DE3634974A1 - Dichloranilinderivate - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Dichloranilinderivate mit einer stimulierenden Wirkung auf β₂-Adrenorezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung in der Medizin.

In der Vergangenheit wurden Dihaloanilinderivate als Bronchodilatoren mit stimulierender Aktivität auf β-Adrenorezeptoren beschrieben.

So werden in der britischen Patentschrift 11 78 191 Verbindungen der allgemeinen Struktur beschrieben, worin die Substituenten Hal Brom- oder Chloratome bedeuten, R¹ Wasserstoff oder Hydroxyl bedeutet, R² und R³ je Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeuten und R⁴ und R⁵ je Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Dialkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Adamantyl bedeuten, oder worin NR⁴R⁵ einen gegebenenfalls durch C_1-3-Alkylgruppen substituierten heterocyclischen Ring bedeuten.

Es wurde jetzt eine neue Gruppe von Dichloranilinderivaten gefunden, welche sich strukturell von jenen, die in der britischen Patentschrift 11 78 191 beschrieben sind, unterscheiden und die ein wünschenswertes und nützliches Aktivitätsprofil aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin
Y eine Bindung, eine C_1-6-Alkylen-, C_2-6-Alkenylen- oder C_2-6-Alkinylenkette bedeutet und
X eine Bindung oder eine C_1-4-Alkylen-, C_2-4-Alkenylen- oder C_2-4-Alkinylenkette bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Summe der gesamten Kohlenstoffatome in X und Y nicht über 8 liegt,
Ar eine Phenylgruppe, die durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Nitro, -(CH²) _q R [worin R C_1-3- Alkoxy, -NR³R⁴ (worin R³ und R⁴ je für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe stehen oder worin -NR³R⁴ eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe, welche 5 bis 7 Ringglieder enthält und gegebenenfalls im Ring ein oder mehrere Atome, ausgewählt unter -O- oder -S- oder eine Gruppe -NH- oder -N(CH₃)-, aufweist, bilden), -NR⁵COR⁶ (worin R⁵ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe steht und R⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkyl-, C_1-4- Alkoxy- oder -NR³R⁴-Gruppe steht) bedeutet und q eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet], -(CH₂) _r R⁷ [worin R⁷ -NR⁵SO₂R⁸ bedeutet (worin R⁸ für C_1-4-Alkyl, Phenyl oder eine -NR³R⁴- Gruppe steht), -NR⁵COCH₂N(R⁵)₂ (worin jede der Gruppen R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet), -COR⁹ (worin R⁹ Hydroxy, C_1-4-Alkoxy oder NR³R⁴ bedeutet), -SR¹⁰ (worin R¹⁰ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4- Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Hydroxy, C_1-4-Alkoxy oder NR³R⁴ substituiert sein kann), -SOR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -CN oder -NR¹¹R¹² (worin R¹¹ und R¹² für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe stehen, und wovon mindestens eine eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch Hydroxy, C_1-4-Alkoxy oder eine NR³R⁴-Gruppe substituiert ist, bedeutet), und worin r eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet], -O(CH₂) _q COR⁹ (worin q und R⁹ die oben gegebenen Definitionen besitzen), oder -O(CH₂) _t R¹³ [worin R¹³ Hydroxy, NR³R⁴, NR¹¹R¹² oder eine C_1-4-Alkoxygruppe, die gegebenenfalls durch Hydroxy, C_1-4-Alkoxy oder NR³R⁴ substituiert sein kann, bedeutet, und t eine ganze Zahl von 2 oder 3 bedeutet], substituiert ist, bedeutet,
R¹ und R² je ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R¹ und R² nicht mehr als 4 beträgt,
und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (beispielsweise die Hydrate).

Es ist offensichtlich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein oder zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, nämlich das Kohlenstoffatom der und,
wenn R¹ und R² unterschiedliche Gruppen sind, das Kohlenstoffatom, an das diese gebunden sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen alle Enantiomeren, Diastereoisomeren und ihre Gemische einschließlich der Racematen. Verbindungen, in denen das Kohlenstoffatom in der in der R-Konfiguration vorliegt, sind bevorzugt.

In der Definition der allgemeinen Formel (I) umfaßt der Ausdruck Alkenylen sowohl die cis- als auch die trans- Strukturen.

Die Erfindung betrifft gemäß einer Ausführungsform Verbindungen der Formel (I), worin R¹, R², X, Y und Ar die bei der Formel (I) gegebenen Definitionen besitzen, und R⁷ -NR⁵SO₂R⁸, -COR⁹, -SOR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -CN oder -NR¹¹R¹² bedeutet.

In der allgemeinen Formel (I) kann die Kette X beispielsweise eine Bindung, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, - (CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -CH₂C≡C-, -(CH₂)CH=CH-, -(CH₂)₂C≡C-, -CH=CHCH₂-, -CH=CH(CH₂)₂- oder -CH₂C≡CCH₂- sein. Die Kette Y kann beispielsweise eine Bindung, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH=CH-, -C≡C-, CH₂CH=CH- oder -CH₂C≡C- sein.

Bevorzugt beträgt die Gesamtkohlenstoffzahl in den Ketten X und Y 4 bis einschließlich 8. Verbindungen, in denen die Summe der gesamten Kohlenstoffatome in den Ketten X und Y 4, 5, 6 oder 7 beträgt, sind besonders bevorzugt.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist die, worin X eine C_1-6-Alkylenkette und Y eine C_1-4-Alkylenkette bedeuten. Besonders bevorzugte Verbindungen dieses Typs sind solche, worin X -(CH₂)₃- oder -(CH₂)₄- und Y -CH₂-, -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃- bedeuten.

In den Verbindungen der Formel (I) können R¹ und R² beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen sein mit der Ausnahme, daß, wenn einer der Substituenten R¹ und R² eine Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet. Beispielsweise kann R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe sein. R² kann beispielsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sein. R¹ und R² sind je bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, worin R¹ und R² beide Wasserstoffatome bedeuten und worin R¹ ein Wasserstoffatom und R² eine C_1-3-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, bedeuten.

Wenn -NR³R⁴ in den Verbindungen der Formel (I) eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe bedeutet, kann diese 5, 6 oder 7 Ringglieder enthalten und gegebenenfalls im Ring ein Heteroatom, ausgewählt aus -O- und -S-, oder eine Gruppe -NH- oder -N(CH₃) enthalten. Beispiele für solche -NR³R⁴-Gruppen sind Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino, Piperazino, N-Methylpiperazino, Morpholino, Homomorpholino oder Thiamorpholino.

Ar kann beispielsweise eine Phenylgruppe sein, substituiert durch -(CH₂) _q R [worin R eine C_1-3-Alkoxygruppe, beispielsweise Methoxy, Di-C_1-4-alkylamino, beispielsweise Dimethylamino, Morpholino, Piperidino, Piperazino, N-Methylpiperazino, -NHCOR⁶ (worin R⁶ für C_1-4-Alkyl, beispielsweise Methyl, steht) bedeutet und q 1 oder 2 bedeutet], -(CH₂) _r R⁷ [worin R⁷ -NR⁵SO₂R⁸ (worin R⁵ für Wasserstoff oder Methyl steht und R⁸ für C_1-4-Alkyl, beispielsweise Methyl, steht), -NHCOCH₂N(R⁵)₂ (worin beide Gruppen R⁵ für C_1-4-Alkyl, beispielsweise Methyl, stehen), -COR⁹ (worin R⁹ für C_1-4-Alkoxy, beispielsweise Ethoxy, Amino, Di-C_1-4-alkylamino, beispielsweise Dimethylamino, Morpholino, Piperidino, Piperazino oder N-Methylpiperazino, steht), -NR¹¹R¹² (worin einer oder beide Substituenten R¹¹ und R¹² eine C_2-4-Alkylgruppe, beispielsweise Ethylgruppe, die durch Hydroxy oder Di-C_1-4-alkylamino, beispielsweise eine Dimethylaminogruppe, substituiert ist, bedeutet und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet) bedeutet und r 0 oder 1 bedeutet], -OCH₂COR⁹ (worin R⁹ Di-C_1-4-alkylamino, beispielsweise Dimethylamino, bedeutet) oder -O(CH₂)₂R¹³ (worin R¹³ Di-C_1-4-alkylamino, beispielsweise Dimethylamino, bedeutet).

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der Formel (Ia) worin X eine C_3-4-Alkylenkette und Y eine C_1-3-Alkylenkette bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome in X und Y 5 oder 6 beträgt, und Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die durch eine Gruppe, ausgewählt unter C_1-4-Alkoxymethyl (beispielsweise Methoxymethyl), Morpholinomethyl, Di-C_1-4-alkylamino-C_1-2-alkyl (beispielsweise Dimethylaminoethyl), -CH₂NHCOR⁶ (worin R⁶ C_1-4-Alkyl, beispielsweise Methyl, bedeutet), -NR⁵SO₂R⁸ (worin R⁵ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R⁸ C_1-4-Alkyl, beispielsweise Methyl, bedeutet), -NHCOCH₂N(R⁵)₂ (worin beide Gruppen R⁵ C_1-4-Alkyl, beispielsweise Methyl, bedeuten), -COR⁹ (worin R⁹ Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, beispielsweise Ethoxy, Amino, Di-C_1-4-alkylamino, beispielsweise Dimethylamino, oder Morpholino, bedeutet), -CH₂COR⁹ (worin R⁹ Amino oder Di-C₁-alkylamino, beispielsweise Dimethylamino, bedeutet), -NR¹¹R¹² (worin R¹¹ und R¹² beide Hydroxy, C_2-4-Alkyl, beispielsweise Hydroxyethyl, bedeuten), Di-C_1-4-alkylaminoethlyamino (beispielsweise Dimethylaminoethylamino), -OCH₂COR⁹ (worin R⁹ DiC_1-4-alkylamino, beispielsweise Dimethylamino, bedeutet) oder -O(CH₂)₂R¹³ (worin R¹³ Di-C_1-4-alkylamino, beispielsweise Dimethylamino, bedeutet) substituiert ist und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (Ia) sind solche, worin X und Y die für die Formel (Ia) gegebenen Definitionen besitzen und Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die durch eine Gruppe, ausgewählt unter -CH₂NHCOR⁶ (worin R⁶ Methyl bedeutet), -NHSO₂R⁸ (worin R⁸ Methyl bedeutet), -COR⁹ (worin R⁹ Hydroxy, Ethoxy, Amino oder Morpholino bedeutet) oder -CH₂COR⁹ (worin R⁹ Amino oder Dimethylamino bedeutet) substituiert ist, und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.

Besonders wichtige erfindungsgemäße Verbindungen sind:
4-[3-[[-6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl] amino]hexyl]oxy]propyl]benzamid,
Ethyl-4-[3-[[6-[[(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl] amino]hexyl]oxy]propyl]benzoat,
N-[[3-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl] amino]hexyl]oxy]propyl]phenyl]methyl]acetamid,
4-[4-[5-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl] amino]pentyloxy]butyl]-N,N-dimethylbenzolacetamid,
4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl] amino]hexyl]oxy]propylbenzoesäure,
4-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl] amino]hexyl]oxy]propyl]benzoyl]morpholin,
N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl] amino]hexyl]oxy]ethyl]phenyl]methansulfonamid,
4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl] amino]hexyl]oxy]propyl]benzolacetamid
und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.

Geeignete physiologisch annehmbare Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfassen Säureadditionssalze, die sich von anorganischen und organischen Säuren ableiten, wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Maleate, Tartrate, Citrate, Benzoate, 4-Methoxybenzoate, 2- oder 4-Hydroxybenzoate, 4-Chlorbenzoate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Sulfamate, Ascorbate, Salicylate, Acetate, Fumarate, Succinate, Lactate, Glutarate, Gluconate, Tricarballylate, Hydroxynaphthalincarboxylate, beispielsweise 1-Hydroxy- oder 3-Hydroxy-2-naphthalincarboxylate, oder Oleate. Die Verbindungen können ebenfalls Salze mit geeigneten Basen bilden. Beispiele solcher Salze sind die Alkalimetall- (beispielsweise Natrium- und Kalium-) und die Erdalkalimetall- (beispielsweise Calcium- oder Magnesium-) Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine stimulierende Wirkung auf β₂-Adrenorezeptoren, die außerdem noch von einem besonders bevorzugten Profil ist. Die stimulierende Wirkung wurde in den isolierten Trachea von Meerschweinchen gezeigt, wo gezeigt werden konnte, daß sie eine Relaxation der PGF2α-induzierten Kontraktionen zeigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei diesem Test eine besonders lange Wirkungsdauer.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die mit reversiblen Luftwegesperren bzw. Undurchgängigkeiten assoziiert sind, wie Asthma und chronische Bronchitis.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls nützlich für die Behandlung von inflammatorischen und allergischen Hautkrankheiten, Kongestionsherzversagen, Depression, vorzeitigen Wehen, Glaucoma und bei der Behandlung von Zuständen, bei denen es vorteilhaft ist, die Magenacidität zu erniedrigen, insbesondere bei der gastrischen und peptischen Ulcerbildung.

Die Erfindung betrifft somit auch Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate für die Verwendung in der Therapie oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit reversibler Luftwegeundurchgängigkeit bei Menschen oder Tieren assoziiert sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Verabreichung auf irgendeine zweckdienliche Art zubereitet werden. Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate enthalten und so formuliert sind, daß sie in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden können. Solche Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen können für die Verwendung zusammen mit physiologisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln, gegebenenfalls mit zusätzlichen medizinischen Mitteln, vorliegen.

Die Verbindungen können in einer für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form oder für die orale, bukkale, parenterale, topische (einschließlich nasale) oder rektale Verabreichung formuliert sein. Die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation ist bevorzugt.

Für die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckdienlich in Form einer Aerosolspray- Präsentation aus unter Druck stehenden Packungen unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie Dichloridfluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, oder aus einer Zerstäubungsvorrichtung abgegeben. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem man ein Ventil vorsieht, welches eine abgemessene Menge abgibt.

Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation in der Form einer trockenen Pulverzusammensetzung, beispielsweise als Pulvergemisch der Verbindung, und eines geeigneten Pulvergrundstoffs, wie Lactose oder Stärke, vorliegen. Die Pulverzusammensetzung kann in Dosiseinheitsform in beispielsweise Kapseln oder Patronen, beispielsweise aus Gelatine, oder in Blisterpackungen vorliegen, aus denen das Pulver mit Hilfe einer Inhalationsvorrichtung oder Insufflationsvorrichtung abgegeben wird.

Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zubereitungen in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen vorliegen, die in an sich bekannter Weise mit annehmbaren Verdünnungs- bzw. Trägerstoffen hergestellt worden sind.

Für die bukkale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von Tabletten, Tropfen oder Lutschbonbons vorliegen, die in an sich bekannter Weise formuliert worden sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform in Ampullen vorliegen oder sie können in Behältern mit vielen Dosiseinheiten mit einem zugegebenen Konservierungsmittel vorliegen. Die Zubereitungen können in solchen Formen, wie Suspension, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen, und sie können Formulierungshilfsmittel, wie Suspensions-, Stabilisations- und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.

Für die topische Verabreichung kann die pharmazeutische Zubereitung in Form von Salben, Lotionen oder Cremes, die in an sich bekannter Weise formuliert sind, beispielsweise einer wäßrigen oder öligen Grundlage, im allgemeinen unter Zugabe geeigneter Verdickungsmittel und/oder Lösungsmittel vorliegen. Für die nasale Anwendung kann die Zubereitung in Form eines Sprays, welcher beispielsweise als wäßrige Lösung oder Suspension formuliert wurde, oder als Aerosol unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in rektalen Zubereitungen, wie als Suppositorien, oder als Retentionsklistiere formuliert werden, beispielsweise als solche, die an sich bekannte Suppositoriengrundstoffe, wie Kakaobutter oder ein anderes Glycerid, enthalten.

Während oben pharmazeutische Zubereitungen beschrieben werden, die für die orale, bukkale, rektale oder topische Verabreichung eingesetzt werden sollen, können diese in an sich bekannter Weise so vorliegen, daß eine kontrollierte Freigabe erfolgt.

Eine vorgeschlagene tägliche Dosis an aktiver Verbindung für die Behandlung des Menschen beträgt 0,005 mg bis 100 mg, welche zweckdienlich in ein oder zwei Dosismengen verabreicht wird. Die genaue Dosis, die verwendet wird, wird natürlich von dem Alter und dem Zustand des Patienten und dem Weg der Verabreichung abhängen. Somit beträgt eine geeignete Dosis für die Verabreichung durch Inhalation 0,005 mg bis 20 mg, für die orale Verabreichung 0,02 mg bis 100 mg, und für die parenterale Verabreichung beträgt sie 0,01 mg bis 2 mg für die Verabreichung durch Bolusinjektion und 0,01 mg bis 25 mg für die Verabreichung durch Infusion.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Reihe von Verfahren, wie es im folgenden beschrieben wird, hergestellt werden. Bei der folgenden Beschreibung der Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und Zwischenprodukten, die zu ihrer Herstellung verwendet werden können, besitzen X, Y, Ar, R¹ und R², sofern nicht anders angegeben, die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Definition. Weiterhin kann irgendein Substituent in der Gruppe Ar ein Vorstufensubstituent sein, welcher in den gewünschten Substituenten nach an sich bekannten Verfahren umwandelbar ist.

Es ist offensichtlich, daß bestimmte der im folgenden beschriebenen Reaktionen andere Gruppen in dem Ausgangsmaterial, welche im Endprodukt erwünscht sind, angreifen kann. Dies betrifft insbesondere die beschriebenen Reduktionsverfahren, insbesondere wenn Wasserstoff und ein Katalysator verwendet werden, und wenn eine Ethylen- oder Acetylenbindung in der erfindungsgemäßen Verbindung vorhanden sein soll. Man muß daher bei einem an sich bekannten Verfahren vorsichtig sein und entweder Reagenzien verwenden, welche solche Gruppen nicht beeinflussen, oder die Reaktion als Teil einer Sequenz durchführen, bei der ihre Verwendung vermieden wird, wenn solche Gruppen in dem Ausgangsmaterial vorhanden sind.

Bei der Herstellung sowohl der Zwischenprodukte als auch der Endprodukte kann die letzte Stufe der Reaktion die Entfernung einer Schutzgruppe sein. Man kann an sich bekannte Schutzgruppen verwenden, wie sie beispielsweise in "Schutzgruppen in der organischen Chemie" von Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press, 1973) beschrieben werden. So können Hydroxylgruppen beispielsweise mittels Aralkylgruppen, wie als Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmethyl- oder als Tetrahydropyranylderivate, geschützt sein. Geeignete Aminoschutzgruppen sind Aralkylgruppen, wie Benzyl-, α-Methylbenzyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmethyl, und Acylgruppen, wie Acetyl, Trichloracetyl oder Trifluoracetyl.

An sich bekannte Verfahren für die Schutzgruppenabspaltung können verwendet werden. So können beispielsweise Aralkylgruppen durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Metallkatalysators (beispielsweise Palladium auf Aktivkohle) entfernt werden. Tetrahydropyranylgruppen können durch Hydrolyse bei sauren Bedingungen gespalten werden. Acylgruppen können durch Hydrolyse mit einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, oder einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, entfernt werden, oder eine Gruppe, wie die Trichloracetylgruppe, kann durch Reduktion mit beispielsweise Zink und Essigsäure entfernt werden.

Gemäß einem allgemeinen Verfahren (1) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Alkylierung hergestellt werden. Man kann an sich bekannte Alkylierungsverfahren verwenden.

Man kann somit beispielsweise bei einem Verfahren (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Alkylierung eines Amins der allgemeinen Formel (II) (worin R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet und R¹⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet) und anschließender Entfernung von irgendeiner möglicherweise vorhandenen Schutzgruppe herstellen.

Die Alkylierung (a) kann unter Verwendung eines Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel (III) (worin L eine abspaltbare Gruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet) durchgeführt werden.

Die Alkylierung wird bevorzugt in Anwesenheit eines geeigneten Mittels zur Bindung einer Säure, beispielsweise anorganischer Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, organischer Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, oder Alkylenoxiden, wie Ethylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt.

Die Reaktion wird zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril oder einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Keton, beispielsweise Butanon oder Methylisobutylketon, einem substituierten Amid, beispielsweise Dimethylformamid, oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Chloroform, bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.

Gemäß einem weiteren Beispiel (b) eines Alkylierungsverfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Alkylierung eines Amins der allgemeinen Formel (II), wie zuvor definiert, mit der Ausnahme, daß R¹⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, die darin bei den Reaktionsbedingungen umwandelbar ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

R²COXCH₂OCH₂YAr (IV)

in Anwesenheit eines Reduktionsmittels und sofern erforderlich Entfernung von irgendwelchen Schutzgruppen hergestellt.

Beispiele geeigneter R¹⁵-Gruppen, die in ein Wasserstoffatom überführbar sind, sind Arylmethylgruppen, wie Benzyl, α-Methylbenzyl und Benzhydryl.

Geeignete Reduktionsmittel umfassen Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Platin, Platinoxid, Palladium, Palladiumoxid, Raney-Nickel oder Rhodium, auf einem Träger, wie Aktivkohle, unter Verwendung eines Alkohols, beispielsweise Ethanol oder Methanol, oder eines Esters, beispielsweise Ethylacetat, oder eines Ethers, beispielsweise Tetrahydrofuran, oder Wasser als Reaktionslösungsmittel oder ein Gemisch aus Lösungsmitteln, beispielsweise einem Gemisch aus zwei oder mehreren der gerade beschriebenen, bei normaler oder erhöhter Temperatur und normalen oder erhöhtem Druck, beispielsweise von 20 bis 100°C und von 1 bis 10 Atmosphären.

Alternativ kann man als Reduktionsmittel, wenn einer oder beide der Substituenten R¹⁴ und R¹⁵ Wasserstoffatome bedeuten, ein Hydrid, wie Diboran oder ein Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, verwenden. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion mit diesen Reduktionsmitteln hängen von dem besonders verwendeten Hydrid ab, sie umfassen jedoch Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, oder Ether, wie Diethylether oder tert.-Butylmethylether, oder Tetrahydrofuran.

Wenn eine Verbindung der Formel (II), worin R¹⁴ und R¹⁵ beide Wasserstoffatome bedeuten, verwendet wird, wird das Zwischenimin der Formel (V) gebildet: Die Reduktion des Imins unter Verwendung der oben beschriebenen Bedingungen und, sofern erforderlich, Abspaltung von irgendwelchen Schutzgruppen ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel (I).

Wenn es bevorzugt ist, ein geschütztes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (II) zu verwenden, ist es besonders bevorzugt, Wasserstoff und einen Katalysator, wie oben beschrieben, mit der Schutzgruppe R¹⁴ zu verwenden, welche in ein Wasserstoffatom bei diesen Reduktionsbedingungen überführt wird, wodurch die Durchführung einer getrennten Schutzgruppenabspaltungsstufe vermieden wird. Geeignete Schutzgruppen dieses Typs umfassen Arylmethylgruppen, wie Benzyl, Benzhydryl und α-Methylbenzyl.

Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (2) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Reduktion hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Reduktion eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (VI) worin mindestens einer der Substituenten X⁴, X¹, X², X³ und Y eine reduzierbare Gruppe bedeuten und/oder Ar eine reduzierbare Gruppe enthält und der andere bzw. die anderen eine der geeigneten Bedeutungen wie folgt besitzt, nämlich X⁴ bedeutet -NH₂, X¹ bedeutet -CH(OH)-, X² bedeutet -CH₂NR¹⁴- (worin R¹⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet), X³ bedeutet -CR¹R²X und Ar und Y besitzen die bei der Formel (I) gegebenen Definitionen, und, sofern erforderlich, Entfernung von irgendwelchen Schutzgruppen hergestellt werden.

Geeignete reduzierbare Gruppen umfassen solche, worin X⁴ -NO₂ bedeutet, X¹ die Gruppe ≦λτC=O bedeutet, X² eine Gruppe -CH₂NY′- bedeutet (worin Y′ eine in Wasserstoff durch katalytische Hydrierung überführbare Gruppe ist, beispielsweise eine Arylmethylgruppe, wie Benzyl, Benzhydryl oder α-Methylbenzyl), oder eine Imin- (C-CH=N-)-Gruppe oder eine Gruppe -CONH- bedeutet, X³ die Gruppe -COX- oder eine Gruppe CR¹R²X (worin X C_2-6-Alkenylen oder C_2-6-Alkinylen bedeutet) bedeutet, oder -X²-X³- bedeutet eine Gruppe -CH₂N=CR²X-, Y bedeutet C_2-4-Alkenylen oder -Alkinylen, und Ar bedeutet eine Phenylgruppe, die durch eine Gruppe substituiert ist, welche eine Amidbindung enthält, wie -(CH₂) _q-1CONR³R⁴ oder -NHCOR¹⁷ (worin -NHCOR¹⁷ zu der Gruppe NHR¹² reduzierbar ist).

Die Reduktion kann unter Verwendung von Reduktionsmitteln durchgeführt werden, die üblicherweise für die Reduktion von Ketonen, Iminen, Amiden, geschützten Aminen, Alkenen, Alkinen und Nitrogruppen verwendet werden. Wenn beispielsweise X⁴ in der allgemeinen Formel (VI) eine Nitrogruppe bedeutet, kann diese zu einer Aminogruppe unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie zuvor bei dem Verfahren (1), Teil (b), beschrieben, reduziert werden.

Wenn X¹ in der allgemeinen Formel (VI) eine ≦λτC=O-Gruppe bedeutet, kann diese in die -CH(OH)- Gruppe unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie zuvor für das Verfahren (I), Teil (b), beschrieben, reduziert werden. Alternativ kann man als Reduktionsmittel beispielsweise ein Hydrid, wie Diboran, oder ein Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Aluminiumhydrid, verwenden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, sofern geeignet, einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, oder einem Ether, wie Tetrahydrofuran, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, durchgeführt werden.

Wenn X² in der allgemeinen Formel (VI) eine -CH₂NY′-Gruppe oder die Gruppe -CH=N- bedeutet, oder wenn -X²-X³- -CH₂N=CR²X bedeutet, kann diese zu einer -CH₂NH- oder -CH₂NHCHR²X-Gruppe unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators, wie zuvor für das Verfahren (1), Teil (b), beschrieben, reduziert werden. Alternativ kann, wenn X² oder -X²-X³- die Gruppe -CH=N- oder -CH₂N=CR²X- bedeutet, diese zu einer -CH₂NH- oder -CH₂NHCHR²X-Gruppe unter Verwendung eines Reduktionsmittels und den Bedingungen, wie sie für die Reduktion von X¹, wenn dieses eine ≦λτC=O-Gruppe bedeutet, beschrieben wurden, reduziert werden.

Wenn X² oder X³ bei der allgemeinen Formel (VI) eine -CONH- oder -COX-Gruppe bedeutet, oder wenn Ar Phenyl, substituiert durch eine Gruppe, die eine Amidbindung enthält, wie -(CH₂) _q-1CONR³R⁴ oder -NHCOR¹⁷ (worin R¹⁷ die zuvor gegebene Definition besitzt) bedeutet, kann diese zu der Gruppe -CH₂NH- oder CH₂X- oder zu einem Phenyl, substituiert durch die Gruppe -(CH₂) _q NR³R⁴ oder -NHR¹², unter Verwendung eines Hydrids, wie Diboran, oder eines komplexen Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether, reduziert werden.

Wenn X³ eine Gruppe CR¹R²X bedeutet, worin X C_2-6-Alkenylen oder C_2-6-Alkinylen bedeutet, oder Y C_2-4-Alkenylen oder C_2-4-Alkinylen bedeutet, kann diese zu C_2-6-Alkylen oder C_2-4-Alkylen unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie zuvor für das Verfahren (1), Teil (b) beschrieben, reduziert werden. Alternativ kann, wenn X C_2-6-Alkinylen oder Y C_2-4-Alkinylen bedeuten, diese zu C_2-6-Alkenylen oder C_2-4-Alkenylen unter Verwendung von beispielsweise Wasserstoff und mit bleivergiftetem Palladium auf Calciumcarbonatkatalysator in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, oder mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, bei niedriger Temperatur, beispielsweise 0°C, reduziert werden.

Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (3) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Schutzgruppenabspaltung eines geschützten Zwischenprodukts der Formel (VII) hergestellt werden, worin R¹⁴ und R¹⁶ je ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und/oder irgendein Hydroxy- oder Aminosubstituent in der Gruppe Ar geschützt ist, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R¹⁴ und/oder R¹⁶ eine Schutzgruppe bedeuten und/oder Ar eine Schutzgruppe enthält.

Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zu ihrer Entfernung wurden zuvor beschrieben. Beispielsweise kann R¹⁴ eine Aralkylgruppe, beispielsweise Benzyl, bedeuten, welche durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Metallkatalysators (beispielsweise Palladium auf Aktivkohle) entfernt werden und/oder R¹⁶ kann eine Acylgruppe bedeuten, welche durch Kochen mit einer verdünnten Mineralsäure (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure) entfernt werden kann.

Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls gemäß einem Verfahren hergestellt werden, was eine Interumwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere umfaßt.

Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (I), worin Ar eine Phenylgruppe, substituiert durch die Gruppe -(CH₂) _r COR⁹ bedeutet, worin R⁹ Hydroxy bedeutet, durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R⁹ C_1-4-Alkoxy bedeutet, hergestellt werden. Die Hydrolyse kann beispielsweise bei basischen Bedingungen unter Verwendung von beispielsweise Natriumhydroxid durchgeführt werden.

Bei den oben beschriebenen allgemeinen Verfahren kann die erhaltene Verbindung der Formel (I) in Form eines Salzes, zweckdienlich in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, vorliegen. Gewünschtenfalls können solche Salze in die entsprechenden freien Säuren unter Verwendung an sich bekannter Verfahren überführt werden.

Die physiologisch annehmbaren Salze der Verbindung der allgemeinen Formel (I) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure oder Base in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie Acetonitril, Aceton, Chloroform, Ethylacetat, oder einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, hergestellt werden.

Physiologisch annehmbare Salze können ebenfalls von anderen Salzen einschließlich anderer physiologisch annehmbarer Salze der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Wenn ein spezifisches Enantiomeres einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden soll, kann dieses durch Aufspaltung eines entsprechenden Racemats einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter Verwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.

Man kann so in einem Beispiel eine geeignete optisch aktive Säure zur Salzbildung mit dem Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) verwenden. Das entstehende Gemisch aus isomeren Salzen kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation in die diastereoisomeren Salze getrennt werden, wobei das gewünschte Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Umwandlung in die entsprechende freie Base isoliert werden kann.

Alternativ können Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus den geeigneten optisch aktiven Zwischenprodukten unter Verwendung irgendeines der im folgenden beschriebenen allgemeinen Verfahren synthetisiert werden.

Spezifische Diastereoisomere einer Verbindung der Formel (I) können nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Synthese aus einem geeigneten asymmetrischen Ausgangsmaterial unter Verwendung von irgendeinem der beschriebenen Verfahren, oder durch Umwandlung eines Gemisches aus Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in geeignete diastereoisomere Derivate, beispielsweise Salze, welche durch bekannte Verfahren, beispielsweise fraktionierte Kristallisation, getrennt werden können, hergestellt werden.

Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (I) für die Verwendung bei dem allgemeinen Verfahren können nach einer Reihe von Verfahren hergestellt werden, die analog sind zu denen, wie sie in der britischen Patentschrift 21 65 542A beschrieben werden.

Beispielsweise können Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VI), worin X¹ eine Gruppe ⁻C=O bedeutet, aus einem Haloketon der Formel (VIII) durch Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel (IX) (worin Y′ Wasserstoff oder eine durch katalytische Hydrierung in Wasserstoff überführbare Gruppe bedeutet) hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem kalten oder heißen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, tert.-Butylmethylether, Dioxan, Chloroform, Dimethylformamid, Acetonitril, oder einem Keton, wie Butanon oder Methylisobutylketon, oder einem Ester, wie beispielsweise Ethylacetat, bevorzugt in Anwesenheit einer Base, wie Diisopropylethylamin, Natriumcarbonat, oder einem anderen Mittel zum Binden einer Säure, wie Propylenoxid, durchgeführt werden.

Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VI), worin X¹ die Gruppe ⁻C=O bedeutet, können zu dem entsprechenden Zwischenprodukt, worin X¹ die Gruppe -CH(OH)- bedeutet, unter Verwendung von beispielsweise einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, hergestellt werden.

Zwischenprodukte der Formeln (II), (III), (IV), (VIII) und (IX) sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie können nach Verfahren hergestellt werden, die analog sind zu denen, wie sie für die Herstellung der bekannten Verbindungen beschrieben wurden.

Geeignete Verfahren für die Herstellung von Zwischenprodukten der Formeln (III), (IV) und (IX) werden in den britischen Patentanmeldungen 21 40 800A, 21 59 151A, 21 65 542A und in den darin enthaltenen Beispielen beschrieben.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in °C angegeben. "Getrocknet" bedeutet ein Trocknen unter Verwendung von Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat, sofern nicht anders angegeben. Die Dünnschichtchromatographie (t. l. c.) wird über SiO₂ durchgeführt, und die Flash- Säulenchromatographie (FCC) wird unter Verwendung von Silica (Merck 9385), sofern nicht anders angegeben, in einem der folgenden Lösungsmittelsysteme: A-Toluol:Ethanol:0,88 Ammoniak, B-Toluol:Ethanol:Triethylamin, C-Ethylacetat:Hexan:Triethylamin, D-Ethylacetat:Methanol:Triethylamin, E-Cyclohexan: Ethylacetat:Triethylamin, durchgeführt. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: THF - Tetrahydrofuran, DMF - Dimethylformamid; BTPC - Bis(triphenylphospin)palladium-(II)- chlorid, DEA - N,N-Diisoproylethylamin.

Zwischenprodukt 1

ist 1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-bromethanon

Zwischenprodukt 2 (Z)-N-[4-[3-[[6-[(Phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-1- propenyl]- phenyl]methansulfonamid-hydrochlorid

(Z)-N-[4-[3-[(6-Bromhexyl)oxy]-1-propenyl]phenyl]methan- sulfonamid (2,0 g) werden zu Benzylamin (6 ml) bei 125°C unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 125°C während 3 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, und es werden 2N Chlorwasserstoffsäure (50 ml) und Wasser (20 ml) zugegeben. Der entstehende farblose Feststoff wird abfiltriert, nacheinander mit 2N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Ether gewaschen, im Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei man die Titelverbindung als farbloses Pulver (1,0 g), Fp. 123 bis 134°C, erhält.

Zwischenprodukt 3 (Z)-N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2- hydroxy- ethyl]-(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-1-propenyl]phenyl]- methansulfonamid

Eine Suspension des Zwischenprodukts 1 (520 mg), des Zwischenprodukts 2 (850 mg) und DEA (500 mg) in THF (25 ml) wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Filtration wird das Filtrat zu einem Öl konzentriert, welches in Methanol (20 ml) gelöst, in einem Eisbad gekühlt und mit Natriumborhydrid (250 mg) behandelt wird. Die schwachgelbe Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Methanol wird verdampft, und der Rückstand wird zwischen Wasser (25 ml) und Ethylacetat (25 ml) verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem roten Öl konzentriert, welches durch FCC unter Elution mit dem System E (75:25:1) gereinigt wird, wobei man die Titelverbindung als farbloses Öl (540 mg) erhält. t. l. c. (System E 75:25:1) Rf 0,09.

Zwischenprodukt 4 4-Jod-N,N-dimethylbenzolethanamin-hydrochlorid

4-Brom-N,N-dimethylbenzolethanamin-hydrochlorid (0,65 g) wird zwischen Ethylacetat (10 ml) und 8%igem Natriumbicarbonat (10 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und konzentriert, wobei man die freie Base (0,57 g) erhält. n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 1,72 ml) wird zu einer Lösung der freien Base (0,57 g) in THF (10 ml) bei -78°C gegeben und das Gemisch wird unter Stickstoff während 30 min gerührt. Eine Lösung aus Jod (0,63 g) in THF (10 ml) wird tropfenweise zugegeben, und nach 10 min wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid (10 ml) abgeschreckt. Das THF wird verdampft, und der wäßrige Rückstand wird mit Ethylacetat (2 × 15 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei man ein braunes Öl erhält. Das Öl in Ether (10 ml) und Dichlormethan (2 ml) wird mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt, und der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (0,54 g) erhält.

Analyse
gefunden: C,38,77; H,4,87; N,4,39; Cl,11,36; J,40,67.
C₁₀H₁₄IN.HCl
berechnet: C,38,55; H,4,85; N,4,5; Cl,11,38; J,40,73%.

Zwischenprodukt 5 N-(4-Jodphenyl)-N-methylmethansulfonamid

Ein Gemisch aus N-4-Jodphenyl)methansulfonamid (4,3 g), 50%igem Natriumhydroxid (25 ml), Jodmethan (5 ml), Dichlormethan (10 ml) und Tetrabutylammoniumbisulfat (0,5 g) wird heftig während 2 Stunden gerührt. Wasser (50 ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Feststoff konzentriert, welcher mit Hexan verrieben wird, wobei man die Titelverbindung als farblose Kristalle (4,1 g), Fp. 106 bis 107°C, erhält.

Zwischenprodukt 6 2-(4-Jodphenoxy)-N,N-dimethylacetamid

Dimethylamin (33% Gew./Gew. in IMS, 5,85 ml) wird tropfenweise zu einer Suspension von [(4-Jodphenoxy)acetylchlorid (9,49 g) in Triethylamin (50 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Die Suspension wird 2 Stunden bei 0°C gerührt und zwischen Ethylacetat (300 ml) und 8%igem wäßrigen Natriumbicarbonat (300 ml) verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei ein Öl zurückbleibt, welches durch FCC unter Elution mit Diethylether gereinigt wird, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (3,96 g), Fp. 63 bis 65°C, erhält.

Zwischenprodukt 7 4-Jod-N,N-dimethylbenzolacetamid

4-Jodphenylacetylchlorid (5,15 g) wird portionsweise zu Dimethylamin (0,90 g) in Triethylamin (25 ml) bei 0°C gegeben. Die Suspension wird bei 0°C während 2 Stunden gerührt, und Chloroform (100 ml) wird zugegeben. Die organische Phase wird mit 8%igem wäßrigen Natriumbicarbonat (50 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man einen roten Feststoff (5,0 g) erhält, welcher durch FCC unter Elution mit Ether und anschließend mit Ethylacetat gereinigt wird, wobei man die Titelverbindung als gelben Feststoff (2,58 g), Fp. 75 bis 77°C, erhält.

Zwischenprodukt 8 N,N-Dimethyl-4-[4-[5-[(phenylmethyl)amino]pentyloxy] butyl]- benzolacetamid

Das Zwischenprodukt 16 (1,60 g) wird tropfenweise zu Benzylamin (3,5 ml) bei 120°C unter Stickstoff gegeben. Die Lösung wird 3 Stunden bei 120°C gerührt und in 0,8N wäßrige Chlorwasserstoffsäure (65 ml) gegeben. Das wäßrige Gemisch wird mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit 8%igem wäßrigen Natriumbicarbonat (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man ein Öl (0,56 g) erhält. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit Ethylacetat (2 × 50 ml) reextrahiert, getrocknet und konzentriert, wobei man ein Öl (0,92 g) erhält. Die beiden Öle werden vereinigt und durch FCC unter Elution mit Ethylacetat-Triethylamin (100:1) gereinigt, wobei man die Titelverbindung als schwachgelbes Öl (1,00 g) erhält, t. l. c. (Ethylacetat-Triethylamin (100:1), Rf 0,1.

Zwischenprodukt 9 N-[[3-[3-[[6-[(Phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-1-propinyl]- phenyl]methyl]acetamid

Eine Suspension aus N-[(3-Jodphenyl)methyl]acetamid (3,91 g), N-[6-[(2-Propinyl)oxy]hexyl]benzolmethanamin (3,48 g), BTPC (100 mg) und Kupferjodid (60 mg) in Diethylamin (75 ml) wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Diethylether (100 ml) gegossen und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert, wobei man ein Öl (6,62 g) erhält, welches durch FCC unter Elution mit dem System D (100:0:1→100:10:1) gereinigt wird, wobei man die Titelverbindung als rotes Öl (4,60 g) erhält, t. l. c. (Ethylacetat-Triethylamin 100:1), Rf 0,12.

Die Zwischenprodukte 10 bis 13 werden auf ähnliche Weise hergestellt.

Zwischenprodukt 10 N,N-Dimethyl-4-[3-[[6-[(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]- 1- propinyl]benzamid

Aus 4-Jod-N,N-dimethylbenzamid (2,5 g) und N-[6-[(2-Propinyl)- oxy]hexyl]benzolmethanamin (2,23 g). FCC-Reinigung unter Elution mit Ethylacetat-Triethylamin (100:1) ergibt die Titelverbindung als oranges Öl (2,96 g), t. l. c. (Ethylacetat und einige Tropfen Triethylamin), Rf 0,15.

Zwischenprodukt 11 N,N-Dimethyl-2-[4-[3-[[6-[(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy] -1- propinyl]phenoxy]acetamid

Aus dem Zwischenprodukt 6 (3,91 g) und N-[6-[(2-Propinyl)- oxy]hexyl]benzolmethanamin (3,14 g). FCC-Reinigung unter Elution mit dem System C (83:17:1) ergibt das Produkt (3,87 g), welches wie zuvor beschrieben erneut auf die Säule gegeben wurde, wobei Ethylacetat-Triethylamin (100:1) als Eluierungsmittel verwendet wurde, und wobei man die Titelverbindung als oranges Öl (1,44 g), t. l. c. (Ethylacetat + einige Tropfen Triethylamin), Rf 0,3, erhält.

Zwischenprodukt 12 N-Methyl-N-[4-[3-[[6-[(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-1propinyl] phenyl]methansulfonamid

Aus dem Zwischenprodukt 5 (1,8 g) und N-[6-[(2-Propinyl) oxy]hexyl]benzolmethanamin (1,5 g), ausgenommen, daß Triethylamin/ THF (1:1, 50 ml) anstelle von Diethylamin verwendet wird. Die FCC-Reinigung unter Elution mit dem System B (95:5:1) ergibt die Titelverbindung als oranges Öl (2,0 g), t. l. c. (System B 95:5:1), Rf 0,13.

Zwischenprodukt 13 4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]- (phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-1-propinyl)benzamid

Aus dem Zwischenprodukt 24 (550 mg) und 4-Jodbenzamid (250 mg), ausgenommen, daß Diethylamin/THF (4:1, 10 ml) anstelle von Diethylamin verwendet wurde und die Zugabe des Reaktionsgemisches zu dem Ether und die anschließende Filtration weggelassen wurde. Die FCC-Reinigung des konzentrierten Reaktionsgemisches unter Elution mit dem System B (90:10:1) ergibt die Titelverbindung als schwachgelbes Öl (540 mg), t. l. c. (System B 90:10:1), Rf 0,35.

Zwischenprodukt 14 N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]- (phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-1-propinyl]phenyl]-2-(dimethyl- amino)acetamid

Eine Suspension des Zwischenprodukts 24 (1,0 g), 2-(Dimethyl- amino)-N-(4-jodphenyl)acetamid (680 mg), Dicyclohexylamin (450 mg), BTPC (50 mg) und Kupfer(I)jodid (10 mg) in Acetonitril (15 ml) wird unter Stickstoff während 3 Stunden gerührt. Ether (25 ml) wird zugegeben, der Niederschlag wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird durch FCC unter Elution mit dem System C (50:50:1) gereinigt, wobei man die Titelverbindung als gelbes Öl (800 mg), t. l. c. (System A 80:20:2), Rf 0,53, erhält.

Zwischenprodukt 15 4-[4-[3-[[6-[(Phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-1-propinyl]- benzoyl]morpholin

4-(4-Jodbenzoyl)morpholin (4,0 g) und N-[6-[2-Propinyl)- oxy]hexyl]benzolmethanamin (3,09 g) werden entsprechend dem Verfahren, wie für das Zwischenprodukt 14 beschrieben, umgesetzt. Die FCC-Reinigung unter Elution mit Ethylacetat-Triethylamin (100:1) ergibt die Titelverbindung als gelbes Öl (2,21 g), t. l. c. (Ethylacetat-Triethylamin (100:1), Rf. 0,2.

Zwischenprodukt 16 4-[4-[(5-Brompentyl)oxy]butyl]-N,N-dimethylbenzenacetamid

Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 7 (2,50 g), 1-Brom-5- (3-butinyloxy)pentan (1,90 g), Dicyclohexylamin (1,73 g), BTPC (50 mg) und Kupferjodid (10 mg) wird in Acetonitril (30 ml) unter Stickstoff während 2 Stunden gerührt. Ether (80 ml) wird zugegeben, das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird konzentriert, und der Rückstand wird in Ethanol (100 ml) mit Aktivkohle am Rückfluß erhitzt und filtriert (Hyflo). Die Lösung wird über 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50%ige Paste in Wasser, 1,0 g) während 48 Stunden filtriert (Hyflo) und konzentriert, wobei man einen Rückstand erhält, welcher durch FCC unter Elution mit Ether-Ethylacetat (100:0→80:20) gereinigt wurde, wobei man die Titelverbindung als gelbes Öl (1,62 g), t. l. c. (Ether), Rf 0,12, erhält.

Zwischenprodukt 17 (Z)-N-[[3-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxy- ethyl]-(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-1-propenyl]phenyl]- methyl]acetamid

Eine Lösung des Zwischenprodukts 1 (1,44 g), des Zwischenprodukts 9 (2,0 g) und DEA (660 mg) in THF (20 ml) wird 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, und das Filtrat wird konzentriert, wobei man ein Öl erhält, welches in Methanol (20 ml) gelöst wird, in einem Eisbad gekühlt wird und portionsweise mit Natriumborhydrid (750 mg) behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 2 Stunden gerührt und konzentriert, wobei man ein Öl erhält, zu dem man Wasser (100 ml) zugibt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man ein Öl erhält, welches durch FCC unter Elution mit dem System B (95:5:1) gereinigt wird, wobei man die Titelverbindung als gelbes Öl (1,51 g), t. l. c. (System B 95:5:1), Rf 0,13, erhält.

Die Zwischenprodukte 18 bis 24 werden auf ähnliche Weise hergestellt.

Zwischenprodukt 18 4-[4-[5-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]- (phenylmethyl)amino]pentyloxy]butyl]-N,N-dimethylbenzolacet amid

Aus dem Zwischenprodukt 1 (690 mg) und dem Zwischenprodukt 8 (1,01 g). Die Natriumborhydrid-Methanol-Reaktion wird während 24 Stunden durchgeführt. Die FCC-Reinigung unter Elution mit dem System C (50:50:1) ergibt die Titelverbindung als gelbes Öl (1,12 g), t. l. c. (Ethylacetat-Hexan (1:1) + einiger Tropfen Trimethylamin), Rf 0,1.

Zwischenprodukt 19 (Z)-2-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxy- ethyl]-(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-1-propenyl]phenoxy]- N,N-dimethylacetamid

Aus dem Zwischenprodukt 1 (951 mg) und dem Zwischenprodukt 11 (1,42 g). FCC-Reinigung unter Elution mit dem System B (97:3:1) ergibt die Titelverbindung als gelbes Öl (1,11 g), t. l. c. (System B 95:5:1), Rf 0,31.

Zwischenprodukt 20 N-[4-[2-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]- (phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]ethyl]phenyl]methansulfonamid

Aus dem Zwischenprodukt 1 (0,7 g) und N-[4-[2-[[6-[(Phenyl- methyl)amino]hexyl]oxy]ethyl]phenyl]methansulfonamid (1 g). FFC-Reinigung unter Elution mit dem System B (98:2:1) ergibt die Titelverbindung als gelbes Öl (1,2 g), t. l. c. (System A 80:20:1), Rf 0,47.

Zwischenprodukt 21 N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]- (phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-1-propinyl]phenyl]-N-methyl- methansulfonamid

Aus dem Zwischenprodukt 1 (660 mg) und dem Zwischenprodukt 12 (1,0 g). Die Natriumborhydrid-Methanol-Reaktion wird während 18 Stunden weitergeführt. Die FCC-Reinigung unter Elution mit dem System C (33:66:1→50:50:1) ergibt die Titelverbindung als schwachgelbes Öl (320 mg), t.l.c. (Hexan-Ether-Triethylamin 50:50:1), Rf 0,04.

Zwischenprodukt 22 (Z)-4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]- (phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-1-propenyl]-N,N-dimethylbenz amid

Aus dem Zwischenprodukt 1 (1,0 g) und dem Zwischenprodukt 10 (1,39 g). Die FCC-Reinigung unter Elution mit dem System B (97:3:1) ergibt die Titelverbindung als gelbes Öl (0,93 g), t. l. c. (System B 95:5:1), Rf 0,3.

Zwischenprodukt 23 4-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]- (phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-1-propinyl]benzoyl]morpholin

Aus dem Zwischenprodukt 1 (1,0 g) und dem Zwischenprodukt 15 (1,53 g). Die Natriumborhydrid-Methanol-Reaktion wird während 60 Stunden fortgeführt. Die FCC-Reinigung unter Elution mit dem System B (97:3:1) ergibt die Titelverbindung als oranges Öl (1,54 g), t. l. c. (System B 95:5:1), Rf 0,25.

Zwischenprodukt 24 4-Amino-3,5-dichlor-α-[[(phenylmethyl)[6-[(2-propinyl)oxy] hexyl]amino]methyl]benzolmethanol

Aus dem Zwischenprodukt 1 (1,0 g) und N-[6-[(2-Propinyl)oxy]- hexyl]benzolmethanamin (870 mg), wobei die erste Stufe der Reaktion während nur 25 min durchgeführt wird. Die FCC-Reinigung unter Elution mit dem System C (20:80:1) ergibt die Titelverbindung als farbloses Öl (1,27 g), t. l. c. (System C 20:80:1), Rf 0,33.

Zwischenprodukt 25 N,N-Bis[2-(phenylmethoxy)ethyl)4-jodbenzenamin

Ein Gemisch aus 2,2′-(4-Jodphenylimin)bis-ethanol (2 g), Benzylbromid (2,3 g), Tetra-n-butylammoniumbisulfat (0,4 g) und 50%igem Natriumhydroxid (20 ml) wird heftig während 5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Reinigung mittels FCC und die Elution mit Hexan-Ether (19:1→9:1) ergibt die Titelverbindung als schwachgelbes Öl (2,1 g), t. l. c. (Hexan- Ether 1:1), Rf 0,7.

Zwischenprodukt 26 4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[[3-[4-bis[2-(phenylmethoxy)ethyl] amino]phenyl]-2-propinyl]oxy]hexyl](phenylmethyl)amino] methyl]benzolmethanol

Eine Lösung des Zwischenprodukts 24 (1,9 g), Zwischenprodukt 25 (1,75 g), BTPC (90 mg) und Kupfer(I)jodid (9 mg) in Dimethylamin/ Tetrahydrofuran (4:1, 30 ml) wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 2 Tagen gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird durch FCC unter Elution mit dem System C (20:80:1→30:70:1) gereinigt, wobei man die Titelverbindung als oranges Öl (1,75 g), t. l. c. (System C 20:80:1), Rf 0,17, erhält.

Zwischenprodukt 27 4-Amino-3,5-dichlor-α-[[6-[[3-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy] phenyl]2-propinyl)oxy]hexyl](phenylmethyl)amino]methyl] benzolmethanol

Eine Lösung von 2-(4-Jodphenoxy)-N,N-dimethylethanamin (1,57 g), Zwischenprodukt 24 (2,94 g), BTPC (100 mg) und Kupferjodid (10 mg) in Diethylamin (30 ml) und Acetonitril (10 ml) wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird eingedampft, und der Rückstand wird durch FCC unter Elution mit dem System B (95:5:1) gereinigt, wobei man die Titelverbindung als rotes Öl (3,57 g), t. l. c. (System B 95:5:1), Rf 0,26, erhält.

Beispiel 1 4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl] amino]hexyl]oxy]propyl]benzamid

Das Zwischenprodukt 13 (1,3 g) wird über 10%igem Palladiumoxid auf Kohlenstoff (50%ige wäßrige Paste, 280 mg) und Ethanol (15 ml), welches Chlorwasserstoffsäure enthält, (konz. HCl/EtOH, 1:9 V/V, 2 ml) hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration durch Hyflo entfernt, das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird zwischen 8%igem Natriumbicarbonat (25 ml) und Ethylacetat (25 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat (25 ml) reextrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit 8%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man einen Semifeststoff erhält, welcher mit Ether/Ethylacetat (∼ 4:1) verrieben wird, wobei man die Titelverbindung als fast farblosen Feststoff (240 mg, 22%), Fp. 91 bis 94°C, t. l. c. (System A 80:20:2), Rf 0,25, erhält.

Die Beispiele 2 bis 9 werden auf ähnliche Weise durchgeführt.

Beispiel 2 N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl] amino]hexyl]oxy]propyl]phenyl]methansulfonamid

Aus dem Zwischenprodukt 3 (500 mg). Beim Eindampfen der Ethylacetatextrakte erhält man ein Öl, welches durch FCC unter Elution mit dem System B (95:5:1) gereinigt wird. Anschließend wird mit trockenem Ether verrieben, wobei man die Titelverbindung als farbloses Pulver (100 mg), Fp. 62 bis 64°C, erhält.

Analyse
gefunden C,54,82; H,7,26; N,7,36
C₂₄H₃₅Cl₂N₃O₄S.O.35C₄H₁₀O
berechnet C,54,63; H,6,95; N,7,52%

Beispiel 3 Ethyl-4-[3-[[6-[[(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl] amino]hexyl]oxy]propyl]benzoat

Aus Ethyl-4-[3-[[6-[[(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxy- ethyl](phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-1-propinyl]benzoat (500 mg) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50%ige Paste von Wasser, 60 mg) als Katalysator für die Hydrierung. Der Rückstand, welcher durch Eindampfen des Etyhlacetatextrakts erhalten wird, wird durch FCC unter Elution mit dem System C (50:50:1) gereinigt, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (97 mg), Fp. 66 bis 68°C, t. l. c. (System C 50:50:1), Rf 0,05, erhält.

Beispiel 4 N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl] amino]hexyl]oxy]propyl]phenyl]-2-(dimethylamino)acetamid- (E)-butendioat(salz) (1:1)

Aus dem Zwischenprodukt 14 (750 mg) unter Verwendung von konz. HCl/EtOH, 1:9,V/V, 2,2 ml. Das gelbe Öl (520 mg), das man nach der Konzentrierung der Ethylacetatextrakte erhält, wird in Methanol (5 ml) gelöst und mit einer Lösung von Fumarsäure (120 mg) in Methanol (2 ml) behandelt. Das Methanol wird eingedampft, und der Rückstand wird mit Ether verrieben, wobei man einen gelben Feststoff (610 mg) erhält, welcher aus Isopropanol (15 ml) umkristallisiert wird, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (100 mg), Fp. 106 bis 110°C, erhält.

Analyse
gefunden C,56,32; H,6,97; N,7,94; Cl,11,32.
C₂₇H₄₀Cl₂N₄O₃.C₄H₄O₄
berechnet C,56,79; H,6,76; N,8,55; Cl,10,82%.

Beispiel 5 4-[3-[[-[[2-(4-Amino-3,4-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl] amino]hexyl]oxy]propyl]-N,N-dimethylbenzamid-(E)-butendioat- (salz) (2:1)

Aus dem Zwischenprodukt 22 (0,82 g) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50% wäßrige Paste, 100 mg) als Katalysator für die Hydrierung. Der Rückstand, der durch Verdampfung des Ethylacetatextrakts erhalten wurde, wurde durch FCC-Eluierung mit dem System B (95:5:1) gereinigt, wobei man ein Öl erhält. Das Öl (0,42 g) in Methanol (2 ml) wird mit (E)-Butendicarbonsäure (47,6 mg) in Methanol (2 ml) behandelt, und die Lösung wird konzentriert. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (0,47 g), Fp. 107 bis 109°C, erhält.

Analyse
gefunden C,59,0; H,7,2; N,7,2; Cl,12,6.
C₂₆H₃₇Cl₂N₃O₃.0,5C₄H₄O₄
berechnet C,59,2; H,6,9; N,7,4; Cl,12,5%.

Beispiel 6 4-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl] amino]hexyl]oxy]propyl]benzoyl]morpholin

Aus dem Zwischenprodukt 23 (0,70 g) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste, 80 mg) als Katalysator für die Hydrierung. Die Verdampfung des Ethylacetatextrakts ergibt ein Öl, welches durch FCC-Eluierung mit dem System B (95:5:1) gereinigt wird, wobei man die Titelverbindung als gelbes Öl (391 mg) erhält. Eine Lösung der Titelverbindung (390 mg) in Methanol (2 ml) wird mit (E)-Butendicarbonsäure (41,1 mg) in Methanol (2 ml) behandelt, und das Lösungsmittel wird verdampft, wobei man ein Öl erhält, welches beim Verreiben mit Diethylether das (E)-Butendioatsalz (2:1) der Titelverbindung als farblosen Feststoff (40 mg), Fp. 114 bis 116°C, ergibt.

Analyse
gefunden C,58,7; H,6,0; N,6,7; Cl,11,9.
(C₂₈H₃₉Cl₂N₃O₄)₂.C₄H₄O₄
berechnet C,59,0; H,6,8; N,6,9; Cl,11,6%.

Beispiel 7 N-[[3-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2hydroxyethyl] amino]hexyl]oxy]propyl]phenyl]methyl]acetamid

Aus dem Zwischenprodukt 17 (1,40 g) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste, 170 mg) als Katalysator für die Hydrierung. Der Feststoff, welcher aus den Ethylacetatextrakten erhalten wird, wird mit Diethylether verrieben, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (0,76 g), Fp. 91 bis 94°C, t. l. c. (System A 80:20:2), Rf 0,45, erhält.

Analyse
gefunden C,60,7; H,7,5, N,7,9; Cl,13,8.
C₂₆H₃₇Cl₂N₃O₃
berechnet C,61,2; H,7,3; N,8,2; Cl,13,9%.

Beispiel 8 2-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl] amino]hexyl]oxy]propyl]phenoxy]-N,N-dimethylacetatmid-(E)- butendioat(salz) (2:1)

Aus dem Zwischenprodukt 19 (0,99 g) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste, 115 mg) als Katalysator für die Hydrierung. Die Konzentration des Ethylacetatextrakts ergibt ein Öl. Das Öl (0,70 g) in Methanol (2 ml) wird mit (E)-Butendicarbonsäure (75,5 mg) in Methanol (2 ml) behandelt, und die Lösung wird konzentriert. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, wobei man die Titelverbindung als chamoisfarbenen Feststoff erhält (0,63 g), Fp. 116 bis 118°C, t. l. c. (System B 95:5:1), Rf 0,17.

Beispiel 9 N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl] amino]hexyl]oxy]propyl]phenyl]-N-methylmethansulfonamid- hydrochlorid

Aus dem Zwischenprodukt 21 (250 mg) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladiumoxid auf Kohlenstoff (50%ige wäßrige Paste, 50 mg) als Katalysator für die Hydrierung. Die Konzentrierung des Ethylacetatextrakts ergibt ein Öl, welches durch FCC unter Eluierung mit dem System B (99:1:1→ 95:5:1) gereinigt wird, wobei man ein gelbes Öl (130 mg) erhält. Das Öl in Ether (5 ml) wird mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt, und das entstehende Öl wird mit trockenem Ether verrieben, wobei man die Titelverbindung als gelben Feststoff (90 mg) erhält, t. l. c. (System B 95:5:1), Rf 0,56.

Analyse
gefunden C,51,14; H,7,02; N,6,87; Cl,17,82; S,5,00.
C₂₅H₃₇Cl₂N₃O₄S.HCl
berechnet C,51,50; H,6,57; N,7,21; Cl,18,24; S,5,50%.

Beispiel 10 4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[3-[4-[2-(dimethylamino)ethyl) phenyl] propoxy]hexyl]amino]methyl]benzolmethanol

Eine Lösung des Zwischenprodukts 4 als freie Base (1,54 g), Zwischenprodukt 24 (2,94 g), BTPC (100 mg) und Kupfer(I)jodid (10 mg) in Diethylamin (30 ml) und Acetonitril (10 ml) wird unter Stickstoff während 18 Stunden gerührt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert, wobei man ein braunes Öl erhält, welches durch FCC unter Eluierung mit dem System B (95:5:1) gereinigt wird, wobei man ein gelbes Öl (2,4 g) erhält. Das Öl (2,3 g) wird über 10%igem Palladiumoxid auf Kohlenstoff (50%ige wäßrige Paste, 500 mg)in Ethanol (20 ml), welches Chlorwasserstoffsäure enthält (konz. HCl/EtOH; 1:9 V/V, 6,9 ml) hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration über Hyflo entfernt, das Ethanol wird verdampft, und der Rückstand wird zwischen 8%igem Natriumbicarbonat (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat (20 ml) reextrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumbicarbonat (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man ein gelbes Öl erhält. Das Öl wird durch FCC unter Eluierung mit dem System B (98:2:1) gereinigt, wobei man ein schwachgelbes Öl (1,2 g) erhält, welches mit Hexan verrieben wird, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (1,1 g) erhält, Fp. 41,5 bis 43,5°C.

Analyse
gefunden C,63,23; H,8,37; N,8,10; Cl,13,69.
C₂₇H₄₀Cl₂N₃O₂
berechnet C,63,64; H,7,91; N,8,25; Cl,13,92%.

Beispiel 11 4-[4-[5-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl] amino]pentyloxy]butyl]-N,N-dimethylbenzolacetamid

Das Zwischenprodukt 18 (1,00 g) in Ethanol (20 ml), welches Chlorwasserstoffsäure enthält (konz. HCl/EtOH, 1:9 V/V, 1,48 ml) wird über vorreduziertem 10%igem Palladium auf Aktivkohle (150 mg, 50%ige Paste in Wasser) hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert (Hyflo), und das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (100 ml) und 8%igem wäßrigen Natriumbicarbonat (2 × 50 ml) verteilt. Die getrocknete organische Schicht wird konzentriert, und das zurückbleibende Öl wird durch FCC unter Eluierung mit dem System D (100:0:1→90:10:1) gereinigt, wobei man die Titelverbindung als gelbes Öl (0,69 g) erhält. Die Titelverbindung (469 mg) in Methanol (2 ml) wird mit (E)-Butendicarbonsäure (51,9 mg) in Methanol (2 ml) behandelt. Die Lösung wird konzentriert, wobei man ein Öl erhält, welches mit Diethylether verrieben wird, wobei man das (E)-Butendioatsalz (2:1) der Titelverbindung (407 mg) erhält, Fp. 107 bis 110°C.

Analyse
gefunden C,59,9; H,7,4; N,7,0; Cl,12,0.
C₂₇H₃₉Cl₂N₃O₃.0,5C₄H₄O₄
berechnet C,59,8; H,7,1; N,7,2; Cl,12,2%.

Beispiel 12 N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl] amino]hexyl]oxy]ethyl]phenyl]methansulfonamid

Das Zwischenprodukt 20 (1,2 g) wird wie in Beispiel 11 beschrieben unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladiumoxid auf Kohlenstoff (50%ige wäßrige Paste, 150 mg) als Katalysator hydriert. Das Verdampfen des Ethylacetatextrakts ergibt ein gelbes Öl, welches durch FCC-Eluierung mit dem System B (92:8:1) gereinigt wird, wobei man ein schwachgelbes Öl erhält, welches beim Verreiben mit Ether die Titelverbindung als farblosen Feststoff (445 mg), Fp. 62 bis 65°C, ergibt.

Analyse
gefunden C,52,94; H,6,40; N,7,79; Cl,13,96; S,6,17.
C₂₃H₃₃Cl₂N₃O₄S
berechnet C,53,28; H,6,42; N,8,10; Cl,13,68; S,6,18%.

Beispiel 13 4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl] amino]hexyl]oxy]propyl]benzolacetamid

4-[3-[(6-Bromhexyl)oxy]propyl]benzolacetamid (950 mg) wird zu einer gerührten Lösung aus 4-Amino-α-(aminoethyl)-3,5- dichlorbenzolmethanol (900 mg) und DEA (650 mg) in DMF (10 ml) bei 100°C unter Stickstoff gegeben. Nach 1 Stunde wird das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand wird zwischen 8%igem Natriumbicarbonat (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei man einen gelben Feststoff erhält, welcher mit Ether verrieben wird, wobei man die Titelverbindung als fast farbloses Pulver (510 mg) erhält, Fp. 104 bis 106°C.

Analyse
gefunden C,60,58; H,7,35; N,8,11; Cl,13,83.
C₂₅H₃₅Cl₂N₃O₃
berechnet C,60,48; H,7,11; N,8,46; Cl,14,28%.

Beispiel 14 4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[3-[4-(methoxymethyl)phenyl] propoxy]hexyl]amino]methyl]benzolmethanol-(E)butendioat(2:1)- (salz)

1-[3-[(6-Bromhexyl)oxy]propyl]4-(methoxymethyl)benzol (1,0 g) und 4-Amino-α-(aminomethyl)-3,5-dichlorbenzolmethanol (1,0 g) werden entsprechend dem Verfahren von Beispiel 13 umgesetzt. Die Konzentrierung des Ethylacetatextrakts ergibt ein Öl, welches durch FCC-Eluierung mit dem System B (90:10:1) gereinigt wird, wobei man ein gelbes Öl (620 mg) erhält. Das Öl wird in Isopropanol (5 ml) mit einer heißen Lösung von Fumarsäure (20 mg) in Isopropanol (2 ml) behandelt, und nach 1 Stunde wird das Zweiphasensystem heftig gerührt, wobei ein schwachgelber Niederschlag zurückbleibt, welcher abfiltriert wird, im Vakuum getrocknet wird, wobei man die Titelverbindung als schwachgelbes Pulver (550 mg), Fp. 110 bis 112°C, t. l. c. (System A 80:20:2), Rf 0,43, erhält.

Analyse
gefunden C,59,33; H,6,87; N,4,88; Cl,13,31.
C₂₅H₃₆Cl₂N₂O₃.0,5C₄H₄O₄
berechnet C,59,89; H,7,07; N,5,17; Cl,13,09%.

Beispiel 15 4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl] amino]hexyl]oxy]propyl]benzoesäure

Das Produkt entsprechend Beispiel 3 (600 mg) in Ethanol (8 ml) wird mit 2N Natriumhydroxid (4 ml) behandelt und am Rückfluß 1 Stunde gerührt. Das Ethanol wird abgedampft, Wasser (20 ml) wird zu dem Rückstand zugegeben, und das Gemisch wird unter Verwendung von 2N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Ethylacetat (25 ml) wird zugegeben, und das Zweiphasengemisch wird heftig während 10 min gerührt. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man einen cremefarbigen Feststoff (450 mg) erhält, welcher mit warmem Methanol (10 ml) verrieben wird. Anschließend wird filtriert, wobei man die Titelverbindung als farbloses Pulver (290 mg), Fp. 190 bis 191°C, erhält.

Analyse
gefunden C,59,22; H,6,82; N,5,62; Cl,14,40.
C₂₄H₃₂Cl₂N₂O₄
berechnet C,59,63; H,6,67; N,5,79; Cl,14,67%.

Beispiel 16 4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[3-[4-[(4-morpholinyl)methyl] phenyl]propoxy]hexyl]amino]methyl]benzolmethanol

Das Produkt gemäß Beispiel 6 (0,67 g) in Benzol (10 ml) wird tropfenweise zu Lithiumaluminiumhydrid (300 mg) in trockenem Diethylether (15 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Die Suspension wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und bei der Behandlung mit Wasser (0,3 ml), 2N wäßrigem Natriumhydroxid (0,6 ml) und Wasser (0,6 ml) erhält man einen Niederschlag, welcher abfiltriert wird (Hyflo). Das Filtrat wird konzentriert, wobei man ein Öl erhält, welches durch FCC-Eluierung mit dem System B (95:5:1) gereinigt wird, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (318 mg), Fp. 57 bis 59°C, t. l. c. (System B 95:5:1), Rf 0,22, erhält.

Beispiel 17 4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[3-[4[[2-(dimethylamino)ethyl] amino]phenyl]propoxy]hexyl]amino]methyl]benzolmethanol-(E)- butendioat(2:3)-(salz)

Das Produkt entsprechend Beispiel 4 als freie Base (440 mg) wird mit Lithiumaluminiumhydrid (420 mg) entsprechend dem Verfahren von Beispiel 16 behandelt. Nach 7 Tagen werden nacheinander Wasser (1 ml), 2N wäßriges Natriumhydroxid (2 ml) und Wasser (1 ml) zugegeben, der Niederschlag wird durch Filtration über Hyflo entfernt, und der Ether wird eingedampft, wobei ein braunes Öl zurückbleibt. Eine Lösung des Öls (320 mg) und Fumarsäure (78 mg) in Methanol (3 ml) wird zu einem Öl konzentriert, welches mit Ether verrieben wird, wobei man die Titelverbindung als braunen Feststoff (230 mg) erhält, Fp. 41 bis 45°C.

Analyse
gefunden C,56,59; H,7,35; N,7,30; Cl,9,61.
C₂₇H₄₂Cl₂N₄O₂.1,5C₄H₄O₄
berechnet C,56,66; H,6,91; N,8,01; Cl,10,13%.

Die Beispiele 18 und 19 werden entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 durchgeführt:

Beispiel 18 4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[3-[4-[bis(2-hydroxyethyl)amino) phenyl]propoxy]hexyl]amino]methyl]benzolmethanol

Aus dem Zwischenprodukt 26 (402 mg) unter Verwendung von konz. HCl/EtOH 1:9 V/V, 0,9 ml. Verdampfen der Ethylacetatextrakte ergibt ein braunes Öl, welches durch FCC unter Eluierung mit dem System B (95:5:1→80:20:1) gereinigt wird, wobei man die Titelverbindung als schwachgelbes Öl (85 mg), t. l. c. (System A 80:20:2), Rf 0,33, erhält. δ(CDCl₃) 1,2 bis 1,63 und 1,84 (-CH ₂-); 3,4 (-OCH ₂-); 3,54 und 3,81, 8H, (-CH ₂CH ₂OH)₂; 6,62 und 7,04, 4H, (CH des Phenylrings); 7,17, 2H (CH des Dichloranilinrings).

Beispiel 19 4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[3-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy] phenyl]propoxy)hexyl]amino]methyl]benzolmethanol

Aus dem Zwischenprodukt 27 (3,42 g) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50%ige Paste in Wasser, 750 mg) als Katalysator für die Hydrierung in Ethanol (30 ml), welches Chlorwasserstoffsäure enthält (konz. HCl/EtOH 1:9 V/V, 10,1 ml). Das bei der Verdampfung der Ethylacetatextrakte erhaltene Öl wird durch FCC unter Eluierung mit dem System A (80:20:2) und anschließender FCC-Chromatographie der unreinen Fraktionen unter Eluierung mit dem System B (95:5:1) gereinigt. Die vereinigten Öle (493 mg)in Methanol (5 ml) werden mit (E)-Butendicarbonsäure (109 mg) in Methanol (5 ml) behandelt. Die Lösung wird konzentriert, und der verbleibende Schaum wird mit Diethylether verrieben, wobei man die Titelverbindung als schwachgelben Schaum (0,361 g), t. l. c. (System A 80:20:2), Rf 0,5, erhält.

Analyse
gefunden C,56,1; H,7,2; N,6,2; Cl,11,0.
C₂₇H₄₁Cl₂N₃O₃.1,25C₄H₄O₄.0,8H₂O
berechnet C,56,0; H,7,0; N,6,1; Cl,10,3%.

Die folgenden Beispiele sind Beispiele für geeignete Zubereitungen aus erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Ausdruck "aktiver Bestandteil" wird verwendet, um eine erfindungsgemäße Verbindung zu bezeichnen.

Tabletten (Direkte Kompression)

Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Verdünnungsstoffen vermischt und unter Verwendung von Stanzstempeln mit einem Durchmesser von 7 mm komprimiert.

Tabletten mit anderen Festigkeiten können hergestellt werden, indem das Verhältnis von aktivem Bestandteil zu mikrokristalliner Celluose oder das Kompressionsgewicht geändert und entsprechende Stanzstempel verwendet werden.

Die Tabletten können mit einem Film mit geeigneten filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardverfahren beschichtet werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker beschichtet werden.

Sirup (saccharosefrei)

Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in heißem Wasser dispergiert, gekühlt und dann mit einer wäßrigen Lösung vermischt, welche den aktiven Bestandteil und die anderen Komponenten der Zubereitung enthält. Das Volumen der entstehenden Lösung wird eingestellt und dann wird gemischt. Der Sirup wird durch Filtration geklärt.

Unter Druck stehendes Aerosol für eine abgemessene Dosiseinheit A. Suspensionsaerosol

Der aktive Bestandteil wird in einer Fluidenergiemühle auf einen feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15°C vermischt, und das mikronisierte Arzneimittel wird in die Lösung unter Verwendung einer Mischvorrichtung mit hohen Scherkräften eingemischt. Die Suspension wird in Aluminiumaerosolbüchsen gemessen, und geeignete Meßventile, die 85 mg Suspension abgeben, werden auf die Büchsen aufgeschraubt, und Dichlordifluormethan wird unter Druck in die Büchsen durch die Ventile eingefüllt.

B. Lösungsaerosol

Ölsäure BP oder ein geeignetes oberflächenaktives Mittel, beispielsweise Span 85 (Sorbitantrioleat), können ebenfalls zugegeben werden.

Der aktive Bestandteil wird in Ethanol zusammen mit der Ölsäure oder einem oberflächenaktiven Mittel, sofern dieses verwendet wird, gelöst. Die alkoholische Lösung wird in geeignete Aerosolbehälter abgemessen, und dann wird Dichlortetrafluorethan zugegeben. Geeignete Meßventile werden auf die Behälter aufgeschraubt, und Dichlordifluormethan wird unter Druck in diese durch die Ventile eingefüllt.

Injektion für die intravenöse Verabreichung

Natriumchlorid kann zugegeben werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen, und der pH-Wert kann unter Verwendung einer Säure oder Alkali eingestellt werden, so daß eine optimale Stabilität erhalten wird und/oder die Lösung des aktiven Bestandteils erleichtert wird. Alternativ kann man geeignete Puffersalze verwenden.

Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe, welche durch Abschmelzen des Glases abgedichtet werden, abgefüllt. Die Injektionsprobe wird sterilisiert, indem man in einem Autoklaven unter Verwendung von einem der annehmbaren Zyklen erhitzt. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und in sterile Ampullen bei aseptischen Bedingungen eingefüllt werden. Die Lösung kann unter inerter Atmosphäre von Stickstoff oder einem anderen geeigneten Gas abgepackt werden.

Patronen für die Inhalation

Der aktive Bestandteil wird in einer Fluidenergiemühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert, bevor er mit Lactose für die normale Tablettenherstellung in einer Hochenergiemischvorrichtung vermischt wird. Das Pulvergemisch wird in Nr. 3 Hartgelatinekapseln in einer geeigneten Einkapselungsvorrichtung eingefüllt. Der Inhalt der Patronen wird unter Verwendung einer Pulverinhalationsvorrichtung, wie einem Glaxo Rotahaler, verabreicht.

ZUSAMMENFASSUNG

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin
X eine Bindung, eine C_1-6-Alkylen-, C_2-6-Alkenylen- oder C_2-6-Alkinylenkette bedeutet,
Y eine Bindung oder eine C_1-4-Alkylen-, C_2-4-Alkenylen- oder C_2-4-Alkinylenkette bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in X und Y nicht über 8 liegt,
Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Nitro, -(CH₂) _q R [worin R C_1-3-Alkoxy, -NR³R⁴ (worin R³ und R⁴ je ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe bedeuten, oder worin -NR³R⁴ eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe bilden, welche 5 bis 7 Ringglieder enthält und gegebenenfalls im Ring ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt unter -O- oder -S- oder einer Gruppe -NH- oder N(CH₃)-, enthält), -NR⁵COR⁶ (worin R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet und R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe, C_1-4-Alkoxy- oder -NR³R⁴-Gruppe bedeutet) bedeutet, und q eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet],
-(CH₂) _r R⁷ [worin R⁷ -NR⁵SO₂R⁸ (worin R⁸ eine C_1-4-Alkyl-, Phenyl- oder -NR³R⁴-Gruppe bedeutet), -NR⁵COCH₂N(R⁵)₂ (worin jede der Gruppen R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet), -COR⁹ (worin R⁹ Hydroxy, C_1-4-Alkoxy oder NR³R⁴ bedeutet), -SR¹⁰ (worin R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, C_1-4-Alkoxy oder NR³R⁴ bedeutet), -SOR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -CN oder -NR¹¹R 01602 00070 552 001000280000000200012000285910149100040 0002003634974 00004 01483¹² (worin R¹¹ und R¹² ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe, wovon mindestens eine C_2-4-Alkyl, substituiert durch eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy- oder NR³R⁴-Gruppe, bedeutet) bedeutet, und r eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet], -O(CH₂) _q COR⁹ (worin q und R⁹ die zuvor gegebene Definition besitzen), oder -O(CH₂) _t R¹³ [worin R¹³ Hydroxy, NR³R⁴, NR¹¹R¹² oder eine C_1-4-Alkoxygruppe, die gegebenenfalls durch Hydroxy, C_1-4-Alkoxy oder NR³R⁴ substituiert sein kann, bedeutet und t eine ganze Zahl von 2 oder 3 bedeutet], bedeutet,
R¹ und R² je ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in R¹ und R² nicht mehr als 4 beträgt, und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (beispielsweise ihre Hydrate).

Die Verbindungen besitzen eine stimulierende Wirkung auf β₂-Adrenorezeptoren, und sie können bei der Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die mit reversiblen Luftwegesperrungen assoziiert sind, wie Asthma und chronische Bronchitis.

Claims (10)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin
X eine Bindung oder eine C_1-6-Alkylen-, C_2-6-Alkenylen- oder C_2-6-Alkinylenkette bedeutet und
Y eine Bindung oder eine C_1-4-Alkylen-, C_2-4-Alkenylen- oder C_2-4-Alkinylenkette bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in X und Y nicht mehr als 8 beträgt,
Ar eine Phenylgruppe bedeutet, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Nitro, -(CH₂) _q R [worin R C_1-3-Alkoxy, -NR³R⁴ (worin R³ und R⁴ je ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe bedeuten, oder worin -NR³R⁴ eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern bildet und wobei gegebenenfalls im Ring ein oder mehrere Atome, ausgewählt unter -O- oder -S-, oder eine Gruppe -NH- oder -N(CH₃)- vorhanden sein können), -NR⁵R⁶ (worin R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet und R⁶ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe, C_1-4-Alkoxygruppe oder -NR³R⁴-Gruppe bedeutet) bedeutet, und q eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet], -(CH₂) _r R⁷ [worin R⁷ -NR⁵SO₂R⁸ (worin R⁸ eine C_1-4-Alkyl-, Phenyl- oder NR³R⁴-Gruppe bedeutet), -NR⁵COCH₂N(R⁵)₂ (worin jede der Gruppen R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe bedeutet), -COR⁹ (worin R⁹ Hydroxy, C_1-4-Alkoxy oder NR³R⁴ bedeutet), -SR¹⁰ (worin R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Hydroxy, C_1-4-Alkoxy oder NR³R⁴ substituiert sein kann, bedeutet), -SOR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -CN oder -NR¹¹R¹² (worin R¹¹ und R¹² ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer C_2-4- Alkyl, substituiert durch eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy- oder NR³R⁴-Gruppe, bedeutet), bedeutet und r eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet], -O(CH₂) _q COR⁹ (worin q und R⁹ die oben gegebenen Definitionen besitzen), oder -O(CH₂) _t R¹³ [worin R¹³ Hydroxy, NR³R⁴, NR¹¹R¹² oder eine C_1-4-Alkoxygruppe, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, C_1-4- Alkoxy oder NR³R⁴, bedeutet, und t eine ganze Zahl von 2 oder 3 bedeutet], und R¹ und R² je ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R¹ und R² nicht über 4 liegt,
und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate).

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Ketten -X- und -Y- 4, 5, 6 oder 7 beträgt.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß X -(CH₂)₃- oder -(CH₂)₄- bedeutet und Y -CH₂-, -(CH₂)₂- oder -(CH₂)₃- bedeutet.

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² beide Wasserstoffatome bedeuten und daß R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet und R² eine C_1-3-Alkylgruppe bedeutet.

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Ar eine Phenylgruppe bedeutet, substituiert durch -(CH₂) _q R [worin R C_1-3-Alkoxy, Di-C_1-4-alkylamino, Morpholino, Piperidino, Piperazino, N-Methylpiperazino, -NHCOR⁶ (worin R⁶ C_1-4- Alkyl bedeutet) bedeutet, und q 1 oder 2 bedeutet], -(CH₂) _r R⁷ [worin R⁷ -NR⁵SO₂R⁸ (worin R⁵ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R⁸ C_1-4Alkyl bedeutet), -NHCOCH₂N(R⁵)₂ (worin beide Gruppen R⁵ C_1-4-Alkyl bedeuten), -COR⁹ (worin R⁹ C_1-4-Alkoxy, Amino-di-C_1-4-alkylamino, Morpholino, Piperidino, Piperazino oder N-Methylpiperazino bedeutet), -NR¹¹R¹² (worin einer oder beide der Substituenten R¹¹ und R¹² eine C_2-4-Alkylgruppe, substituiert durch eine Hydroxy- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe, bedeuten und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet) bedeutet, und r 0 oder 1 bedeutet], -OCH₂COR⁹ (worin R⁹ Di-C_1-4-alkylamino bedeutet), oder -O(CH₂)₂R¹³ (worin R¹³ Di-C_1-4-alkylamino bedeutet).

6. Verbindungen der allgemeinen Formel (1a) worin
X eine C_3-4-Alkylenkette bedeutet und
Y eine C_1-3-Alkylenkette bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in X und Y 5 oder 8 beträgt, und
Ar eine Phenylgruppe bedeutet, substituiert durch eine Gruppe, ausgewählt unter C_1-4-Alkoxymethyl, Morpholinomethyl, DiC_1-4-alkylamino-C_1-2-alkyl, -CH₂NHCOR⁶ (worin R⁶ C_1-4- Alkyl bedeutet), NR⁵SO₂R⁸ (worin R⁵ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R⁸ C_1-4-Alkyl bedeutet), -NHCOCH₂N(R⁵)₂ (worin beide Gruppen R⁵ C_1-4-Alkyl bedeuten), -COR⁹ (worin R⁹ Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Amino-diC_1-4-alkylamino oder Morpholino bedeutet), -CH₂COR⁹ (worin R⁹ Amino oder DiC_1-4-alkylamino bedeutet), -NR¹¹R¹² (worin R¹¹ und R¹² beide Hydroxy- C_2-4-alkyl oder Di-C_1-4-alkylaminomethylamino bedeuten), -OCH₂COR⁹ (worin R⁹ Di-C_1-4-alkylamino bedeutet), oder -O(CH₂)₂R¹³ (worin R¹³ Di-C_1-4-alkylamino bedeutet),
und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.

7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Ar eine Phenylgruppe bedeutet, substituiert durch eine Gruppe, ausgewählt unter -CH₂NHCOR⁶ (worin R⁶ Methyl bedeutet, -NHSO₂R⁸ (worin R⁸ Methyl bedeutet), -COR⁹ (worin R⁹ Hydroxy, Ethoxy, Amino oder Morpholino bedeutet), oder -CH₂COR⁹ (worin R⁹ Amino oder Dimethylamino bedeutet).

8. Die Verbindungen:
4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]- amino]hexyl]oxy]propyl]benzamid,
Ethyl-4-[3-[[6-[[(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxy- ethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoat,
N-[[3-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]- amino]-hexyl]oxy]propyl]phenyl]methyl]acetamid,
4-[4-[5-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]- amino]pentyloxy]butyl]-N,N-dimethylbenzolacet- amid,
4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]- amino]hexyl]oxy]propyl]benzoesäure,
4-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]- amino]hexyl]oxy]propyl]benzoyl]morpholin,
N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]- amino]hexyl]oxy]ethyl]phenyl]methansulfonamid,
[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]- amino]hexyl]oxy]propyl]benzolacetamid
und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man
(1a) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, ein Amin der allgemeinen Formel (II) (worin R¹⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet und R¹⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet) mit einem Alkylierungsmittel der Formel (III) (worin L eine austretende Gruppe bedeutet und R², X, Y und Ar die in Anspruch 1 angegebenen Definitionen besitzen) alkyliert und gegebenenfalls anschließend irgendeine vorhandene Schutzgruppe entfernt, oder man
(1b) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, ein Amin der allgemeinen Formel (II), wie oben definiert, ausgenommen, daß R¹⁵ ein Wasserstoffatom oder eine darin bei den Reaktionsbedingungen umwandelbare Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) R²COXCH₂OCH₂YAr (IV)(worin R¹, X, Y und Ar die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen) in Anwesenheit eines Reduktionsmittels alkyliert und gegebenenfalls anschließend irgendwelche vorhandenen Schutzgruppen entfernt, oder
(2) ein Zwischenpunkt der allgemeinen Formel (VI) worin
X¹ -CH(OH)- oder eine darin durch Reduktion überführbare Gruppe bedeutet,
X² -CH₂NR¹⁴ (worin R¹⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet) oder eine darin durch Reduktion überführbare Gruppe bedeutet,
X³ -CR¹R²X- oder eine darin durch Reduktion überführbare Gruppe bedeutet (worin R¹ und R² die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen),
X⁴ -NH₂ oder eine darin durch Reduktion überführbare Gruppe bedeutet, und
Y und Ar die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen oder Gruppen bedeuten, die darin durch Reduktion umwandelbar sind, wobei mindestens einer der Substituenten X¹, X², X³ und X⁴ eine reduzierbare Gruppe bedeutet und/oder Y eine reduzierbare Gruppe bedeutet und/oder Ar eine reduzierbare Gruppe bedeutet, reduziert und gegebenenfalls anschließend irgendeine vorhandene Schutzgruppe entfernt, oder
(3) von einem geschützten Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VII) worin R¹, R², X, Y und Ar die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen, R¹⁴ und R¹⁶ je ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und/oder irgendein Hydroxy- und/oder Aminosubstituent in der Gruppe Ar geschützt ist, eine Schutzgruppe abspaltet, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R¹⁴ und R¹⁶ eine Schutzgruppe bedeutet oder Ar eine Schutzgruppe enthält, oder
(4) für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Ar eine Phenylgruppe, substituiert durch die Gruppe -(CH₂)COR⁹ bedeutet, worin r die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzt und R⁹ Hydroxy bedeutet, die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R⁹ C_1-4- Alkoxy bedeutet, hydrolysiert, und gegebenenfalls die entstehende Verbindung der allgemeinen Formel (I) und eines ihrer Salze in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon überführt.

10. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.