AT395972B - Verfahren zur herstellung von neuen dichloranilinderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen dichloranilinderivaten Download PDFInfo
- Publication number
- AT395972B AT395972B AT0273486A AT273486A AT395972B AT 395972 B AT395972 B AT 395972B AT 0273486 A AT0273486 A AT 0273486A AT 273486 A AT273486 A AT 273486A AT 395972 B AT395972 B AT 395972B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- amino
- hydrogen
- alkyl
- group
- formula
- Prior art date
Links
- DADSZOFTIIETSV-UHFFFAOYSA-N n,n-dichloroaniline Chemical class ClN(Cl)C1=CC=CC=C1 DADSZOFTIIETSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 112
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 52
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- -1 C 1 -C 4 -alkoxy Chemical group 0.000 claims description 42
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- GAEPFBUTTCTBHF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexoxy]propyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(CC(=O)N)=CC=C1CCCOCCCCCCNCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 GAEPFBUTTCTBHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- ZEAXKOXTWYWTAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(6-bromohexoxy)propyl]phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(CCCOCCCCCCBr)C=C1 ZEAXKOXTWYWTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 79
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 63
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 63
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 37
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.CCN(CC)CC CSYNQJPENMOLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 7
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GLZZJTBRGKAUFT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-prop-2-ynoxyhexan-1-amine Chemical compound C#CCOCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 GLZZJTBRGKAUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 5
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHRXXEFDWOGFLI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexoxy]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=C1C(O)CNCCCCCCOCCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BHRXXEFDWOGFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKRSUVXGBTWMEL-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CO Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CO CKRSUVXGBTWMEL-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940073579 ethanolamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPBOBLCVKKOINL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodophenoxy)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=C(I)C=C1 NPBOBLCVKKOINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXYJATYNWNDZJC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodophenoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=C(I)C=C1 DXYJATYNWNDZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMPZAAJFLNAMAC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(I)C=C1 FMPZAAJFLNAMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLNHRXHEJJPOP-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-n-(4-iodophenyl)acetamide Chemical compound CN(C)CC(=O)NC1=CC=C(I)C=C1 XNLNHRXHEJJPOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFWFELKJDAFOJW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(5-bromopentoxy)butyl]phenyl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CC1=CC=C(CCCCOCCCCCBr)C=C1 NFWFELKJDAFOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQTLUXJWUCHKMT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-diphenylaniline Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SQTLUXJWUCHKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- XRNBLQCAFWFFPM-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 XRNBLQCAFWFFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical class COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710152983 Beta-2 adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ULBXWWGWDPVHAO-UHFFFAOYSA-N Chlorbufam Chemical compound C#CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 ULBXWWGWDPVHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMVEBOCAGPMDU-UHFFFAOYSA-N [4-[3-[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-benzylamino]hexoxy]prop-1-ynyl]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=C1C(O)CN(CC=1C=CC=CC=1)CCCCCCOCC#CC1=CC=C(C(=O)N2CCOCC2)C=C1 KWMVEBOCAGPMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFCKKNMCCZTGBZ-UHFFFAOYSA-N [4-[3-[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexoxy]propyl]phenyl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=C1C(O)CNCCCCCCOCCCC1=CC=C(C(=O)N2CCOCC2)C=C1 VFCKKNMCCZTGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- ONSKGPPTXAPQON-UHFFFAOYSA-N fluoromethane dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC ONSKGPPTXAPQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- FDRGCSHYAFCRGM-UHFFFAOYSA-N n-(4-iodophenyl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)C1=CC=C(I)C=C1 FDRGCSHYAFCRGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SREMDYGUGILBIV-UHFFFAOYSA-N n-(4-iodophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(I)C=C1 SREMDYGUGILBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQIQMPAPUDOHN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[6-(benzylamino)hexoxy]ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1CCOCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 LLQIQMPAPUDOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWVGRJCNIMJJLA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexoxy]propyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1CCCOCCCCCCNCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 UWVGRJCNIMJJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEYWQTLNUZANSS-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[3-[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexoxy]propyl]phenyl]methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC1=CC=CC(CCCOCCCCCCNCC(O)C=2C=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=2)=C1 NEYWQTLNUZANSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXXVEBDKLXJDGR-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CNS(C)(=O)=O MXXVEBDKLXJDGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- KQTIIICEAUMSDG-UHFFFAOYSA-N tricarballylic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)CC(O)=O KQTIIICEAUMSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/45—Monoamines
- C07C211/46—Aniline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
AT395972B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dichloraniiinderivaten mit einer stimulierenden Wirkung auf ß2-Adrenorezeptoren, die in der Medizin Anwendung finden.
In der Vergangenheit wurden Dihalogenanilinderivate als Bronchodilatatoren mit stimulierender Aktivität auf ß-Adrenorezeptoren beschrieben.
So sind in der GB-PS 1178 191 Verbindungen der allgemeinen Formel
worin die Substituenten Hai Brom- oder Chloratome bedeuten, R1 Wasserstoff oder Hydroxyl ist, und R^ jeweils
Wasserstoff oder Cj-C4-Alkyl darstellen und R4 und R** jeweils Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Dialkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Adamantyl bedeuten, oder worin NR4R5 einen gegebenenfalls durch C j-Cj-Alkylgruppen substituierten heterocyclischen Ring bedeutet, beschrieben.
Es wurde nun eine neue Gruppe von Dichloranilinderivaten gefunden, welche sich strukturell von jenen, die in der GB-PS 1178191 beschrieben sind, unterscheiden und die ein wünschenswertes und nützliches Aktivitätsprofil aufweisen.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dichloranilinderivaten der allgemeinen Formel
worin X eine Bindung oder eine Cj-Cg-Alkylen-, C2-Cg-Alkenylen- oder C2-Cg-Alkinylenkette bedeutet und Y eine Bindung oder eine Cj-C4-Alkylen-, C2-C4-Alkenylen- oder C2-C4-Alkinylenkette ist, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in X und Y nicht über 8 liegt, Ar eine Phenylgruppe bedeutet, welche ein-oder mehrfach durch -(C^jqR [worin R Cj-C^-Alkoxy, -NR^R4 (worin R^ und R4 jeweils Wasserstoff oder C j-C4-Alkyl bedeuten oder -NR^R4 Morpholino darstellt) oder -NR^COR^ (worin R^ Wasserstoff oder C j-C4-Alkyl bedeutet und R^ Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl ist) darstellt und q eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist], -(Q^jRt [worin R^ -NR^SC^R^ (worin R^ Cj-C4-Alkyl bedeutet), -NR^COC^NiR^ (worin jede der Gruppen R* Wasserstoff oder C j-C4-Alkyl bedeutet), -COR^ (worin R^ Hydroxy, Cj-C4-Alkoxy oder NR^R4, worin R^ und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, darstellt) oder -NR^ *R^ (worin R^ und R^ jeweils Wasserstoff oder Cj-C4-Alkyl bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten hydroxysubstituiertes C2-C4-Alkyl ist) bedeutet und r eine ganze Zahl von Null bis 3 ist], -CXCH^qCONR^R4 (worin q, R^ und R^die oben angegebenen Bedeutungen haben) oder -(XCHjJjNR^R4 [worin Rr und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und t eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist] substituiert ist, und R* und R^ jeweils Wasserstoff oder C^-Cß-Alkyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in R1 und R^ nicht über 4 liegt, und ihrer physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate). -2-
AT 395 972 B
Es istoffensichtlich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein oder zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, nämlich das Kohlenstoffatom der -CH-Gruppe, und, wenn R* und R2unterschiedliche Gruppe
I
OH sind, das Kohlenstoffatom, an das diese gebunden sind.
Die «findungsgemäß erhältlichen Verbindungen umfassen alle Enantiomeren, Diastereoisomeren und ihre Gemische einschließlich der Racemate. Verbindungen, in denen das Kohlenstoffatom in der -CH-Gruppe in der ΚΙ
OH
Konfiguration vorliegt, werden bevorzugt.
In der Definition der allgemeinen Formel (I) umfaßt der Ausdruck Alkenylen sowohl die yg- als auch die trans-Strukturen.
Die Erfindung betrifft gemäß ein« Ausführungsform die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R1, R2, X, Y und Ar die in Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, und R2 -NR%02R** oder -NR^R12 bedeutet
In der allgemeinen Formel (I) kann die Kette X beispielsweise eine Bindung, -CH^, -(CH2)2-, -(CH^*-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2C=C-, -(CH2)2CH=CH-, -(CH2)2C5C-, -ch=chch2-, -CH=CH(CH2)2-oder -CH2C=CCH2- sein. Die Kette Y kann beispielsweise eine Bindung, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH^-, -(CH2)4-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2CH=CH- oder -CH2C=C- sein.
Bevorzugt beträgt die Gesamtkohlenstoffzahl in den Ketten X und Y 4 bis einschließlich 8. Verbindung«!, in denen die Summe der gesamten Kohlenstoffatome in den Ketten X und Y 4,5,6 oder 7 beträgt, sind besond«s bevorzugt.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin X eine C j -Cg-Alkylenkette und Y eine C j -C4-Alkylenkettebedeuten. Besonders bevorzugte Verbindungen dieses Typs sind solche, worin X -(CH^- oder -(CH2)4- und Y -CH2-, -(CH2)2- oder -(CH^- bedeuten.
In den Verbindungen der Formel (I) können R * und R2 beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl sein mit der Ausnahme, daß, wenn einer der Substituenten und R2 Propyl oder Isopropyl bedeutet, der andere Wasserstoff oder Methyl ist Beispielsweise kann Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl sein. R2 kann beispielsweise Wasserstoff oder Methyl sein. R1 und R2 sind jeweils bevorzugt Wasserstoff od«- Methyl.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, worin R* und R2 beide Wasserstoff bedeuten oder R^ Wasserstoff und R2 Cj-Cj-Alkyl, insbesondere Methyl, sind.
Ar ist eine Phenylgruppe, substituiert durch -(CH2)qR [worin R Cj-Cg-Alkoxy, beispielsweise Methoxy, Di-C i -C4-alkylamino, z. B. Dimethylamino, Morpholino, -NHCOR^ (worin R^ für Cj-C4-Alkyl, beispielsweise Methyl, steht) bedeutet und q 1 oder 2 ist], -(CH2)jR2 [worin R2 -NR~*S02R^ (worin R^ für Wasserstoff oder Methyl steht und R^ Cj-C4-Alkyl, beispielsweise Methyl, ist), -NHCOCH2N(R^)2 (worin beide Gruppen R^ für Cj-C4-Alkyl, beispielsweise Methyl, stehen), -COR9 (worin R9 für Cj-C4-Alkoxy, beispielsweise Ethoxy, Amino,
Di-Ci -C4-alkylamino, beispielsweise Dimethylamino oder Morpholino steht), -NR* ^R^2 (worin einer oder beide 1 ^ 11 19
Substituenten R und R C2-C4-Alkyl, beispielsweise Ethyl, durch Hydroxy substituiert, bedeutet und der andere Wasserstoff ist) undrNulloder 1 ist], -OCHnCOR9 (worin R9 Di-Cj-C4-alkylamino, beispielsweise Dimethylamino, bedeutet) oder -0(CH2)2NR%^ (worin I? und R^ Cj-C4-Alkyl, beispielsweise Methyl, sind).
Besonders wichtige erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen sind: 4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzamid,
Ethyl-4-[3-[[6-[[(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoat, N-[[3-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]phenyl]methyl]- acetamid, 4-[4-[5-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]pentyloxy]butyl]-N,N-dimethylbenzol- acetamid, 4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoesäure, 4-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoyl]morpholin, N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]ethyl]phenyl]methan- sulfonamid, 4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzolacetamid und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate hievon. -3- 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
AT 395 972 B
Geeignete physiologisch annehmbare Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Säureadditionssalze, die sich von anorganischen und organischen Säuren ableiten, wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Maleate, Tartrate, Citrate, Benzoate, 4-Methoxybenzoate, 2- oder 4-Hydroxybenzoate, 4-Chlorbenzoate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Sulfamate, Ascorbate, Salicylate, Acetate, Fumarate, Succinate, Lactate, Glutarate, Gluconate, Tricarbally late, Hydroxynaphthalincarboxylate, beispielsweise 1 -Hydroxy- oder 3-Hydroxy-2-naphthalincarboxylate, oder Oleate. Die Verbindungen können auch Salze mit geeigneten Basen bilden. Beispiele solcher Salze sind die Alkalimetall- (beispielsweise Natrium- und Kalium-) und die Erdalkalimetall- (beispielsweise Calcium- oder Magnesium-) Salze. » die außerdem noch von einem besonders bevorzugten Profil ist. Die stimulierende Wirkung wurde in den isolierten Trachea von Meerschweinchen gezeigt, wo gezeigt werden konnte, daß die Verbindungen eine Relaxation der PGF2a-induzierten Kontraktionen bewirken. Die erfmdungsgemäß erhältlichen Verbindungen zeigen bei diesem Test eine besonders lange Wirkungsdauer. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die mit reversiblen Luftwegesperren bzw. Undurchgängigkeiten assoziiert sind, wie Asthma und chronische Bronchitis. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind auch nützlich für die Behandlung von entzündlichen und allergischen Hautkrankheiten, Herzschwäche durch Kongestion, Depression, vorzeitigen Wehen, Glaukom und bei der Behandlung von Zuständen, bei denen es vorteilhaft ist, die Magenazidität zu senken, insbesondere bei der gastrischen und peptischen Ulcusbildung. Erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate sindsomitin der Therapie oder Prophylaxe von Krankheiten, die mitreversibler Luftwegeundurchgängigkeit bei Menschen oder Tieren assoziiert sind, verwendbar. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können für die Verabreichung auf jede zweckdienliche Art zubereitet werden. Pharmazeutische Zubereitungen enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrerphysiologischannehmbarenSalzeoderSolvateundsindso formuliert,daß sie inderHuman-oder Veterinärmedizin verwendet werden können. SolcheZusammensetzungen bzw. Zubereitungen können für die Verwendung zusammen mit physiologisch annehmbaren Trägem oder Verdünnungsmitteln, gegebenenfalls mit zusätzlichen medizinischen Mitteln, vorliegen. Die Verbindungen können in einer für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form oder für die orale, bukkale, parenterale, topische (einschließlich nasale) oder rektale Verabreichung formuliert werden. Die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation ist bevorzugt Für die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zweckdienlich in Form eines Aerosolspray s aus unter Druck stehenden Packungen unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie Dichloridfluormethan,Trichlorfluormethan,Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einesanderen geeigneten Gases, oder aus einem Zierstäuber abgegeben. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem man ein Ventil vorsieht, welches einen abgemessenen Anteil abgibt. Alternativ können die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation in Form einer trockenen Pulverzusammensetzung, beispielsweise eines Pulvergemisches der Verbindung und eines geeigneten Pulvergrundstoffes, wie Lactose oder Stärke, vorliegen. Die Pulverzusammensetzung kann in Dosiseinheitsform, beispielsweise in Kapseln oder Patronen, beispielsweise aus Gelatine, oder in Blisterpackungen vorliegen,ausdenendasPulvermitHilfeeiner Inhalationsvorrichtung oder Insufflationsvorrichtung abgegeben wird. Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zubereitungen in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen vorliegen, die in an sich bekannter Weise mit annehmbaren Verdünnungs- bzw. Trägerstoffen hergestellt wurden. Für die bukkale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von Tabletten, Tropfen oder Lutschbonbons vorliegen, die in an sich bekannter Weise formuliert wurden. Dieerfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform in Ampullen vorliegen oder sie können in Behältern mit vielen Dosiseinheiten mit einem zugegebenen Konservierungsmittel vorliegen. DieZubereitungen können in solchen Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen inöligen oder wässerigen Trägem vorliegen, undsiekönnenFormulierungshilfsmittel,wieSuspensions-,Stabilisations-und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen. Für die topische Verabreichung kann die pharmazeutische Zubereitung in Form von Salben, Lotionen oder Cremes, die in an sich bekannterWeise formuliert sind, beispielsweise einer wässerigen oder öligen Grundlage, im
-4- 55
AT395972B allgemeinen unter Zugabe geeigneter Verdickungsmittel und/oder Lösungsmittel vorliegen. Für die nasale Anwendung kann die Zubereitung in Form eines Sprays, welcher beispielsweise als wässerige Lösung oder Suspension formuliert wurde, oder als Aerosol unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels vorliegen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können auch zu rektalen Zubereitungen, wie als Suppositorien
wie Kakaobutter oder ein anderes Glycerid, enthalten.
Obwohl oben pharmazeutische Zubereitungen beschrieben sind, die für die orale, bukkale, rektale oder topische Verabreichung eingesetzt werden sollen, können diese in an sich bekannterWeise so vorliegen, daß eine kontrollierte Freigabe erfolgt
Eine vorgeschlagene tägliche Dosierung an aktiver Verbindung für die Behandlung des Menschen beträgt 0,005 mg bis 100 mg, welche zweckdienlich in einer oder zwei Dosen verabreicht wird. Die genaue Dosis, die verwendet wird, wird natürlich von dem Alto1 und dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg abhängen. Somit beträgt eine geeignete Dosis für die Verabreichung durch Inhalation 0,005 mg bis 20 mg, für die orale Verabreichung 0,02 mg bis 100 mg, und für die parenterale Verabreichung 0,01 mg bis 2 mg für die Verabreichung durch Bolusinjektion und 0,01 mg bis 25 mg für die Verabreichung durch Infusion.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können nach einer Reihe von Verfahren, wie im folgenden beschrieben, hergestellt werden. In der folgenden Beschreibung der Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel (!) und Zwischenprodukten, die zu ihrer Herstellung verwendet werden können, weisen X, Y, Ar, R1 und R^, sofern nichts anderes angegeben, die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen auf. Weiterhin kann irgendein Substituent in der Gruppe Ar ein Vorstufensubstituent sein, welcher nach an sich bekannten Verfahren in den gewünschten Substituenten umwandelbar ist.
Es ist offensichdich, daß bestimmte der im folgenden beschriebenen Reaktionen andere Gruppen im Ausgangsmaterial, welche im Endprodukt erwünscht sind, angreifen können. Dies betrifft insbesondere die beschriebenen Reduktionsverfahren, insbesondere wenn Wasserstoff und ein Katalysator verwendet werden, und wenn eine Ethylen- oder Acetylenbindung in der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung vorhanden sein soll. Man muß daher bei einem an sich bekannten Verfahren vorsichtig sein und entweder Reagentien verwenden, welche solche Gruppen nicht beeinflussen, oder die Reaktion als Teil ein» Sequenz durchführen, bei der ihre Verwendung vermieden wird, wenn solche Gruppen im Ausgangsmaterial vorhanden sind.
Bei der Herstellung sowohl der Zwischenprodukte als auch der Endprodukte kann die letzte Stufe der Reaktion die Entfernung einer Schutzgruppe sein. Man kann an sich bekannte Schutzgruppen verwenden, wiesiebeispielsweise in „Schutzgruppen in der organischen Chemie“ von Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973) beschrieben werden. So können Hydroxylgruppen beispielsweise mit Aralkylgruppen, wie als Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmethyl- oder als Tetrahydropyranylderivate, geschützt sein. Geeignete Aminoschutzgruppen sind Aralkylgruppen, wie Benzyl-, α-Methylbenzyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmethyl-, und Acylgruppen, wie Acetyl, Trichloracetyl oder Trifluoracetyl. Für die Schutzgruppenabspaltung können an sich bekannte Verfahren verwendet werden. Sokönnen beispielsweise Aralkylgruppen durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Metallkatalysators (beispielsweise Palladium auf Aktivkohle) entfernt werden. Tetrahydropyranylgruppen können durch Hydrolyse unter sauren Bedingung»! gespalten werden. Acylgruppen können durch Hydrolyse mit einer Säure, wie ein» Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, oder einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, entfernt werden, oder eine Gruppe, wie die Trichloracetylgruppe, kann durch Reduktion beispielsweise mit Zink und Essigsäure entfernt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man (la) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Wasserstoff bedeutet, ein Amin der allgemeinen Formel
CX
CI öl) -5-
AT 395 972 B (worin R1^ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet und R1 ^ Wasserstoff ist) mit einem Alkylierungsmittel der Formel
LCHXCH 2OCH2YAr | (HD R2 (worinLeineabspaltbarebzw.austretendeGruppe bedeutet undR2,X,Y und Ar dieoben angegebenen Bedeutungen haben) alkyliert und gegebenenfalls anschließend irgendeine vorhandene Schutzgruppe entfernt, oder (lb) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R* Wasserstoff bedeutet, ein Amin der allgemeinen Formel (II), wie oben definiert, mit der Maßgabe, daßR^ Wasserstoff oder eine Gruppe bedeutet, die unter den Reaktionsbedingungen in diesen umwandelbar ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2COXCH2OCH2YAr ,(IV) n (worin R, X, Y und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben) in Anwesenheit eines Reduktionsmittels alkyliert und, wenn erforderlich, irgendwelche vorhandenen Schutzgruppen entfernt, oder (2) ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
worin X2 -CH2NR^ ist (worin R^ Wasserstoff oder eine durch Reduktion darin überführbare Schutzgruppe ist) und X, Y, Ar, R* und R2 die in Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, wobei mindestens einer der Substituenten X2 und X eine reduzierbare Gruppe bedeutet und/oder Y eine reduzierbare Gruppe bedeutet und/oder Ar eine reduzierbare Gruppe enthält, reduziert und gegebenenfalls anschließend irgendwelche vorhandenen Schutzgruppen entfernt, oder (3) von einem geschützten Zwischenprodukt der Formel
R1
I »(vn) .CHCH jNR1 * CXCH 2OCH 2 YAr OH R2
CI worin r1, R2, X, Y und Ar die in Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und R^ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe abspaltet, oder -6-
AT 395 972 B (4) für die Herstellung einer Verbindung da- Formel (0, worin Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die durch die Gruppe -(CH2)rCOR9 substituiert ist, wobei r die oben angegebene Bedeutung hat und Ir Hydroxy ist, die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R9 Cj-C^Alkoxy bedeutet, hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihr»’ Salze in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat hievon überführt.
Im Alkylierungsmittel (III) ist L beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, wie Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy.
Die Alkylierung gemäß (la) wird bevorzugt in Anwesenheit eines Säurefängers, beispielsweise anorganischer Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, organisch» Basen, wie Triethylamin, Diisppropylethylamin oder Pyridin, oder Alkylenoxiden, wie Ethylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt.
Die Reaktion wird zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril oder einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Keton, beispielsweise Butanon oder Methylisobutylketon, einem substituierten Amid, beispielsweise Dimethylformamid, oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Chloroform, bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchge führt. Beispiele geeignet» Gruppen R^ im Amin (Π) bei der Alkylierung gemäß (lb), die in Wasserstoff überführbar sind, sind Arylmethylgruppen, wie Benzyl, α-Methylbenzyl und Benzhydryl. Geeignete Reduktionsmittel für diese Alkylierung sind Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Platin, Platinoxid, Palladium, Palladiumoxid, Raney-Nickel oder Rhodium, auf einem Träg», wie Aktivkohle, unter Verwendung eines Alkohols, beispielsweise Ethanol oder Methanol, od» eines Esters, beispielsweise Ethylacetat, od» eines Ethers, beispielsweise Tetrahydrofuran, oder Wasser als Reaktionslösungsmittel od» eines Gemisches von Lösungsmitteln, beispielsweise eines Gemisches von zwei oder mehreren der soeben beschriebenen, bei normaler oder erhöhter Temperatur und normalem oder erhöhtem Druck, beispielsweise 20 bis 100 °C und 1 bis 10 bar.
Alternativ kann man als Reduktionsmittel, wenn einer oder beide der Substituenten R*4 und R^ Wasserstoff bedeuten, ein Hydrid, wie Diboran oder ein Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid od» Lithiumaluminiumhydrid, verwenden. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion mit diesen Reduktionsmitteln hängen von dem verwendeten Hydrid ab, sie sind jedoch Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, od» Ether, wie Diethylether oder tert.-Butylmethylether, oder Tetrahydrofuran.
Wenn eine Verbindung der Formel (II), worin R*4 und R^ beide Wasserstoff bedeuten, verwendet wird, wird das Zwischenimin der Formel (V) gebildet:
Die Reduktion des Imins unter Verwendung der oben beschriebenen Bedingungen und, sofern erforderlich, Abspaltung von irgendwelchen Schutzgruppen ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Wenn ein geschütztes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (II) verwendet werden soll, ist es besonders zweckmäßig, Wasserstoff und einen Katalysator, wie oben beschrieben, mit der Schutzgruppe R14 zu verwenden, welche bei diesen Reduktionsbedingungen in Wasserstoff übergeführt wird, wodurch die Durchführung einer separaten Schutzgruppenabspaltungsstufe vermieden wird. Geeignete Schutzgruppen dieses Typs sind Arylmethylgruppen, wie Benzyl, Benzhydryl und a-Methylbenzyl.
Eine geeignete reduzierbare Gruppe in der Verfahrensvariante (2) ist eine Gruppe -CH2NY'- (worin Y' eine durch katalytische Hydrierung in Wasserstoff überführbare Gruppe ist, beispielsweise eine Arylmethylgruppe, wie Benzyl, Benzhydryl oder α-Methylbenzyl) oder eine Imin-(C-CH=N-)-Gruppe oder eine Gruppe -CONH-; Y bedeutet C2-C4-Alkenylen oder -Alkinylen, und Ar bedeutet Phenyl, beispielsweise substituiert durch -(CH2)q. jCONR^R4 oder -NHCOR^ (worin -NHCOR^ zu der Gruppe NHR^ reduzierbar ist). -7-
AT 395 972 B
Die Reduktion (2) kann unter Verwendung von Reduktionsmitteln durchgeführt werden, die üblicherweise für die Reduktion von Ketonen, Iminen, Amiden, geschützten Aminen, Alkenen, Alkinen und Nitrogruppen verwendet werden.
Wenn in der allgemeinen Formel (VI) eine -CHjNY'-Gruppe oder die Gruppe -CH=N- bedeutet, kann diese unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheiteines Metallkatalysators,wie für das Verfahren (lb)beschrieben, zu -CH2NH- reduziert werden. Alternativ kann, wenn die Gruppe -CH=N- bedeutet, diese unter Verwendung eines Reduktionsmittels, beispielsweise eines Hydrids, wie Diboran, oder eines Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Aluminiumhydrid, zu einer Gruppe -CH2NH- reduziert werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wenn geeignet, einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, odereinem Ether, wie Tetrahydrofuran, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, durchgeführt werden.
Wenn Ar Phenyl substituiert durch -(C^L jCONR^R^ oder -NHCOR17 (worin R17 (tie oben angegebene Bedeutung hat) bedeutet, kann dies zu Phenyl substituiert durch -(CH^NR^R** oder -NHR1^ unter Verwendung eines Hydrids, wie Diboran, oder eines komplexen Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis(2-methoxyethoxy)ahiminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether, reduziert werden.
Eine Gruppe CR *R^X, worin X (^-Cg-Alkenylen oder (^-Cg-Alkiny len bedeutet oder Y C2-C4-Alkenylenoder C2~C4-Alkinylen ist, kann unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie für das Verfahren (lb) beschrieben, zu C2-Cg-Alkylen oder C2-C4*Alkylen reduziert werden. Alternativ können, wenn X C2-Cg-Alkinylen oder Y C2-C4-Allanylen bedeutet, diese unter Verwendung von beispielsweise Wasserstoffund bleivergiftetem Palladium auf Calciumcarbonatkatalysator in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, oder mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, bei niedriger Temperatur, beispielsweise 0 °C, zu C2-Cg-Alkenylen oder C2-C4*Alkenylen reduziert werden.
Geeignete Schutzgruppen für die Verfahrensvariante (3) und Verfahren zu ihrer Entfernung wurden oben beschrieben. Beispielsweise kann R^ eine Aralkylgruppe, beispielsweise Benzyl, bedeuten, welche durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Metallkatalysators (beispielsweise Palladium auf Aktivkohle) entfernt wird.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch gemäß einem Verfahren hergestellt werden, das eine Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere umfaßt
Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (I), worin Ar eine Phenylgruppe, substituiertdurch die Gruppe -(CH2)rCOR9 bedeutet worin R^ Hydroxy bedeutet, durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin C j^-Alkoxy bedeutet hergestellt werden. Die Hydrolyse kann beispielsweise unter basischen
Bedingungen unter Verwendung von z. B. Natriumhydroxid durchgeführt werden.
Bei den oben beschriebenen allgemeinen Verfahren kann die erhaltene Verbindung der Formel (0 in Form eines Salzes, zweckdienlich in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, vorliegen. Gewünschtenfalls können solche Salze unter Anwendung an sich bekannter Verfahren in die entsprechenden freien Säuren übergeführt werden.
Die physiologisch annehmbaren Salze der Verbindung der allgemeinen Formel (0 können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (0 mit einer geeigneten Säure oder Base in Anwesenheiteines geeigneten Lösungsmittels, wie Acetonitril, Aceton, Chloroform, Ethylacetat oder einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, hergestellt werden.
Physiologisch annehmbare Salze können auch aus anderen Salzen einschließlich anderer physiologisch annehmbarer Salze der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Wenn ein spezifisches Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden soll, kann dieses durch Aufspaltung eines entsprechenden Racemats einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter Verwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.
Man kann so in einem Beispiel eine geeignete optisch aktive Säure zur Salzbildung mit dem Racemat einer VerbindungderaUgemeinenFormel(I) verwenden. DasentstehendeGemisch aus isomeren Salzenkann beispielsweise durchfraktionierte Kristallisation in diediastereoisomeren Salze getrenntwerden,wobei dasgewünschteEnantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Umwandlung in die entsprechende freie Base isoliert werden kann.
Alternativ können Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus den geeigneten optisch aktiven Zwischenprodukten unter Verwendung eines der im folgenden beschriebenen allgemeinen Verfahren synthetisiert werden.
Spezifische Diastereoisomere einer Verbindung der Formel (I) können nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Synthese aus einem geeigneten asymmetrischen Ausgangsmaterial unter Verwendung eines der beschriebenen Verfahren oder durch Umwandlung eines Gemisches von Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in geeignete diastereoisomere Derivate, beispielsweise Salze, welche durch bekannte Verfahren, beispielsweise fraktionierte Kristallisation, getrennt werden können, hergestellt werden. -8-
AT395972B
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (I) für die Verwendung bei dem allgemeinen Verfahren können nach eina Reihe von Verfahrenhergestellt werden,dieanalogsindzu denen, wie sieindaGB-PS2165542Abeschrieben werden.
Zwischenprodukte der Formeln (Π), (III) und (IV), sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie können nach Verfahren hergestellt werden, die analog sind zu denen, wie sie für die Herstellung der bekannten Verbindungen beschrieben wurden.
Geeignete Verfahren für die Herstellung von Zwischenprodukten der Formeln GH) und GV) werden in den GB-Patentanmeldungen 2140 800A, 2159151A.2165 542A und in den darin enthaltenen Beispielen beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in 6C angegeben. „Getrocknet“ bedeutet ein Trocknen unter Verwendung von Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat, sofern nicht anders angegeben. Die Dünnschichtchromatographie (Ll.c.) wird über SiC>2 durchgefühlt, und die Flash-Säulenchromatographie (FCC) wird unter Verwendung von Süica (Merck 9385), sofern nicht anders angegeben, in einem der folgenden Lösungsmittelsysteme: A-Toluol:Ethanol:0,88 Ammoniak, B-Toluol:Ethanol:Triethylamin, C-Ethyl-acetat:Hexan:Triethylamin, D-Ethylacetat:Methanol:Triethylamin, E-Cyclohexan:Ethylacetat:Triethylamin, durchgeführt. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: THF - Tetrahydrofuran, DMF - Dimethylformamid; BTPC - Bis(triphenylphospin)palladium-GI)-chlorid, DEA - Ν,Ν-Diisoproylethylamin.
Zwischenprodukt 1 ist l-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-bromethanon
Zwischenprodukt 2 (Z)-H-[4-[3-[[6-[(Phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l-propenyl]phenyl]methansulfonamid-hydrochlorid (Z)-H-[4-[3-[(6-Bromhexyl)oxy]-l-propenyl]phenyl]methansulfonamid (2,0 g) werden zu Benzylamin (6 ml) bei 125-^ unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 125 °C während 3 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, und es werden 2N Chlorwasserstoffsäure (50 ml) und Wasser (20 ml) zugegeben. Da entstehende farblose Feststoff wird abfiltriert, nacheinander mit 2N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Ether gewaschen, im Vakuum bei 50 °C getrocknet, wobei man die Titelverbindung als farbloses Pulver (1,0 g), Fp. 123 bis 134 °C, erhält.
Zwischenprodukt 3 (Z)-M-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l- propenyl]phenyl]-methansulfonamid
Eine Suspension des Zwischenprodukts 1 (520 mg), des Zwischenprodukts2(850mg) undDEA (500mg) in THF (25 ml) wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Filtration wird das Filtrat zu einem öl konzentriert, welches in Methanol (20 ml) gelöst, in einem Eisbad gekühlt und mit Natriumborhydrid (250 mg) behandelt wird. Die schwachgelbe Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt Das Methanol wird verdampft, und da Rückstand wird zwischen Wasser (25 ml) und Ethylacetat (25 ml) verteilt. Die organische Phase wird mit Wassa und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem roten Öl konzentriert, welches durch FCC untaElution mit dem System E (75:25:1) gereinigt wird, wobei man die Titelverbindung als farbloses Öl (540 mg) erhält. tl.c. (System E 75:25:1) Rf 0,09.
Zwischenprodukt 4 4-Jod-N-N-dimethylbenzolethanamin-hydrochlorid 4-Brom-N^-dimethylbenzolethanamin-hydrochlarid (0,65 g) wird zwischen Ethylacetat (10 ml) und 8%igem Natriumbicarbonat (10 ml) verteilt Die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und konzentriert wobei man die freie Base (0,57 g) erhält. a-Butyllithium (1,6M in Hexan, 1,72 ml) wird zu einer Lösung der freien Base (0,57 g) in THF (10 ml) bei -78 °C gegeben und das Gemisch wird unter Stickstoff während 30 min gerührt Eine Lösung aus Jod (0,63 g) in THF (10 ml) wird tropfenweise zugegeben, und nach 10 min wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid (10 ml) abgeschreckt. Das THF wird verdampft, und der wäßrige Rückstand wird mit Ethylacetat (2 x 15 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 10%igem Natriumthiosulfat (15 ml) und Salzlösung (15 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei man ein braunes Öl erhält Das öl in Ether (10 ml) und Dichlormethan (2 ml) wird mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt und der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (0,54 g) erhält.
Analyse gefunden: C, 38,77; H,4,87; N, 4,39; CI, 11,36; J, 40,67. c10h14in.hci berechnet: C, 38,55; H,4,85; N,4,5; CI, 11,38; J, 40,73%. -9-
AT395972B
Zwischenprodukt5 N-(4-Jodphenyl)-N-methylmethansulfonamid
Ein Gemisch aus N-(4-Jodphenyl)methansulfonamid (43 g), S0%igem Natriumhydroxid (25 ml), Jodmethan (5 ml), Dichlormethan (10 ml) und Tetrabutylammoniumbisulfat (0,5 g) wird heftig während 2 Stunden gerührt. 5 Wasser (50 ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird mit Ether (3 x 50 ml) extrahiert Die organischen Extrakte werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Feststoff konzentriert welcher mit Hexan verrieben wird, wobei man die Titelverbindung als farblose Kristalle (4,1 g), Fp. 106 bis 107 °C, erhält
Zwischenprodukt 6 10 2-f4-JodphenoxvVN-N-dimethylacetamid
Dimethylamin (33 % Gew^Gew. in IMS, 5,85 ml) wird tropfenweise zu einer Suspension von [(4-Jod-phenoxy)acetylchlorid (9,49 g) in Triethylamin (50 ml) bei 0 °C unter Stickstoff gegeben. Die Suspension wird 2 Stunden bei 0 °C gerührt und zwischen Ethylacetat (300 ml) und 8%igem wäßrigen Natriumbicarbonat (300 ml) verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei ein Öl zurückbleibt, 15 welches durch FCC unter Elution mit Diethylether gereinigt wird, wobei man die Titelveibindung als farblosen Feststoff (3,96 g), Fp. 63 bis 65 °C, erhält
Zwischenprodukt 7 4-Jod-N.N-dimethylbenzolacetamid 20 4-Jodphenylacetylchlorid (5,15 g) wird portionsweise zu Dimethylamin (0,90 g) in Triethylamin (25 ml) bei 0 °C gegeben. Die Suspension wird bei 0 °C während 2 Stunden gerührt, und Chloroform (100 ml) wird zugegeben. Die organische Phase wird mit 8%igem wäßrigen Natriumbicarbonat (50 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man einen roten Feststoff (5,0 g) erhält, welcher durch FCC unter Elution mit Ether und anschließend mit Ethylacetat gereinigt wird, wobei man die Titelverbindung als gelben Feststoff (2,58 g), Fp. 75 bis 77 °C, erhält. 25
Zwischenprodukt 8 N£I-Dimethyl-4-[4-[5-[(phenylmethyl)amino]pentyloxy]butyl]-benzolacetamid
Das Zwischenprodukt 16 (1,60 g) wird tropfenweise zu Benzylamin (3,5 ml) bei 120 °C unter Stickstoff gegeben. Die Lösung wird 3 Stunden bei 120 °C gerührt und in 0,8N wäßrige Chlorwasserstoffsäure (65 ml) gegeben. Das 30 wäßrige Gemisch wird mit Ethylacetat (3 x 30 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit 8%igem wäßrigen Natriumbicarbonat (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man ein Öl (0,56 g) erhält. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit Ethylacetat (2 x 50 ml) reextrahiert, getrocknet und konzentriert, wobei man ein Öl (0,92 g) erhält Die beiden Öle werden vereinigt und durch FCC unter Elution mitEthylacetat-Triethylamin (100:1) gereinigt, wobeiman die Titelverbindung als schwachgelbes Öl (1,00g) erhält, 35 t.l.c. (Ethylacetat-Triethylamin 100:1), Rf 0,1.
Zwischenprodukt 9 £H[3-[3-[[6-[(Phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l-propinyl]phenyl]methyl]acetamid
EmeSuspensionausN-[(3-Jodphenyl)methyl]acetamid(3,91g),N-[6-[(2-Ptopinyl)oxy]hexyf]benzolmethanainin 40 (3,48 g), BIPC (100 mg) und Kupferjodid (60 mg) in Diethylamin (75 ml) wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 20 Stunden gerührt Das Reaktionsgemisch wird in Diethylether (100 ml) gegossen und filtriert DasFiltrat wird konzentriert wobei man ein Öl (6,62 g) erhält, welches durch FCC unter Elution mit dem System D (100:0:1 -> 100:10:1) gereinigt wird, wobei man die Titelverbindung als rotes Öl (4,60 g) erhält 11 .c. (Ethylacetat-Triethylamin 100:1), Rf 0,12. 45 Die Zwischenprodukte 10 bis 13 werden auf ähnliche Weise hergestellt
Zwischenprodukt 10 ÜH-Dimethyl-4-[3-[[6-[(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l-propinyl]benzamid
Aus 4-Jod-NN-dimethvlbenzamid (2,5 g) und N-[6-[(2-Propinyl)oxy]hexyl]benzolmethanamin (2,23 g). FCC-50 Reinigung unter Elution mit Ethylacetat-Triethylamin (100:1) ergibt die Titelverbindung als oranges Öl (2,96 g), t.l.c. (Ethylacetat und einige Tropfen Triethylamin), Rf 0,15.
Zwischenprodukt 11 lSÜ-Dimethyl-2-[4-[3-[[6-t(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l-propinyl]phenoxy]acetamid 55 Aus dem Zwischenprodukt 6 (3,91 g) und N-[6-[(2-Propinyl)-oxy]hexyl]benzolmethanamin (3,14 g). FCC-
Reinigung unter Elution mit dem System C (83:17:1) ergibt das Produkt (3,87 g), welches wie zuvor beschrieben erneut auf die Säule gegeben wurde, wobei Ethylacetat-Triethylamin (100:1) als Eluierungsmittel verwendet wurde, -10-
AT 395 972 B und wobei man die Titelverbindung als oranges öl (1,44 g), tl.c. (Ethylacetat+einige Tropfen Triethylamin), Rf 0,3, erhält.
Zwischenprodukt 12 H-Methyl-H-[4-[3-[[6-[(phenyhnethyl)amino]hexyl]oxy]-l-propinyl]phenyl]methansulfonamid Aus dem Zwischenprodukt 5 (1,8 g) und N-[6-[(2-Propinyl)oxy]hexyl]benzolmethanamin (1,5 g), ausgenommen, daß Triethylamin/THF (1:1, 50 ml) anstelle von Diethylamin verwendet wild. Die FCC-Reinigung unter Elution mit dem System B (95:5:1) ergibt die Titel verbindung als oranges Öl (2,0 g), t.l.c. (System B 95:5:1), Rf 0,13.
Zwischenprodukt 13 4-[3-[[6-[(2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l-propinyl]- benzamid
Aus dem Zwischenprodukt 24 (550 mg) und 4-Jodbenzamid (250 mg), ausgenommen, daß Diethylamin/THF (4:1,10 ml) anstelle von Diethylamin verwendet wurde und die Zugabe des Reaktionsgemisches zu dem Ether und die anschließende Filtration weggelassen wurde. Die FCC-Reinigung des konzentrierten Reaktionsgemisches unter Elution mit dem System B (90:10:1) ergibt die Titelverbindung als schwachgelbes Öl (540 mg), tl.c. (Systran B 90:10:1), Rf 0,35.
Zwischenprodukt 14 ££-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l- propinyl]phenyl]-2-(dimethylamino)acetamid
Eine Suspension des Zwischenprodukts 24 (1,0 g), 2-(Dimethylamino)-N-(4-jodphenyl)acetamid (680 mg), Dicyclohexylamin (450 mg), BTPC (50 mg) und Kupfer(I)jodid (10 mg) in Acetonitril (15 ml) wird unter Stickstoff während 3 Stunden gerührt. Ether (25 ml) wird zugegeben, der Niederschlag wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird durch FCC unter Elution mit dem System C (50:50:1) gereinigt, wobei man die Titelverbindung als gelbes Öl (800 mg), tl.c. (System A 80:20:2), Rf 0,53, erhält
Zwischenprodukt 15 4-[4-[3-[[6-[(Phenylmethyl)ammo]hexyl]oxy]-l-propinyl]-benzoyl]morpholin 4-(4-Jodbenzoyl)morphoün (4,0 g) und N-[6-[(2-Propinyl)oxy]hexyl]benzolmethanamin (3,09 g) werden entsprechend dem Verfahren, wie für das Zwischenprodukt 14 beschrieben, umgesetzt. Die FCC-Reinigung unter Elution mit Ethylacetat-Triethylamin (100:1) ergibt die Titelverbindung als gelbes öl (2,21 g), t.l.c. (Ethylacetat-Triethylamin 100:1), Rf. 0,2.
Zwischenprodukt 16 4-[4-[(5-Brompentyl)oxy]butyl]-N,N-dimethylbenzenacetamid
Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 7 (2,50 g), l-Brom-5-(3-butinyloxy)pentan (1,90 g), Dicyclohexylamin (1,73 g), BTPC (50 mg) und Kupferjodid (10 mg) wird in Acetonitril (30 ml) unter Stickstoff während 2 Stunden gerührt Ether (80 ml) wird zugegeben, das Gemisch wird filtriert das Filtrat wird konzentriert, und der Rückstand wird in Ethanol (100 ml) mit Aktivkohle am Rückfluß erhitzt und filtriert (Hyflo). Die Lösung wird über 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50%ige Paste in Wasser, 1,0 g) während 48 Stunden filtriert (Hyflo) und konzentriert, wobei man einen Rückstand erhält welcher durchFCC unter Elution mitEther-Ethylacetat(100:0->80:20) gereinigt wurde, wobei man die Titelverbindung als gelbes Öl (1,62 g), t.l.c. (Ether), Rf 0,12, erhält.
Zwischenprodukt 17 (Z)-H-[[3-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-(phenyImethyl)amino]hexyl]oxy]-l- propenyl]phenyl]methyl]acetamid
Eine Lösung des Zwischenprodukts 1 (1,44 g), des Zwischenprodukts 9 (2,0 g) und DEA (660 mg) in THF (20 ml) wird 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird konzentriert wobei man ein Öl erhält welches in Methanol (20 ml) gelöst wird, in einem Eisbad gekühlt wird und portionsweise mit Natriumborhydrid (750mg) behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 2 Stunden gerührt und konzentriert, wobei man ein Öl erhält zu dem man Wasser (100 ml) zugibt Das Gemisch wird mit Ethylacetat (3x50 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man ein Öl rahält, welches durchFCC unter Elution mitdemSystemB(95:5:l)gereinigt wird, wobei man die Titelverbindung als gelbes Öl (1,51 g), t.l.c. (System B 95:5:1), Rf 0,13, erhält.
Die Zwischenprodukte 18 bis 24 werden auf ähnliche Weise hergestellt. -11-
AT 395 972 B
Zwischenprodukt 18 4-[4-[5-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-(phenylmethyl)amino]pentyloxy]butyl]-N,M- dimethylbenzolacetamid
Aus dem Zwischenprodukt 1 (690mg) und dem Zwischenprodukte (1,01 g). Die Natriumborhydrid-Methanol-Reaktion wird während 24 Stunden durchgeführt Die FCC-Reinigung unter Elution mit dem System C (50:50:1) ergibt die Titelveibindung als gelbes Öl (1,12 g), tl.c. (Ethylacetat-Hexan (1:1)+einiger Tropfen Trimethylamin), Rf0,l.
Zwischennrodukt 19 (Z)-2-[4-[3-[[6-[t2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l-propenyl)phenoxy] - N.N-dimethylacetamid
Aus dem Zwischenprodukt 1 (951 mg) und dem Zwischenprodukt 11 (1,42 g). FCC-Reinigung unter Elution mit dem System B (97:3:1) ergibt die Titelverbindung als gelbes Öl (1,11 g), tl.c. (System B 95:5:1), Rf 0,31.
Zwischennrodukt 20 H-[4-[2-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]ethyl]phenyl]- methansulfonamid
Aus dem Zwischenprodukt 1 (0,7 g) undN-[4-[2-[[6-[(Phenylmethyl)amino] hexyl]oxy]ethyl]phenyl]methan-sulfonamid (1 g). FCC-Reinigung unter Elution mit dem System B (98:2:1) ergibt die Titel verbindung als gelbes Öl (1,2 g), tl.c. (System A 80:20:1), Rf 0,47.
Zwischennrodukt 21 N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydraxyethyl]-(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l- propinyl]phenyl]-N-methylmethansulfonamid
Aus dem Zwischenprodukt 1 (660mg) und dem Zwischenprodukt 12 (1,0 g). Die Natriumborhydrid-Methanol-Reaktion wird während 18 Stunden weitergefuhrL Die FCC-Reinigung unter Elution mit dem System C (33:66:1 -> 50:50:1) ergibt die Titelverbindung als schwachgelbes Öl (320 mg), tl.c. (Hexan-Ether-Triethylamin 50:50:1), Rf 0,04.
Zwischenprodukt 22 (Z)‘4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l-propenyl]- NJ^-dimethvlbenzamid
Aus dem Zwischenprodukt 1 (1,0 g) und dem Zwischenprodukt 10 (1,39 g). Die FCC-Reinigung unter Elution mit dem System B (97:3:1) ergibt die Titelverbindung als gelbes Öl (0,93 g), t.l.c. (System B 95:5:1), Rf 0,3.
Zwischenprodukt 23 4-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l- propinyl]benzoyl]morpholin
Aus dem Zwischenprodukt 1 (1,0 g) und dem Zwischenprodukt 15 (1,53 g). Die Natriumborhydrid-Methanol-Reaktion wird während 60 Stunden fortgeführt. Die FCC-Reinigung unter Elution mit dem System B (97:3:1) ergibt die Titelverbindung als oranges Öl (1,54 g), Ll.c. (System B 95:5:1), Rf 0,25.
Zwischennrodukt 24 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[(phenylmethyl)[6-[(2-propinyl)oxy]hexyl]amino]methyl]benzolmethanol Aus dem Zwischenprodukt 1 (1,0 g) und N-[6-[(2-Propinyl)oxy]-hexyl]benzolmethanamin (870mg), wobei die erste Stufe der Reaktion während nur 25 min durchgeführt wird. Die FCC-Reinigung unter Elution mit dem System C (20:80:1) ergibt die Titelverbindung als farbloses Öl (1,27 g), t.l.c. (System C 20:80:1), Rf 0,33.
Zwischennrodukt 25 ü>M-Bis[2-(phenylmethoxy)ethyl]4-jodbenzenamin
EinGemischaus2,2,-(4-Jodphenylimin)bis-ethanol (2 g),Benzylbromid (2,3 g),Tetra-n-butylammoniumbisulfat (0,4 g) und 50%igem Natriumhydroxid (20 ml) wird heftig während 5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Reinigung mittels FCC und dieElution mit Hexan-Ether (19:1 -> 9:1) ergibt die Titelverbindung als schwachgelbes Öl (2,1 g), t.l.c. (Hexan-Ether 1:1), Rf 0,7. -12-
AT395 972 B
Zwischenprodukt 26 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[[3-[4-bis[2-(phenylmethoxy)ethyl]ammo]phenyl]-2-propinyl]oxy]hexyl](phenyl- methyl)amino]methyl]benzolmethanol
Eine Lösung des Zwischenprodukts 24 (1,9 g), Zwischenprodukt 25 (1,75 g), BTPC (90 mg) und Kupfer(I)jodid (9 mg) in Dimethylamin/Tetrahydrofuran (4:1,30 ml) wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 2 Tagen gerührt Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird durch FCC unter Elution mit dem System C (20:80:1 -> 30:70:1) gereinigt, wobei man die Titelverbindung als oranges Öl (1,75 g), t.l.c. (System C 20:80:1), Rf 0,17, erhält.
Zwischenprodukt 27 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[6-[[3-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]-phenyl]2-propinyl)oxy]hexyl](phenylmethyl)- amino]methyl]benzolmethanol
Eine Lösung von 2-(4-Jodphenoxy)-N,N-dimethylethanamin (1,57 g), Zwischenprodukt 24 (2,94 g), BTPC (100 mg) und Kupferjodid (10 mg) in Diethylamin (30 ml) und Acetonitril (10 ml) wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird eingedampft, und der Rückstand wird durch FCC unter Elution mit dem System B (95:5:1) gereinigt, wobei man die Titelverbindung als rotes Öl (337 g), Ll.c. (System B 95:5: l),Rf 0,26, erhält.
Beispiel 1 4-[3-[[6[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]hexyl]oxy]propyl]benzamid Das Zwischenprodukt 13 (1,3 g) wird über 10%igem Palladiumoxid auf Kohlenstoff (50%ige wäßrige Paste, 280 mg) und Ethanol (15 ml), welches Chlorwasserstoffsäure enthält, (konz. HCl/EtOH, 1:9 V/V, 2 ml) hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration durch Hyflo entfernt, das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird zwischen 8%igem Natriumbicarbonat (25 ml) und Ethylacetat (25 ml) verteilt Die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat (25 ml) reextrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit 8%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man einen Semifeststoff erhält, welcher mit Ether/ Ethylacetat (~ 4:1) verrieben wird, wobei man die Titelverbindung als fast farblosen Feststoff (240 mg, 22 %), Fp. 91 bis 94 °C, Ll.c. (System A 80:20:2), Rf 0,25, erhält
Die Beispiele 2 bis 9 werden auf ähnliche Weise durchgeführt.
Beispiel 2 N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]phenyl]- methansulfonamid
Aus dem Zwischenprodukt 3 (500 mg). Beim Eindampfen der Ethylacetatextrakte erhält man ein öl, welches durch FCC unter Elution mit dem System B (95:5:1) gereinigt wird. Anschließend wird mit trockenem Ether verrieben, wobei man die Titelverbindung als farbloses Pulver (100 mg), Fp. 62 bis 64 °C, erhält.
Analyse gefunden C, 54,82; H, 7,26; N, 7,36.
C24H35Cl2N304S.0.35C4H1oO berechnet C, 54,63; H, 6,95; N, 7,52 %.
Beispiel 3
Ethyl-4-[3-[[6-[[(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]hexyl]oxy]propyl]benzoat Aus Ethyl-4-[3-[[6-[[(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl](phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l-propinyljbenzoat (500 mg) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50%ige Paste in Wasser, 60 mg) als Katalysator für die Hydrierung. Der Rückstand, welcher durch Eindampfen des Ethylacetatextrakts erhalten wird, wird durch FCC unter Elution mit dem System C (50:50:1) gereinigt wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (97 mg), Fp. 66 bis 68 °C, Ll.c. (System C 50:50:1), Rf 0,05, erhält.
Pgigpiel.4 N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]hexyl]oxy]propyl]phenyl]-2-(dimethylamino)acetamid-(E)-butendioat(salz) (1:1)
Aus dem Zwischenprodukt 14 (750 mg) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igen Palladiumoxid auf Kohlenstoff (50%ige wässerige Paste, 170 mg) als Katalysator für die Hydrierung, in 10 ml Ethanol, enthaltend Chlorwasserstoffsäure, (konz. HCl/EtOH, 1:9, V/V, 2,2 ml). Das gelbe Öl (520mg), das man nach der Konzentrierung -13-
AT395 972 B der Ethylacetatextrakte erhält, wird in Methanol (5 ml) gelöst und mit einer Lösung von Fumarsäure (120 mg) in Methanol (2 ml) behandelt. Das Methanol wird eingedampft, und der Rückstand wird mit Ether verrieben, wobei man einen gelben Feststoff (610 mg) erhält, welcher aus Isopropanol (15 ml) umkristallisiert wird, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (100 mg), Fp. 106 bis 110 °C, erhält
Analyse gefunden C, 56,32; H.6,97; N,7,94; CI, 11,32. <-27H40C12N4°3 £4114()4 berechnet C, 56,79; H,6,76; N,8,55; CI, 10,82%.
Beispiel 5 4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]hexyl]oxy]propyl]-iäii-dimethylbenzamid- (E)-butendioat(salz) (2:1)
Aus dem Zwischenprodukt 22 (0,82 g) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50 % wäßrige Paste, 100 mg) als Katalysator für die Hydrierung. Eindampfen der Ethylacetatextrakte ergab ein Öl, das durch FCC-Eluierung mit dem System B (95:5:1) gereinigt wurde, wobei man ein Öl erhält. Das Öl (0,42 g) in Methanol (2 ml) wird mit (E)-Butendicarbonsäure (47,6 mg) in Methanol (2 ml) behandelt, und die Lösung wird konzentriert Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (0,47 g), Fp. 107 bis 109 °C, erhält
Analyse gefunden C,59,0; H, 7,2; N.7A CI, 12,6. C26H37C12N3°3-0’5C4H4°4 berechnet C,59,2; H, 6,9; N,7,4; CI, 12,5 %.
Beispiel 6 4-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoyl]moipholin
Aus dem Zwischenprodukt 23 (0,70 g) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50%ige wäßrigePaste, 80 mg) als Katalysator fürdieHydrierung. Die VerdampfungdesEthylacetatextrakts ergibtein Öl, welches durchFCC-EluierungmitdemSystemB(95:5:l)gereinigt wird, wobeiman die Titelverbindung als gelbes Öl (391 mg) erhält Eine Lösung der Titelverbindung (390 mg) in Methanol (2 ml) wird mit (E)-Butendicarbonsäure (41,1 mg) in Methanol (2 ml) behandelt und das Lösungsmittel wird verdampft, wobei man ein Öl erhält, welches beim Verreiben mit Diethylether das (E)-Butendioatsalz (2:1) der Titelverbindung als farblosen Feststoff (40 mg), Fp. 114 bis 116 °C, ergibt.
Analyse gefunden C,58,7; H,6,0; N,6.7; CI, 11,9. (C28H39C12N3°4)2-C4H4°4 berechnet C,59,0; H,6,8; N,6,9; CI, 11,6%.
Beispiel 7 N-[[3-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]phenyl]- methyljacetamid
Aus dem Zwischenprodukt 17 (1,40 g) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste, 170 mg) als Katalysator für die Hydrierung. Der Feststoff, welcher aus den Ethylacetatextrakten erhalten wird, wird mit Diethylether verrieben, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (0,76 g), Fp. 91 bis 94 °C, Ll.c. (System A 80:20:2), Rf 0,45, erhält
Analyse gefunden C,60,7; H, 7,5; N,7,9; CI, 13,8. C26H37C12n3°3 berechnet C,61,2; H, 7,3; N,8,2; CI, 13,9%.
Beispiel 8 2-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]phenoxy]-N,H- dimethylacetatmid-(E)-butendioat(salz) (2:1)
Aus dem Zwischenprodukt 19 (0,99 g) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladium auf -14-
AT 395 972 B
Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste, 115 mg) als Katalysator für die Hydrierung. Die Konzentration des Ethylacetatextrakts ergibt ein Öl. Das Öl (0,70 g) in Methanol (2 ml) wird mit (E)-Butendicarbonsäure (75,5 mg) in Methanol (2 ml) behandelt, und die Lösung wird konzentriert Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, wobei man die Titelverbindung als chamoisfarbenen Feststoff erhält (0,63 g), Fp. 116 bis 118 °C, Ü.c. (System B 95:5:1), Rf 0,17.
Beispiel 9 ü-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]phenyl]-Ei- methylmethansulfonamid-hydrochlorid
Aus dem Zwischenprodukt 21 (250 mg) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladiumoxid auf Kohlenstoff (50%ige wäßrige Paste, 50 mg) als Katalysator für die Hydrierung. Die Konzentrierung des Ethylacetatextrakts ergibt ein Öl, welches durch FCC unter Eluierung mit dem System B (99:1:1->95:5:11) gereinigt wird, wobei man ein gelbes Öl (130 mg) erhält. Das Öl in Ether (5 ml) wird mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt, und das entstehende Öl wird mit trockenem Ether verrieben, wobei man die Titelverbindung als gelben Feststoff (90 mg) erhält, t.l.c. (System B 95:5:1), Rf 0,56.
Analyse gefunden C, 51,14; H.7.02; N,6,87; CI, 17,82; S,5,00. C25H37C12N3°4S-HC1 berechnet C, 51,50; H,6,57; N, 7,21; CI, 18,24; S.5,50%.
Beispiel 10 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[3-[4-[2-(dimethylamino)ethyl]phenyl]propoxy]hexyl]amino]methyl]- benzolmethanol
Eine Lösung des Zwischenprodukts 4 als freie Base (1,54 g), Zwischenprodukt24 (2,94 g), BTPC (100 mg) und Kupfer(I)jodid (10 mg) in Diethylamin (30 ml) und Acetonitril (10 ml) wird unter Stickstoff während 18 Stunden gerührt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert, wobei man ein braunes Öl erhält, welches durch FCC unter Eluierung mit dem System B (95:5:1) gereinigt wird, wobei man ein gelbes Öl (2,4 g) erhält Das Öl (2,3 g) wird über 10%igem Palladiumoxid auf Kohlenstoff (50%ige wäßrige Paste, 500 mg) in Ethanol (20 ml), welches Chlorwasserstoffsäure enthält (konz. HCl/EtOH; 1:9 V/V, 6,9 ml) hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration über Hyflo entfernt das Ethanol wird verdampft, und der Rückstand wird zwischen 8%igem Natriumbicarbonat (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) verteilt Die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat (20 ml) reextrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumbicarbonat (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert wobei man ein gelbes Öl erhält. Das Öl wird durch FCC unter Eluierung mit dem System B (98:2:1) gereinigt wobei man ein schwachgelbes Öl (1,2 g) erhält welches mit Hexan verrieben wird, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (1,1 g) erhält, Fp. 41,5 bis 43,5 °C.
Analyse gefunden C, 63,23; H,8,37; N,8,10; CI, 13,69. C27H40C12N3°2 berechnet C, 63,64; H,7,91; N, 8,25; CI, 13,92%.
Beispiel 11 4-t4-[5-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]pentyloxy]butyl]-ÜH-dimethylbenzolacetamid
Das Zwischenprodukt 18 (1,00 g) in Ethanol (20 ml), welches Chlorwasserstoffsäure enthält (konz. HCl/EtOH, 1:9 V/V, 1,48 ml) wird über vorreduziertem 10%igem Palladium auf Aktivkohle (150 mg, 50%ige Paste in Wasser) hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert (Hyflo), und das Filtrat wird konzentriert Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (100 ml) und 8%igem wäßrigen Natriumbicarbonat (2 x 50 ml) verteilt. Die getrocknete organische Schicht wird konzentriert, und das zurückbleibende Öl wird durch FCC unter Eluierung mit dem System D (100:0:1 -> 90:10:1) gereinigt, wobei man die Titelverbindung als gelbes öl (0,69 g) erhält. Die Titelverbindung (469 mg) in Methanol (2 ml) wird mit (E)-Butendicarbonsäure (51,9 mg) in Methanol (2 ml) behandelt. Die Lösung wird konzentriert, wobei man ein Öl erhält, welches mit Diethylether verrieben wird, wobei man das (E)-Buten-dioatsalz (2:1) der Titelverbindung (407 mg) erhält, Fp. 107 bis 110 °C.
Analyse gefunden C, 59,9; H,7,4; N,7,0; CI, 12,0. C27%9Cl2^3O3.0,5C4H4O4 berechnet C,59,8; H,7,l; N,7,2; CI, 12,2%. -15-
AT 395 972 B
Pgigpigl.12 H44-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]ethyl]phenyl]methansulfonamid
Das Zwischenprodukt 20 (1,2 g) wird wie in Beispiel 11 beschrieben unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladiumoxid auf Kohlenstoff (50%ige wäßrige Paste, 150 mg) als Katalysator hydriert. Das Verdampfen des Ethylacetatextrakts eigibt ein gelbes Öl, welches durch FCC-Eluierung mit dem System B (92:8:1) gereinigt wird, wobei man ein schwachgelbes Öl erhält, welches beim Verreiben mitEther die Titelverbindung als farblosen Feststoff (445 mg), Fp. 62 bis 65 °C, ergibt
Analyse gefunden C, 52,94; H,6,40; N,7,79; CI, 13,96; S,6,17.
C23H33CI2N3O4S berechnet C, 53,28; H,6,42; N,8,10; CI, 13,68; S,6,18%.
Beispiel 13 4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzolacetamid 4-[3-[(6-Bromhexyl)oxy]propyl]benzolacetamid (950 mg) wird zu eins: gerührten Lösung aus 4-Amino-a-(aminomethyl)-3,5-dichlorbenzolmethanol (900 mg) und DEA (650mg) in DMF (10 ml) bei 100 °C unter Stickstoff gegeben. Nach 1 Stunde wird das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand wird zwischen 8%igem Natriumbicarbonat (20 ml) undEthylacetat (20 ml) verteilt Die organische Schicht wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei man einen gelben Feststoff erhält, welcher mit Ether verrieben wird, wobei man die Titelverbindung als fast farbloses Pulver (510 mg) erhält Fp. 104 bis 106 °C.
Analyse gefunden C, 60,58; H,7,35; N,8,ll; CI, 13,83. C25H35CI2N3O3 berechnet C, 60,48; H, 7,11; N,8,46; CI, 14,28 %.
Beispiel 14 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[3-[4-(methoxymethyl)phenyl]propoxy]hexyl]amino]methyl]benzolmethanol-(E)- butendioat(2: l)-(salz) l-[3-[(6-Bromhexyl)oxy]propyl]4-(methoxymethyl)benzol (1,0 g) und 4-Amino-a-(aminomethyl)-3,5-dichlorbenzolmethanol (1,0 g) werden entsprechend dem Verfahren von Beispiel 13 umgesetzt. Die Konzentrierung des Ethylacetatextrakts ergibt ein Öl, welches durch FCC-Eluierung mit dem System B (90:10:1) gereinigt wird, wobei man ein gelbes Öl (620mg) erhält. Das Öl wird in Isopropanol (5 ml) mit einer heißen Lösung von Fumarsäure (20 mg) in Isopropanol (2 ml) behandelt und nach 1 Stunde wird das Zweiphasensystem heftig gerührt, wobei ein schwachgelber Niederschlag zurückbleibt welcher abfiltriert wird, im Vakuum getrocknet wird, wobei man die Titelverbindung als schwachgelbes Pulver (550 mg), Fp. 110 bis 112 °C, Ll.c. (System A 80:20:2), Rf 0,43, erhält
Analyse gefunden C, 59,33; H, 6,87; N, 4,88, CI, 13,31. C25H36C12N2°3-0>5C4H4°4 berechnet C, 59,89; H, 7,07; N, 5,17; CI, 13,09 %.
Beispiel 15 4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoesäure Das Produkt entsprechend Beispiel 3 (600 mg) in Ethanol (8 ml) wird mit 2N Natriumhydroxid (4 ml) behandelt und am Rückfluß 1 Stunde gerührt. Das Ethanol wird abgedampft Wasser (20 ml) wird zu dem Rückstand zugegeben, und das Gemisch wird unter Verwendung von 2N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert Ethylacetat (25 ml) wird zugegeben, und das Zweiphasengemisch wird heftig während 10 min gerührt Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet wobei man einen cremefaibigen Feststoff (450 mg) erhält, welcher mit warmem Methanol (10 ml) verrieben wird. Anschließend wird filtriert wobei man die Titelverbindung als farbloses Pulver (290 mg), Fp. 190 bis 191 °C, erhält C, 59,22; H,6,82; N.5,62; CI, 14,40. C, 59,63; H,6,67; N.5,79; CI, 14,67%.
Analyse gefunden C24H32C12N2°4 berechnet -16-
AT 395 972 B
Beispiel 16 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[3-[4-[(4-morpholinyl)methyl]phenyl]propoxy]hexyl]amino]methyl]- benzolmethanol
Das Produkt gemäß Beispiel 6 (0,67 g) in Benzol (10 ml) wird tropfenweise zu Lithiumaluminiumhydrid (300 mg) in trockenem Diethylether (15 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Die Suspension wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und bei der Behandlung mit Wasser (0,3 ml), 2N wäßrigem Natriumhydroxid (0,6 ml) und Wasser (0,6 ml) erhält man einen Niederschlag, welcher abfiltriert wird (Hyflo). Das Filtrat wird konzentriert, wobei man ein Öl erhält, welches durch FCC-Eluierung mit dem System B (95:5:1) gereinigt wird, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (318 mg), Fp. 57 bis 59 °C, t.l.c. (System B 95:5: l),Rf 0,22, erhält.
Beispiel 17 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[3-[4-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]phenyl]propoxy]hexyl]amino]methyl]· benzolmethanoL(E)-butendioat(2:3)-(salz)
Das Produkt entsprechend Beispiel 4 als freie Base (440 mg) wird mit Lithiumaluminiumhydrid (420 mg) entsprechend dem Verfahren von Beispiel 16 behandelt Nach 7 Tagen werden nacheinander Wasser (1 ml), 2N wäßriges Natriumhydroxid (2 ml) und Wasser (1 ml) zugegeben, der Niederschlag wird durch Filtration Uber Hyflo entfernt und der Ether wird eingedampft wobei ein braunes Öl zurückbleibt Eine Lösung des Öls (320 mg) und Fumarsäure (78 mg) in Methanol (3 ml) wird zu einem Öl konzentriert, welches mit Ether verrieben wird, wobei man die Titelverbindung als braunen Feststoff (230 mg) erhält Fp. 41 bis 45 °C.
Analyse gefunden C, 56,59; H,7,35; N.7,30; CI, 9,61. C27H42CI2N4O2.1,504^04 berechnet C, 56,66; H,6,91; N,8,01; CI, 10,13%.
Die Beispiele 18 und 19 werden entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 durchgeführt
Beispiel 18 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[3-[4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]phenyl]propoxy]hexyl]amino]- methyljbenzolmethanol
Aus dem Zwischenprodukt 26 (402 mg) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igen Palladiumoxid auf Kohlenstoff (50%ige wässerige Paste, 80 mg) als Katalysator für die Hydrierung, in 5 ml Ethanol, enthaltend Chlorwasserstoffsäure (konz. HCl/EtOH 1:9 V/V, 0,9 ml). Verdampfen der Ethylacetatextrakte ergibt ein braunes Öl, welches durch FCC unter Eluierung mit dem System B (95:5:1 -> 80:20:1) gereinigt wird, wobei man die Titelverbindung als schwachgelbes Öl (85 mg), ü.c. (System A 80:20:2), Rf 0,33, eihält, δ (CDCI3) 1,2 bis 1,63 und 1,84 (-CH2-); 3,4 (-OQfc-); 3,54 und 3,81, 8H, (-CH2CH2OH)2; 6,62 und 7,04, 4H, (CH des Phenylrings); 7,17,2H (CH des Dichloranilinrings).
Beispiel 19 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[3-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]propoxy)hexyl]amino]- methyl]benzolmethanol
Aus dem Zwischenprodukt 27 (3,42 g) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50%ige Paste in Wasser, 750 mg) als Katalysator für die Hydrierung in Ethanol (30 ml), welches Chlorwasserstoffsäure enthält (konz. HCl/EtOH l:9V/V,10,lml). Das bei der Verdampfung der Ethylacetatextrakte erhaltene Öl wird durch FCC unterEluierungmitdem System A (80:20:2) undanschließenderFCC-Chromatographie der unreinen Fraktionen unter Eluierung mit dem System B (95:5:1) gereinigt. Die vereinigten Öle (493 mg) in Methanol (5 ml) werden mit (E)-Butendicarbonsäure (109 mg) in Methanol (5 ml) behandelt. Die Lösung wird konzentriert, und der verbleibende Schaum wird mit Diethylether verrieben, wobei man die Titelverbindung als schwachgelben Schaum (0,361 g), t.l.c. (System A 80:20:2), Rf 0,5, erhält.
Analyse gefunden C,56,l; H, 7,2; N,6,2; CI, 11,0.
¢27^4101^303.1.25C4H4O4.0,8H2O berechnet C,56,0; H,7,0; N,6,l; CI, 10,3 %. 17-
AT 395 972 B
Im folgenden werden Beispiele für geeignete Zubereitungen aus erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen angegeben. Der Ausdruck „aktiver Bestandteil“ wird verwendet, um eine erfindungsgemäß erhältliche Verbindung zu bezeichnen. 5 Tabletten (Direkte Kompression) mg/Tablette
Aktivs Bestandteil 2,0
Mikrokristalline Cellulose USP 196,5 10 Magnesiumstearat BP 1,5
Kompressionsmasse 200,0
Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Verdünnungsstoffen vermischt und unter 15 Verwendung von Stanzstempeln mit einem Durchmesser von 7 mm komprimiert
Tabletten mit anderen Festigkeiten können hergestellt werden, indem das Verhältnis von aktivem Bestandteil zu mikrokristalliner Celluose oder die Kompressionsmasse geändert und entsprechende Stanzstempel verwendet werden.
Die Tabletten können mit einem Film mit geeigneten filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropyl-20 methylcellulose, unter Verwendung von Standardverfahren beschichtet werden. Alternativ können die Tabletten mit
Zucker beschichtet werden. 25 30 35
Sirup (saccharosefrei) mg/5 ml Dosis
Aktiver Bestandteil Hydroxypropylmethylcellulose USP (Viskosität Typ 4000)
Puffer ) Geschmacksstoff ) Farbstoff ) Konservierungsmittel ) Süßstoff )
Gereinigtes Wasser BP bis zu 2,0 mg 22,5 mg nach Bedarf 5,0 ml
Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in heißem Wasser dispergiert, gekühlt und dann mit einer wäßrigen Lösung vermischt, welche den aktiven Bestandteil und die anderen Komponenten der Zubereitung enthält. Das Volumen der entstehenden Lösung wird eingestellt und dann wird gemischt. Der Sirup wird durch Filtration geklärt. 40 Unter Druck stehendes Aerosol für eine abgemessene Dosiseinheit A. Suspensionsaerosol
Aktiver Bestandteil mg/abgemessene Dosiseinheit pro Dose mikronisiert 0,100 26,40 mg Ölsäure BP 0,100 2,64 mg Trichlorfluormethan BP 23,64 5,67 g Dichlordifluormethan BP 61,25 14,70 g
Der aktive Bestandteil wird in einer Fluidenergiemühle auf einen feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15 °C vermischt, und das mikronisierte Arzneimittel wird in dieLösungunterVerwendung einer Mischvorrichtungmithohen Scherkräften eingemischt. Die Suspension wird in Aluminiumaerosoldosen gemessen, und geeignete Meßventile, die 85 mg Suspension abgeben, 55 werden auf die Dosen aufgeschraubt, und Dichlordifluormethan wird unter Druck in die Büchsen durch die Ventile eingefüllt. -18-
AT 395 972 B B. Lösungsaerosol mg/abgemessene Dosiseinheit nro Dose Aktiv» Bestandteil 0,055 13,20 mg Ethanol BP 11,100 2,66 g Dichlortetrafluorethan BP 25,160 6,04 g Dichlordifluormethan BP 37,740 9,06 g Ölsäure BP oder ein geeignetes oberflächenaktives Mittel, beispielsweise Span 85 (Sorbitantrioleat), können ebenfalls zugegeben werden.
Der aktive Bestandteil wird in Ethanol zusammen mit der Ölsäure oder einem oberflächenaktiven Mittel, sofern dieses verwendet wird, gelöst Die alkoholische Lösung wird in geeignete Aerosolbehälter abgemessen, und dann wird Dichlortetrafluorethan zugegeben. Geeignete Meßventile werden auf die Behälter aufgeschraubt, und Dichlordifluormethan wird unter Druck in diese durch die Ventile eingefüllt
Injektion für die intravenöse Verabreichung me/ml
Aktiver Bestandteil 0,5 mg
Natriumchlorid BP nach Bedarf
Wasser für die Injektion BP bis zu 1,0 ml
Natriumchlorid kann zugegeben werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen, und der pH-Wert kann unter Verwendung einer Säure oder Alkali eingestellt werden, so daß eine optimale Stabilität erhalten wird und/oder die Lösung des aktiven Bestandteils erleichtert wird. Alternativ kann man geeignete Puffersalze verwenden.
Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe, welche durch Abschmelzen des Glases abgedichtet werden, abgefüllt. Die Injektionsprobe wird sterilisiert, indem man in einem Autoklaven unter Verwendung von einem der annehmbaren Zyklen erhitzt. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und in sterile Ampullen bei aseptischen Bedingungen eingefüllt werden. Die Lösung kann unter inerter Atmosphäre von Stickstoff oder einem anderen geeigneten Gas abgepackt werden.
Patronen für die Inhalation mg/Patrone 0,200 25,0
Aktiver Bestandteil mikronisiert Lactose BP bis zu
Der aktive Bestandteil wird in einer Fluidenergiemühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert, bevor er mit Lactose für die normale Tablettenherstellung in ein» Hochenergiemischvorrichtung vermischt wird. Das Pulvergemisch wird in Nr. 3 Hartgelatinekapseln in einer geeigneten Einkapselungsvorrichtung eingefüllt. Der Inhalt der Patronen wird unter Verwendung einer Pulverinhalationsvorrichtung, wie einem Glaxo Rotahaler, verabreicht
Claims (8)
- AT 395 972 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Dichloranilinderivaten der allgemeinen Formelworin X eine Bindung oder eine CpCg-Alkylen-, C2-C6*Alkenylen- oder C2-C6-Alkinylenkette bedeutet und Y eine Bindung oder eine Cj-C^Alkylen-, C2-C4-Alkenylen- oder C2-C4-Alkinylenkette ist, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in X und Y nicht über 8 liegt, Ar eine Phenylgruppe bedeutet, welche ein-oder mehrfach durch -(CH2)qR [worin R Cj^-Alkoxy, -NR%4 (worin R^ und R4 jeweils Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeuten oder -NR%4 Morpholino darstellt) oder -NR^COR^ (worin R^ Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet und R^ Wasserstoff oder Cj -C4-Alkyl ist) darstellt und q eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist], -(0¾)^2 [worin R^ -NR^Si^R^ (worin R^ C1-C4-Alkyl bedeutet), -NR^COCH2N(R^)2 (worin jede da- Gruppen R^ Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet), -COR^ (worin R^ Hydroxy, Cj^-Alkoxy oder NR%4, worin R^ und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, darstellt) oder -NR^ Ir ^2 (worin R^ und R*2 jeweils Wasserstoff oder Cj-C4-Alkyl bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten hydroxysubstituiertes C2*C4-Alkyl ist) bedeutet und r eine ganze Zahl von Null bis 3 ist], -CKQ^qCONR^R4 (worin q, R^ und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben) oder -0(CH2)|NR^R4 [worin r3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und t eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist] substituiert ist, und R1und R2 jeweils Wasserstoff oder Cj-Cß-Alkyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in R* und R2 nicht über 4 liegt, und ihrer physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate), dadurch gekennzeichnet, daß man (la) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R1 Wasserstoff bedeutet, ein Amin der allgemeinen Formel(worin RI4 Wasserstoff oder eine S chutzgruppe bedeutet und R ^ Wasserstoff ist) mit einem Alkylierungsmittel der Formel -20- (III) AT 395 972 B LCHXCH 2OCH2YAr I R2 (worin L eine abspaltbare bzw. austretende Gruppe bedeutet und R2, X, Y und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben) alkyliert und gegebenenfalls anschließend irgendeine vorhandene Schutzgiuppe entfernt, oder (lb) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R* Wasserstoff bedeutet, ein Amin der allgemeinen Formel (Π), wie oben definiert, mit der Maßgabe, daß Wasserstoff oder eine Gruppe bedeutet, die unter den Reaktionsbedingungen in diesen umwandelbar ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2COXCH2OCH2YAr (IV) (worin R2, X, Y und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben) in Anwesenheit eines Reduktionsmittels alkyliert und, wenn erforderlich, irgendwelche vorhandenen Schutzgruppen entfernt, oder (2) ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel CI.(VI) worin X2 -CH2NrI4 ist (worin Ri4 Wasserstoff oder eine durch Reduktion darin überführbare Schutzgruppe ist) und X, Y, Ar, R1 und R2 die in Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, wobei mindestens ein»- der Substituenten X2 und X eine reduzierbare Gruppe bedeutet und/oder Y eine reduzierbare Gruppe bedeutet und/oder Ar eine reduzierbare Gruppe enthält, reduziert und gegebenenfalls anschließend irgendwelche vorhandenen Schutzgruppen entfernt, oder (3) von einem geschützten Zwischenprodukt der Formel CI R1 I .CHCHjNR1 4CXCH2OCH2YAr ,(VH) worin Ri, R2, X, Y und Ar die in Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und Ri4 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe abspaltet, oder (4) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die durch die Gruppe -(CH^COR* substituiert ist, wobei r die oben angegebene Bedeutung hat und R^ Hydroxy ist, die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R^ Cj-C^Alkoxy bedeutet, hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Salze in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat hievon überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Ausgangsverbindungen der Formeln (ΠΙ), (IV), (VI) oder (VH) die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in den Ketten -X- und -Y- 4,5,6 oder 7 beträgt -21- AT 395 972 B
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in den Ausgangsverbindungen der Formeln (III), (IV), (VI) oder (VII) X -(CH^- oder -(CH^- bedeutet und Y -0¾% -(CH^- oder -(012)3- bedeutet
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in den Ausgangsverhindnngen der Formeln (VI) oder (VII) R* Wasserstoff und in den Ausgangsverbindungen (ΠΙ), (IV), (VI) oder (VII) Wasserstoff oder CJ-C3-Alkyl bedeutet
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in den Ausgangsverbindungen der Formeln (ΊΠ), (IV), (VI) oder (VH) Ar eine Phenylgruppe substituiert durch -(O^qR [worin R Cj-Cj-Alkoxy, Di-Cj-C^alkylamino, Morpholino oder -NHCOR^ bedeutet (worin R^ CJ-C4-Alkyl darstellt) und q 1 oder 2 ist], -(CH2)rR7 [worin R^ -NR^SC^R^ (worin R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R® Cj^-Alkyl ist), -NHCOCH2N(R^)2 (worin beide Gruppen R^ C j -C4-Alkyl bedeuten), -COR^ (worin R^ Hydroxy, Cj^-Alkoxy, Amino, Di-C j -C4-alkylamino oder Morpholino bedeutet), -NR (worin einer oder beide der Substituenten R11 und Rl2 hydroxysubstituiertes C2-C4~Alkyl sind und der andere Wasserstoff ist) bedeutet und r Null oder 1 ist], -OCH2CONR3R4 (worin R3 und R4 Cj^-Alkyl bedeuten) oder -0(CH2)3NR3R4 (worin R3 und R4 C^-Alkyl darstellen) ist.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in den Ausgangsverbindungen der Formeln (ΠΙ), (IV), (VI) oder (VII) Ar eine Phenylgruppe substituiert durch -CHjNHCOR^ (worin R^ Methyl bedeutet), -NHSO2R** (worin R^ Methyl ist), -COR^ (worin R^ Hydroxy.Ethoxy, Amino oder Morpholino darstellt) oder -CH2COR9 (worin R^ Amino oder Dimethylamino ist) bedeutet.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Ethyl-4-[3[[6-[[(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoat oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats hievon, dadurch gekennzeichnet, daß manEthyl-4-[3[[6-[[(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxy-ethyl](phenylmethyl)-amino]hexyl]oxy]-l-propinyl]benzoat reduziert.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzolacetamid, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Amino-a-(amino-methyl)-3,5-dichloibenzolmethanol mit 4-[3-[(6-Bromhexyl)oxy]propyl]benzolacetamid alkyliert. -22-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858525321A GB8525321D0 (en) | 1985-10-15 | 1985-10-15 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA273486A ATA273486A (de) | 1992-09-15 |
| AT395972B true AT395972B (de) | 1993-04-26 |
Family
ID=10586651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT0273486A AT395972B (de) | 1985-10-15 | 1986-10-14 | Verfahren zur herstellung von neuen dichloranilinderivaten |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62149651A (de) |
| KR (1) | KR870003970A (de) |
| AT (1) | AT395972B (de) |
| AU (1) | AU591188B2 (de) |
| BE (1) | BE905601A (de) |
| CA (1) | CA1296335C (de) |
| CH (1) | CH669787A5 (de) |
| DE (1) | DE3634974A1 (de) |
| DK (1) | DK491786A (de) |
| ES (1) | ES2002036A6 (de) |
| FI (1) | FI89164C (de) |
| FR (1) | FR2591590B1 (de) |
| GB (2) | GB8525321D0 (de) |
| IE (1) | IE59466B1 (de) |
| IL (2) | IL78432A (de) |
| IT (1) | IT1205360B (de) |
| NL (1) | NL8602575A (de) |
| NO (1) | NO164895C (de) |
| PT (1) | PT83531B (de) |
| SE (1) | SE467541B (de) |
| ZA (1) | ZA867772B (de) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3571808D1 (en) * | 1984-04-17 | 1989-08-31 | Glaxo Group Ltd | Ethanolamine compounds |
| GB8718939D0 (en) * | 1987-08-11 | 1987-09-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8718938D0 (en) * | 1987-08-11 | 1987-09-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5149698A (en) * | 1987-08-11 | 1992-09-22 | Glaxo Group Limited | Chloroaniline derivatives |
| JPH0228141A (ja) * | 1987-11-13 | 1990-01-30 | Glaxo Group Ltd | フェネタノールアミン誘導体 |
| ZA889405B (en) * | 1987-12-18 | 1989-12-27 | Glaxo Group Ltd | Ethanolamine derivatives |
| DE3884363T2 (de) * | 1987-12-18 | 1994-01-20 | Glaxo Group Ltd | Ethanolaminderivate. |
| GB8808892D0 (en) * | 1988-04-15 | 1988-05-18 | British Bio Technology | Gene synthesis |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2545482A1 (fr) * | 1983-04-18 | 1984-11-09 | Glaxo Group Ltd | Derives de phenethanolamine |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1618005A1 (de) * | 1966-09-22 | 1971-09-09 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen |
| DE2351281C3 (de) * | 1973-10-12 | 1981-07-30 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Aminophenyl-äthanolamin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung |
| DE3571808D1 (en) * | 1984-04-17 | 1989-08-31 | Glaxo Group Ltd | Ethanolamine compounds |
| GB8426191D0 (en) * | 1984-10-17 | 1984-11-21 | Glaxo Holdings Ltd | Chemical compounds |
-
1985
- 1985-10-15 GB GB858525321A patent/GB8525321D0/en active Pending
-
1986
- 1986-04-08 IL IL78432A patent/IL78432A/xx unknown
- 1986-10-14 JP JP61244002A patent/JPS62149651A/ja active Pending
- 1986-10-14 CA CA000520447A patent/CA1296335C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-14 DE DE19863634974 patent/DE3634974A1/de not_active Ceased
- 1986-10-14 IL IL80294A patent/IL80294A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 GB GB8624630A patent/GB2182658B/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-14 IT IT48547/86A patent/IT1205360B/it active
- 1986-10-14 IE IE270786A patent/IE59466B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 CH CH4094/86A patent/CH669787A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 AU AU63959/86A patent/AU591188B2/en not_active Ceased
- 1986-10-14 NL NL8602575A patent/NL8602575A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-10-14 ES ES8602594A patent/ES2002036A6/es not_active Expired
- 1986-10-14 FI FI864137A patent/FI89164C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 DK DK491786A patent/DK491786A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-10-14 ZA ZA867772A patent/ZA867772B/xx unknown
- 1986-10-14 PT PT83531A patent/PT83531B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 SE SE8604349A patent/SE467541B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 KR KR1019860008583A patent/KR870003970A/ko not_active Ceased
- 1986-10-14 AT AT0273486A patent/AT395972B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 NO NO864101A patent/NO164895C/no unknown
- 1986-10-15 FR FR868614314A patent/FR2591590B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-15 BE BE0/217292A patent/BE905601A/fr not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2545482A1 (fr) * | 1983-04-18 | 1984-11-09 | Glaxo Group Ltd | Derives de phenethanolamine |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0254856B1 (de) | Pyridinäthanolaminderivate | |
| AT394364B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen dichloranilinderivaten | |
| DE3448338C2 (de) | ||
| DE3513885A1 (de) | Phenethanolaminverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CH638777A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n-(2-amino-cycloaliphatischen)aryl-acylamid-verbindungen. | |
| DD251551A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines phenoxyessigsaeurederivates | |
| DE3880628T2 (de) | Phenethanolamin-derivate. | |
| AT395972B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen dichloranilinderivaten | |
| DE3524990A1 (de) | Aminophenolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| JPS62187438A (ja) | エタノ−ルアミン化合物 | |
| US4140713A (en) | Phenylethanolamine therapeutic agents | |
| DE2531312A1 (de) | Aminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE69006107T2 (de) | Phenethanolaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. | |
| DE68901994T2 (de) | Propanaminderivate. | |
| CH642057A5 (en) | Benzenesulphonamide and benzamide derivatives and their preparation | |
| DE3882613T2 (de) | Chloranilin-Derivate. | |
| EP0401798B1 (de) | Substituierte Aminoalkylbenzolderivate | |
| DE3884363T2 (de) | Ethanolaminderivate. | |
| US4990664A (en) | Ethanolamine derivatives | |
| EP1363885B1 (de) | Substituierte propan- 1,3-diamin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung | |
| US4959381A (en) | Pyridine compounds which have useful activity associated with reversible air ways obstruction | |
| EP0293925B1 (de) | Aktive Substanz in der kardiovaskulären Therapie | |
| DE2126169C3 (de) | Alkanolaminderivate und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US4943591A (en) | Dichloroaniline derivatives | |
| DE19718334A1 (de) | Neue Benzylaminderivate und Phenylethylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |