DD251551A5

DD251551A5 - Verfahren zur herstellung eines phenoxyessigsaeurederivates

Info

Publication number: DD251551A5
Application number: DD86293056A
Authority: DD
Inventors: Brian R Holloway; Ralph Howe; Balbir S Rao; Donald Stribling
Original assignee: ��@��@��@��k��
Priority date: 1985-07-30
Filing date: 1986-07-29
Publication date: 1987-11-18
Also published as: HUT44757A; DK359986A; IL79447A0; IE60157B1; GB8519154D0; IE861827L; CN86105400A; PL152320B1; NO170480C; ES2002720A6; DK168761B1; AR242176A1; NO863061L; AU6002986A; JPH0651661B2; FI88030B; JPH0819062B2; CA1283122C; DK359986D0; CS573586A2

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Phenoxyessigsaeurederivates fuer die Anwendung als Arzneimittel. Erfindungsgemaess wird eine Verbindung der Formel I hergestellt, in welcher R1 H oder F ist, R2 und R3 H oder (1-3C-)Alkyl sind, Z CH2OH oder einer Gruppe -CO.R4 ist, in welcher R4 OH, NH2 oder (1-6C-)Alkoxyl ist. Die Verbindungen der Formel I koennen beispielsweise hergestellt werden, indem ein Phenolderivat mit der Formel II (siehe Formelblatt) mit einem Alkylierungsmittel der Formel X.CH2Z, worin Z eine geeignete Restgruppe ist, umgesetzt wird. Formel (I)

Description

Hierzu 1 Seite Formeln

In den Patentanspruch einbezogene Chemieformeln

R'

OH R^

I I

OCH₂CHCH₂NH-C-CH₂O

PCH₂Z

OH

OCH₂CHCH₂NH.C

(/ VV— OCH-CH,

H₀N.C CH₀O

² I₃ ²

OCH

ri.

OH 0 R*

ι Ϊ »

OCH₀CHCH₀N^C CH_0 2,2

R-⁵

OCH₂Z

vR¹ OH R⁸ ff \_0CH_oCHCH_?N=C CH₀O

OCH₂Z

(VIII)

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenoxyessigsäurederivaten, insbesondere von neuartigen Ethern, die eine (2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)aminogruppe enthalten, wobei diese Ether die Thermogenese in warmblütigen Tieren stimulieren und von Nutzen sind bei der Behandlung von Fettleibigkeit und verwandten Zuständen, beispielsweise von Fettleibigkeit bei Erwachsenen mit beginnender Diabetis. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zum Einsatz bei der Verabreichung von Phenylethern der Erfindung an warmblütige Tiere.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

In der EP-OS 140243, wird eine Reihe von Phenoxyessigsäurederivaten beschrieben, von denen angegeben wird, daß sie von Nutzen bei der Behandlung von Fettleibigkeit sind.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Phenoxyessigsäurederivaten mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit starker thermogener Wirkung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Phenoxyessigsäurederivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden neue Phenoxyessigsäurederivate, insbesondere bestimmte neuartige Ether mit der unten definierten Formel I zur Verfugung gestellt, welche sich von den bekannten Verbindungen durch eine Sauerstoffbindung zwischen der Alkylenkette und der Phenoxyessigsäurekomponente unterscheiden. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben signifikante thermogene Eigenschaften bei Dosen, die nur eine relativ geringe Herzstimulation bewirken, wobei davon auszugehen ist, daß die Selektivität derthermogenen Wirkung eine wichtige Anforderung ist an ein Mittel, das in der Behandlung von beispielsweise Fettleibigkeit und verwandten Zuständen von Nutzen ist.

Nach der Erfindung wird ein Phenoxyessigsäurederivat mit der Formel I (die nachstehend zusammen mit den anderen cnemischen Formeln mit Kennzeichnung durch römische Zahlen angeführt werden) geschaffen, worin R¹ Wasserstoff oder eine' Fluorogruppe ist, R² und R³ unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff und (1-3C-)Alkyl, und Z Hydroxymethy! oder eine Gruppe mit der Formel -CO-R⁴ ist, worin R⁴ eine Hydroxygruppe, eine (1-6C-)Alkoxygruppe oder eine Aminogruppe ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, soweit das angezeigt ist.

Man kann erkennen, daß die Verbindungen mit der Formel I ein oder zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und als optisch aktive Enantiomere oder als optisch inaktive Razemate existieren können. Die vorliegende Erfindung umschließt jedes Enantiomer, Razemat und/oder (wenn zwei symmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind) Diastereoisomer, die thermogene Eigenschaften in warmblütigen Tieren besitzen, wobei auf chemischem Gebiet allgemein bekannt ist, wie einzelne Enantiomere herzustellen sind, beispielsweise durch Auflösung des Razemats oder durch stereospezifische Synthese, und wie die thermogenen Eigenschaften zu bestimmen sind, beispielsweise unter Anwendung der nachstehend beschriebenen Standardversuche.

Die Gruppe -OCH2Z befindet sich im allgemeinen in der Meta- oder Para-Position zur Oxyethylaminoseitenkette, wobei die Para-Position bevorzugt wird.

Ein bevorzugter Wert für R¹ ist Wasserstoff.

Ein besonderer Wert für R² oder R³ ist beispielsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl, von denen im allgemeinen Wasserstoff oder Methyl bevorzugt werden.

Ein besonderer Wert für R⁴ ist, wenn es eine (1-6C-)Alkoxygruppe ist, beispielsweise eine Methoxy-, Ethoxy-, Butoxy- oder t-Butoxygruppe.

Ein bevorzugter Wert für Z ist eine Gruppe mit der Formel -CO-R⁴-

Bevorzugte Werte für R⁴ schließen eine Hydroxy-, Amino-, Methoxy- und t-Butoxygruppe ein.

Typische Verbindungen mit der Formel I werden in den beigefügten Beispielen ausgeführt und von diesen ist das Beispiel 1 von besonderem Interesse, und diese Verbindung wird zusammen mit ihren pharmazeutisch akzeptablen Säurezusatzsalzen als ein weiteres Merkmal der Erfindung betrachtet.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung umfaßt die Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ Wasserstoff ist, R² Wasserstoff oder Methyl ist, R³ Wasserstoff ist, Z eine Gruppe mit der Formel -CO-R⁵ ist, worin R⁵ eine Hydroxy-, (1 -4C-)Aökoxy- (wie Methoxy-, Ethoxy- oder t_-Butoxy-) oder eine Aminogruppe ist, und die Gruppen -OCH₂Z und -OCH₂CR²R³NH-in para-Beziehung angefügt sind, zusammen mit deren pharmazeutisch akzeptablen Säurezusatzsalzen, soweit das angezeigt

Die Verbindungen mit der Formel I sind basisch und können in Form der freien Base oder pharmazeutisch akzeptablen Säurezusatzsalzes isoliert und angewendet werden. Außerdem sind die Verbindungen mit der Formel I, bei denen R⁴ (oder R⁵) eine Hydroxygruppe ist, amphoter und können in der Zwitterionform oder pharmazeutisch akzeptables Säurezusatzsalz oder als ein Salz mit einer Base, die ein pharmazeutisch akzeptables Kation bietet, isoliert und angewendet werden.

Besondere Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säurezusatzsalze schließen beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren ein, wie Hydrohalide (insbesondere Hydrochloride oder Hydrobromide), Sulfate und Phosphate, und Salze mit organischen Säuren, wie Sukzinate, Zitrate, Laktate, Tartrate, Oxalate und Salze, die von sauren polymeren Harzen abgeleitet sind, wie die Form der freien Säure von sulfonierten! Polystyrol.

Besondere Beispiele von Salzen mit Basen, die ein pharmazeutisch akzeptables Kation aufweisen, schließen beispielsweise Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Kalzium- und Magnesiumsalze, und Ammoniumsalze und Salze mit geeigneten organischen Basen, wie Triethanolamin, ein.

Die neuartigen Verbindungen mit der Formel I können gewonnen werden nach herkömmlichen Verfahren der organischen Chemie, die in Fachkreisen für die Gewinnung strukturell analoger Verbindungen allgemein bekannt sind, wie sie beispielsweise in der GB-PS, Serien-Nr. 1455166, dargestellt werden. Diese Verfahren werden als ein weiteres Merkmal der Erfindung betrachtet und werden durch die folgenden Verfahren veranschaulicht, bei denen R¹, R², R³, R⁴ und Z jede der vorstehend definierten Bedeutungen haben:

(a) ein Phenolderivat mit der Formel Il wird mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel X-CH₂Z reagiert, worin X eine geeignete Restgruppe ist, beispielsweise eine Chloro-, Bromo-, Jodo-, Methansulfonyloxy- oder£-Toluensulfonyloxygruppe.

Das Verfahren wird vorteilhaft bei Vorhandensein einer äußeren Base durchgeführt, beispielsweise einer anorganischen Base wie einem Alkalimetallkarbonat oder -azetat (z. B. Kaliumkarbonat oder Natriumazetat) oder einem Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid), und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 1O⁰C bis 12O⁰C. Ein geeignetes Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Azeton, Methylethylketon, Prbpan-2-ol, 1,2-Dimethoxyethan odert-Butylmethylether, kann vorteilhaft eingesetzt werden. Um Nebenreaktionen auf ein Minimum zu beschränken, kann das Verfahren auch durch Vorreaktion des Phenols mit der Formel Il mit einer geeigneten Base durchgeführt werden, um das entsprechende Salz herzustellen, das dem Alkylierungsmittel mit der Formel X-CH₂Z eingesetzt wird.

Die Ausgangsphenolderivate mit der Formel Il können durch herkömmliche Verfahren der organischen Chemie gewonnen werden. So können sie beispielsweise durch Reaktion eines Phenols mit der Formel III mit einem Epoxid mit der Formel IV in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise einem Alkohol wie Ethanol oder Propa-2-ol, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 1O⁰C bis 110°C und vorteilhaft bei oder nahe beim Siedepunkt des Reaktionsgemische hergestellt werden. Die Epoxide mit der Formel IV sind per se bekannt, können aber hergestellt werden durch die Reaktion von Phenol oder 0;F!uorophenol mit Epichlorohydrin oder Epibromohydrin bei Vorhandensein einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, Piperidin, Morpholin oder N-Methylmorpholin, in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Propan-2-ol, vorteilhaft beim oder nahe beim Siedepunkt des Reaktionsgemische. Im allgemeinen zieht man es vor, das Epoxid mit der Formel IV mit einem geschützten Phenolderivat mit der Formel V zu reagieren, worin Q eine geeignete Schutzgruppe wie Benzyl ist. In diesem Fall wird nach der Reaktion der Verbindungen IV und V die Schutzgruppe entfernt, beispielsweise im FaI von Benzyl durch Hydrogenolyse, beispielsweise unter Anwendung der Hydrierung bei einem Druck im Bereich von beispielsweise 3 bis 30 Bar bei Vorhandensein eines Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators in einem trägen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise einem (1—4C-)Alkanol (wie Methanol, Ethanol oder t;Butylalkohol), und bei einer Temperatur von beispielsweise 20°C-80°C.

Es wird davon ausgegangen, daß die Epoxide mit der Formel IV in ihrer razemischen oder enantiomeren Form eingesetzt werden können.

(b) Ein Aminderivat mit der Formel Vl wird mit einem Epoxid mit der Formel IV reagiert.

Man kann erkennen, daß diese Reaktion eine Modifikation des oben beschriebenen Verfahrens für die Herstellung der Ausgangsmaterialien mit der Formel Il ist und daß daher im allgemeinen mit ähnlichen Reaktionsbedingungen gearbeitet werden kann.

Die notwendigen Ausgangsstoffe mit der Formel Vl können hergestellt werden aus den entsprechenden Phenolen mit der Formel III durch Reaktion mit einer Verbindung mit der Formel X-CH₂Z, wie sie oben definiert wurde, unter Anwendung analoger Reaktionsbedingungen wie den oben im Verfahren (1) beschriebenen.

(c) Bei einem geschützten Derivat mit der Formel VlI, worin Q eine geeignete Schutzgruppe ist, wird der Schutz entfernt. Eine geeignete Schutzgruppe ist beispielsweise eine hydrogenolysierbare Gruppe wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl oder 3,4-Dimethoxybenzyl, die entfernt werden kann, beispielsweise durch Hydrierung unter Bedingungen, die denen ähnlich sind, wie sie oben für die Produktion derAusgangsmaterialienfürden Prozeß (a) beschrieben wurden. Es kann mit einem Wasserstoffdruck von beispielsweise 3 bis 30 Bar bei einer Temperatur im allgemeinen Bereich von beispielsweise 20°C bis 80⁰C gearbeitet werden.

Die geschützten Derivate mit der Formel VII können gewonnen werden durch Anwendung von Verfahren (a) oder (b) mit entsprechenden Ausgangsstoffe, bei denen die Aminogruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt ist. Wenn Q Benzyl ist, können die entsprechenden benzylierten Ausgangsstoffe analog zu denen mit der Formel Vl vorteilhaft gewonnen werden durch beispielsweise reduktive Alkylierung der Verbindungen mit der Formel Vl mit Benzaldehyd bei Vorhandensein von Natriumborohydrid in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie Methanol bei O⁰C bis 25⁰C.

(d) Für eine Verbindung, in welcher Z eine Karboxygruppe ist, wird ein Ether oder ein Amid mit der Formel I, in welcher Z durch ein Radikal mit der Formel -CO-R⁶, worin R⁶ eine Aminogruppe, eine (1-6C-)Alkoxy-, Phenoxy-oder Benzyloxygruppe ist, ersetzt ist, zersetzt.

Eine bevorzugte Zersetzungsmethode ist die Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen. Geeignete Säurebedingungen sind beispielsweise eine starke Mineralsäure wie Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 2O⁰C bis 11O⁰C und in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, einem (1-4C-)Alkanol (beispielsweise Methanol oder Ethanol) oder Essigsäure. In diesen Fällen kann das entsprechende Mineralsäuresalz der Verbindung mit der Formel I, in welcher Z eine Karboxygruppe ist, auf geeignete Weise isoliert werden. Als Alternative dazu kann mit basischen Bedingungen gearbeitet werden, beispielsweise mit Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorteilhaft in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie einem wässrigen (1-4C-)Alkanol, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 1O⁰C bis 110⁰C.

Als weitere Alternative kann die Zersetzung, wenn R⁶_t;Butoxyl ist, beispielsweise durch Thermolyse bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 100⁰C bis 220⁰C, allein oder bei Vorhandensein eines geeigneten Verdünnungsmittels wie Diphenylether, durchgeführt werden oder, wenn R⁶ eine Benzyloxygruppe ist, durch Hydrogenolyse, wie sie beispielsweise oben für das Verfahren (c) beschrieben wurde.

(e)Für eine Verbindung, in welcher Z Karbonyl ist, wird ein Ester mit der Formel I, in welcher Z durch ein Radikal mit der Formel -CO.R⁷, worin R⁷ eine (1-6C-)Alkoxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe ist, ersetzt ist, mit Ammoniak reagiert.

Das Verfahren wird im allgemeinen in einem geeigneten tragen Lösungs- oder Verdünnungsmittel ausgeführt, beispielsweise einem (1-4C-)Alkanol wie Methanol oder Ethanol, und bei einerTemperaturim Bereich von beispielsweise 0⁰C bis 6O⁰C, als Option in einem Druckbehälter, um einen Ammoniakverlust zu verhindern.

Die notwendigen Ausgangsester sind entweder Verbindungen der Erfindung oder können analog zu den Verbindungen hergestellt werden durch Anwendung analoger Verfahren zu den hier unter (a), (b) oder (c) genannten.

(f) Für eine Verbindung, in welcher Z Hydroxymethyl ist, wird die entsprechende Säure mit der Formel I, in welcher Z durch ein ' Radikal ersetzt ist mit der Formel -COR⁷, worin die Definition für (e) oben gilt, reduziert.

Geeignete Reduktionsbedingungen sind alle in Fachkreisen bekannten Bedingungen zum Reduzieren von Karboxylsäuren oder Estern in die entsprechenden Hydroxymethylderivate. Beispielsweise kann ein Aluminium- oder Borhydridderivat, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborohydrid, Natriumzyanoborohydrid oder Natriumdihydro-bis(2-methoxyethoxy)aluminat, oder ein alternatives Alkalimetallsalz verwendet werden.

Das Verfahren wird vorteilhaft ausgeführt in einem geeigneten Lösungs-oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in einem (1-4C-)Alkanol oder einem Ether wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan odert-Butylmethylether, wahlweise zusammen mit einem Kohlenwasserstoff wie Toluen oderXylen. Das Verfahren wird im allgemeinen bei der niedrigsten Temperatur innerhalb des Bereichs ausgeführt, beispielsweise -15⁰C bis 80⁰C, die mit einer angemessenen Reaktionsrate vereinbar ist.

(g) Für eine Verbindung mit der Formel I, in weichereines von R² und R³ Wasserstoff oder (1-3 C-)Alkyl und das andere von R² und R³ Wasserstoff ist, wird ein Imin mit der Formel VIII, worin R⁸ Wasserstoff oder (1-3C-)Alkyl ist, reduziert.

Die Reduktion kann unter Einsatz jedes Reagens durchgeführt werden, von dem bekannt ist, daß es Azomethingruppen reduziert, ohne andere reaktive Gruppen wie die C0-R⁴-Gruppe, soweit vorhanden, zu beeinflussen. Beispielsweise kann Wasserstoff bei Vorhandensein eines geeigneten Katalysators, wie einem Platinkatalysator, und in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie einem (1-4C-)Alkanol, wahlweise zusammen mit Wasser und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10°C bis 3O⁰C, eingesetzt werden. Als Alternative dazu kann beispielsweise ein Alkalimetallzyanoborohydrid wie Natriumzyanoborohydrid eingesetzt werden in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie Azetohitril, Methanol, Ethanol oder Propan-2-ol und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -20°C bis 30⁰C. Wenn ein Alkalimetallzyanoborohydrid verwendet wird, kann die Reaktion günstig bei einem pH-Wert von etwa 4 durchgeführt werden, beispielsweise bei Vorhandensein von Essigsäure.

Die Imini mit der Formel VIII können in geeigneter Weise gewonnen werden durch Kondensation eines Amins mit der Formel IX mit einem Ketonderivat mit der Formel X, in welcher R³ die oben definierte Bedeutung hat. Die Kondensation kann unter Anwendung jedes bekannten Standardverfahrens ausgeführt werden, beispielsweise durch Entfernung von Wasser durch azetrope Destillation in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Toluen. In einigen Fällen kann es günstig sein, die Kondensationsreaktion zur Bildung des Imins und die anschließende Reduktion in situauszuführen, beispielsweise durch Reaktion eines Amins mit der Formel IX mit einem Ketonderivat mit der Formel X, wie das oben definiert wurde (oder einem Hydrat oder Hemiazetal davon, wenn R⁸ Wasserstoff ist), mit einem Alkalimetallborohydrid oder -zyanoborohidrid, und damit wird durch die Erfindung auch ein modifiziertes Verfahren geschaffen.

Anschließend kann eine Verbindung mit der Formel I, worin Z eine Karboxygruppe ist, wenn das gewünscht wird, in die entsprechende Verbindung mit der Formel I umgewandelt werden, worin Z ein Karbamoyl oder (1-6C-)Alkoxy-karbonyl ist, durch ein herkömmliches Amidierungs- oder Veresterungsverfahren. Ebenso kann eine Verbindung mit der Formel I, worin Z Hydroxymethyl ist, wenn das gewünscht wird, oxydiert werden in die entsprechende Säure mit der Formel I, worin Z eine Karboxygruppe ist, durch ein herkömmliches Oxydationsverfahren, beispielsweise unter Verwendung von Platin und Sauerstoff in wäßrigem Azeton oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10°C bis 5O⁰C.

Danach wird, wenn ein pharmazeutisch akzeptables Salz gebraucht wird, die Verbindung mit der Formel I in freier Basen- (oder, wenn R⁴ eine Hydroxygruppe ist, in Zwitterion-) Form unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens mit der entsprechenden Säure oder Base reagiert. Beispielsweise kann ein Wasserstoffhalidsalz, wenn das gebraucht wird, in geeigneter Weise gewonnen werden durch die Hydrierung der freien Base zusammen mitderstöchiometrischen Menge des entsprechenden Benzylhalids.

Danach kann, wenn ein Enantiomer gebraucht wird, das entsprechende Razemat aufgelöst werden, beispielsweise durch Reaktion mit einer geeigneten optisch aktiven Säure unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens.

Es wird angenommen, daß einige der Zwischenprodukte, beispielsweise die mit der Formel II, neuartig sind, sie bilden daher ein weiteres Merkmal der Erfindung.

Wie oben ausgeführt, weisen die Verbindungen mit der Formel I thermogene Eigenschaften auf und sind von Nutzen bei der Behandlung von Fettleibigkeit und/oder verwandten Erkrankungen einer Stoffwechselfehlfunktioh, beispielsweise Diabetes mellitus, insbesondere bei Erwachsenen. Außerdem können die Verbindungen mit der Formel I in einigen Fällen von Wert sein bei der Modifikation der Fleichzusammensetzung, beispielsweise durch den erhöhten Katabolismus von Fett bei fleischproduzierenden Tieren wie Rindvieh, Schweinen, Schafen, Ziegen und/oder Kaninchen.

Die thermogene Wirkung von Verbindungen mit der Formel I kann unter Anwendung der folgenden Standardtests nachgewiesen werden:

(a) Ratten werden an Kälte gewöhnt, wozu man sie für die Dauer von zehn Tagen einer kalten Umgebung von 4°C aussetzt, um ihre Fähigkeit zurThermogenese zu steigern. Sie werden dann in eine wärmeneutrale Umgebung von 29⁰C gebracht. Drei Stunden später wird die Herztemperatur gemessen, um eine Grundlinie festzulegen, und die Testverbindung wird subkutan oder oral als Lösung oder Suspension in 0,45% Gew./Vol. Natriumchlorid, 0,25% Gew.-/Vol. Polysorbate 80 verabreicht. Nach einer Stunde wird erneut die Herztemperatur gemessen.

Bei diesem Versuch wird eine Verbindung, die eine statistisch signifikante Zunahme der Herztemperatur von >0,3°C bei einer Dosis von 15 mg/kg oder weniger verursacht, als signifikant aktiv betrachtet. Dieser Test dient als Modell für die herabgesetzte Thermogenese, die während der Diätbehandlung auftritt.

(b) Ratten werden bei 4⁰CfCIr die Dauer von 4 Tagen an Kälte gewöhnt, um ihre Fähigkeit zur Thermogenese zu steigern. Sie werden dann für die Dauer von 2 Tagen in eine warme Umgebung von 23°C gebracht. Am folgenden Tag wird eine Testverbindung subkutan oder Oral verabreicht, wie das unter (a) beschrieben wurde. Eine Stunde später werden die Tiere geschlachtet, und das interskapulare, braune Fettgewebepolster (BAT) wird entfernt. BAT-Mitochondrien werden durch Differentialzentrifugieren präpariert, und es wird die GDP-Bindung bestimmt (Holloway u.a., International Journal of Obesity, 1984, J, 295) als Maß der thermogenen Aktivierung. Jeder Versuch schließt eine Kontrollgruppe ein, der nur das Lösungs-/ Suspensionsvehikel verabreicht wird, und eine positive Kontrollgruppe, der Isoprenalin (in Sulfatform) mit 1 mg/kg verabreicht 'wird. Die Testverbindungen werden routinemäßig mit 0,1,1,0 und TO mg/kg dosiert, und die Ergebnisse werden in Begriffen der Wirkung auf die GDP-Bindung ausgedrückt, die durch Isoprenaiin hervorgerufen wird. Aus diesen Ergebnissen wird eine Dosis (ED₅₀) berechnet, die notwendig ist, um 50% der Isoprenalinwirkung hervorzurufen, dazu wendet man die lineare Regressionsanalyse an. Verbindungen werden in diesem Versuch als aktiv betrachtet, wenn sie eine signifikante Erhöhung der GDP-Bindung im Vergleich zu den Kontrollgruppen hervorrufen. Dieser Versuch dient dazu, Angaben darüber zu vermitteln, daß die im Versuch (a) beobachteten thermogenen Wirkungen verursacht werden durch eine Steigerung in der Wirkung auf BAT, statt durch einen nichtspezifischen oder toxischen Mechanismus.

(c) Ratten werden an eine thermoneutrale Umgebung (29⁰C) für die Dauer von 2 Wochen gewöhnt, um ihre Fähigkeit zur BAT-vermitteiten Thermogenese ohne Schütteln zu verringern. Während der letzten 3 Tage werden die Tiere an die Benutzung eines Apparates zur Messung des Herzschlages, ohne Eindringen, über an den Pfoten angebrachten Elektroden, die mit einem EKG-integrator für eine kontinuierliche Aufzeichnung der Herzgeschwindigkeit verbunden sind, gewöhnt. Eine Testverbindung wird subkutan mit der ED₅₀ verabreicht, die im Versuch (b) bestimmt wurde, und nach 15 Minuten wird die Herzgeschwindigkeit bestimmt. Das Verfahren wird dann in aufeinanderfolgenden Versuchen wiederholt, wobei ansteigende Vielfache der im Versuch (b) bestimmten ED₅₀ eingesetzt werden, bis die Herzgeschwindigkeit (HR) 500 Schläge in der Minute erreicht oder überschreitet, wodurch es möglich ist, die Dosis zu berechnen, die notwendig ist, um eine Herzfrequenz von 500 Schlägen in der Minute (D₅₀o-Dosis) zu erzeugen.

Das Verhältnis von Dg_Oo zu ED50 im Test (b) ist als Selektivitätsindex (SI) bekannt und vermittelt ein Maß der Selektivität der Verbindung für BAT gegenüber dem kardiovaskulären System. Verbindungen, die eine Selektivität von SI > 1 haben, werden als signifikant selektiv betrachtet. Nichtselektive Verbindungen haben eine S| von < 1 (beispielsweise Isoprenalin = 0,06).

Beiden oben genannten Versuchen ergeben die Verbindungen-mit der Formel I im allgemeinen Wirkungen in der folgenden Größenordnung, ohne offenkundigeToxizität hervorzurufen:

Versuch (a): Zunahme der Herztemperatur von >0,5°C nach einer subkutanen Dosis von < 15mg/kg; Versuch (b): subkutane ED₅₀ für GDP-Bindung in BAT-Mitochondrien von 0,01-10 mg/kg und Versuch (c): zeigt eine SI von >50.

ZurVeranschaulichung wird folgende Wirkung derVerbindung,dieim beigefügten Beispiel 1 beschrieben ist, in den genannten Versuchen angeführt:

(b) subkutane ED₅₀: 0,428mg/kg

(c) D_soo: 42,8 mg/kg; SHOO.

Beim Einsatz zur Auslösung thermogener Wirkungen bei warmblütigen Tieren, einschließlich des Menschen, werden eine Verbindung mit der Formel I oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz so verabreicht, daß täglich eine Dosis im allgemeinen Bereich von 0,002-20mg/kg und vorzugsweise im Bereich von 0,2-10mg/kg, gegeben in einer Einzeldosis oder wenn notwendig, in mehreren Teildosen, verabreicht wird. Fachleute werden jedoch erkennen, daß die Dosierung notwendigerweise in Abhängigkeit von der Schwere des zu behandelnden Zustands und vom Alter und Geschlecht des Patienten und nach medizinischen Prinzipien variiert werden muß.

Die Verbindungen mit der Formel I werden im allgemeinen für medizinische (oder Veterinäre) Zwecke in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet, welche eine Verbindung mit der Formel I oder, wo angezeigt, deren akzeptables Salz als den aktiven Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutisch (oder Veterinär) akzeptablen Verdünnungsoder Trägermittel enthalten. Solche Verbindungen sind in die Erfindung einbezogen und sind im typischen Fall geeignet für die orale Verabreichung (einschließlich Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen und ähnliches) oder die Parenteralverabreichung (einschließlich steriler Lösungen, Suspensionen und Emulsionen). Bevorzugt werden im allgemeinen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung.

Die Zusammensetzungen können hergestellt werden unter Einsatz von Standardexzipienten und -verfahren, die in Fachkreisen allgemein bekannt sind. Im allgemeinen sollten jedoch Naßgranulationsverfahren und der Einsatz höherer Alkohole während der Herstellung vermieden werden, um die Möglichkeit der Wechselwirkung mit der-OCH2Z-Gruppe auf ein Minimum zu reduzieren. Eine Einheitsdosierungsform wie eine Tablette oder Kapsel enthält in der Regel beispielsweise 0,1-250mg des aktiven Bestandteils. Die Zusammensetzungen können auch andere aktive Bestandteile enthalten, deren Einsatz bei der Behandlung von Fettleibigkeit und verwandten Zuständen bekannt ist, beispielsweise Appetitzügler, Vitamine und hypoglazaemische Mittel.-.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, für welche folgende Angaben gelten, wenn nichts Gegenteiliges ausgeführt wird:

a) alle Operationen wurden bei Zimmertemperatur ausgeführt, d.h., bei einer Temperatur im Bereich von 18°C-26°C;

b) Verdampfungen wurden unter vermindertem Druck auf einem Trommelverdampfungsapparat durchgeführt;

c) Chromatografie wurde auf Merck-Kieselgel (Art. 7734) von E. Merck, Darmstadt, Bundesrepublik Deutschland, durchgeführt;

d) Erträge werden nur zur Veranschaulichung gegeben und sind nicht als das Maximum zu betrachten, das durch sorgsame Verfahrenserarbeitung erreicht werden kann;

elcimagnetische Kernresonanzspektren (NMR-Spektren) wurden bei 200 MHz in d_e-DMSO als Lösungsmittel unter Verwendung von Tetramethylsila η (TMS) als Innenstandard bestimmt und werden in Delta-Werten (Teilen/M ill. für Protonen im Verhältnis zu TMS "Unter Verwendung herkömmlicher Abkürzungen zur Beschreibung von Signaltypen ausgedrückt.

Beispiel 1:

Eih Gemisch aus N_-Benzyl-J^-(2-ji-hydroxyphenoxyethyl)-2-hydroxy-3-phenoxypropylamin (4,0g), Methylbromoazetat (1,56g), anhydrischem Kaliumkarbonat (1,7 g) und Kaliumiodid (0,05g) wurde unter Rücklauf in trockenem Azeton (50 ml) 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, der Feststoff durch Filtern entfernt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand aus Methyl-2-jM2-[N_-benzyl-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)penoxyazetat wurde in Methanol (90ml) und Essigsäure (30ml) aufgelöst. Die gewonnene Lösung wurde bei Vorhandensein von 10% Gew./Gew. Palladium-auf-Kohlenstoff (0,4g) bei etwa 20 Bar und 60⁰C für die Dauer von 48 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde gekühlt, der Feststoff durch Filtern entfernt und das Lösungsmittel verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Methanol aufgelöst und mit einer Lösung von Ether, gesättigt mit Wasserstoffchlorid, behandelt. Der ausgefällte Feststoff wurde zweimal aus Methanol kristallisiert und ergab 2-£-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)-amino]ethoxy)phenoxyazetathydrochlorid, 0,22g, Schmelzpunkt 170°C; Mikroanalyse: ermittelt C-58,2, H-6,3, N-3,6, CI-8,8%, erforderlich für C₂₀H₂₆NCIO₆: C-58,3, H-6,3, N-3,4,CI-8,6%; NMR: 3,Ό8 (dd, 1 H, CHCH₂NH), 3,26 (dd, 1 H, CHCH₂NH), 3,36 (t, 2H, NHCH_- ²CH₂), 3,7 (s, 3H, CO₂CH₃), 4,0 (d, 2H, OQH₂CH), 4,25 (m, 3H, OCH₂- CHOH-), 4,74 (s, 2 H, OCH₂CO), 6,8-7,05 (m, 7 aromatische A), 7,31 (m, 2 aromatische H). Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen gewonnen:

(a). Ein gerührtes Gemisch aus 2-p-Hydroxyphenoxyethylamin (4,0g) und Benzaldehy (5,0g) in Methanol (50ml) wurde mit Eis gekühlt, und Natriumborohydrid (2,0g) wurde über eine Stunde in Portionen zugegeben. Nach dem Rühren über weitere 18:Stunden wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde zwischen 2M Chlorwasserstoffsäure (200ml) und Efliylazetat (100ml) aufgeteilt. Die Säureschicht wurde abgetrennt, mit Kaliumkarbonat alkalisch gemacht und dann mit Efhyläzetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Ethylazetat aufgelöst, und trockenes Wasserstoffchlorid wurde durch die Lösung geführt, bis kein weiterer Feststoff ausgefällt wurde. Der Niederschlag wurde aufgefangen und aus Methanol und Ethylazetat rekristallisiert und ergab N-Benzyl-2-phydroxyphenoxyethylaminhydrochlorid"*, 2,3g, Schmelzpunkt 182°C-184°C. "~

(b): j\[-Benzyl-2-£-hydroxyphenoxyethylaminhydrochlorid (3,5g) wurde mit 1 M Natriumhydroxidlösung (20ml) und DIchloromethan (20 ml) geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel verdampft, um N-Benzyl-2-p-hydroxyphenoxyethylamin als ein Öl zu ergeben, (e). Ein Gemisch aus N^Benzyl-2-p-hydroxyphenoxyethylamin (2,5g) und 1,2-Epoxy-3-phenoxypropan (1,54g) in Propan-2-ol (50 ml) wurde unter Rücklauf 72 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und ergab N;Benzyl-^-(2-pshydroxyphenoxyethyl)-2-hydroxy-3-phenoxypropylamin als ein Öl, das im wesentlichen rein war, wie durch Dünnschichtchromatografie (TLC) nachgewiesen wurde (unter Verwendung von Silikaplatten und 5% Methanol in DIchloromethan als Eluieruhgsmittel), und wurde ohne Reinigung verwendet.

""Das Ausgangs-N-Benzyl-2-£-hydroxyphenylethylaminhydrochlorid kann auch folgendermaßen gewonnen werden: Em Gemisch aus_p_-(2-Bromoethoxy)phenol (2,2g), Benzylamin (1,07g) und Triethylamin (1,01 g) in Ethanol (30ml) wurde unter Rücklauf 18 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde zwischen 2 M Chlorwasserstoffsäure (100 ml) und Ethylazetat (50 ml) aufgeteilt. Die Säureschicht wurde abgetrennt, mit Kaliumkarbonat alkalisch gemacht und dann mit Ethylazetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und dann das Lösungsmittel verdampft. Das zurückbleibende ÖJwurde in Ethylazetat aufgelöst. Anschließend wurde dann trockenes Wasserstoffchlorid durch die Lösung geführt, bis kein weiterer Feststoff mehr ausgefällt wurde. Der Feststoff wurde durch Filtern aufgefangen und aus einem Gemisch von Methanol und Ethylazetat rekristallisiert, umjN-Benzyl-2-p-hydroxyphenoxyethylaminhydrochlorid zu ergeben, 0,9g, Schmelzpunkt 182°C bis184°C.

Beispiel 2:

Ein Gemisch aus Methyl-2-£-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)-amino]ethoxy)phenoxyazetat (0,92g), (-)-Di-£- toluoyltartarsäuremonohydrat (0,991 g) in Methanol (15 ml) wurde durch Sieden verdampft und ergab ein Endvolumen von 5ml. Eis wurde Methylazetat (10 ml) zugesetzt und das Gemisch erneut auf ein Volumen von 5 ml konzentriert. Diese Behandlung wurde ein'weiteres Mal wiederholt. Man ließ das Gemisch bei Umgebungstemperatur 18 Stunden stehen. Der Feststoff, der sich gebildet hatte, wurde aufgefangen und aus Methanol und Methylazetat kristallisiert und ergab (-)-Methyl-2-p-(2-[(2-hydroxy-3-pbenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyazetat-(-)-die-£-toluoyltartrat (0,337g); Schmelzpunkt 146°C-148°C; 25[~]_D = -80,3° (CC=-0,97; Methanol).

(-i}-Methyl-2-£-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)-phenoxyazetat-(-)-di-p-toluoyltartrat (0,33g) wurde zwischen 5% Gew;/Vol. Natriumwasserstoffkarbonatlösung (10ml) und Dichlormethan (10ml) getrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel verdampft. Das zurückbleibende Öl (0,148g), Schmelzpunkt 114°C bis 116⁹C, 23[u]d = -7,8° (C = 0,97; Dichloromethan), wurde in Methylazetat aufgelöst. Durch die Lösung wurde trockenes Wasserstoffchlorid geführt, bis kein weiterer Feststoff ausgefällt wurde. Der Niederschlag wurde aufgefangen und aus Methanol und Methylazetat kristallisiert und ergab (-)-Methyl-2-p-(2-[(2-hydroxy-3-

Pihenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyazetathydrochlorid, 0,092g, Schmelzpunkt 156°C-157°C, 23[a]_D = -12,1° (C = 1,0; Methanol).

Beispiel 3:

Ein Gemisch von IM-Benzyl-N-(2-p-hydroxyphenoxyethyl)-3-^_-fluorophenoxy-2-hydroxypropylamin (5,4g), Methylbromoazetat (2,0g), anhydrischen Kaliumkarbonat (1,79g) und Kaliumiodid (0,05g) wurde unter Rücklauf in trockenem Azeton (80ml) für die Dauer von 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, der Feststoff durch Filtern entfernt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Dichloromethan (40 ml) aufgelöst und nacheinander mit 10%igerGew./Vol. Natriumbikarbonatlösung (20ml) und Wasser (20ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Das gewonnene Öl (6,18g) wurde durch Chromatografie auf Kieselgel bei Eluierung mit 1% Vol./Vol. Methanol in Dichloromethan gereinigt und ergab Methyl-2-£-(2-[N-Benzyl-(3-o-fluorophenoxy-2-h.ydroxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyazetat als ein farbloses Öl. Dieses wurde in Methanol (100ml) aufgelöst und mit entfärbender Holzkohle (1g) für die Dauer von einer Stunde gerührt. Die Holzkohle wurde durch Filtern entfernt, und das Filtrat

wurde bei Vorhandensein von Benzylchlorid (0,71 g) und 10% Gew./Gew. Palladium-auf-Holzkohle 2 Stunden bei Luftdruck hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtern entfernt, und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde zweimal aus einem Gemisch von Methanol und anhydrischem Ether kristallisiert und ergab Methyl-2-p-(2-[(3-o-fluorophenoxy-2-hydroxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyazetathydrochlorid (0,55g), Schmelzpunkt 120°C—122°C; Mikroanalyse ermittelt: C-55,7, H-5,9, N-3,2, CI-8,3%; für C₂₀H₂₅NCIFO₆ erforderlich: C-55,9, H-5,9, N-3,3, CI-8,2%; NMR: 3,1 (dd, 1 H, CHCH₂NH), 3,27 (m unter HOD-Spitze, 1 H, CH · CH₂NH), 3,41 (t, 2H, NHCH₂CH₂), 3,68 (s, 3H), CO₂CH₃), 4,05 (d, 2H, OCH₂CH), 4,25 (d + m, 3H, OCH₂, CHOH), 4,71 (s, 2H, OCH₂CO), 5,93 (d, 1 H, CHOH), 6,8-7,0 (m, 5 aromatische H), 7,1-7,3 (m, 3 aromatische H), 9,12 (breite s, 2H, NH₂ ⁺)

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen gewonnen:

Ein Gemisch aus N_-Benzyl-2-£_-hydroxyphenoxyethylaminhydrochlorid (5,6g), 1,2-Epoxy-3-o-fluorophenoxypropan (3,6g) und anhydrischem Kaliumkarbohat (2,7 g] wurde unter Rücklauf in Propan-2-ol (100 ml) 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, der Feststoff durch Filtern entfernt und das Lösungsmittel aus dem Filtrat verdampft; das zurückbleibende Öl wurde durch Chromatografie auf Kieselgel bei Eluierung mit 1 % Vol./VoI Methanol in Dichlormethah gereinigt und ergab N;Benzyl-N-(2-p-hydroxyphenoxyethyl)-3-o-fluorophenoxy-2-hydroxypropylamin als ein farbloses Öl; NMR: 2,27-3,15 (m, 4H, CH₂NCH₂), 3,8]dd, 2H, NCH₂Ph), 3,9 bis 4,2~m, 5H, OCH₂ CjHOH), o-F-Ph OCH₂), 6,7 (s, 4 aromatische H), 6,8-7,1 (m, 4 aromatische H), 7,3 (m,5H, CH₂Ph).

Beispiel 4:

Ein Gemisch aus Methyl-_p-(2-oxopropoxy)phenoxyazetat (15,3g) und 2-Hydroxy-3-phenoxypropylamin (1Ö,75g) in trockenem Toluen (250ml) wurde unter Rücklauf 18 Stunden in einem Apparat zur azeotropen Destillation von Wasser gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und das zurückbleibende Öl (Formel VIII, R¹ = H, R⁸ = CH₃₁OCH₂Z = Jj-OCH₂CO₂CH₃) wurde in Methanol (150mi) aufgelöst. Diese Lösung wurde einer vorreduzierten Suspension von Adam-Katalysator (0,25g) in Methanol (100 ml) zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei Luftdruck sechs Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtern entfernt, und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde durch Chromatografie auf Kieselgel unter Verwendung von 1 % Vol./Vol. Methanol in Dichloromethan als Eluierungsmittel gereinigt. Der gewonnene Feststoff wurde wiederholt aus Methylazetat rekristallisiert und ergab Methyl-2-p-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]propoxy)phenoxyazetat (U) (2,88 g), Schmelzpunkt 115⁰C-116 ⁰C, Mikroanalyse: ermittelt: C—64,9, H-7,1, N-3,6, für C₂₁H₂₇NO₆ gefordert: C-64,8, H-6,9, N-3,6%; NMR (40OMHz): 1,17 (2d, 3H, CHXH₃), 2,82 (m, 1 H, NHCH₂), 2,95 (m, 1Ή, NHCH₂), 3,11 (dd, 1 H, CHCH₃), 3,8 (s, 3H, COOCH₃), 3,80 (m, 1 H, OCH₂CH₃), 3,88 (m, 1 H, OQhJ₂CH₃), 4,0 (m, 3H, OCH₂CHOH), 4,58 (m, 2 H, OCH₂ · CO), 6,8-7,0 (m, 7 aromatische H), 7,28 (m, 2 aromatische H). (Anmerkung: Das Vorhandensein von 2 Dubletten bei 1,17 verweistauf das Vorhandensein beider möglicher diastereoisomerer Formen (A, B) von U als ein angenähertes Verhältnis von 50:50, basierend auf der Messung der beiden Dubletten von Dublettensignalen bei 3,11 Delta; jede diastereoisomere Form ist razemisch und besteht aus einem Paar entgegengesetzter optischer Enantiomere). Das Gemisch der diastereoisomeren Formen der Verbindung U wurde folgendermaßen getrennt:

(i) Das oben genannte Gerrjisch von U, 50:50 (2,8g), wurde in Methanol (20ml) aufgelöst, anschließend wurde eine Lösung von anhydrischer Oxalsäure (0,65g) in Methanol (20 ml) zugegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung entfernt, und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert und ergab eine diastereoisomere Form der Verbindung U als das Oxalatsalz, Schmelzpunkt 191°C-192°C. Dieses Salz wurde zwischen 1OM Natriumhydroxid (0,5ml), Sole (20ml) und Dichloromethan (40ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der Rückstand wurde aus Methylazetat kristallisiert und ergab die diastereoisomere Form A der Verbindung U als die feste freie Base (0,53g), Schmelzpunkt 103,5⁰C bis 105,5⁰C, analytisch rein durch Mikroanalyse und von mehr als 95% isomerer Reinheit (auf der Grundlage des Vorhandenseins von nur einer Dublette der Dubletten im 400 MHz-NMR-Spektrum bei 3,11 Delta), (ii) Die Mutterlaugen aus dem Methanolrekristallisationsschritt des Oxalatsalzes von U in (i) wurden verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde dann fraktioniert aus Methylazetat kristallisiert und ergab ein zweites Oxalatsalz, Schmelzpunkt 125°C-127⁰C. Dieses Salz wurde in die Form der freien Base umgewandelt, wie das unter (i) beschrieben wurde. Das gewonnene zurückbleibende Öl wurde zweimal aus einem Gemisch von Methanol und Methylazetat kristallisiert, um die freie Basenform der Verbindung U als ein Gemisch der beiden diastereoisomeren Formen A und B (0,15g) zu ergeben, Schmelzpunkt 116°C-117°C, mikroanalytisch rein und mit etwa 25% des Diastereoisomers A und 75% des Diastereoisomers B (auf der Grundlage der 400MHz-NMR-Messung der beiden Dubletten von Dubletten bei 3,11 Delta).

Beispie! 5:

Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 1, aber ausgehend von N-Benzyl-N-(2-m-hydroxyphenoxyethyl)-2-hydroxy-3-phenoxypropylamin (1,6g), Methylbromoazetat (0,58g), anhydrischem Kaliumkarbonat (0,6g) und Kaliumiodid (0,05g) in Azeton (80 ml) und mit der Zwischenisolierung von Methyl-2-m-(2-[N;Benzyl-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyazetat (1,1 g), wurde Methyl-2-m-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyazetathydrochlorid (0,35g) hergestellt, Schmelzpunkt 164°C-167^CC, Mikroanalyse ermittelt: C-58,0, H-6,5, N-3,3, CI-8,7%; für C₂₀H₂₆NCIO₆ erforderlich: C-58,3, H-6,4, N-3,4, CI-8,6%; NMR: 3,1 (dd, 1 H, CHCH₂NH), 3,25 (dd, 1 H, CHCH₂NH), 3,4 (t, 2H, NHCH₂CH₂), 3,7 (s, 3H, CO₂CH₃), 3,9 bis 4,1 (m, 2H, OCH₂CO), 5,98 (d, 1 H, CHOH), 6,5-6/7 (m, 3 aromatische H), 6,9-7,0 (m, 3 aromatische H), 7,1-7,4 (m, 3 aromatische H), 9,1 (s, 2H, NH₂ ⁺). Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen gewonnen:

a) Ein Gemisch von Resorzin (88g), 1,2-Dibromoethan (180g) und Kaliumhydroxid (44,8g) wurde unter Rücklauf in Methanol (600ml) 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt. Der zurückbleibende Feststoff wurde durch Filtern entfernt, und das Filtrat wurde verdampft und ergab 3-(2-Bromoethoxy)phenol als ein Öl, das im wesentlichen rein war, wie durch Dünnschichtchromatografie (TLC) nachgewiesen wurde (unter Verwendung von Silikaplatten und 10% Vol./Vol. Methanol in Dichloromethan als Eluierungsmittel), und wurde ohne Reinigen verwendet.

b) Ein Gemisch von 3-(2-Bromoethoxy)phenol (40g) und Benzylamin (39,2g) wurde unter Rücklauf in Ethanol (800 ml) 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Ethylazetat (200 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit 2 M Chlorwasserstoffsäure (100 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit festem Kaliumkarbonat basisch gestellt und mit Ether (2 χ 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (50ml) und Sole (50ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Die trockene ätherische Lösung wurde mit einer Lösung aus Ether behandelt, die mit Wasserstoffchlorid gesättigt war. Der ausgefällte Feststoff wurde zweimal aus einem Gemisch von Methanol/Ethylazetat kristallisiert und ergab N.-Benzyl-2-(m_-hydroxyphenoxy)ethylaminhydrochlorid (19,2g), Schmelzpunkt 148°C-149°C; NMR: 3,2 (t, 2H, CH₂NH),4,22 (S + t, 4H, CH₂O, NCH₂Ph), 6,4 (m, 3 aromatische H), 7,1 (t, 1 aromatisches H), 7,3-7,8 (m, 5 aromatische H).

c) Ein Gemisch von N-Benzyl-2-(m-hydroxyphenoxy)ethylamin-hydrochlorid (2,79g), 1,2-Epoxy-3-phenoxypropan (1,5g) und anhydrischen Kaliumkarbonat (2,0g) wurde unter Rücklauf 18 Stunden lang ein Propan-2-ol erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel verdampft und ergab N-Benzyl-N-(2-m-hydroxyphenoxyethyl)-2-hydroxy-3-phenoxypropylamin als ein Öl, das im wesentlichen rein war, wie aus der Dünnschichtchromatografie hervorging (unter Verwendung von Silikaplatten und 5% Methanol in Dichloromethan als Eiuierungsmittel) und wurde ohne Reinigen verwendet.

Beispiele:

Eine Suspension von Methyl-2-£-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyazetathydrochlorid (0,015g) in 2 M Chlorwasserstoffsäure (1 ml) wurde für die Dauer von 30 Minuten bei 95°C-100°C erhitzt. Die erzielte klare Lösung ließ man auf Zimmertemperatur abkühlen und erhielt 2-£-(2-[(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)arnino]ethoxy)phenoxyessigsäurehydrochlorid (0,011 g). Schmelzpunkt 180^oC-182°C.

Beispiel 7:

Ein Gemisch von Methyl-2-£-(2-[(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyazetathydrochlorid (0,507g) und Natriumhydroxid (100 mg) in Methanol (5 ml) und Wasser (15 ml) wurde bei 95⁰C-IOO⁰C für die Dauer von 18 Stunden erhitzt. Das Methanol wurde durch Destillation entfernt, und der pH-Wert der zurückbleibenden Schicht wurde mit 2 M Chlorwasserstoffsäure auf 6 abgestimmt. Es setzte sich ein Öl ab, das langsam fest wurde. Der Feststoff wurde aus Wasser kristallisiert und ergab 2-£-(2-[(2-Hydroxy-3-phenoxyporpyl)amino]ethoxy)phenoxyessigsäure, Schmelzpunkt 186°C-188°C; Mikroanalyse ermittelt: C-62,2, H-6,2, N-3,5, H₂O-0,9%; für C₁₉H₂₃NO₆ ¹AH₂O erforderlich: C-62,4, H — 6,5, N-3,8, H₂O-1,2%.

Beispiel 8:

Eine Lösung von Methyl-2-£-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyazetathydrochlorid (0,3g) in Methanol (30 ml) wurde mit Ammoniak gesättigt und 24 Stunden bei Umwelttemperatur gehalten. Der Feststoff, der sich absetzte, wurde aufgefangen und aus Methanol kristallisiert und ergab 2-p-(2-[(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyazetamid (0,08g), Schmelzpunkt 142°C-144°C; Mikroanalyse, ermittelt: C-63,1, H-6,8,N-7,5%, erforderlich für C₁₉H₂₄N₂O₅: C-63,3, H-6,7, N-7,8%. Das methanolische Filtratvom oben ausgeführten Verfahren wurde auf die Hälfte des Volumens durch Herausdestillieren des Lösungsmittels konzentriert. Beim Abkühlen ergab die restliche Flüssigkeit weiteren Feststoff, der aus Methanol rekristallisiert wurde und2-£-(2-[(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyazetamidhydrochlorid (0,12 g) ergab, Schmelzpunkt 222°C-223°C; Mikroanalyse, ermittelt: C-57,4, H-6,3, N-6,9, CI-8,7%; erforderlich für C₁₉H₂₅CIO₅; C — 57,5, H —6,3, N —7,1, Cl-8,9%.

Beispiel 9:

Eine Lösung von 2-£-(2-[(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyazetamid (0,5g) in 2 M Chlorwasserstoffsäure (10 ml) wurde für 4 Stunden auf 95°C-100°C erhitzt. Die heiße Lösung wurde gefiltert und abkühlen lassen, sie ergab 2-p-(2-[(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyessigsäurehydrochlorid (0,26g), Schmelzpunkt 179°C-181⁰C; Mikroanalyse, ermittelt: C-57,3, H-6,2, N-3,5, CI-8,9%; erforderlich für C₁₉H₂₄NCIO₆: C-57,3, H-6,0, N-3,5, CI-8,9%.

Beispiel 10:

Natriumborohydrid (1,0g) wurde über 30 Minuten in kleinen Portionen einer Lösung von Methyl-2-£-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyazetathydrochlorid (0,6g) in Methanol zugesetzt. Nach Abschluß des Zusatzes wurde das Gemisch unter Rücklauf 2 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der gewonnene Rückstand wurde zwischen Wasser (30 ml) und Dichloromethan (30 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethylazetat kristallisiert und ergab 2-[2-£-(2-[(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxy]ethanol (0,26g), Schmelzpunkt 99°C-101⁰C; Mikroanalyse: ermittelt: C-65,5, H-7,3, N-4,0%; erforderlich für C₁₉H₂₅NO₅: C-65,7, H-7,2, N-4,0%.

Beispiel 11:

Methyl-2-£-(2-[(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyazetathydrochlorid (1,9g) wurde zwischen 5% Gew./Vol. Natriumwasserstoffkarbonatlösung (50 ml) und Dichloromethan (50 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel verdampft. Derzurückbleibende Feststoff wurde aus Methanol kristallisiert und ergab Methyl-2- £—(2-[(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyazetat (1,67g), Schmelzpunkt 116^OC-117,5°C; Mikroanalyse: ermittelt: C-64,0, H-6,7, N-3,7%, erforderlich für C₂₀H₂₅NO₆: C-64,0, H-6,7, N-3,7%.

Beispiel 12:

Ein Gemisch aus N_-Benzyl-N;(2-£-hydroxyphenoxyethyl)-2-hydroxy-3-phenoxyporpylamin (3,22 g), ^Butylbromoazetat (1,6 g), anhydrischem Kaliumkarbonat (1,13 g) und Kaliumiodid (0,02 g) wurde unter Rücklauf in trockenem Azeton (150 ml) 72 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt. Der zurückbleibende Feststoff durch Filtern entfernt und das Filtrat verdampft. Der Rückstand von t_-Butyl-2^£-(2-[N_-Benzyl-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyazetat wurde in _£-Butylalkohol (70ml) und Essigsäure (30ml) aufgelöst. Die gewonnene Lösung wurde bei Vorhandensein von 10% Gew./Gew. Palladium-auf-Kohlenstoff (0,4g) bei etwa 20 Bar und 6O⁰C für die Dauer von 48 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde gekühlt und der Katalysator durch! Filtern abgetrennt. Das Filtrat wurde verdampft und ergab ein Öl (2,8 g), das durch Chromatografie auf

Kieselgel und Eiuierung mit 10% Vol./Vol.^Butylalkohol in Dichloromethan gereinigt wurde und t_-Butyi-2-£-(2[(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyazetat (0,25g) ergab, Schmelzpunkt 74°C bis 76°C (nach der Rekristallisation aus Ether/ Petrolether (Siedepunkt 60⁰C-SO⁰C); Mikroanalyse: ermittelt: C-66,2, H-7,7, N-3,3%, für C₂₃H₃INO₆ erforderlich: C-66,2, H-7,4, N-3,4%; NMR (CDCl₃): 1,50 (s, 9H, Bu'), 2,30 (s, 2H, OH, NH) 2,80-3,1 ß (m, 4H, CH₇NCH,), 4,02 (m, 5H, OCH₂CH(OH), OCJHcCH₂), 4,48 (s, 2H, OCH₂CO), 6,90 (m, 7 aromatische H), 7,25 (m, 2 aromatische H).

Beispiel 13:

Ein Gemisch aus Methyl-2-jp_-(2-aminoethoxy)phenoxyazetathydrochlorid (0,164g),Triethylamin (0,063g) und 1,2-Epoxy-3-phenoxypropan (0,094g) wurde unter Rücklauf in Methanol (10 ml) 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde zwischen 5% Gew./Vol. Natriumwasserstoffkarbonatlösung (10ml) und Dichloromethan (20ml) getrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf Silika und Eluieren mit 5% Vol./Vol. Methanol in Dichloromethan gereinigt und ergab Methyl-2-jp-(2-[(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyazetat als ein Öl. Das wurde in Methylazetat aufgelöst, und düTrch die Lösung wurde trockenes Wasserstoffchlorid geführt, bis kein weiterer Feststoff abgeschieden wurde. Der Feststoff wurde aufgefangen und mit Methylazetat gewaschen und ergab Methyl-2-_p_-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyazetathydrochlorid (0,015g), das im wesentlichen mit dem im Beispiel 1 gewonnenen identisch war.

Das notwendige Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen gewonnen:

(i) Natriumhydrid (0,34g einer 60% Gew./Gew. Suspension in Mineralöl) wurde_iN_-Benzyl-2-p-hydrosyphenoxyethylaniin (1,2 g), das in trockenem Dimethylformamid (DMF){50 ml) aufgelöst war, zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde etwa 15 Minuten gerührt, bis man eine klare Lösung erhielt. Es wurde Methylbromoazetat (0,76g) zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang gerührt. Dann wurde es in Wasser (150 ml) gegossen und mit Dichloromethan (2 χ 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (2 x 50 ml) und Sole (50 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Ether aufgelöst, und durch die Lösung wurde trockenes Wasserstoffchlorid geführt, bis kein weiterer Feststoff mehr ausgefällt wurde. Der Niederschlag wurde aufgefangen und aus Methanol und Ether rekristallisiert, um Methyl-2-p-(2-[Benzylamino]ethoxy)phenoxyazetathydrochlorid (0,42g) zu ergeben, Schmelzpunkt 178°C. (ii) Eine Lösung von Methyl-2-p-(2-[Benzylamino]ethoxy)phenoxyazetathydrochlorid (1,7g) in Methanol (30ml) und Essigsäure (10ml) wurde bei Vorhandensein von 10Gew./Gew.-%Palladium-auf-Kohlenstoff (0,1 g) bei etwa 20 Bar und 60⁰C für die Dauer von 48 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde gekühlt. Der Katalysator wurde durch Filtern entfernt und das Filtrat verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Methanol aufgelöst und mit einer Lösung aus Ether behandelt, die mit Wasserstoffchlorid gesättigt war. Der ausgefällte Feststoff wurde aus Methanol und Methylazetat kristallisiert und ergab Methyl-2-p-(2-aminoethoxy)phenoxyazetathydrochlorid (0,24g), Schmelzpunkt 175⁰C.

Beispiel 14:

Natriumhydrid (30mg einer 60%igen Gew./Gew.-Dispersion in Mineralöl) wurde einer Lösung von p-(2-[(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenol (240 mg) in DMF (10 ml) bei O⁰C bis 1O⁰C unter einer Argonatmosphäre zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde etwa 15 Minuten gerührt, bis man eine klare Lösung erhielt; Dann wurde Methylbromoazetat (0,8 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 18 Stunden unter einer Argonatmosphäre gerührt. Es wurde dann in Wasser (50 ml) gegossen und mit Dichloromethan (3 χ 20ml) extrahiert. Die Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (2 χ 20ml) und Sole (20ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel verdampft.

Der Rückstand wurde in Methylazetat aufgelöst und trockenes Wasserstoffchlorid durch die Lösung geführt, bis kein Feststoff mehr abgesetzt wurde. Der Rückstand wurde aufgefangen und mit Methylazetat gewaschen und ergab Methyl-2-p-(2-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethoxy)phenoxyazetathydrochlorid (0,12g), das im wesentlichen mit dem im BeispieM isolierten identisch war.

(Anmerkung: Das oben genannte Verfahren kann alternativ dazu unter Verwendung von Kaliumkarbonat in Azeton, das eine katalytische Menge von Kaliumiodid anstelle von Natriumhydrid in DMF enthält, ausgeführt werden, beispielsweise unter Anwendung der Reaktionsbedingungen und des Aufbereitungsverfahrens aus dem Beispiel 1.) Das Ausgangsphenolderivat wurde folgendermaßen hergestellt:

Ein Gemisch aus£-(2-Aminoethoxy)phenolhydrochlorid (1,89g), Triethylamin (1,01 g) und 1,2-Epoxy-3-phenoxypropan (1,5g) wurde unter Rücklauf 24 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichloromethan (100ml) und 10% Gew./Vol. Kaliumkarbonatlösung getrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Ethylazetat aufgelöst, und durch die Lösung wurde trockenes Wasserstoffchlorid geführt, bis kein Feststoff mehr ausgefällt wurde. Der Niederschlag wurde aufgefangen und aus Methanol und Ethylazetat rekristallisiert und ergab p-(2-[2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino]ethoxy)phenolhydrochlorid (0,53g), Schmelzpunkt 171⁰C; Mikroanalyse") ermittelt: C-60,3, H-6,7, N-4,0, CI-10,6%, erforderlich für Ci₇H₂₂NCIO₄: C-60,1, H-6,5, N-4,1, CI-10,5%; NMR: 3,09 (dd, 1 H, CHOH · CH₂NH), 3,28 (dd, 1 H, " CHOH -CH₂NH), 3,47 (t, 2Ή, NHCH₂CH₂), 4,15 (m, 2H, NHCH₂CH₂), 4,25 (m, 1 H, CHOH), 5,01 (br s, 1 H, CHOH), 6,67 + 6,79 (2d, 4 aromatische H), 6,92 (m, 3 aromatische H), 7,26 (t, 2 aromatische H), 9,1 (br s, NH₂ ⁺ + phenolisches OH). (Anmerkung: f>-(2-[(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino]ethoxy)phenol ist nicht nur ein wichtiges Zwischenprodukt, sondern weistauch allein signifikante thermogene Eigenschaften auf. [Subkutan ED₅₀ im Test (b)/0,51 mg/kg; SI in Test (c) 100]. Es wird daher zusammen mit seinen pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Zusammensetzungen als ein weiteres Merkmal der Erfindung betrachtet.)

Beispiel 15:

Wie bereits ausgeführt, können geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen von Verbindungen mit der Formel I, wie sie vorstehend definiert wurden, nach Zubereitungsstandardverfahren hergestellt werden. Im allgemeinen werden jedoch, wenn Z ein Alkoxykarbonyl (wie Methoxykarbonyl) ist, Naßgranulationsverfahren oder Techniken, die den Einsatz von Alkanolen vorsehen, welche nicht der Alkoxygruppe der Verbindung entsprechen, vorzugsweise vermieden.

Ein typisches Tablettenpräparat, das für die orale Verabreichung an warmblütige Tiere geeignet ist, besteht aus einer Verbindung mit der Formel I oder derem pharmazeutisch akzeptablen Salz, wie das vorstehend definiert wurde, in mikronisierter Form als dem aktiven Bestandteil und kann durch direkte Kompression zusammen mit mikronisierter Laktose hergestellt werden, welche ein Standardabbaumittel und/oder Schmiermittel enthält. Wenn Tabletten mit geringen Mengen des aktiven Bestandteils (beispielsweise 0,5—10 mg) gebraucht werden, kann der aktive Bestandteil zusammen mit Laktose im Verhältnis von 1:10 Gewichtsteilen mikronisiert und dieses Material anschließend mit weiterer Laktose oder mikrokristalliner Zellulose verdünnt werden, welche 0,5Gew.-% eines Schmiermittels (wie Magnesiumstearat) und 5Gew.-% eines Abbaumittels (wie vernetzte Ntattiumkarboxymethylzellulose oder Natriumstärkeglykolat) enthält.

Chemische Formeln

- 35 -

•ti

OH

TiH.C CH₉O OH

II

OH

III

?r

H-K.C CHpO A3

OH

Q R

-OCH₀CHCH₀H.C CH₀O ^ ^j ¹

VII

OH

,8

₂N=C CH₂O-.'

ί/ OCH Z

R^p . OH₂O

VIII

-ay?- «ί

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Phenoxyessigsäurederivates mit der Formel I, die unten angegeben wird, worin R¹ Wasserstoff oder eine Fluorogruppe ist, R² und R³ unabhängig ausgewählt werden aus.Wasserstoff und (1-3C-)Alkyl und Z Hydroxymethyl oder eine Gruppe mit der Formel -CO-R⁴ ist, wobei R⁴ eine Hydroxy-, (1-6C-)Alkoxy- oder Aminogruppe ist, oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure oder, wenn Z eine Karboxygruppe ist, ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base, die ein pharmazeutisch akzeptables Kation aufweist, gekennzeichnet dadurch, daß

(a) ein Phenolderivat mit der Formel II, wie sie unten angegeben wird, mit einem Alkylierungsmitte! mit der Formel X.CH₂Z reagiert wird, worin X eine geeignete Restgruppe ist,

(b) ein Aminderivat mit der Formel Vl, wie sie unten angegeben wird, mit einem Epoxid mit der Formel IV, wie sie unten angegeben wird, reagiert wird,

(c) bei einem geschützten Derivat mit der Formel VII, wie sie unten angegeben wird, worin Q eine geeignete Schutzgruppe ist, der Schutz beseitigt wird,

(d) bei einer Verbindung mit der Formel I, worin Z eine Karboxygruppe ist, ein Ester oder Amid mit der Formel I, worin Z ersetzt ist durch ein Radikal mit der Formel -CO-R⁶, in welcher R⁶ eine Amino-, (1-6C-)Alkoxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe ist, zersetzt wird,

(e) bei einer Verbindung mit der Formel I, worin Z Karbamoyl ist, ein Ester mit der Formel I, in welcher Z ersetzt ist durch ein Radikal mit der Formel -COR⁷, worin R⁷ eine (1-6C-)Alkoxy-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe ist, mit Ammoniak reagiert wird,

(f) bei einer Verbindung mit der Formel I, worin Z Hydroxymethyl ist, die entsprechende Säure mit der Formel I, in welcher Z eine Karboxygruppe oder ein Ester mit der Formel I ist, worin Z ersetzt ist durch ein Radikal mit der Formel -CO-R⁷, wie sie oben unter (e) definiert wurde, reduziert wird, oder

(g) bei einer Verbindung mit der Formel I, worin eines von R³ und R³ Wasserstoff oder (1-3C-)Alkyl und das anderevon R² und R³ Wasserstoff ist, ein Amin mit der Formel VIII, worin R⁸ Wasserstoff oder ein (1-3C-)Alkyl ist, reduziert wird,

worauf eine Säure mit der Formel I, in welcher Z eine Karboxygruppe ist, in das entsprechende Amid (R⁴ist eine Aminogruppe) oder den entsprechenden Ester (R⁴ ist eine [1-6C-]Alkoxygruppe) durch ein herkömmliches Amidierungs- oder Veresterungsverfahren umgewandelt werden kann, und ein Alkohol mit der Formel I, worin Z ein Hydroxymethyl ist, durch ein herkömmliches Verfahren in die entsprechende Säure (Z ist eine Karboxygruppe) oxydiert werden kann, worauf, wenn ein pharmazeutisch akzeptables Saiz gebraucht wird, die Verbindung mit der Formel I in der Form der freien Base oder, wenn Z eine Karboxygruppe ist, in der Form des Zwitterions mit der geeigneten Säure oder Base unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens reagiert wird, und wenn ein Enantiomer gebraucht wird, das entsprechende Razemat mit der Formel I nach einem herkömmlichen Verfahren oder einem der oben definierten Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials aufgelöst wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Propyl bedeuten und R⁴ eine Hydroxy-, Amino-, Methoxy-, Ethoxy-, Butoxy- oder t-Butoxygruppe ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin sich die Gruppe-OCH₂Z in der meta-oder para-Position im Verhältnis zur Oxyethylaminoseitenkette befindet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind.

5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R¹ Wasserstoff und Z eine Gruppe mit der Formel -CO-R⁴ ist und sich die Gruppe -OCH₂Z in der para-Position im Verhältnis zu Oxyethylaminoseitenkette befindet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R¹ Wasserstoff ist, R² Wasserstoff oder Methyl ist, R³ Wasserstoff ist, Z eine Gruppe mit der Formel -CO-R⁵ ist, in welcher R⁵ eine Hydroxy-, (1-4C-)Alkoxy- oder Aminogruppe ist, und die Gruppen -OCH₂Z und -OCH₂CR²- R³NH- in para-Beziehung angefügt sind, zusammen mit deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.

7. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, die ausgewählt wurde aus 2-p-(2-((2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)-

amino)ethoxy)phenoxyessigsäure, deren Methylester und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Säure oder des Esters.

8. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung 2-p_-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)-ethoxy)phenol oder eines ihrer Salze hergestellt wird.