t, 3H); 1.1 (s, 9H); 2.61 (q, 2H); 2.75 (t, 2H);
2.88 (t, 2H) ; 4.08 (2t, 4H) ; 4.42 (s, 2H) ; 7.06 (dd, IH) ;2.88 (t, 2H); 4.08 (2t, 4H); 4.42 (s, 2H); 7.06 (dd, IH);
7.4 (s, 4H) ; 7.59 (d, IH) ; 7.81 (d, IH) .7.4 (s, 4H); 7.59 (d, IH); 7.81 (d, IH).
Hydrochlorid (aus Ether) : Schmelzpunkt: ab 70°C.Hydrochloride (from ether): melting point: from 70 ° C.
2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-pivaloyloxy¬ ethyl) amino) ethoxy] -benzothiazol, Ausbeute: 83.7 % der Theorie, Öl,2- (4-chlorophenylmercapto) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-pivaloyloxyethyl) amino) ethoxy] benzothiazole, yield: 83.7% of theory, oil,
^-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.97 (t, 3H) ; 1.1 (s, 9H) ; 2.61 (q, 2H) ; 2.74 (t, 2H) ;^ NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 0.97 (t, 3H); 1.1 (s, 9H); 2.61 (q, 2H); 2.74 (t, 2H);
2.87 (t, 2H) ; 4.07 (2t, 4H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.5-7.85 (2m, 6H)2.87 (t, 2H); 4.07 (2t, 4H); 7.07 (dd, IH); 7.5-7.85 (2m, 6H)
2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-pivaloyloxyethyl) amino) - ethoxy] -benzoxazol,2- (4-chlorobenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-pivaloyloxyethyl) amino) ethoxy] benzoxazole,
Ausbeute: 84.8 % der Theorie, Öl,Yield: 84.8% of theory, oil,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 1 H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm):
0.98 (t, 3H) ; 1.1 (s, 9H) ; 2.6 (q, 2H) ; 2.75 (t, 2H) ;0.98 (t, 3H); 1.1 (s, 9H); 2.6 (q, 2H); 2.75 (t, 2H);
2.86 (t, 2H) ; 4.06 (2t, 4H) ; 4.3 (s, 2H) ; 6.9 (dd, IH) ;2.86 (t, 2H); 4.06 (2t, 4H); 4.3 (s, 2H); 6.9 (dd, IH);
7.28 (d, IH) ,- 7.4 (s, 4H) ; 7.54 (d, IH) .7.28 (d, IH), 7.4 (s, 4H); 7.54 (d, IH).
6- [2- (N-Ethyl-N- (2-pivaloyloxyethyl) amino) ethoxy] -2- [4- (tri¬ fluormethyl)benzyl] -benzothiazol, Ausbeute: 90.4 % der Theorie, Öl,6- [2- (N-ethyl-N- (2-pivaloyloxyethyl) amino) ethoxy] -2- [4- (trifluoromethyl) benzyl] benzothiazole, yield: 90.4% of theory, oil,
1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.98 (t, 3H) ; 1.1 (s, 9H) ; 2.61 (q, 2H) ; 2.75 (t, 2H) ; 1 H NMR Spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 0.98 (t, 3H); 1.1 (s, 9H); 2.61 (q, 2H); 2.75 (t, 2H);
2.88 (t, 2H) ; 4.07 (m, 4H) ; 4.54 (s, 2H) ; 7.06 (dd, IH) ; 7.59 (d, IH) ; 7.68 (AB, 4H) ; 7.83 (d, IH) .2.88 (t, 2H); 4.07 (m, 4H); 4.54 (s, 2H); 7.06 (dd, IH); 7.59 (d, IH); 7.68 (AB, 4H); 7.83 (d, IH).
6- [2- (N-Ethyl-N- (2-pivaloyloxyethyl)amino) ethoxy] -2- (4-fluor- benzyl) -benzothiazol,6- [2- (N-ethyl-N- (2-pivaloyloxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-fluorobenzyl) benzothiazole,
Ausbeute: 91.8 % der Theorie, Öl, 1H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-dg, Signale bei ppm) : 0.98 (t, 3H) ; 1.1 (s, 9H) ; 2.61 (q, 2H) ; 2.75 (t, 2H) ; 2.88 (t, 2H) ; 4.1 (m, 4H) ; 4.42 (s, 2H) ; 7.07 (dd, IH) ; 7.12-7.27 (m, 2H) ; 7.38-7.5 (m, 2H) ; 7.6 (d, IH) ; 7.82 (d, IH) .Yield: 91.8% of theory, oil, 1 H NMR Spectrum (200 MHz, DMSO-dg, signals at ppm): 0.98 (t, 3H); 1.1 (s, 9H); 2.61 (q, 2H); 2.75 (t, 2H); 2.88 (t, 2H); 4.1 (m, 4H); 4.42 (s, 2H); 7.07 (dd, IH); 7.12-7.27 (m, 2H); 7.38-7.5 (m, 2H); 7.6 (d, IH); 7.82 (d, IH).
Beispiel 5Example 5
2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- [2- (N- (n-hexyl) -N-methyl-amino) - ethoxy] -benzothiazol2- (4-Chlorobenzylmercapto) -6- [2- (N- (n-hexyl) -N-methylamino) ethoxy] benzothiazole
a) 2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- (2-methylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazola) 2- (4-Chlorobenzylmercapto) -6- (2-methylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazole
Hergestellt aus 6- (2-Bromethoxy) -2- (4-chlorbenzylmercapto) - benzothiazol und Methylamin analog Beispiel 3.Made from 6- (2-bromoethoxy) -2- (4-chlorobenzylmercapto) benzothiazole and methylamine analogously to Example 3.
Ausbeute: 97.5 % der Theorie,Yield: 97.5% of theory,
Schmelzpunkt: 56-58°C, -NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) .-Melting point: 56-58 ° C, -NMR spectrum (200 MHz, CDCI3, signals at ppm) .-
1.56 (s, IH) ; 2.52 (S, 3H) ; 3.0 (t, 2H) ; 4.11 (t, 2H) ;1.56 (s, IH); 2.52 (S, 3H); 3.0 (t, 2H); 4.11 (t, 2H);
4.51 (s, 2H) ; 7.03 (dd, IH) ; 7.23 (d, IH) ; 7.33 (AB, 4H) ;4.51 (s, 2H); 7.03 (dd, IH); 7.23 (d, IH); 7.33 (AB, 4H);
7.77 (d, IH) .7.77 (d, IH).
b) 2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- [2- (N- (n-hexyl) -N-methyl- amino) -ethoxy. -benzothiazolb) 2- (4-Chlorobenzylmercapto) -6- [2- (N- (n-hexyl) -N-methylamino) ethoxy. -benzothiazole
0.7 g (1.92 mMol) 2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- (2-N-methyl- amino-ethoxy) -benzothiazol werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0.5 g (3 mMol) 1-Bromhexan und 1.38 g (10 mMol) Kaliumcarbonat 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der nach dem Einengen der Extrakte verbleibende Rückstand wird an neutralem Alumini¬ umoxid saulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Petrol- ether/Essigsäureethylester = 5:1).0.7 g (1.92 mmol) of 2- (4-chlorobenzylmercapto) -6- (2-N-methylaminoethoxy) benzothiazole are dissolved in 20 ml of dimethylformamide and after addition of 0.5 g (3 mmol) of 1-bromohexane and 1.38 g (10 mmol) of potassium carbonate stirred for 24 hours at room temperature. The mixture is then concentrated in vacuo, taken up in water and extracted with ethyl acetate. The residue remaining after concentration of the extracts is purified by column chromatography on neutral aluminum oxide (eluent: petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1).
Ausbeute: 24.3 % der Theorie, Öl, ^- R-Spektrum (200 MHz, CDCI3, Signale bei ppm) : 0.9 (m, 3H) ; 1.13-1.65 (2m, 8H) ; 2.35 (s, 3H) ; 2.45 (t, 2H) ; 2.81 (t, 2H) ; 4.1 (t, 2H) ; 4.51 (s, 2H) ; 7.03 (dd, IH) ; 7.22 (d, IH) ; 7.32 (AB, 4H) ; 7.77 (d, IH) .Yield: 24.3% of theory, oil, ^ - R spectrum (200 MHz, CDCI 3 , signals at ppm): 0.9 (m, 3H); 1.13-1.65 (2m, 8H); 2.35 (s, 3H); 2.45 (t, 2H); 2.81 (t, 2H); 4.1 (t, 2H); 4.51 (s, 2H); 7.03 (dd, IH); 7.22 (d, IH); 7.32 (AB, 4H); 7.77 (d, IH).
Beispiel 6Example 6
Tabletten mit 5 mg WirkstoffTablets with 5 mg of active ingredient
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält:Composition: 1 tablet contains:
Wirkstoff 5, 0 mgActive ingredient 5.0 mg
Lactose 148, 0 mgLactose 148.0 mg
Kartoffelstärke 65,0 mgPotato starch 65.0 mg
Magnesiumstearat 2.0 mgMagnesium stearate 2.0 mg
220, 0 mg220.0 mg
Herstellungsverfahren:Production method:
Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Lactose und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt. Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mmA 10% slime is made from potato starch by heating. The active substance, lactose and the remaining potato starch are mixed and granulated with the above mucus through a sieve with a mesh size of 1.5 mm. The granules are dried at 45 ° C., rubbed again through the above sieve, mixed with magnesium stearate and pressed into tablets. Tablet weight: 220 mg stamp: 9 mm
Beispiel 7Example 7
Dragees mit 5 mg WirkstoffDragees with 5 mg of active ingredient
Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekann¬ tem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Drageegewicht: 300 mg Beispiel 8The tablets produced according to Example I are coated according to the known method with a casing which essentially consists of sugar and talc. The finished coated tablets are polished with the help of beeswax. Drage weight: 300 mg Example 8
Suppositorien mit 5 mg WirkstoffSuppositories with 5 mg of active ingredient
Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält:Composition: 1 suppository contains:
Wirkstoff 5, 0 mgActive ingredient 5.0 mg
Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45 (R) ) 1 695.0 mgSuppository mass (e.g. Witepsol W 45 (R) ) 1 695.0 mg
1 700, 0 mg1,700.0 mg
Herstellungsverfahren:Production method:
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus. Zäpfchengewicht: 1,7 g.The finely powdered active substance is suspended in the molten suppository mass, which has been cooled to 40 ° C. The mass is poured into slightly pre-cooled suppository molds at 37 ° C. Suppository weight: 1.7 g.
Beispiel 9Example 9
Kapseln mit 5 mg WirkstoffCapsules with 5 mg of active ingredient
Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält:Composition: 1 capsule contains:
Wirksubstanz 5,0 mgActive substance 5.0 mg
Lactose 82,0 mgLactose 82.0 mg
Stärke 82,0 mgStrength 82.0 mg
Magnesiumstearat 1.0 mgMagnesium stearate 1.0 mg
170, 0 mg170.0 mg
Herstellungsverfahren:Production method:
Die Pulvermischung wird intensiv gemischt und auf einer Kapsel- abfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 abge¬ füllt, wobei das Endgewicht laufend überprüft wird. Beispiel 10The powder mixture is mixed intensively and filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine, the final weight being continuously checked. Example 10
Creme für die topische Verabreichung mit 1 g WirkstoffCream for topical administration with 1 g of active ingredient
Eine Formulierung für die topische Verabreichung der Verbindun¬ gen der Formel I kann folgende Zusammensetzung aufweisenA formulation for the topical administration of the compounds of the formula I can have the following composition
1. Wirkstoff 1 , 0 g1. Active ingredient 1.0 g
2. Stearylalkohol 4 , 0 g2. Stearyl alcohol 4.0 g
3. Cetylalkohol 4 , 0 g3. Cetyl alcohol 4.0 g
4. Mineralöl 3 , 0 g4. mineral 3, 0 g
5. Polysorbat 60 4 , 5 g5. Polysorbate 60 4.5 g
6. Sorbitanstearat 4 , 5 g6. Sorbitan stearate 4.5 g
7. Propylenglycol 10 , 0 g7. Propylene glycol 10.0 g
8. Methylparaben 0 , 18 g8. Methyl paraben 0.18 g
9. Propylparaben 0 , 02 g 10. Wasser q.s. ad 100 , 00 g9. Propylparaben 0.02 g 10. Water q.s. ad 100, 00 g
Die Bestandteile 2-6 werden auf 80°C erwärmt bis alles ge¬ schmolzen ist. Danach wird Bestandteil 1 in der öligen Phase gelöst. Bestandteil 7 und 10 werden auf 90°C erwärmt und die Bestandteile 8 und 9 werden in der so erhaltenen wässrigen Phase gelöst. Danach wird die wässrige Phase zur Ölphase ge¬ geben und rasch gerührt, so daß eine Emulsion erhalten wird. Danach läßt man langsam auf 50°C abkühlen um die Emulsion zu verfestigen. Unter weiterem Rühren wird das Präparat auf Raum¬ temperatur abgekühlt.The components 2-6 are heated to 80 ° C. until everything has melted. Then component 1 is dissolved in the oily phase. Constituents 7 and 10 are heated to 90 ° C. and constituents 8 and 9 are dissolved in the aqueous phase thus obtained. The aqueous phase is then added to the oil phase and stirred rapidly, so that an emulsion is obtained. Then allowed to cool slowly to 50 ° C to solidify the emulsion. With further stirring, the preparation is cooled to room temperature.
Beispiel 11Example 11
Futtermittel für LegehennenFeed for laying hens
Zusammensetzung:Composition:
Mais 633 g/kgMaize 633 g / kg
Sojabohnenmehl 260 g/kgSoybean flour 260 g / kg
Fleischmehl 40 g/kgMeat flour 40 g / kg
Futterfett 25 g/kgFood fat 25 g / kg
Sojaöl 17 g/kg Bicalciumphosphat 12 g/kgSoybean oil 17 g / kg Bicalcium phosphate 12 g / kg
Calciumcarbonat 6 g/kgCalcium carbonate 6 g / kg
Vitamin-Mineralstoffmischung 5 g/kgVitamin-mineral mixture 5 g / kg
Wirkstoff 2 g/kgActive ingredient 2 g / kg
Diese Komponenten in den angegebenen Mengen ergeben nach sorg¬ fältigem Mischen l kg Futter. After thorough mixing, these components in the stated amounts result in 1 kg of feed.

Claims

Patentansprüche claims
1. Benzothiazole und Benzoxazole der allgemeinen Formel1. Benzothiazoles and benzoxazoles of the general formula
in der n die Zahlen 2, 3, 4, 5 oder 6, X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom,in which n is the number 2, 3, 4, 5 or 6, X is an oxygen atom or sulfur atom,
Z eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino¬ gruppe, in der das Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ersetzt sein kann, oder die Sulfonyl¬ gruppe,Z is a bond, an oxygen or sulfur atom, an imino group in which the hydrogen atom can be replaced by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or the sulfonyl group,
R1 eine Triphenylmethyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe, eine ge¬ radkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoff- atomen oder eine geradkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert sein kann, wobei sowohl die Alkylgruppe als auch die Alkenylgruppe endständig durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl- oder Naphthylgrup- pe, durch eine über ein Kohlenstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die eine gegebenenfalls durch eine Alkylgrup¬ pe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Iminogruppe enthält, oder durch eine über ein Kohlenstoffatom gebundene 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 Stick¬ stoffatome enthält, substituiert sein kann, wobei die vorste¬ hend erwähnten Phenylreste jeweils durch ein Halogenatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe mono- oder di- substituiert sein können,R 1 is a triphenylmethyl, phenyl or pyridyl group, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a straight-chain alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, which can optionally be substituted by 1 to 3 methyl groups, both of which the alkyl group and the alkenyl group are terminated by a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, by a phenyl or naphthyl group, by a 5-membered heteroaryl group bonded via a carbon atom, which has an imino group which is optionally substituted by an alkyl group, an oxygen or contains a sulfur atom or a nitrogen atom and an oxygen or sulfur atom or an imino group which is optionally substituted by an alkyl group, or by a 6-membered heteroaryl group which contains 1 or 2 nitrogen atoms and which contains 1 or 2 nitrogen atoms, the vorste¬ Phenyl radicals mentioned in each case by a halogen natom, an alkyl, trifluoromethyl, cyano or nitro group can be mono- or di-substituted,
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkyloxy- oder Alkylcarbonyloxygruppe substituiert sein kann, wobei die Alkylteile jeweils geradkettig oder verzweigt sein können und 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfassen, eine geradkettige oder ver¬ zweigte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten, monocyclisehen Ring, wobei in einem so gebildeten 6- oder 7-gliedrigen Ring eine Methylengruppe in 4-Position durch ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe ersetzt sein kann und das Wasserstoffatom in der -NH-Gruppe durch eine Alkylgruppe ersetzt sein kann sowie die vorstehend erwähnten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ringe zusätz¬ lich im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können, bedeuten,R 2 and R 3 , which may be the same or different, each have a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, which are terminated by a hydroxy, alkyloxy or alkylcarbonyloxy group, where the alkyl parts can each be straight-chain or branched and comprise 1 to 6 carbon atoms, a straight-chain or branched alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms or R 2 and R 3 together with the nitrogen atom in between is a 5-, 6- or 7-membered, saturated, monocyclic ring, where in a 6- or 7-membered ring formed in this way a methylene group in the 4-position can be replaced by an oxygen atom or an -NH group and the hydrogen atom in the -NH- Group can be replaced by an alkyl group and the above-mentioned 5-, 6- or 7-membered rings can additionally be substituted in the carbon skeleton by one or two alkyl groups,
wobei ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor-, Brom-, oder Iodatom bedeutet und eine Alkylgruppe, soweit nichts anderes erwähnt wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthal¬ ten kann,where a halogen atom mentioned above denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom and, unless stated otherwise, an alkyl group can contain 1 to 3 carbon atoms,
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.their enantiomers, diastereomers and their salts, especially their physiologically acceptable acid addition salts.
2. Benzothiazole und Benzoxazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen2. benzothiazoles and benzoxazoles of the general formula I according to claim 1, in which
die bei der Definition der Reste erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen die Bedeutung der 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, lH-Pyrrol-2-yl-, lH-Pyrrol-3-yl-, l-Methylpyrrol-2-yl-, l-Methylpyrrol-3-yl-, 2-Imidazolyl-, 4-Imidazolyl-, 1,3-Oxazol-2-yl-, 1,3-0xazol-4-yl-, 1,3-Oxazol- 5-yl-, 3-Pyrazolyl-, 4-Pyrazolyl-, 3-Isoxazolyl-, 4-Isoxa- zolyl-, 5-Isoxazolyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Py- razinyl-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl-, oder 4-Pyridazinylgruppe aufweisen,the 5- or 6-membered heteroaryl groups mentioned in the definition of the radicals mean the meaning of 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 1H-pyrrol-2-yl, 1H-pyrrole 3-yl-, l-methylpyrrol-2-yl-, l-methylpyrrol-3-yl-, 2-imidazolyl-, 4-imidazolyl-, 1,3-oxazol-2-yl-, 1,3-0xazol- 4-yl, 1,3-oxazole, 5-yl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-pyridyl, 3- Have pyridyl, 4-pyridyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl or 4-pyridazinyl group,
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze. their enantiomers, diastereomers and their salts, especially their physiologically acceptable acid addition salts.
3. Benzothiazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, de¬ ren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.3. Benzothiazoles of the general formula I according to claim 2, their enantiomers, diastereomers and their salts, in particular their physiologically tolerated acid addition salts.
4. Benzothiazole der allgemeinen Formel4. Benzothiazoles of the general formula
R2 R \R 2 R \
in der n, Z und R1 bis R3 wie in Anspruch 3 definiert sind,in which n, Z and R 1 to R 3 are as defined in claim 3,
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.their enantiomers, diastereomers and their salts.
5. Benzothiazole der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 4, in der5. Benzothiazoles of the general formula Ia according to claim 4, in which
n die Zahlen 2, 3, 4, 5 oder 6,n the numbers 2, 3, 4, 5 or 6,
Z eine Bindung, eine N-Methyl-iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,Z is a bond, an N-methylimino group, an oxygen or sulfur atom,
R1 eine Phenyl-, 2- oder 4-Pyridylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte geradkettige Alkyl¬ gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei eine gradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen endständig zusätzlich durch einen Cycloalkylring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 2-Thienyl-, lH-Pyrrol-2-yl-, lH-Pyrrol-3-yl-, l-Methylpyrrol-2-yl-, l-Methylpyrrol-3-yl-, 2-Pyridyl- oder 4- Pyridylgruppe substi¬ tuiert sein kann, oder eine 2-Phenylethenylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor¬ oder Chloratom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Ni- trogruppe monosubstituiert oder durch eine Methyl- und eine Ni- trogruppe disubstituiert sein können, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh¬ lenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy-, Alkyloxy- oder Alkylcarbonyloxygruppe substituiert sein kann, wobei die Alkylteile jeweils geradkettig oder verzweigt sein können und 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassen, oder eine Allylgruppe, oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- , 2, 6-Dimethyl-1-piperi- dinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl- oder 4-Morpho- linylring bedeuten, deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.R 1 is a phenyl, 2- or 4-pyridyl group, a straight-chain alkyl group with 1 to 5 carbon atoms optionally substituted by 1 to 3 methyl groups, a straight-chain alkyl group with 1 to 3 carbon atoms being additionally terminated by a cycloalkyl ring with 5 or 6 carbon atoms , by a phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-thienyl, 1H-pyrrol-2-yl, 1H-pyrrol-3-yl, 1-methylpyrrol-2-yl, l- Methylpyrrol-3-yl, 2-pyridyl or 4-pyridyl group can be substituted, or a 2-phenylethenyl group, where the above-mentioned phenyl groups each have a fluorine or chlorine atom, a methyl, trifluoromethyl, cyano or Nitro group may be monosubstituted or may be disubstituted by a methyl and a nitro group, R 2 and R 3 , which may be the same or different, each have a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, which may be terminally substituted by a hydroxyl, alkyloxy or alkylcarbonyloxy group, the alkyl parts in each case being straight-chain or branched and can comprise 1 to 4 carbon atoms, or an allyl group, or R 2 and R 3 together with the nitrogen atom in between are 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 2, 6-dimethyl-1-piperidinyl, 1- Piperazinyl, 4-methyl-1-piperazinyl or 4-morpholine ring mean their enantiomers, diastereomers and their salts.
6. Benzothiazole der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 4, in der6. Benzothiazoles of the general formula Ia according to claim 4, in which
n die Zahl 2, Z eine Bindung undn is the number 2, Z is a bond and
R1 eine Methylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 4-Stel- lung durch ein Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Tri¬ fluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder durch eine 1- Methylpyrrol-3-yl-Gruppe substituiert ist, oder Z ein Schwefelatom undR 1 is a methyl group which is substituted by a phenyl group which is optionally substituted in the 4-position by a fluorine or chlorine atom, a methyl or trifluoromethyl group or by a 1-methylpyrrol-3-yl group, or Z is a sulfur atom and
R1 eine 2, 2-Dimethyl-propyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 4-Chlorbenzyl- oder 4-Fluorbenzylgruppe,R 1 is a 2, 2-dimethylpropyl, 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorobenzyl or 4-fluorobenzyl group,
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, eine Me¬ thyl-, Ethyl- oder 2-Hydroxyethylgruppe bedeuten,R 2 and R 3 , which may be the same or different, represent a methyl, ethyl or 2-hydroxyethyl group,
und deren Salze.and their salts.
7. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäß An¬ spruch 4:7. The following compounds of general formula Ia according to claim 4:
(1) 6- (2-Dimethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorbenzyl) -benzothiazol,(1) 6- (2-dimethylaminoethoxy) -2- (4-fluorobenzyl) benzothiazole,
(2) 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorbenzyl) -benzothiazol,(2) 6- (2-diethylaminoethoxy) -2- (4-fluorobenzyl) benzothiazole,
(3) 6- [2- (N- (2-Hydroxyethyl) -N-methyl-amino) ethoxy] -2- [4- (tri- fluormethyl)benzyl] -benzothiazol,(3) 6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methylamino) ethoxy] -2- [4- (tri- fluoromethyl) benzyl] benzothiazole,
(4) 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) - benzothiazol,(4) 6- (2-diethylamino-ethoxy) -2- (1-methylpyrrolyl-3-methyl) benzothiazole,
(5) 6- [2- (N.N-Bis- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-fluorben- zyl) -benzothiazol,(5) 6- [2- (N.N-bis (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-fluorobenzyl) benzothiazole,
(6) 6- [2- (N.N-Bis- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorphe- nylmercapto) -benzothiazol,(6) 6- [2- (N.N-bis (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorophenylmercapto) benzothiazole,
(7) 2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) - ethoxy] -benzothiazol,(7) 2- (4-chlorobenzyl) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] benzothiazole,
(8) 6- [N.N-Bis- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorbenzyl) - benzothiazol,(8) 6- [N.N-bis (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- (4-chlorobenzyl) benzothiazole,
(9) 6- [2- (N.N-Bis- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- [4- (trifluor¬ methyl)benzyl] -benzothiazol,(9) 6- [2- (N.N-bis (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] -2- [4- (trifluoromethyl) benzyl] benzothiazole,
(10) 2- (4-Chlorbenzyl) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl- amino) ethoxy] -benzothiazol,(10) 2- (4-chlorobenzyl) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methylamino) ethoxy] benzothiazole,
(11) 2- (4-Chlorbenzyl) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzothiazol,(11) 2- (4-chlorobenzyl) -6- (2-diethylaminoethoxy) benzothiazole,
(12) 2- (4-Chlorbenzylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) - benzothiazol,(12) 2- (4-chlorobenzylmercapto) -6- (2-diethylaminoethoxy) benzothiazole,
(13) 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (2, 2-dimethyl-propylmercapto) - benzothiazol,(13) 6- (2-diethylamino-ethoxy) -2- (2, 2-dimethyl-propylmercapto) benzothiazole,
(14) 2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- (2-diethylamino-ethoxy) -benzo¬ thiazol,(14) 2- (4-chlorophenylmercapto) -6- (2-diethylaminoethoxy) benzothiazole,
(15) 6- (2-Diethylamino-ethoxy) -2- (4-fluorphenylmercapto) -benzo¬ thiazol, (16) 2- (4-Fluorphenylmercapto) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-me¬ thyl-amino)ethoxy] -benzothiazol,(15) 6- (2-diethylaminoethoxy) -2- (4-fluorophenylmercapto) benzothiazole, (16) 2- (4-fluorophenylmercapto) -6- [2- (N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-amino) ethoxy] benzothiazole,
(17) 2- (4-Chlorphenylmercapto) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxy- ethyl)amino)ethoxy] -benzothiazol(17) 2- (4-Chlorophenylmercapto) -6- [2- (N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) amino) ethoxy] benzothiazole
und deren Salze.and their salts.
8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min¬ destens einem der Ansprüche 1 bis 7 mit anorganischen oder or¬ ganischen Säuren.8. Physiologically acceptable salts of the compounds according to at least one of claims 1 to 7 with inorganic or organic acids.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche l bis 7 oder ein physiologisch verträg¬ liches Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.9. Medicament containing a compound according to at least one of claims 1 to 7 or a physiologically tolerable salt according to claim 8 in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An¬ sprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibi¬ tion der Cholesterolbiosynthese, zur Behandlung oder Prophylaxe von Hyperlipidämien, zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen, zur Pro¬ phylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden oder zur Behand¬ lung von Mykosen.10. Use of a compound according to at least one of claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament for the inhibition of cholesterol biosynthesis, for the treatment or prophylaxis of hyperlipidemias, for the treatment of diseases which are associated with excessive cell proliferation, for prophylaxis and treatment of gallstone disorders or for the treatment of mycoses.
11. Futtermittel für Legehennen, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein physio¬ logisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 8.11. Feed for laying hens, containing a compound according to at least one of claims 1 to 7 or a physiologically compatible salt according to claim 8.
12. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An¬ sprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Futtermittels für Lege¬ hennen zur Erzeugung cholesterolarmer Eier.12. Use of a compound according to at least one of claims 1 to 8 for the production of a feed for laying hens for the production of low-cholesterol eggs.
13. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An¬ spruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit¬ tel eingearbeitet wird.13. A method for producing a medicament according to claim 10, characterized in that a compound according to at least one of claims 1 to 8 in one or more inert carriers and / or diluents are incorporated.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß14. A process for the preparation of the compounds according to at least one of claims 1 to 8, characterized in that
a) eine Verbindung der allgemeinen Formela) a compound of the general formula
in der n, X, Z und R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und W1 eine reaktive Austrittsgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel in which n, X, Z and R 1 are as defined in claims 1 to 7 and W 1 is a reactive leaving group, with an amine of the general formula
\\
N- H (III)N- H (III)
,3/ in der, 3 / in the
R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzen, umgesetzt wid oderR 2 and R 3 have the meanings mentioned in claims 1 to 7, implemented wid or
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens eine der Gruppen R2 und R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Alkylcarbonyloxygruppe substituiert ist, darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formelb) for the preparation of compounds of the general formula I in which at least one of the groups R 2 and R 3 is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is terminally substituted by an alkylcarbonyloxy group, a compound of the general formula
in der n, X, Z und R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnt de¬ finiert sind mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R2 oder R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, bedeutet, mit einem aktivierten Säurederivat der allgemeinen Formel in which n, X, Z and R 1 to R 3 are defined as mentioned in claims 1 to 7 with the proviso that at least one of the radicals R 2 or R 3 is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which are terminated by a hydroxy group is substituted, means with an activated acid derivative of the general formula
in der in the
R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6R 4 is a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 6
Kohlenstoffatomen undCarbon atoms and
W2 eine reaktive Austrittsgruppe bedeutet, acyliert wird oderW 2 represents a reactive leaving group, is acylated or
c) ein Phenol der allgemeinen Formelc) a phenol of the general formula
in der in the
X, Z und R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen FormelX, Z and R 1 are as defined in claims 1 to 7, with an amine of the general formula
in der n, R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und W3 eine reaktive Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt und an¬ schließend ein gegebenenfalls verwendeter Schutzrest für freie Hydroxygruppen in einer Verbindung der allgmeinen Formel VII abgespalten wird oder in which n, R 2 and R 3 are as defined in claims 1 to 7 and W 3 is a reactive leaving group, reacted and subsequently an optionally used protective radical for free hydroxyl groups in a compound of the general formula VII is split off or
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom und Z ein Sauerstoff- oder Schwefel¬ atom, die -NH-Gruppe, in der das Wasserstoffatom durch eine Al¬ kylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ersetzt sein kann, oder die Sulfonylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der n, R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeu¬ tungen besitzen undd) for the preparation of compounds of the general formula I in which X is a sulfur atom and Z is an oxygen or sulfur atom, the —NH group, in which the hydrogen atom can be replaced by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or represents the sulfonyl group, a compound of the general formula in which n, R 2 and R 3 have the meanings mentioned in claims 1 to 7 and
W4 eine reaktive Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbin¬ dung der allgemeinen FormelW 4 represents a reactive leaving group with a compound of the general formula
H Z - R1 (IX)HZ - R 1 (IX)
in derin the
R1 und Z mit Ausnahme einer Bindung wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, umgesetzt und anschließend ein gegebenenfalls verwendeter Schutzrest für freie Hydroxygruppen in einer Ver¬ bindung der allgmeinen Formel VIII abgespalten wird oderR 1 and Z, with the exception of a bond as defined in claims 1 to 7, are reacted and then an optionally used protective radical for free hydroxyl groups is split off in a compound of the general formula VIII or
e) eine Verbindung der allgemeinen Formele) a compound of the general formula
in der in the
R1, R2, X, Z und n wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR 1 , R 2 , X, Z and n are as defined in claims 1 to 7, with a compound of the general formula
W5 - R3 (XI),W 5 - R 3 (XI),
in de*rin the *
R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist und W5 eine reaktive Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt und an¬ schließend ein gegebenenfalls verwendeter Schutzrest für freie Hydroxygruppen in einer Verbindung der allgmeinen Formel X und/oder XI abgespalten wird und gewünschtenfalls ein so erhaltenes Gemisch der geometrischen Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre En- antiomeren und Diastereomeren aufgetrennt wird oderR 3 is as defined in claims 1 to 7 and W 5 is a reactive leaving group, reacted and then an optionally used protective radical for free hydroxyl groups in a compound of the general formula X and / or XI is split off and if desired, a mixture of the geometric isomers of a compound of the general formula I obtained in this way is separated into its enantiomers and diastereomers, or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure, insbe¬ sondere in ihre physiologisch verträglichen Salze, übergeführt wird. a compound of the general formula I obtained in this way is converted into its salt with an inorganic or organic acid, in particular into its physiologically tolerable salts.
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