DE4216942A1 - Tetrahydro and perhydroisoquinoline derivatives and therapeutic agents containing them - Google Patents

Tetrahydro and perhydroisoquinoline derivatives and therapeutic agents containing them

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Rainer Dr Schlecker
Franz Dr Roehl
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Abstract

Medicament for oral administration which contains as active substance per individual dose, besides the customary galenic auxiliaries, 10 to 1000 mg of a compound of general formula (I) or (II) in which W is a carbonyl group or a single bond, R<1> is a hydrogen atom or a group of the general formula R<3>CO in which R<3> is a lower alkyl, lower alkoxy, mono lower alkylamino or di lower alkylamino group, R<2> is an alkyl residue with 3 to 20 carbon atoms which may be branched or unbranched and contain 1 to 3 double bonds, a saturated cycle of 3 to 7 carbon atoms integrated into the chain or as substituent, or may be substituted by one or more aromatic rings or contain an oxygen or sulphur atom, as a racemate and as isolated enantiomers; or the addition salt thereof with a physiologically acceptable acid, and the active substances themselves insofar as they are novel.

Description

Die Erfindung betrifft Tetrahydro- und Perhydroisochinolin- Derivate der allgemeinen Formel I und II und daraus herge­ stellte Heilmittel.The invention relates to tetrahydro and perhydroisoquinoline. Derivatives of the general formula I and II and herge provided remedies.

In den allgemeinen Formeln I und IIIn general formulas I and II

bedeuten
W eine Carbonylgruppe oder eine Einfachbindung;
R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel R3CO, worin R3 für eine Mononiederalkylamino- oder Diniederalkylamino­ gruppe, vorzugsweise eine Niederalkyl- oder Nieder­ alkoxygruppe oder Wasserstoff steht;
R2 einen Alkylrest mit 3 bis 20, vorzugsweise 5 bis 18, insbesondere 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, der verzweigt oder unverzweigt sein kann. Weiterhin kann er 1 bis 3 Doppelbindungen oder einen gesättigten Cyclus von 3 bis 7, vorzugsweise 5 bis 6 Kohlenstoffatomen in die Kette integriert oder als Substituent enthalten oder mit einem bis drei, vorzugsweise einem aromatischen Ring substi­ tuiert sein oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ent­ halten. mean
W is a carbonyl group or a single bond;
R 1 is a group of the general formula R 3 CO, wherein R 3 is a mono-lower alkylamino or di-lower alkylamino group, preferably a lower alkyl or lower alkoxy group or hydrogen;
R 2 is an alkyl radical having 3 to 20, preferably 5 to 18, in particular 7 to 18 carbon atoms, which can be branched or unbranched. Furthermore, it can contain 1 to 3 double bonds or a saturated cycle of 3 to 7, preferably 5 to 6 carbon atoms in the chain or contain it as a substituent or be substituted with one to three, preferably an aromatic ring, or contain an oxygen or sulfur atom .

Mit "Niederalkyl" ist C1-C5, vorzugsweise C1-C3-Alkyl ge­ meint."Lower alkyl" means C 1 -C 5 , preferably C 1 -C 3 alkyl.

Unter die allgemeine Formel I fallen die steroisomeren Ver­ bindungen Ia und Ib, in denen R1, R2 und W die gleiche Be deutung haben wie in Formel IThe general formula I includes the steroisomeric compounds Ia and Ib, in which R 1 , R 2 and W have the same meaning as in formula I.

als Racemat sowie als reine Enantiomere, die sich aus dem Racemat chromatographisch an optisch aktiven Substraten oder nach anderen bekannten Methoden, beispielsweise durch Über­ führung in diastereomere Salze optisch aktiver Hilfssäuren wie Dibenzoylweinsäure, Ditolylweinsäure oder Cam­ pher-10-sulfonsäure und deren Trennung durch Kristallisation und anschließende Aufspaltung des Salzes in reiner Form ge­ winnen lassen.as a racemate and as pure enantiomers which result from the Racemate chromatographically on optically active substrates or by other known methods, for example by means of About Leading in diastereomeric salts of optically active auxiliary acids such as dibenzoyl tartaric acid, ditolyl tartaric acid or cam pher-10-sulfonic acid and its separation by crystallization and then splitting the salt in pure form let win.

Einige Derivate des 3-Hydroxydecalins und des 3-Hy­ droxy-8-azadecalins sind aus der Literatur als Inhibitoren der Oxidosqualencyclase bekannt (WO 89/8450; JACS 100, 4900 (1978), Biochem. Pharmac. 37, 1955 (1988); US 5084461). Darin ist beschrieben, daß eine Methylgruppe in Position 4 für die inhibierende Wirkung essentiell sei. Es wurde nun überra­ schend gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II, die keinen 4-Methyl-Substi­ tuenten besitzen, ebenfalls die Oxidosqualencyclase inhibie­ ren und nach oraler Gabe wirksamer sind als die methyl-sub­ stituierten Analoga.Some derivatives of 3-hydroxydecalin and 3-Hy droxy-8-azadecalins are from the literature as inhibitors of oxidosqualene cyclase (WO 89/8450; JACS 100, 4900 (1978), Biochem. Pharmac. 37, 1955 (1988); US 5084461). In this is described that a methyl group in position 4 for the inhibitory effect is essential. It was now over schend found that the compounds of the invention general formula I or II, which no 4-methyl-Substi tuenten also have the oxidosqualencyclase inhibit ren and after oral administration are more effective than the methyl-sub analogues.

Gegebenenfalls werden die erhaltenen erfindungsgemäßen Ver­ bindungen in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch ver­ träglichen Säuren überführt. Als übliche physiologisch ver­ träglich organische und anorganische Säuren kommen bei­ spielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milch­ säure, Weinsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure in Betracht. Weitere können aus Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, S. 224 f, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, entnommen werden.Optionally, the Ver bonds in their acid addition salts with physiologically ver inert acids. As usual physiologically ver inert organic and inorganic acids are added  for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, Sulfuric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, milk acid, tartaric acid, adipic acid or benzoic acid. Further advances in drug research, Vol. 10, pp. 224 f, Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.

Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich be­ kannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lö­ sungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niede­ ren Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, einem Ether wie Methyl-t-butylether (MTB), einem Keton wie Aceton oder Methylethylketon oder einem Ester wie Essigsäureethyl­ ester erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können pharmazeutisch vertretbare wäßrige Lösungen von Säureadditionsverbindungen der erfindungsgemä­ ßen Verbindungen I durch Auflösen der freien Basen in einer wäßrigen Säurelösung hergestellt werden.The acid addition salts are usually in itself known manner by mixing the free base or its Lö solutions with the corresponding acid or its solutions an organic solvent, for example a low ren alcohol, such as methanol, ethanol or propanol, one Ethers such as methyl t-butyl ether (MTB), a ketone such as acetone or methyl ethyl ketone or an ester such as ethyl acetate received ester. For better crystal deposition, too Mixtures of the solvents mentioned are used. In addition, pharmaceutically acceptable aqueous Solutions of acid addition compounds of the invention ß connections I by dissolving the free bases in a aqueous acid solution.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen und Pilzinfektionen geeignet sind. Sie können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal) ver­ abfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachen-Raum erfolgen.It has been found that the compounds according to the invention for combating diseases, in particular for treatment of cardiovascular diseases and fungal infections are. They can be taken orally or parenterally in the usual way (subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal) ver be followed. The application can also be used with vapors or Sprays are done through the nasopharynx.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Pati­ enten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis etwa 10 bis 1000 mg pro Patient und Tag bei oraler Gabe und etwa 1 bis 500 mg pro Patient und Tag bei parenteraler Gabe.The dosage depends on the age, condition and weight of the pati depending on the type of application. Usually amounts to the daily dose of active ingredient is about 10 to 1000 mg per patient and day with oral administration and about 1 to 500 mg per patient and day with parenteral administration.

Die Verbindungen der Formel I und II können in den gebräuch­ lichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig an­ gewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kap­ seln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfs­ mitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungs­ mitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/ oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.The compounds of formula I and II can be used in the galenic application forms solid or liquid be turned, e.g. B. as tablets, film-coated tablets, chap seln, powders, granules, dragees, suppositories, solutions or sprays. These are manufactured in the usual way. The Active ingredients can with the usual pharmaceutical auxiliary agents such as tablet binders, fillers, preservatives agents, tablet disintegrants, flow regulators,  Plasticizers, wetting agents, dispersing agents, emulsifiers, Solvents, retardants, antioxidants and / or propellant gases are processed (see H. Sucker et al: Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). The application forms thus obtained contain the Active ingredient usually in an amount of 1 to 99 wt .-%.

Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise hergestellt werden wie in folgenden Schemata dargestellt. In den Schemata bedeutet SG eine Schutzgruppe, wie beispiels­ weise beschrieben in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 6/1b, S. 735-784. R1 und R2 haben die gleiche Bedeutung wie in den allgemeinen Formeln I und II.Compounds of general formula I can be prepared, for example, as shown in the following schemes. In the diagrams, SG means a protective group, as described, for example, in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 6 / 1b, pp. 735-784. R 1 and R 2 have the same meaning as in general formulas I and II.

Das Azadecalinderivat der Formel 1 ist bekannt (J. Med. Chem. 30, 1204 bis 1210). Durch Reduktion mit komplexen Hy­ driden wie LiAlH4 oder NaBH4 nach allgemein bekannten Ver­ fahren läßt sich der Alkohol 2 synthetisieren.The azadecalin derivative of formula 1 is known (J. Med. Chem. 30, 1204 to 1210). The alcohol 2 can be synthesized by reduction with complex hy drides such as LiAlH 4 or NaBH 4 according to generally known processes.

Die Benzylgruppe des Alkohols 2 läßt sich durch katalytische Hydrierung nach allgemein bekannten Verfahren abspalten und man erhält Verbindung 3.The benzyl group of alcohol 2 can be catalytic Split off hydrogenation by generally known methods and compound 3 is obtained.

Durch reduktive Verknüpfung von 3 mit Aldehyden oder Ketonen gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel 4. Die Verfahren zur reduktiven Aminierung von Aldehyden oder Keto­ nen sind allgemein bekannt und beispielsweise beschrieben in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 4/1d, S. 335-364 und Bd. 4/1c, S. 427-457. Zur Reduktion können komplexe Metallhydride wie NaBH4 oder NaCNBH3 oder die kata­ lytische Hydrierung eingesetzt werden. Die Carbonylkompo­ nente läßt sich gegebenenfalls durch Zusatz von Lewissäuren wie Zinkchlorid oder durch Säurezusatz, z. B. Essigsäure, in katalytischen oder molaren Mengen aktivieren.Reductive linking of 3 with aldehydes or ketones leads to compounds of the general formula 4. The processes for the reductive amination of aldehydes or ketones are generally known and are described, for example, in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 4 / 1d, Pp. 335-364 and vol. 4 / 1c, pp. 427-457. Complex metal hydrides such as NaBH 4 or NaCNBH 3 or catalytic hydrogenation can be used for the reduction. The Carbonylkompo component can optionally by adding Lewis acids such as zinc chloride or by adding acid, eg. B. acetic acid, activate in catalytic or molar amounts.

Durch Acylierung mit entsprechenden Säurechloriden oder Säu­ reanhydriden bzw. durch Umsetzung mit entsprechenden Chlora­ meisensäureestern, Chlorameisensäureamiden oder Isocyanaten (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. E 4, S. 64-97, 154-155, 181-189) lassen sich nach allgemein bekannten Verfahren die Verbindungen der allgemeinen Formel 5 darstellen.By acylation with appropriate acid chlorides or acid reanhydrides or by reaction with appropriate chlora formic acid esters, chloroformic acid amides or isocyanates (Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. E 4, p. 64-97, 154-155, 181-189) can be generalized known methods the compounds of the general formula 5 represent.

Zur Darstellung der Amide der allgemeinen Formeln 9 und 10 empfiehlt es sich die OH-Gruppe der Verbindung 2 nach einer allgemein bekannten Methode zu schützen, dann die Benzyl­ gruppe hydrogenolytisch abzuspalten und 7 beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurechloriden in die Amide der allgemeinen Formel 8 zu überführen. Nach Abspal­ tung der Schutzgruppe erhält man Verbindungen des allgemei­ nen Typs 9, die noch weiter umgesetzt werden können wie un­ ter 1.) beschrieben zu den Verbindungen der allgemeinen For­ mel 10. To represent the amides of general formulas 9 and 10 the OH group of compound 2 is recommended after one commonly known method to protect, then the benzyl split off hydrogenolytically and 7 for example by reaction with the corresponding acid chlorides in the To convert amides of the general formula 8. After Abspal The protective group provides general connections NEN type 9, which can still be implemented as un ter 1.) described for the compounds of the general For mel 10.  

Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise gemäß folgenden Schemata hergestellt werden:Compounds of the general formula II can, for example according to the following schemes:

Das 6-Hydroxytetrahydroisochinolin 11 ist literaturbekannt (J. Am. Chem. Soc. 56 (1934), S. 1769-1771). Durch reduktive Verknüpfung von 11 mit Aldehyden oder Ketonen wie beim Schema 1.) für die Überführung von 3 in 4 beschrieben, ge­ langt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel 12. Die Acylierung von 12 zu 13 gelingt nach den Methoden, die zum Schema 1.) für die Überführung von 4 zu 5 beschrieben wur­ den.The 6-hydroxytetrahydroisoquinoline 11 is known from the literature (J. Am. Chem. Soc. 56 (1934), pp. 1769-1771). Through reductive Linking of 11 with aldehydes or ketones as in Scheme 1.) described for the conversion of 3 into 4, ge one reaches to compounds of the general formula 12. Die Acylation of 12 to 13 succeeds according to the methods used for Scheme 1.) for the transfer from 4 to 5 the.

Zur Darstellung der Amide 17 und 18 können die Methoden her­ angezogen werden, die zum Schema 2.) für die Darstellung der Amide 2 und 10 beschrieben wurden.The methods can be used to prepare amides 17 and 18 to be drawn to scheme 2.) for the representation of the Amides 2 and 10 have been described.

Beispiel 1example 1 N-Decyl-8-aza-trans-decal-3β-olN-decyl-8-aza-trans-decal-3β-ol a) N-Benzyl-8-aza-trans-decal-3β-ola) N-Benzyl-8-aza-trans-decal-3β-ol

Zu einer Suspension von 5,33 g (0,14 mol) LiAlH4 in 1350 ml absolutem Diethylether wurde bei -20°C eine Lö­ sung von 31,6 g (0,13 mol) N-Benzyl-8-aza-trans-de­ cal-3-on in 600 ml absolutem Diethylether über einen Zeitraum von 1,25 Stunden zugetropft. Nach beendeter Zu­ gabe wurde noch 1 Stunde bei -20°C nachgerührt. Dann wurden nacheinander eine Lösung von 5,3 g Wasser in 20 ml THF, 5,3 g 10%ige Natronlauge und 16 g Wasser zuge­ tropft. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde der Fest­ stoff abgesaugt, mit Methanol gewaschen, die Ether- und die Methanolphase vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wurde nochmals in Ether aufgenommen, der verbleibende Feststoff abfiltriert, das Filtrat über Na2SO4 nochmals getrocknet und anschließend eingeengt. Man erhielt 26,9 g N-Benzyl-8-aza-trans-de­ cal-3β-ol (Ausbeute: 84%).A solution of 31.6 g (0.13 mol) of N-benzyl-8-aza-trans was added to a suspension of 5.33 g (0.14 mol) of LiAlH 4 in 1350 ml of absolute diethyl ether at -20 ° C. -de cal-3-one added dropwise in 600 ml of absolute diethyl ether over a period of 1.25 hours. After the addition was complete, stirring was continued at -20 ° C. for 1 hour. A solution of 5.3 g of water in 20 ml of THF, 5.3 g of 10% sodium hydroxide solution and 16 g of water was then added dropwise in succession. After warming to room temperature, the solid was suction filtered, washed with methanol, the ether and methanol phases were combined, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The oily residue was taken up again in ether, the remaining solid was filtered off, the filtrate was dried over Na 2 SO 4 again and then concentrated. 26.9 g of N-benzyl-8-aza-trans-de cal-3β-ol were obtained (yield: 84%).

b) 8-Aza-trans-decal-3β-olb) 8-aza-trans-decal-3β-ol

Zu einer Lösung von 19 g (0,077 mol) N-Benzyl-8-aza- transdecal-3β-ol und 20 ml Eisessig in 500 ml Ethanol gab man 1,9 g Palladium auf Aktivkohle (10%ig) und leitete 2 l Wasserstoff bei 45°C innerhalb von 2 Stunden ein. Nach beendeter Reaktion wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen, das Filtrat eingeengt und an der Ölpumpe getrocknet. Es blieben 16,2 g 8-Aza-trans­ decal-3β-ol als Ammoniumacetat zurück (Ausbeute: 97%).To a solution of 19 g (0.077 mol) of N-benzyl-8-aza transdecal-3β-ol and 20 ml glacial acetic acid in 500 ml ethanol 1.9 g of palladium on activated carbon (10%) and passed 2 l of hydrogen at 45 ° C within 2 hours. When the reaction had ended, the mixture was filtered through silica gel, washed with ethanol, the filtrate concentrated and on the oil pump dried. 16.2 g of 8-aza-trans remained decal-3β-ol as ammonium acetate (yield: 97%).

c) N-Decyl-8-aza-trans-decal-3β-olc) N-decyl-8-aza-trans-decal-3β-ol

2 g (0,0093 mol) 8-Aza-trans-decal-3β-ol (als Ammoniuma­ cetat), 2 g (0,013 mol) Decanal, 1,9 g (0,014 mol) Zink­ chlorid und 1 Eßlöffel Molekularsieb (3 Å) wurden 1 Stunde bei Raumtemperatur in 90 ml absolutem Methanol gerührt. Dann wurde langsam eine Losung von 0,9 g (0,014 mol) NaCNBH3 in 30 ml absolutem Methanol zuge­ tropft und 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ab­ saugen des Molekularsiebs wurde die Methanolphase einge­ engt, mit Ammoniakwasser und MTB-Ether versetzt, die or­ ganische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase zweimal mit MTB-Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol = 95/5). Man erhielt 1,3 g Pro­ dukt (Ausbeute: 47%) als farbloses Öl.
IR-Daten [cm-1]: 3344, 2923, 2853, 1466, 1377, 1096, 1055. 2 g (0.0093 mol) of 8-aza-trans-decal-3β-ol (as ammonium acetate), 2 g (0.013 mol) of decanal, 1.9 g (0.014 mol) of zinc chloride and 1 tablespoon of molecular sieve (3 Å ) were stirred for 1 hour at room temperature in 90 ml of absolute methanol. Then a solution of 0.9 g (0.014 mol) of NaCNBH 3 in 30 ml of absolute methanol was slowly added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. After sucking off the molecular sieve, the methanol phase was concentrated, mixed with ammonia water and MTB ether, the organic phase separated, the aqueous phase extracted twice with MTB ether, the combined organic phases dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (mobile solvent: methylene chloride / methanol = 95/5). 1.3 g of product were obtained (yield: 47%) as a colorless oil.
IR data [cm -1 ]: 3344, 2923, 2853, 1466, 1377, 1096, 1055.

In analoger Weise wurden die in der Tabelle aufgeführten Beispiele 2-6 hergestellt.In an analogous manner those listed in the table were Examples 2-6 are prepared.

Beispiel 7Example 7 N-1-Oxo-undec-ω-en-1-yl-3β-acetoxy-8-aza-trans-decalinN-1-Oxo-undec-ω-en-1-yl-3β-acetoxy-8-aza-trans-decalin

1,4 g (7,1 mmol) 3β-Acetoxy-8-aza-trans-decalin (erhältlich durch Veresterung des N-Benzyl-8-aza-trans-decal-3β-ols mit Acetanhydrid und anschließende Abspaltung der Benzylgruppe mit Wasserstoff) und 1,4 g (14,2 mmol) Triethylamin wurden in 40 ml Methylenchlorid gelöst und eine Lösung von 2,1 g (10,6 mmol) ω-Undecensäurechlorid in 20 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, eingeengt und der Rückstand chromatographisch über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigester = 3 : 1). Man erhielt 2 g des o. g. Endprodukts als farbloses Öl ( 77% Ausbeute).
IR-Daten [cm-1]: 2926, 2853, 1736, 1645, 1439, 1247, 1030.1.4 g (7.1 mmol) of 3β-acetoxy-8-aza-trans-decalin (obtainable by esterification of the N-benzyl-8-aza-trans-decal-3β-ol with acetic anhydride and subsequent elimination of the benzyl group with hydrogen ) and 1.4 g (14.2 mmol) triethylamine were dissolved in 40 ml methylene chloride and a solution of 2.1 g (10.6 mmol) ω-undecenoyl chloride in 20 ml methylene chloride was added dropwise. After stirring for three hours at room temperature, the mixture was washed with water, dried over MgSO 4 and concentrated, and the residue was purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate = 3: 1). 2 g of the above end product were obtained as a colorless oil (77% yield).
IR data [cm -1 ]: 2926, 2853, 1736, 1645, 1439, 1247, 1030.

Beispiel 8Example 8 6-Hydroxy-N-2-(6,10-dimethylundecyl)-tetrahydroisochinolin6-Hydroxy-N-2- (6,10-dimethylundecyl) tetrahydroisoquinoline

Zu 3 g (13,9 mmol) 6-Hydroxytetrahydroisochinolinhydrobro­ mid, 1,14 g (13,9 mmol) Natriumacetat, 4 g (20 mmol) 6,10-Dimethylundecan-2-on, einem Eßlöffel Molsieb (3 Å) und einer Spatelspitze Zinkchlorid in 45 ml absolutem Methanol wurde langsam eine Lösung von 0,9 g (14,5 mmol) Natriumcya­ noborhydrid in 15 ml absolutem Methanol getropft und an­ schließend 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfil­ trieren des Molekularsiebs wurde eingeengt und der Rückstand mit Ammoniakwasser und Essigester versetzt. Nach Abtrennen der organischen Phase wurde noch zweimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatogra­ phisch über Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essig­ ester = 3:1) gereinigt. Man erhielt 3,8 g Wert-Produkt als Öl ( 82% Ausbeute).
IR-Daten [cm-1]: 3300, 2954, 2925, 2867, 1504, 1465, 1380, 1366, 1284, 1245, 1157.To 3 g (13.9 mmol) of 6-hydroxytetrahydroisoquinoline hydrobrom mid, 1.14 g (13.9 mmol) of sodium acetate, 4 g (20 mmol) of 6,10-dimethylundecan-2-one, a tablespoon of molecular sieve (3 Å) and a spatula tip of zinc chloride in 45 ml of absolute methanol, a solution of 0.9 g (14.5 mmol) of sodium cyanoborohydride in 15 ml of absolute methanol was slowly added dropwise and the mixture was then stirred at room temperature for 2 days. After filtering off the molecular sieve, the mixture was concentrated and the residue was treated with ammonia water and ethyl acetate. After the organic phase had been separated off, the mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic phases were dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified chromatographically on silica gel (mobile phase: cyclohexane / acetic ester = 3: 1). 3.8 g of valuable product were obtained as an oil (82% yield).
IR data [cm -1 ]: 3300, 2954, 2925, 2867, 1504, 1465, 1380, 1366, 1284, 1245, 1157.

Beispiel 9Example 9 6-Acetoxy-N-2-(6,10-dimethylundecyl)-tetrahydroisochinolin6-acetoxy-N-2- (6,10-dimethylundecyl) tetrahydroisoquinoline

3,8 g (11,5 mmol) der gemäß Beispiel 8 erhaltenen Verbindun­ gen wurden in 70 ml MTB-Ether gelöst und mit 3 ml Acetanhy­ drid und 4 ml Triethylamin versetzt. Nach vierstündigem Rüh­ ren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Wasser gewa­ schen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmit­ tel: Cyclohexan/Essigester = 4 : 1). Man erhielt 2,6 g Wert- Produkt als hellgelbes Öl (Ausbeute 61%).
IR-Daten [cm-1]: 2954, 2926, 2868, 1767, 1501, 1464, 1367, 1215, 1201, 1144.3.8 g (11.5 mmol) of the compounds obtained according to Example 8 were dissolved in 70 ml of MTB ether and mixed with 3 ml of acetane hydride and 4 ml of triethylamine. After stirring for four hours at room temperature, the solution was washed with water, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified chromatographically on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate = 4: 1). 2.6 g of valuable product were obtained as a light yellow oil (yield 61%).
IR data [cm -1 ]: 2954, 2926, 2868, 1767, 1501, 1464, 1367, 1215, 1201, 1144.

Beispiel 10Example 10 6-Acetoxy-N-1-oxo-undec-ω-en-1-yl-tetrahydroisochinolin6-acetoxy-N-1-oxo-undec-ω-en-1-yl-tetrahydroisoquinoline

Diese Verbindung wurde aus 6 Acetoxytetrahydroisochinolinhy­ drobromid (erhältlich beispielsweise aus 6-Hydroxytetrahy­ droisochinolinhydrobromid und Acetanhydrid) und ω-Undecen­ säurechlorid analog Beispiel 7 hergestellt.
IR-Daten [cm-1]: 2926, 1854, 1758, 1650, 1500, 1438, 1226, 1209, 1148.This compound was prepared from 6 acetoxytetrahydroisoquinoline hydrobromide (obtainable, for example, from 6-hydroxytetrahy droisoquinoline hydrobromide and acetic anhydride) and ω-undecene acid chloride as in Example 7.
IR data [cm -1 ]: 2926, 1854, 1758, 1650, 1500, 1438, 1226, 1209, 1148.

Claims (7)

1. Tetrahydro- und Perhydroisochinolin-Derivate der allge­ meinen Formel I oder II in denen bedeuten:
W eine Carbonylgruppe oder eine Einfachbindung;
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allge­ meinen Formel R3CO, worin R3 für eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Mononiederalkylamino- oder Dinieder­ alkylaminogruppe steht;
R2 einen Alkylrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, der verzweigt oder unverzweigt sein und 1 bis 3 Doppel­ bindungen enthalten, einen gesättigten Cyclus von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in die Kette integriert oder als Substituent enthalten, mit einem oder meh­ reren aromatischen Ringen substituiert sein oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, als Racemat sowie als isolierte Enantiomere,
und deren Additionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren. 1. tetrahydro and perhydroisoquinoline derivatives of the general formula I or II in which mean:
W is a carbonyl group or a single bond;
R 1 is a hydrogen atom or a group of the general formula R 3 CO, wherein R 3 is a lower alkyl, lower alkoxy, mono-lower alkylamino or di-lower alkylamino group;
R 2 is an alkyl radical having 3 to 20 carbon atoms, which is branched or unbranched and contains 1 to 3 double bonds, contains a saturated cycle of 3 to 7 carbon atoms in the chain or contains it as a substituent, can be substituted with one or more aromatic rings or can contain an oxygen or sulfur atom, as a racemate and as isolated enantiomers,
and their addition salts with physiologically acceptable acids. 2. Arzneimittel zur oralen Anwendung, das pro Einzeldosis 10 bis 1000 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen ga­ lenischen Hilfsmitteln enthält.2. Medicinal products for oral use per unit dose 10 to 1000 mg of a compound of general formula I. or II according to claim 1 as an active ingredient in addition to conventional ga contains lenic aids. 3. Arzneimittel zur parenteralen Anwendung, das pro Einzel­ dosis 1 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üb­ lichen galenischen Hilfsmitteln enthält.3. Medicines for parenteral use, per one dose 1 to 500 mg of a compound of the general Formula I or II according to claim 1 as an active ingredient in addition to ex contains galenic aids. 4. Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf­ erkrankungen, das eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder II nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üb­ lichen galenischen Hilfsmitteln enthält.4. Medicines to treat cardiovascular diseases that connect the general Formula I or II according to claim 1 as an active ingredient in addition to ex contains galenic aids. 5. Antimykotikum, das eine Verbindung der Formel I oder II nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen galenischen Hilfsmitteln enthält.5. Antifungal, which is a compound of formula I or II according to claim 1 as an active ingredient in addition to conventional galenic Contains aids. 6. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimit­ tels gegen Herz-Kreislauferkrankungen.6. Use of a compound of general formula I. or II according to claim 1 for the manufacture of a medicament against cardiovascular diseases. 7. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder II nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimit­ tels gegen Pilzerkrankungen.7. Use of a compound of general formula I. or II according to claim 1 for the manufacture of a medicament against fungal diseases.
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