DE10250710A1

DE10250710A1 - New use of dioxocin-5-one derivatives

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Publication number: DE10250710A1
Application number: DE10250710A
Authority: DE
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2002-10-31
Filing date: 2002-10-31
Publication date: 2004-05-19
Also published as: WO2004039364A1; AU2003274043A1

Abstract

Die Anmeldung betrifft die Verwendung von bekannten Dioxocin-5-on-Derivaten als Inhibitoren des Cholesterin-Ester-Transfer-Troteins (CETP) sowie Arzneimittel zur Stimulierung des Reversen Cholesterintransports, enthaltend Dioxocin-5-on-Derivate.The application relates to the use of known dioxocin-5-one derivatives as inhibitors of cholesterol ester transfer trotein (CETP) and medicaments for stimulating the reverse cholesterol transport containing dioxocin-5-one derivatives.

Description

Die Anmeldung betrifft die Verwendung von bekannten Dioxocin-5-on-Derivaten als Inhibitoren des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) sowie Arzneimittel zur Stimulierung des Reversen Cholesterintransports enthaltend Dioxocin-5-on-Derivate.The registration concerns the use of known dioxocin-5-one derivatives as inhibitors of the cholesterol ester transfer protein (CETP) and medicines to stimulate reverse cholesterol transport containing dioxocin-5-one derivatives.

Die erfindungsgemäß verwendeten Dioxocin-5-on-Derivate und deren Herstellung sind aus der EP-A-411 268 bekannt. Ferner wird in dieser Patentanmeldung eine auf ANP-Freisetzung basierende Wirkung dieser Verbindungen und die daraus resultierende mögliche Verwendung als Antihypertensiva, zur Behandlung der Herzinsuffizienz, sowie als Koronartherapeutika oder Therapeutikum der Digitalisvergiftungen beschrieben.The dioxocin-5-one derivatives used according to the invention and their preparation are from EP-A-411 268 known. Furthermore, this patent application describes an ANP release-based action of these compounds and the resulting possible use as antihypertensives, for the treatment of heart failure, and as coronary therapeutics or therapeutic agents of digitalis poisoning.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Dioxocin-5-on-Derivate hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) sind und ferner den Reversen Cholesterintransport stimulieren. Dadurch besitzen diese Verbindungen weitere wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können auch zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die über diesen Mechanismus beeinflusst werden können.It has now surprisingly been found that the dioxocin-5-one derivatives are potent inhibitors of cholesterol ester transfer protein (CETP) and also stimulate reverse cholesterol transport. As a result, these compounds have other valuable pharmacological Properties and can can also be used to prevent and treat diseases, the above this mechanism can be influenced.

Durch Arteriosklerose bedingte Koronare Herzerkrankungen gehören zu den Haupttodesursachen in der modernen Gesellschaft. In einer Vielzahl von Studien konnte gezeigt werden, dass niedrige Plasmaspiegel des HDL-Cholesterins ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung von Arteriosklerose darstellt (Barter and Rye, Atherosclerosis, 121, 1–12 (1996)). HDL (high density lipoprotein) stellt neben LDL (low density lipoprotein) und VLDL (very low density lipoprotein) eine Klasse von Lipoproteinen dar, deren wichtigste Funktion der Transport von Lipiden, wie zum Beispiel Cholesterin, Cholesterinester, Triglyceriden, Fettsäuren oder Phospholipiden, im Blut ist. Hohe LDL-Cholestrinspiegel (> 180 mg/dl) sowie niedrige HDL-Cholesterinspiegel (< 35 mg/dl) tragen wesentlich zur Entwicklung von Arteriosklerose bei. Neben koronaren Herzerkrankungen werden auch periphäre Gefäß erkrankungen sowie Schlaganfall durch ungünstige HDL/LDL-Verhältnisse in ihrer Entstehung gefördert. Neue Methoden zur Erhöhung von HDL-Cholesterin im Plasma stellen demzufolge eine therapeutisch sinnvolle Bereicherung bei der Vorbeugung und Behandlung von Arteriosklerose und der damit verbundenen Krankheiten dar.Coronary arteries due to arteriosclerosis Heart disease include to the main causes of death in modern society. In a A large number of studies have shown that the plasma levels are low HDL cholesterol is an important risk factor for the development of arteriosclerosis (Barter and Rye, Atherosclerosis, 121, 1-12 (1996)). HDL (high density lipoprotein) and LDL (low density lipoprotein) and VLDL (very low density lipoprotein) a class of lipoproteins whose most important function is the transport of lipids, such as Example cholesterol, cholesterol esters, triglycerides, fatty acids or Phospholipids, is in the blood. High LDL cholestrin levels (> 180 mg / dl) and low HDL cholesterol levels Wear (<35 mg / dl) essential to the development of atherosclerosis. In addition to coronary arteries Heart disease also becomes peripheral vascular disease as well as stroke by unfavorable HDL / LDL ratios promoted in their emergence. New methods of raising of HDL cholesterol in plasma are therefore therapeutic useful enrichment in the prevention and treatment of arteriosclerosis and related diseases.

Cholesterinester Transfer Protein (CETP) mediiert den Austausch von Cholesterinestern und Triglyceriden zwischen den verschiedenen Lipoproteinen im Blut (Tall, J. Lipid Res., 34, 1255–74 (1993)). Von besonderer Bedeutung ist dabei der Transfer von Cholesterinestern vom HDL auf das LDL, der zu einer Senkung der HDL-Cholesterin- Plasmaspiegel führt. Die Inhibition von CETP sollte demzufolge eine Erhöhung der Plasmaspiegel des HDL-Cholesterins und eine Absenkung der Plasmaspiegel des LDL-Cholesterins bewirken und damit zu einer therapeutisch nützlichen Beeinflussung des Lipidprofils im Plasma führen (McCarthy, Medicinal Res. Revs., 13, 139–59 (1993); Sitori, Pharmac. Ther., 67, 443–47, (1995); Swenson, J. Biol. Chem., 264, 14318 (1989)).Cholesterol ester transfer protein (CETP) mediates the exchange of cholesterol esters and triglycerides between the different lipoproteins in the blood (Tall, J. Lipid Res., 34, 1255-74 (1993)). The transfer of cholesterol esters is of particular importance from the HDL to the LDL, which leads to a lowering of the HDL cholesterol plasma level leads. The inhibition of CETP should therefore increase the Plasma levels of HDL cholesterol and a decrease in plasma levels of LDL cholesterol and thus a therapeutically useful one Influence the lipid profile in plasma (McCarthy, Medicinal Res. Revs., 13, 139-59 (1993); Sitori, Pharmac. Ther., 67, 443-47, (1995); Swenson, J. Biol. Chem., 264, 14318 (1989)).

Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Dioxocin-5-on-Derivaten der Formel (I),

in welcher
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alky1, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls durch Halogen, Azido, Imino, hydroxysubstituiertes Imino, Hydroxy, Cyano, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder durch einen 3- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, oder durch Aryl oder Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, die ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Phenoxy, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch einen Rest der Formel

oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰, -COR¹¹ oder -OR¹² substituiert sind,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alky1 mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -S(O)-_pR¹³ bedeuten,
R¹¹ Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
worin
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹² Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Formyl, Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(O)-_pR¹³ bedeutet,
worin
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R¹³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
worin
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R¹² geradkettiges oder verzweigtes Alky1 oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Cyano substituiert sein kann,
oder durch einen 3- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰, -COR¹¹ oder -OR¹² substituiert ist,
worin
R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² die oben angegebene Bedeutung haben
oder durch einen Rest der Formel

substituiert ist,
oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert ist,
oder
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und jeweils für Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro,
für einen 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff, Pyrid-3-yl-methojodid, oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, die ihrerseits durch Halogen, Cyano, Phenyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert sein können,
oder
für Cycloalkenyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen, für eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰, -COR¹¹ oder -OR¹² stehen,
worin
R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R⁵ und R⁶, R⁶ und R⁷oder R⁷ und R⁸ jeweils gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Carbocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰-COR¹¹ oder -OR¹² substituiert ist,
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy oder eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰, -COR¹¹ oder -OR¹² substituiert ist,
worin
R⁹, R¹ ⁰, R¹¹ und R¹² die oben angegebene Bedeutung haben,
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Halogen, Alky1, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ substituiert ist,
worin
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben
oder
R¹⁴ und R¹⁵ gemeinsam einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus bilden
und deren physiologisch unbedenklichen Salze,
zur Stimulierung des Reversen Cholesterintransports und zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen, die über die Inhibiierung des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) beeinflusst werden.The invention therefore relates to the use of dioxocin-5-one derivatives of the formula (I)

in which
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ^{8 are the} same or different and are each hydrogen or
stand for straight-chain or branched alkylthio, alky1, alkenyl or alkynyl each having up to 12 carbon atoms, which are optionally substituted by halogen, azido, imino, hydroxy-substituted imino, hydroxy, cyano, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or by a 3- to 7- carbon atom membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series nitrogen, sulfur or oxygen, or with aryl or aryloxy with 6 to 10 carbon atoms, which in turn are up to 3 times the same or different by halogen, nitro, phenyl, Phenoxy, cyano, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 8 carbon atoms, can be substituted, or by a radical of the formula

or are substituted by a group of the formula -NR ⁹ R ¹⁰ , -COR ¹¹ or -OR ¹² ,
wherein
R ⁹ and R ^{10 are} identical or different and each represents hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms or a group of the formula -S (O) - _p R ¹³ ,
R ¹¹ denotes hydrogen, hydroxy, straight-chain or branched alkyl or alkoxy with up to 10 carbon atoms, phenyl, aryl with 6 to 10 carbon atoms or the group -NR ⁹ R ¹⁰ ,
wherein
R ⁹ and R ^{10 have} the meaning given above,
R ^{12 is} hydrogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, formyl, acyl having up to 8 carbon atoms, tetrahydropyranyl, trifluoromethoxy or a group of the formula -S (O) - _p R ¹³ ,
wherein
p represents a number 1 or 2,
R ¹³ denotes straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or the group -NR ⁹ R ¹⁰ ,
wherein
R ⁹ and R ^{10 have} the meaning given above,
or
R ¹² denotes straight-chain or branched alkyl or alkenyl having up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy, halogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, alkoxy or alkoxycarbonyl having up to 8 carbon atoms, or by aryl having 6 to 10 carbon atoms, which in turn can be substituted by halogen, hydroxyl, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 8 carbon atoms, nitro or cyano,
or is substituted by a 3- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle having up to 4 heteroatoms from the sulfur, oxygen or nitrogen series or by a group of the formula -NR ⁹ R ¹⁰ , -COR ¹¹ or -OR ¹² ,
wherein
R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ^{12 have} the meaning given above
or by a residue of the formula

is substituted,
or aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen, hydroxy, nitro or cyano,
or
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ^{8 are the} same or different and each represents halogen, cyano, hydroxy, nitro,
represents a 3- to 7-membered heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series sulfur, oxygen or nitrogen, pyrid-3-yl-methojodide, or aryl with 6 to 10 carbon atoms, which in turn are represented by halogen, cyano, phenyl, Nitro, straight-chain or branched alkyl or alkoxy, each with up to 8 carbon atoms or hydroxy, can be substituted,
or
represent cycloalkenyl having 3 to 8 carbon atoms, represent a group of the formula -NR ⁹ R ¹⁰ , -COR ¹¹ or -OR ¹² ,
wherein
R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ^{12 have} the meaning given above,
or
R ⁵ and R ⁶ , R ⁶ and R ⁷ or R ⁷ and R ⁸ each together form a saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocycle, optionally with nitro, cyano, hydroxy, straight-chain or branched alkyl up to 8 carbon atoms, or substituted by a group of the formula -NR ⁹ R ¹⁰ -COR ¹¹ or -OR ¹² ,
R ¹⁴ and R ^{15 are the} same or different and each represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, which may be replaced by halogen, nitro, cyano, hydroxy or a group of the formula -NR ⁹ R ¹⁰ , -COR ¹¹ or - OR ^{12 is} substituted,
wherein
R ⁹ , R ¹ ⁰ , R ¹¹ and R ^{12 have} the meaning given above,
Aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by nitro, cyano, halogen, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl having up to 8 carbon atoms or by a group of the formula -NR ⁹ R ¹⁰ ,
wherein
R ⁹ and R ^{10 have} the meaning given above
or
R ¹⁴ and R ¹⁵ together form a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated carbocycle
and their physiologically acceptable salts,
for the stimulation of reverse cholesterol transport and for the production of medicines for the prevention and treatment of diseases which are influenced by the inhibition of cholesterol ester transfer protein (CETP).

Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet,
in welcher
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden durch folgende Reste wie Fluor, Chlor, Brom, Azido, Imino, hydroxysubstituiertes Imino, Hydroxy, Cyano, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder durch Pyrryl, Morpholino, Piperidyl oder Oxiranyl oder durch Phenyl substituiert sind, die ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Phenyl, Phenoxy, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch einen Rest der Formel

oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰, -COR¹¹ oder -OR¹² substituiert sind,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -S(O)-_pR¹³ bedeuten,
R¹¹ Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl oder die Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
worin
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹² Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Formyl, Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen Tetrahydropyranyl, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(O)-_pR^l3 bedeutet,
worin
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R¹³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
worin
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
R¹² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden durch folgende Reste wie Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, oder durch Oxiranyl, Pyrimidyl, Pyridyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰, -COR¹¹ oder -OR¹² substituiert ist,
worin
R⁹, R¹ ⁰, R¹¹ und R¹² die oben angegebene Bedeutung haben
oder durch einen Rest der Formel

substituiert ist,
oder
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und jeweils für Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Hydroxy, Nitro, Pyrid-3-yl-methojodid, 2,3-Dihydrofuryl, Furyl, Pyridyl, Thienyl, Dihydropyranyl, Thiazolyl, Oxiranyl oder für Phenyl stehen, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert sind, oder für Cyclobutenyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl stehen, für eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹ ⁰, -COR¹¹ oder -OR¹² stehen,
worin
R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R⁵ und R⁶, R⁶ und R⁷oder R⁷ und R⁸ gemeinsam für Phenyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen,
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰, -COR¹¹ oder -OR¹² substituiert ist,
worin
R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Alky1, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ substituiert ist,
worin
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben
und deren physiologisch unbedenkliche Salze.Compounds of the general formula (I) are preferably used
in which
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ^{8 are the} same or different and are each hydrogen or
represent straight-chain or branched alkylthio, alkyl, alkenyl or alkynyl each having up to 10 carbon atoms, which may optionally be up to 4 times the same or different due to the following radicals such as fluorine, chlorine, bromine, azido, imino, hydroxy-substituted imino, hydroxy, cyano, Cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or by pyrryl, morpholino, piperidyl or oxiranyl or by phenyl, which in turn are up to 3 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, phenyl, phenoxy, cyano, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 6 carbon atoms, can be substituted, or by a radical of the formula

or are substituted by a group of the formula -NR ⁹ R ¹⁰ , -COR ¹¹ or -OR ¹² ,
wherein
R ⁹ and R ^{10 are} identical or different and each represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, phenyl or a group of the formula -S (O) - _p R ¹³ ,
R ¹¹ denotes hydrogen, hydroxyl, straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 8 carbon atoms, phenoxy, phenyl or the group -NR ⁹ R ¹⁰ ,
wherein
R ⁹ and R ^{10 have} the meaning given above,
R ¹² denotes hydrogen, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, formyl, acyl with up to 6 carbon atoms tetrahydropyranyl, trifluoromethoxy or a group of the formula -S (O) - _p R ¹³ ,
wherein
p represents a number 1 or 2,
R ¹³ denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or the group -NR ⁹ R ¹⁰ ,
wherein
R ⁹ and R ^{10 have} the meaning given above, or
R ¹² denotes straight-chain or branched alkyl or alkenyl with up to 8 carbon atoms, which may be up to 4 times the same or different by the following radicals such as hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, alkoxy or alkoxycarbonyl with up to 6 Carbon atoms, or substituted by phenyl, which in turn can be substituted by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 6 carbon atoms, nitro or cyano, or by oxiranyl, pyrimidyl, pyridyl or by a group of Formula -NR ⁹ R ¹⁰ , -COR ¹¹ or -OR ^{12 is} substituted,
wherein
R ⁹ , R ¹ ⁰ , R ¹¹ and R ^{12 have} the meaning given above
or by a residue of the formula

is substituted,
or
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ^{8 are the} same or different and are each for fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, hydroxy, nitro, pyrid-3-yl methoiodide, 2,3-dihydrofuryl, furyl, pyridyl, thienyl, dihydropyranyl, thiazolyl, oxiranyl or phenyl, which are optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, phenyl, straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 6 carbon atoms or hydroxy , or represent cyclobutenyl, cyclopentenyl or cyclohexenyl, represent a group of the formula -NR ⁹ R ¹ ⁰ , -COR ¹¹ or -OR ¹² ,
wherein
R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ^{12 have} the meaning given above,
or
R ⁵ and R ⁶ , R ⁶ and R ⁷ or R ⁷ and R ⁸ together represent phenyl, cyclopentyl or cyclohexyl,
R ¹⁴ and R ^{15 are the} same or different and each represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, optionally by fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy or by a group of the formula -NR ⁹ R ¹⁰ , -COR ¹¹ or -OR ^{12 is} substituted,
wherein
R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ^{12 have} the meaning given above,
or
Is phenyl, which is optionally substituted by nitro, cyano, fluorine, chlorine, bromine, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms or by the group of the formula -NR ⁹ R ¹⁰ ,
wherein
R ⁹ and R ^{10 have} the meaning given above
and their physiologically acceptable salts.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet,
in welcher
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden durch folgende Reste wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, Azido, Imino, hydroxysubstituiertes Imino, Hydroxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Morpholino, Pipericyl, Pyrryl oder durch Oxiranyl oder Phenyl substituiert sind, die ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Phenyl, Phenoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch einen Rest der Formel

oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰, -COR¹¹ oder -OR¹² substituiert sind,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -S(O)-_pR¹³ bedeuten,
R¹ ¹ Wasserstoff, Hydroxy, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy oder mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl oder die Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
worin
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹² Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Formyl, Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(O)-_pR¹³ bedeutet,
worin
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R¹³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder geradkettiges oder verzweigtes Alky1 oder Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch folgende Reste wie Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen, oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder durch Oxiranyl, Pyrimidyl, Pyridyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰, -COR¹¹ oder -OR¹² substituiert ist,
worin
R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² die oben angegebene Bedeutung haben
oder durch einen Rest der Formel

substituiert ist,
oder
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und jeweils für Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy oder Nitro stehen oder für Phenyl, Pyrid-3-yl-methojodid, 2,3-Dihydrofuryl, Pyrryl, Pyridyl, Thienyl, Dihydropyranyl, Thiazolyl oder Oxiranyl stehen, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Methyl, Isopropyl, Phenyl oder Ethoxy substituiert sein können, für Cyclobutenyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl stehen, für eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰, -COR¹¹ oder -OR¹² stehen,
worin
R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alky1 mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
und deren physiologisch unbedenkliche Salze.Compounds of the general formula (I) are particularly preferably used,
in which
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ^{8 are the} same or different and are each hydrogen or
represent straight-chain or branched alkylthio, alkyl, alkenyl or alkynyl each having up to 8 carbon atoms, which may optionally be up to 4 times the same or different due to the following radicals such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, azido, imino, hydroxy-substituted imino, hydroxy, Cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, morpholino, pipericyl, pyrryl or substituted by oxiranyl or phenyl, which in turn are substituted up to 3 times identically or differently by fluorine, chlorine, phenyl, phenoxy or straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 4 carbon atoms can be, or by a radical of the formula

or are substituted by a group of the formula -NR ⁹ R ¹⁰ , -COR ¹¹ or -OR ¹² ,
wherein
R ⁹ and R ^{10 are the} same or different and each represents hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, phenyl or a group of the formula -S (O) - _p R ¹³ ,
R ¹ ^{1 is} hydrogen, hydroxy, trifluoromethyl, straight-chain or branched alkyl or alkoxy or having up to 6 carbon atoms, phenoxy, phenyl or the group —NR ⁹ R ¹⁰ ,
wherein
R ⁹ and R ^{10 have} the meaning given above,
R ¹² denotes hydrogen, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, formyl, acyl with up to 4 carbon atoms, tetrahydropyranyl, trifluoromethoxy or a group of the formula -S (O) - _p R ¹³ ,
wherein
p represents a number 1 or 2,
R ¹³ denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
or straight-chain or branched alkyl or alkenyl having up to 6 carbon atoms, which may be up to 3 times the same or different by the following radicals such as hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, alkoxy or alkoxycarbonyl with up to 4 carbons Substance atoms, or substituted by phenyl, which in turn can be substituted by fluorine, chlorine, hydroxy or alkoxy with up to 4 carbon atoms, or by oxiranyl, pyrimidyl, pyridyl or by a group of the formula -NR ⁹ R ¹⁰ , -COR ¹¹ or -OR ^{12 is} substituted,
wherein
R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ^{12 have} the meaning given above
or by a residue of the formula

is substituted,
or
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ^{8 are the} same or different and each represents fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy or nitro or phenyl, pyrid-3- yl-methoiodide, 2,3-dihydrofuryl, pyrryl, pyridyl, thienyl, dihydropyranyl, thiazolyl or oxiranyl, which in turn can be substituted by fluorine, chlorine, methyl, isopropyl, phenyl or ethoxy, stand for cyclobutenyl, cyclopentenyl or cyclohexenyl, for are a group of the formula -NR ⁹ R ¹⁰ , -COR ¹¹ or -OR ¹² ,
wherein
R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ^{12 have} the meaning given above,
R ¹⁴ and R ^{15 are} identical or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or phenyl,
and their physiologically acceptable salts.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia),

in welcher
R⁵, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen stehen, und
R⁸ für geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Azido, Imino, hydroxysubstituiertes Imino, Hydroxy, Cyano, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder durch einen 3- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, oder durch Aryl oder Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, die ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Phenoxy, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch einen Rest der Formel

oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰, -COR¹¹ oder -OR¹² substituiert sind,
worin
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -S(O)-_pR^l3 bedeuten,
R¹¹ Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
worin
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
R¹² Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Formyl, Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -S(O)-_pR¹³ bedeutet,
worin
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R¹³ geradkettiges oder verzweigtes Alky1 mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR⁹R¹⁰ bedeutet,
worin
R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
R¹² geradkettiges oder verzweigtes Alky1 oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen,. Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Cyano substituiert sein kann,
oder durch einen 3- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰, -COR¹¹ oder -OR¹² substituiert ist,
worin
R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² die oben angegebene Bedeutung haben
oder durch einen Rest der Formel

substituiert ist,
oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert ist.
Bevorzugt werden Verbindungen der die Formel (I) bzw.(Ia) verwendet, in denen R⁶ für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl steht.
Bevorzugt werden Verbindungen der die Formel (I) bzw.(Ia) verwendet, in denen R⁵ und R⁷ unabhängig voneinander für Halogen, insbesondere Brom, Vinyl und insbesondere Wasserstoff stehen.
Bevorzugt werden Verbindungen der die Formel (I) bzw.(Ia) verwendet, in denen R⁸ für die Gruppe oder -OR¹² steht, wobei R¹² die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Die pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen kann mittels bekannter CETP-Inhibitions-Tests ermittelt werden.The invention relates in particular to the use of the compounds of the general formula (Ia),

in which
R ⁵ , R ⁶ and R ^{7 are the} same or different and each represents hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, nitro or straight-chain or branched alkylthio, alkyl, alkenyl or alkynyl each having up to 12 carbon atoms, and
R ^{8 stands} for straight-chain or branched alkylthio, alkyl, alkenyl or alkynyl each having up to 12 carbon atoms, which may optionally be substituted by halogen, azido, imino, hydroxy-substituted imino, hydroxy, cyano, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or by a 3 to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series nitrogen, sulfur or oxygen, or with aryl or aryloxy with 6 to 10 carbon atoms, which in turn are up to 3 times the same or different by halogen, nitro, Phenyl, phenoxy, cyano, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 8 carbon atoms, can be substituted, or by a radical of the formula

or are substituted by a group of the formula -NR ⁹ R ¹⁰ , -COR ¹¹ or -OR ¹² ,
wherein
R ⁹ and R ^{10 are} identical or different and each represents hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms or a group of the formula -S (O) - _p R ¹³ ,
R ¹¹ denotes hydrogen, hydroxy, straight-chain or branched alkyl or alkoxy with up to 10 carbon atoms, phenoxy, aryl with 6 to 10 carbon atoms or the group -NR ⁹ R ¹⁰ ,
wherein
R ⁹ and R ^{10 have} the meaning given above,
R ^{12 is} hydrogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, formyl, acyl having up to 8 carbon atoms, tetrahydropyranyl, trifluoromethoxy or a group of the formula -S (O) - _p R ¹³ ,
wherein
p represents a number 1 or 2,
R ¹³ denotes straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or the group -NR ⁹ R ¹⁰ ,
wherein
R ⁹ and R ^{10 have} the meaning given above,
or
R ¹² denotes straight-chain or branched alkyl or alkenyl having up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy, halogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, alkoxy or alkoxycarbonyl having up to 8 carbon atoms, or by aryl having 6 to 10 carbon atoms, which in turn by halogen. Hydroxy, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 8 carbon atoms, nitro or cyano, can be substituted,
or is substituted by a 3- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle having up to 4 heteroatoms from the sulfur, oxygen or nitrogen series or by a group of the formula -NR ⁹ R ¹⁰ , -COR ¹¹ or -OR ¹² ,
wherein
R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ^{12 have} the meaning given above
or by a residue of the formula

is substituted,
or aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen, hydroxy, nitro or cyano.
Compounds of the formula (I) or (Ia) in which R ^{6 is} alkyl having 1 to 4 carbon atoms, in particular methyl, are preferably used.
Compounds of the formula (I) or (Ia) in which R ⁵ and R ⁷ independently of one another represent halogen, in particular bromine, vinyl and in particular hydrogen are preferably used.
Compounds of the formula (I) or (Ia) in which R ^{8 represents} the group or -OR ¹² are preferably used, where R ^{12 has} the meanings given above.
The pharmacological activity of these compounds can be determined using known CETP inhibition tests.

Die erfindungsgemäße neue Verwendung der bekannten Dioxocin-5-on-Derivate eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und bisher eingesetzten Präparaten zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich vorzugsweise durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbesondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus.The new use according to the invention of the known Open dioxocin-5-one derivatives another treatment alternative and provide enrichment the pharmacy. In comparison to the known and previously used preparations show the compounds of the invention an improved spectrum of activity. They prefer to excel by great specificity, good compatibility and fewer side effects, especially in the cardiovascular area out.

Insbesondere bewirken die Dioxocin-5-on-Derivate eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels (Low Density Lipoprotein) im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels (High Density Lipoprotein). Sie können deshalb zur Behandlung und Prävention von Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien oder Arteriosklerose eingesetzt werden. Die Dioxocin-5-on Derivate können darüber hinaus auch zur Behandlung und Prävention von Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity) eingesetzt werden. Die Dioxocin-5-on Derivate eignen sich weiterhin zur Behandlung und Prävention von Schlaganfällen (Stroke) und der Alzheimer'schen Krankheit.In particular, the dioxocin-5-one derivatives have an effect a decrease in LDL cholesterol (Low Density Lipoprotein) in the blood while increasing the HDL cholesterol level (high density lipoprotein). So you can for treatment and prevention from hypolipoproteinemia, dyslipidemias, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or arteriosclerosis. The dioxocin-5-one derivatives can also also for treatment and prevention of obesity and obesity. The Dioxocin-5-one derivatives are also suitable for treatment and prevention of strokes and Alzheimer's Illness.

Die Dioxocin-5-on-Derivate können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe Antidiabetika, Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyromimetika, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Genexpression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durchblutungsfördernde Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Aldose-Reduktase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Anorektika, Lipase-Inhibitoren und PPAR-Agonisten zur Behandlung und Prävention verabreicht werden.The dioxocin-5-one derivatives can be used alone and, if necessary, also in combination with other active ingredients, preferably from the group of antidiabetic, antioxidant, cytostatic, calcium antagonist, blood pressure lowering agents, thyromimetics, inhibitors of HMG-CoA reductase, inhibitors of HMG-CoA reductase gene expression, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, blood circulation-promoting agents, platelet aggregation inhibitors, anticoagulants, angiotensin II cholesterol receptor antagonists, cholesterol receptor antagonists Inhibitors, aldose reductase inhibitors, fibrates, niacin, anorectics, lipase inhibitors and PPAR agonists are administered for treatment and prevention.

Bevorzugt sind die Kombination der Dioxocin-5-on-Derivate der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylasehemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidaemien, der Fettsucht (Adipositas) und des Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin.The combination of the Dioxocin-5-one derivatives of the general formula (I) with a glucosidase and / or amylase inhibitors for the treatment of familial hyperlipidaemia, obesity (Obesity) and diabetes mellitus. Glucosidase and / or amylase inhibitors Within the scope of the invention are, for example, acarbose, adiposins, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q and Salbostatin.

Bevorzugt ist auch die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der oben aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel (I).The combination is also preferred Acarbose, Miglitol, Emiglitate or Voglibose with any of the above listed Compounds of the general formula (I).

Weiterhin bevorzugt sind Kombination der Dioxocin-5-on-Derivate mit Cholesterin senkenden Statinen, HDL erhöhenden Prinzipien, Gallensäure- Absorptionsblockern, Cholesterin-Absorptionsblockern, gefäßwirksamen Prinzipien oder ApoB-senkenden Prinzipien, um Dyslipidemien, kombinierte Hyperlipidemien, Hypercholesterolemien oder Hypertriglyceridemien zu behandeln.Combination is also preferred of the dioxocin-5-one derivatives with cholesterol-lowering statins, HDL increasing Bile acid principles Absorption blockers, cholesterol absorption blockers, vascular Principles or ApoB-lowering principles combined to dyslipidemics Hyperlipidemics, hypercholesterolemics or hypertriglyceridemics to treat.

Die genannten Kombinationn sind auch zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkrankungen (z.B. Myokardinfarkt) einsetzbar.The combinations mentioned are also to the primary or secondary prevention coronary heart diseases (e.g. myocardial infarction) can be used.

Statine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin und Cerivastatin. ApoB senkende Mittel sind zum Beispiel MTP-Inhibitoren, gefäßwirksame Prinzipien können beispielsweise – aber nicht exklusiv – Adhäsionsinhibitoren, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, Zell-Proliferations-Inhibitoren oder dilatative wirksame Substanzen sein.Statins are within the scope of the invention for example lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin and Cerivastatin. ApoB reducing agents are MTP inhibitors, for example, vascular principles can - but not exclusive - adhesion inhibitors, Chemokine receptor antagonists, Cell proliferation inhibitors or dilating substances his.

Bevorzugt ist die Kombination von Statinen oder ApoB-Inhibitoren mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).The combination of is preferred Statins or ApoB inhibitors with one of the compounds according to the invention listed above of the general formula (I).

Die Wirkstoffe können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.The active ingredients can be systemic and / or local Act. For this purpose you can they are applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant.

Für diese Applikationswege können die Wirkstoffe in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For these application routes can the active ingredients are administered in suitable application forms.

Für die orale Applikation eignen sich bekannte, die Wirkstoffe schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.For Oral application are known, the active ingredients are quick and / or modified delivery forms of application, such as tablets (Uncoated as well as coated Tablets, e.g. tablets coated with enteric coatings or Film-coated tablets), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, Suspensions and solutions.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraartiell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.Parenteral administration can bypassing a resorption step (intravenous, intraartial, intracardial, intraspinal or intralumbal) or with activation absorption (intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal). For parenteral application are suitable as application forms Injection and infusion preparations in the form of solutions, Suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen / -lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augen-präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.For the other application routes are e.g. Inhalation dosage forms (e.g. powder inhalers, nebulizers), nose drops / solutions, sprays; Tablets to be applied lingually, sublingually or buccally or capsules, suppositories, ear and eye preparations, vaginal capsules, aqueous Suspensions (lotions, shake mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder or implants.

Die Dioxocin-5-on-Derivate werden zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und Behandlung der oben genannten Erkrankungen verwendet.The dioxocin-5-one derivatives will for the manufacture of medicines for prevention and treatment of the diseases mentioned above.

Arzneimittel werden in bekannter Weise durch Überführen der Dioxocin-5-on-Derivate in die üblichen Formulierungen, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, hergestellt. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B.Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.Medicines are known in Way by transferring the Dioxocin-5-one derivatives in the usual wording, such as tablets, coated tablets, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, Suspensions and solutions, manufactured. This is done using inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These include excipients (e.g. microcrystalline cellulose), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), Emulsifiers (e.g. sodium dodecyl sulfate), dispersants (e.g. Polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural biopolymers (e.g. albumin), Stabilizers (e.g. antioxidants such as ascorbic acid), dyes (e.g. inorganic Pigments such as iron oxides) or taste and / or smell. Here, the therapeutically active compound should be in one Concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture is present, i.e. in amounts sufficient to give the indicated dosage range to reach.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.The formulations are, for example produced by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, where e.g. in the case of using water as a diluent optionally organic solvents as auxiliary solvent can be used.

Die intravenöse, parenterale, perlinguale und insbesondere oral Applikation sind bevorzugt.The intravenous, parenteral, perlingual and especially oral application are preferred.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.In the case of parenteral use, solutions of the active ingredient can be used appropriately Neter liquid carrier materials are used.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.In general, it has proven to be beneficial proven to be intravenous Application amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg body weight to give effective results, and oral Application is the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably 0.01 to 20 mg / kg and very particularly preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der An des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary be different from the amounts mentioned, depending on of body weight or the type of application route, the individual behavior towards the Drug, the type of its formulation and the time or Interval at which the administration takes place. So it can be in some make be sufficient with less than the aforementioned minimum amount get along while in other cases the specified upper limit was exceeded must become. In the case of application of larger quantities, it can be recommended be spread over the day in several separate doses.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die Erfindung wird dadurch nicht auf die Beispiele beschränkt.The following examples serve In order to explain the invention. The invention is not thereby limited to the examples limited.

A. CETP-Inhibitions-TestungA. CETP inhibition testing

A1. Gewinnung von CETPA1. Obtaining CETP

CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugation und Säulenchromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von 1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50.000 Upm bei 4°C zentrifugiert. Die Bodenfraktion (d>1,21 g/ml) wird auf eine Sephadex^®Phenyl-Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 m NaCl/0,001 m TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50mM NaAcetat pH 4,5 dialysiert und auf eine CM-Sepharose^® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen. Mit einem linearen Gradienten (0–1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die gepoolten CETP-Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4 dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q^®-Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.CETP is obtained from human plasma by differential centrifugation and column chromatography in a partially purified form and used for the test. For this purpose, human plasma is adjusted to a density of 1.21 g per ml with NaBr and centrifuged at 50,000 rpm at 4 ° C. for 18 h. The bottom fraction (d> 1.21 g / ml) is applied to a Sephadex ^® Phenyl-Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) column, washed with 0.15 m NaCl / 0.001 m TrisHCl pH 7.4 and then with distilled water. Water eluted. The CETP-active fractions are pooled, dialyzed against 50 mM Na acetate pH 4.5 and applied to a CM-Sepharose ^® (Fa. Pharmacia) column. Elution is then carried out using a linear gradient (0-1 M NaCl). The pooled CETP fractions are dialysed against 10 mM Tris-HCl pH 7.4, then further purified by chromatography on a Mono Q ^® column (Fa. Pharmacia).

A2. CETP- Fluor.-TestA2. CETP fluorine test

Messung der CETP-katalysierten Übertragung eines fluoreszierenden Cholesterinesters zwischen Liposomen – modifiziert nach der Vorschrift von Bisgaier et al., J.Lipid Res. 34, 1625 (1993).Measurement of CETP-catalyzed transmission of a fluorescent cholesterol ester between liposomes - modified according to the instructions of Bisgaier et al., J. Lipid Res. 34, 1625 (1993).

Zur Herstellung der Donorliposomen wird 1 mg Cholesteryl 4,4-difluoro-5,7-dimethyl-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacene-3-dodecanoate (cholesteryl BODIPY^® FL C₁₂, Fa. Molecular Probes) mit 5,35 mg Triolein und 6,67 mg Phosphatidylcholin am Ultraschallbad unter leichtem Erwärmen in 600 μl Dioxan gelöst und diese Lösung sehr langsam unter Ultrabeschallung zu 63 ml 50mM Tris/HCl, 150 mM NaCl, 2 mM EDTA Puffer pH 7,3 bei RT gegeben.To produce the donor liposomes, 1 mg cholesteryl 4,4-difluoro-5,7-dimethyl-4-bora-3a, 4a-diaza-s-indacene-3-dodecanoate (cholesteryl BODIPY ^® FL C ₁₂ , from Molecular Probes) with 5.35 mg triolein and 6.67 mg phosphatidylcholine in an ultrasound bath with gentle warming in 600 μl dioxane and this solution very slowly under ultrasonication to 63 ml 50mM Tris / HCl, 150mM NaCl, 2mM EDTA buffer pH 7.3 Given RT.

Die Suspension wird anschließend unter N₂-Atmosphäre 30 Minuten im Brauksonultraschallbad bei ca. 50 Watt beschallt, wobei die Temperatur auf ca. 20°C gehalten wurde.The suspension is then sonicated under an N ₂ atmosphere for 30 minutes in a brewing ultrasonic bath at about 50 watts, the temperature being kept at about 20 ° C.

Die Akzeptorliposomen werden analog aus 86 mg Cholesteryloleat, 20 mg Triolein und 100 mg Phosphatidylcholin gelöst in 1,2 ml Dioxan und 114 ml obigen Puffers durch 30 Minuten ultrabeschallen bei 50 Watt (20°C) gewonnen.The acceptor liposomes become analog from 86 mg cholesteryl oleate, 20 mg triolein and 100 mg phosphatidylcholine solved sonicated in 1.2 ml of dioxane and 114 ml of the above buffer for 30 minutes at 50 watts (20 ° C) won.

Zur Testung werden ein Testmix bestehend aus 1 Teil obigen Puffers, 1 Teil Donorliposomen und 2 Teilen Akzeptorliposomen verwendet.A test mix is available for testing from 1 part of the above buffer, 1 part of donor liposomes and 2 parts of acceptor liposomes used.

80 μl Testmix werden mit 1–3 μg angereicherter CETP-Fraktion, gewonnen über hydrophobe Chromatografie aus Humanplasma, sowie 2 μl der zu untersuchenden Substanz in DMSO versetzt und 4 Stunden bei 37°C inkubiert.80 μl test mix are enriched with 1–3 μg CETP Group won over hydrophobic chromatography from human plasma, and 2 μl of investigating substance in DMSO and incubated at 37 ° C for 4 hours.

Die Veränderung der Fluoreszenz bei 485/535 nm ist ein Maß für den CE-Transfer, die Hemmung des Transfers im Vergleich zum Kontrollansatz ohne Substanz wird ermittelt.The change in fluorescence 485/535 nm is a measure of the CE transfer, the inhibition of transfer compared to the control approach without substance is determined.

A3. Gewinnung von radioaktiv markiertem HDLA3. Extraction of radioactive marked HDL

50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von 1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm zentrifugiert. Die Oberphase wird zur Gewinnung von kaltem LDL verwendet. Die Unterphase wird gegen 3·4 l PDB-Puffer (10 mM Tris/HCl pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02 % NaN₃) dialysiert. Pro 10 ml Retentatvolumen wird anschließend 20 μl 3H-Cholesterin (Dupont NET-725; 1 -μC/μl gelöst in Ethanol !) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N₂ inkubiert.50 ml of fresh human EDTA plasma is adjusted to a density of 1.12 with NaBr and centrifuged at 4 ° C. in a Ty 65 rotor for 18 h at 50,000 rpm. The upper phase is used to obtain cold LDL. The lower phase is dialyzed against 3 × 4 l PDB buffer (10 mM Tris / HCl pH 7.4, 0.15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.02% NaN ₃ ). 20 μl 3H-cholesterol (Dupont NET-725; 1 -μC / μl dissolved in ethanol!) Are then added per 10 ml retentate volume and incubated for 72 h at 37 ° C. under N ₂ .

Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die Oberphase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradientenzentrifugation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit NaBr auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in Zentrifugenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21 sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38.000 Upm und 20°C im SW 40-Rotor zentrifugiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21 liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen 3·100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.The mixture is then adjusted to a density of 1.21 with NaBr and centrifuged in a Ty 65 rotor for 18 h at 50,000 rpm at 20 ° C. The upper phase is won and the lipoprotein fractions are purified by gradients trifugation. For this purpose, the isolated, labeled lipoprotein fraction is adjusted to a density of 1.26 with NaBr. 4 ml of this solution are overlaid in centrifuge tubes (SW 40 rotor) with 4 ml of a solution of density 1.21 and 4.5 ml of a solution of 1.063 (sealing solutions made of PDB buffer and NaBr) and then 24 hours at 38,000 rpm and centrifuged at 20 ° C in the SW 40 rotor. The intermediate layer containing the marked HDL and lying between the density 1.063 and 1.21 is dialyzed against 3 × 100 volumes of PDB buffer at 4 ° C.

Das Retentat enthält radioaktiv markiertes ³H-CE-HDL, das auf ca. 5 × 10⁶ cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.The retentate contains radioactively labeled ³ H-CE-HDL, which is set to approx. 5 × 10 ⁶ cmp per ml and used for the test.

A4. CETP-SPA-TestA4. CETP SPA test

Zur Testung der CETP-Aktivität wird die Übertragung von ³H-Cholesterolestervon humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.To test CETP activity, the transfer of ³ H-cholesterol esters from human HD lipoproteins to biotinylated LD lipoproteins is measured.

Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA^®beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintillation Counter bestimmt.The reaction is ended by adding streptavidin- ^SPA® beads (from Amersham) and the radioactivity transferred is determined directly in the liquid scintillation counter.

Im Testansatz werden 10 μl HDL ³H-Cholesterolester (∼ 50.000 cpm) mit 10 μl Biotin-LDL (Fa. Amersham) in 50 mM Hepes / 0,15 m NaCl / 0,1 % Rinderserumalbumin / 0,05 % NaN₃ pH 7,4 mit 10 μl CETP (1 mg/ml) und 3 μl Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10 % DMSO / 1 % RSA gelöst), für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 μl der SPA-Streptavidin-Bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 μl Puffer, 10 μl CETP bei 4°C sowie 10 μl CETP bei 37°C.In the test mixture, 10 μl HDL ³ H-cholesterol esters (∼ 50,000 cpm) with 10 μl biotin-LDL (from Amersham) in 50 mM Hepes / 0.15 m NaCl / 0.1% bovine serum albumin / 0.05% NaN ₃ pH 7.4 with 10 μl CETP (1 mg / ml) and 3 μl solution of the substance to be tested (dissolved in 10% DMSO / 1% RSA), incubated for 18 h at 37 ° C. Then 200 μl of the SPA streptavidin bead solution (TRKQ 7005) are added, incubated for 1 h while shaking and then measured in a scintillation counter. Corresponding incubations with 10 μl buffer, 10 μl CETP at 4 ° C. and 10 μl CETP at 37 ° C. serve as controls.

Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird als 100 % Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC₅₀-Wert angegeben.The activity transferred in the control batches with CETP at 37 ° C. is rated as 100% transfer. The substance concentration at which this transfer is reduced to half is given as the IC ₅₀ value.

B1. Messung der Ex vivo Aktivitätan an transgenen hCETP – MäusenB1. Ex vivo measurement activity at on transgenic hCETP mice

Zur Prüfung auf CETP-inhibitorische Aktivität werden die Substanzen transgenen hCETP-Mäusen aus eigener Zucht (Dinchuk et al. BBA (1995) 1295–301) oral mit der Schlundsonde verabreicht. Dazu werden männliche Tiere einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 3, zugeordnet. Vor der Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung ihrer basalen CETP-Aktivität im Serum Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (T1). Anschließend wird den Tieren die Testsubstanz mit der Schlundsonde verabreicht. Zu bestimmten Zeiten nach Applikation der Testsubstanz wird den Tieren ein zweites Mal Blut durch Punktion entnommen (T2), in der Regel 1, bzw. 3 und 6 h nach Substanzapplikation, gegebenenfalls kann dies aber auch zu einem anderen Zeitpunkt erfolgen.For testing for CETP-inhibitory activity the substances are transgenic hCETP mice from our own breeding (Dinchuk et al. BBA (1995) 1295-301) administered orally with the pharynx. To do this, be male Animals one day before the start of the experiment randomized groups with the same Number of animals, usually n = 3, assigned. Before substance administration each mouse is used to determine their basal CETP activity in serum Blood drawn by puncturing the retroorbital venous plexus (T1). Subsequently the test substance is administered to the animals with the gavage. At certain times after application of the test substance Blood was taken from animals a second time by puncture (T2) Rule 1, or 3 and 6 h after substance application, if necessary this can also be done at another time.

Um die Hemmaktivität einer Substanz bewerten zu können wird für jeden Zeitpunkt, also 1 bzw. 3 oder 6 h, eine entsprechende Kontrollgruppe eingesetzt, deren Tiere nur das Formulierungsmittel ohne Substanz erhalten. Bei den Kontrolltieren erfolgen die zwei Blutentnahmen pro Tier wie bei den substanzbehandelten Tieren, um die Veränderung der CETP-Aktivität ohne Inhibitor über den entsprechenden Versuchszeitraum (1,3 oder 6 h) bestimmen zu können.The inhibitory activity of a To be able to evaluate substance is for a corresponding control group at any time, i.e. 1 or 3 or 6 hours used, whose animals receive only the formulation agent without substance. In the control animals, the two blood samples are taken per animal as with the substance-treated animals to make the change CETP activity without inhibitor over determine the corresponding test period (1, 3 or 6 h) can.

Die Blutproben werden nach Abschluss der Gerinnung zentrifugiert und das Serum wird abpipettiert. The blood samples are taken after completion centrifuged and the serum is pipetted off.

Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird der Cholesterylester-Transport über 4 h bestimmt. Dazu werden in den Testansatz in der Regel 2 μl Serum eingesetzt und der Test wird wie unter „CETP-Fluor.-Test" beschrieben durchgeführt.To determine the CETP activity, the Cholesteryl ester transport via 4 hours. For this purpose, 2 μl serum are usually used in the test mixture and the test is carried out as described under "CETP fluorine test".

Die Differenzen im Cholesterylester-Transport (pM CE·/h (T2) – pM CE·/h (T1)) werden für jedes Tier gerechnet und in den Gruppen gemittelt. Eine Substanz, die zu einem der Zeitpunkte den Cholesterylester-Transport um >20 % herabsetzt wird als wirksam angesehen.The differences in cholesteryl ester transport (pM CE · / h (T2) - pm CE · / h (T1)) are for each animal calculated and averaged in the groups. A substance which at one point in time reduces cholesteryl ester transport by> 20% considered effective.

B2. Messung der in vivo Wirksamkeit an Syrischen GoldhamsternB2. Measurement of in vivo Effectiveness on Syrian golden hamsters

Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Triglyceride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht Testsubstanz in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht. Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird vor Versuchsbeginn durch retro-orbitale Punktion Blut entnommen (ca. 250 μl). Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer Schlundsonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter entzogen und zu verschiedenen Zeitpunkten – bis zu 24 Stunden nach Substanzapplikation – durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen.When trying to determine the oral effects on lipoproteins and triglycerides will be Syrian hamsters from the company's own breeding test substance dissolved in DMSO and 0.5% tylose suspended administered orally by gavage. To determine the CETP activity, before Start of the experiment with retro-orbital puncture blood (approx. 250 μl). Subsequently the test substances are administered orally using a gavage. The control animals receive identical volumes of solvent without test substance. Then will deprived of food from the animals and at different times - up to 24 hours after substance application - by puncturing the retroorbital Venous plexus blood drawn.

Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minunten bei 6000 × g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifizierter kommerziell erhältlicher enzymatischer Tests bestimmt (Ecolin 25 Cholesterin 1.14830.0001 Merck Diagnostica, Ecoline 25 Triglyceride 1.14856.0001 Merck Diagnostica). Serum wird in geeigneter Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.The coagulation is terminated by incubation at 4 ° C. overnight, followed by centrifugation at 6000 × g for 10 minutes. The content of cholesterol and triglycerides in the serum thus obtained is determined with the aid of modified commercially available enzymatic tests (ecolin 25 cholesterol 1.14830.0001 Merck Diagnostica, Ecoline 25 Triglyceride 1.14856.0001 Merck Diagnostica). Serum is appropriately diluted with physiological saline.

10 μl Serum-Verdünnung werden mit 200 μl Ecoline 25 Reagenz in 96-Lochplatten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 490 nm mit einem automatischen Platten-Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthaltene Triglycerid- bzw. Cholesterinkonzentration wird mit Hilfe einer parallel gemessenen Standardkurve bestimmt.10 ul serum dilution with 200 ul Ecoline 25 reagent in 96-well plates and 10 minutes at room temperature incubated. Subsequently the optical density at a wavelength of 490 nm with an automatic Plate reader determined. The triglyceride or cholesterol concentration contained in the samples is determined using a standard curve measured in parallel.

Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Cholesterin wird nach Präzipitation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenziengemisch (Sigma 352-4 HDL Cholesterin Reagenz) nach Herstellerangaben durchgeführt.Determining the content of HDL cholesterol is after precipitation the ApoB-containing lipoproteins using a reagent mixture (Sigma 352-4 HDL cholesterol reagent) according to the manufacturer's instructions.

B3. Messung der in vivo Wirksamkeit an transgenen hCETP-MäusenB3. Measurement of in vivo Efficacy in transgenic hCETP mice

Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Triglyceride wird transgenen Mäusen (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301) Testsubstanz mit der Schlundsonde verabreicht. Vor Versuchsbeginn wird den Mäusen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im Serum zu bestimmen. Das Serum wird wie oben für Hamster beschrieben durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließender Zentrifugation bei 6000 × g gewonnen. Nach einer Woche wird den Mäusen wieder Blut entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen. Die Veränderung der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.When trying to determine the oral effect on lipoproteins and triglycerides is transgenic mice (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301) Test substance administered with the gavage. Before the start of the experiment will the mice retroorbital blood taken to cholesterol and triglycerides in the To determine serum. The serum is described as for hamsters above Incubation at 4 ° C overnight and then Centrifugation at 6000 x g won. After a week, blood is drawn from the mice again, to determine lipoproteins and triglycerides. The change The measured parameters are shown as a percentage change across from expressed the initial value.

Die nachfolgende Tabelle gibt die Ergebnisse für die Beispiele:

The following table gives the results for the examples:

Claims

Use of dioxocin-5-one derivatives of the formula (I),

in which R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ^{8 are the} same or different and are each hydrogen or for straight-chain or branched alkylthio, alkyl1, alkenyl or alkynyl each having up to 12 carbon atoms stand, optionally by halogen, azido, imino, hydroxy-substituted imino, hydroxy, cyano, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or by a 3- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series nitrogen, sulfur or oxygen, or are substituted by aryl or aryloxy having 6 to 10 carbon atoms, which in turn are up to 3 times the same or different by halogen, nitro, phenyl, phenoxy, cyano, straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to 8 Carbon atoms can be substituted, or by a radical of the formula

or are substituted by a group of the formula -NR ⁹ R ¹⁰ , -COR ¹¹ or -OR ¹² , in which R ⁹ and R ^{10 are} identical or different and are each hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms or a group of the formula -S (O) - _p R ¹³ R ^{11 is} hydrogen, hydroxyl, straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 10 carbon atoms, phenyl, aryl having 6 to 10 carbon atoms or the group -NR ⁹ R ¹⁰ , where R ⁹ and R ^{10 have} the meaning given above, R ^{12 is} hydrogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, formyl, acyl having up to 8 carbon atoms, tetrahydropyranyl, trifluoromethoxy or a group of the formula -S (O) - _p R ¹³ , where p is a number 1 or 2, R ¹³ straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or the group -NR ⁹ R ¹⁰ , in which R ⁹ and R ^{10 have} the meaning given above, or R ^{12 means} straight-chain or branched alkyl or alkenyl having up to 10 carbon atoms, which may be by Hydroxy, halogen, cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms, alkoxy or alkoxycarbonyl with up to 8 carbon atoms, or with aryl with 6 to 10 carbon atoms, which in turn is substituted by halogen. Hydroxy, alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl can each be substituted with up to 8 carbon atoms, nitro or cyano, or by a 3- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series sulfur, oxygen or nitrogen or by a group of the formula -NR ⁹ R ¹⁰ , -COR ¹ ¹ or -OR ^{12 is} substituted, wherein R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ^{12 have} the meaning given above or by a radical of the formula

is substituted, or means aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen, hydroxy, nitro or cyano, or R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ^{8 are the} same or are different and in each case for halogen, cyano, hydroxy, nitro, for a 3- to 7-membered heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series sulfur, oxygen or nitrogen, pyrid-3-ylmethojodide, or for aryl with 6 to 10 Are carbon atoms, which in turn can be substituted by halogen, cyano, phenyl, nitro, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms or hydroxy, or are cycloalkenyl having 3 to 8 carbon atoms, for a group of the formula -NR ⁹ R ¹⁰ , -COR ¹¹ or -OR ¹² are in which R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ^{12 have} the meaning given above, or R ⁵ and R ⁶ , R ⁶ and R ⁷ or R ⁷ and R ⁸ each together form a saturated or unsaturated 5- to 7-membered carbocycle, which is optionally substituted by nitro, cyano, hydroxy, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, or by a group of the formula -NR ⁹ R ¹⁰ , -COR ¹¹ or -OR ¹² , R ¹⁴ and R ^{15 are} identical or different and each represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen, nitro, cyano, hydroxy or a group of the formula -NR ⁹ R ¹⁰ , -COR ¹¹ or -OR ¹² , in which R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ^{12 have} the meaning given above, mean aryl having 6 to 10 carbon atoms, optionally by nitro, cyano, halogen, alky1, alkoxy or alkoxycarbonyl having up to 8 carbon atoms or by a group of the formula -NR ⁹ R ^{10 is} substituted, in which R ⁹ and R ^{10 have} the meaning given above or R ¹⁴ and R ¹⁵ together form a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated carbocycle and their physiologically acceptable salts, for the production g of medicines for the prevention and treatment of diseases related to inhibition of the cholesterol ester transfer protein (CETP).

Use according to claim 1, for lowering LDL cholesterol (low density lipoprotein) in Blood while increasing of the HDL cholesterol level (High density lipoprotein).

Use according to claim 1, for treatment and prevention from hypolipoproteinemia, dyslipidemias, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or arteriosclerosis.

Use according to claim 1, for treatment and prevention of obesity and obesity.

Use according to claim 1, for treatment and prevention of strokes (Stroke) and Alzheimer's Illness.

Medicaments containing compounds as in claim 1 defined to stimulate reverse cholesterol transport.

Medicament according to claim 6, containing common Formulation components and optionally other pharmacological effective substances.

Use of compounds of formula (I) as in Claim 1 defined for stimulating the reverse cholesterol transport.

Use of compounds of formula (I) as in Claim 1 defines, for the prevention and treatment of diseases, the above inhibition of cholesterol ester transfer protein (CETP) can be affected.