JPH0819062B2 - フェノール誘導体及び該化合物を含有する肥満症治療用医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規フエニルエーテル、
より詳細には（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ル）アミノ基を含有する新規エーテルを製造するために
使用可能な中間体ｐ−（２−［（２−ヒドロキシ−３−
フエノキシプロピル）アミノ］エトキシ）フェノール誘
導体に関し、該中間体もその最終生成物同様温血動物中
の熱発生を刺激し、肥満症並びに成人においてはじまる
糖尿病における肥満症のような関連症の治療に使用され
る。同様に、本発明は温血動物に本発明によるフェノー
ルを適用するための医薬組成物を提供する。

【０００２】

【従来の技術】ヨーロッパ特許明細書（公開番号第１４
０２４３号）中には肥満症の治療に重要であるといわれ
ている一連のフエノキシ酢酸誘導体が記載されている。

【０００３】

【発明の構成】意外なことに、アルキレン鎖とフエノキ
シ酢酸部との間に挿入された酸素結合を有する点で公知
の化合物と異なる一般式Ｉの一定の新規エーテル（後
述）が、比較的わずかな心臓刺激を惹起する投与量で著
しい熱発生特性を有するということが発見された。熱発
生特性の選択性は、例えば肥満症及び関連症状の治療に
おいて有用な薬剤にとって重要であるということはすで
に理解されている。

【０００４】本発明によれば一般式Ｉ

【０００５】

【化３】

【０００６】［式中、Ｒ^１は水素又は弗素を表わし、Ｒ
^２及びＲ^３は独立して水素及び（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル
基から選択されたものを表わし、Ｚはヒドロキシメチル
基又は式−ＣＯ・Ｒ^４（ここでＲ^４はヒドロキシ、（Ｃ
_１〜Ｃ_６）アルコキシ又はアミノを表わす）の基を表わ
す］のフエノキシ酢酸誘導体を製造するために使用可能
なＰ−（２−［（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロ
ピル）アミノ］エトキシ）フェノール誘導体又はその薬
学的に認容性の塩が提供される。

【０００７】一般式Ｉの化合物は非対称炭素原子１つ又
は２つを有しており、光学活性エナンチオマー又は光学
不活性ラセミ体として存在するということは認められて
いる。本発明のフェノール誘導体は非対称炭素原子１つ
を有しており、任意のエナンチオマー及び／又はラセミ
体を包含し、これらは式Ｉの化合物同様温血動物におい
て熱発生特性を有し、この際いかに個々のエナンチオマ
ーを製造するかは化学分野において十分に公知であり、
例えばラセミ体の分割によるか、又は立体特異的製法に
より行なわれ、熱発生特性の決定は、例えば後に記載さ
れている標準試験を用いて行なわれる。

【０００８】基−ＯＣＨ_２Ｚは一般にオキシエチルアミ
ノ側鎖に対してメター又はパラー位に位置しており、パ
ラ位が有利である。

【０００９】Ｒ^１の有利なものは水素である。

【００１０】Ｒ^２又はＲ^３の特別なものは、例えば水
素、メチル、エチル又はプロピル基であり、水素又はメ
チル、エチル又はプロピル基であり、水素又はメチルが
一般に有利である。

【００１１】Ｒ^４が（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ基である
場合、例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシ又はｔ−ブ
トキシであるのが有利である。

【００１２】Ｚの有利なものは式−ＣＯ・Ｒ^４の基であ
る。

【００１３】Ｒ^４の有利な基はヒドロキシ、アミノ、メ
トキシ及びｔ−ブトキシ基である。

【００１４】一般式Ｉの化合物の有利なものは、Ｒ^１が
水素を表わし、Ｒ^２が水素又はメチル基を表わし、Ｒ^３
は水素を表わし、Ｚは式−ＣＯ・Ｒ^５（ここでＲ^５はヒ
ドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ（例えばメトキ
シ、エトキシ又はｔ−ブトキシ）又はアミノ基を表わ
し、基−ＯＣＨ_２Ｚ及び−ＯＣＨ_２ＣＲ^２Ｒ^３ＮＨ−は
パラ位にある一般式Ｉの化合物、並びにその薬学的に認
容性の塩からなる。

【００１５】特に有利な化合物はＲ^１，Ｒ^２及びＲ^３が
すべて水素の ものである。

【００１６】式Ｉの化合物が基本であり、単離され、遊
離塩基の形で、又は薬学的に認容性の酸付加塩の形で使
用される。更に、式中Ｒ^４（又はＲ^５）がヒドロキシ基
である一般式Ｉの化合物は両性であり、単離することが
でき、両性イオン形で使用されるが、又は薬学的に認容
性の酸付加塩として、又は薬学的に認容性のカチオンを
供給する塩基との塩として使用される。

【００１７】薬学的に認容性の酸付加塩の特別な例は、
例えばハロゲン化水素酸塩（特に塩酸塩又は臭化水素酸
塩）、硫酸塩及び燐酸塩のような無機酸との塩、及び例
ばコハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩
のような有機酸との塩及び硫酸化ポリスチレンの遊離酸
形のような酸性ポリマー樹脂から誘導される塩を包含す
る。

【００１８】薬学的に認容性のカチオンを供給する塩基
との塩の特別な例は、例えばアルカリ金属及びアルカリ
土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム及びマグネシウム塩及びアンモニウム塩及び好適な有
機塩基、例えばトリエタノールアミンとの塩である。

【００１９】式Ｉの新規化合物は構造的に類似の化合物
を製造するために文献公知の有機化学の常法により得ら
れ、例えば英国特許第１４５５１１６号明細書中に記載
されている。このような方法は本発明の実施態様であ
り、次の方法により説明されるが、ここでＲ^１、Ｒ^２、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＺは前記のものを表わす： （ａ） 式ＩＩ

【００２０】

【化４】

【００２１】のフェノール誘導体を式 Ｘ・ＣＨ_２Ｚ ［式中、Ｘは好適な脱離基、例えば塩素、臭素、沃素、
メタンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基を表わす］のアルキル化剤と反応させる。

【００２２】該方法は外部塩基、例えばアルカリ金属炭
酸塩又は酢酸塩（例えば炭酸カリウム又は酢酸ナトリウ
ム）のような無機塩基、又はアルカリ金属水素化物（例
えば水素化ナトリウム）の存在で、例えば１０〜１２０
℃の範囲の温度で有利に行なう。好適な溶剤又は希釈
剤、例えばアセトン、メチルエチルケトン、プロパン−
２−オール、１，２−ジメトキシエタン又はｔ−ブチル
メチルエーテルが有利に使用される。副反応を最少にす
るために、該方法は一般式ＩＩのフェノールと相応する
塩を形成するための好適な塩基との予備反応によって実
施されてもよく、この相応する塩を式Ｘ・ＣＨ_２Ｚのア
ルキル化剤に添加する。

【００２３】式ＩＩの出発フェノール誘導体は有機化学
の常法により得られる。こうして、例えばこれらは式Ｉ
ＩＩ

【００２４】

【化５】

【００２５】［式中、Ｒ^２及びＲ^３は前記のものを表わ
す］のフェノールと式ＩＶ

【００２６】

【化６】

【００２７】［式中、Ｒ^１は前記のものを表わす］のエ
ポキシドとを好適な溶剤又は希釈剤、例えばエタノール
又はプロパン−２−オールのようなアルコール中で、例
えば１０〜１１０℃及び有利に反応混合物の沸点近く又
は沸点で反応させることにより得られる。式ＩＶのエポ
キシドは自体公知であるが、フェノール又はｏ−フルオ
ロフェノールとエピクロルヒドリン又はエピブロモヒド
リンとを好適な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、ピ
ペリジン、モルホリン又はＮ−メチルモルホリンの存在
で、好適な溶剤又は希釈剤例えばメタノール、エタノー
ル又はプロパン−２−オール中で、有利に反応混合物の
沸点で、又は沸点近くで反応させることにより製造する
ことができる。

【００２８】一般式に、一般式ＩＶのエポキシドと式Ｖ

【００２９】

【化７】

【００３０】［式中、Ｒ^２及びＲ^３は前記のものを表わ
し、Ｑは好適な保護基を表わす］の保護されたフェノー
ル誘導体とを反応させるのが有利であり、ここで式中の
Ｑはベンジル基のような好適な保護基である。この場
合、化合物ＩＶとＶとの反応に続けて、保護基を除去
し、例えばベンジル基の場合、例えば不活性希釈剤又は
溶剤、例えば（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカノール（例えば、メ
タノール、エタノール又はｔ−ブチルアルコール）中
で、例えば２０〜８０℃の温度で、炭素上パラジウムの
存在で３〜３０バールの範囲の圧力での水素添加を用い
て水素添加分解により除去する。

【００３１】式ＩＶのエポキシドはそのラセミ形で又は
エナンチオマー形で使用することができる。

【００３２】（ｂ） 式ＶＩのアミン誘導体を式ＩＶの
エポキシドと反応させる。

【００３３】該反応は式ＩＩの出発物質を製造するため
の前記方法の改変法であり、従って一般に同様な反応条
件が適用される。

【００３４】式ＶＩ

【００３５】

【化８】

【００３６】［式中、Ｒ^２、Ｒ^３及びＥは前記ものを表
わす］の必要な出発物質は式ＩＩＩ

【００３７】

【化９】

【００３８】［式中、Ｒ^２及びＲ^３は前記のものを表わ
す］の相応するフェノールを方法（ａ）に記載した類似
反応条件を用いて前記のように式Ｘ・ＣＨ_２Ｚの化合物
と反応させることにより製造される。

【００３９】（ｃ） 式ＶＩＩ

【００４０】

【化１０】

【００４１】［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＺは前記の
ものを表わし、Ｑは好適な保護基を表わす］の保護誘導
体を脱保護する。

【００４２】好適な保護基は、例えばベンジル、４−メ
トキシ−ベンジル又は３，４−ジメトキシベンジルのよ
うな水添分解可能な基であり、例えばこれらは工程
（ａ）の出発物質を製造するために前記したと同じ条件
を用いて水添することによ除去することができる。例え
ば３〜３０バールの水素圧は、一般に例えば２０°〜８
０℃の範囲の温度で使用される。

【００４３】式ＶＩＩの保護誘導体はアミノ基が好適な
保護基で保護されている適当な出発物質で工程（ａ）又
は（ｂ）を用いて得ることができる。Ｑがベンジル基で
ある場合、式ＶＩの化合物と類似の相応してベンジル化
された出発物質は通常、例えば式ＶＩの化合物をメタノ
ールのような溶剤又は希釈剤中０〜２５℃で硼水素化ナ
トリウムの存在でベンズアルデヒド還元的アルキル化を
行なうことにより便利に得られる。

【００４４】（ｄ） 式中、Ｚがカルボキシ基を表わす
化合物は、式中Ｚが式−ＣＯ・Ｒ^６（ここで、Ｒ^６はア
ミノ基、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、フエノキシ又はベ
ンジルオキシ基を表わす）の基により置換されている式
Ｉのエステル又はアミドを分解する。

【００４５】有利な分解法は酸又は塩基条件を用いる加
水分解である。好適な酸性条件は、例えば塩酸、硫酸又
は燐酸のような強鉱酸であり、有利に、例えば２０〜１
１０℃の温度範囲で、極性溶剤、例えば水、（Ｃ_１〜Ｃ
_４）アルカノール（例えばメタノール又はエタノール）
又は酢酸中である。このような場合、式中Ｚがカルボキ
シ基である式Ｉの化合物の相応する鉱酸塩が都合よく単
離される。選択的に、塩基条件も使用され、例えばリチ
ウム、ナトリウム又はカリウムの水酸化物を、有利に水
性（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカノールのような好適溶剤又は希
釈剤中で例えば１０〜１１０℃の温度範囲で行なわれ
る。

【００４６】更に、選択的にＲ^６がｔ−ブトキシである
場合、分解は例えば１００〜２２０℃の範囲の温度で、
単独で又はジフエニルエーテルのような好適な希釈剤の
存在で熱分解により；又はＲ^６がベンジルオキシ基であ
る場合、例えば工程（ｃ）で記載したように水添分解に
より分解が行なわれる。

【００４７】（ｅ） Ｚがカルバモイルである化合物に
関しては、Ｚが式−ＣＯ・Ｒ^７（ここで、Ｒ^７は（Ｃ_１
〜Ｃ_６）アルコキシ、フエノキシ又はベンジルオキシ基
を表わす）の基により置換されている式Ｉのエステルを
アンモニアと反応させる。

【００４８】該工程は一般に好適な不活性剤又は希釈
剤、例えばメタノール又はエタノールのような（Ｃ_１〜
Ｃ_４）アルカノール中で例えば０〜６０℃の範囲の温度
で、場合によりアンモニアの損失を防ぐために圧力容器
中で実施する。

【００４９】（ｆ） Ｚがヒドロキシメチルである化合
物の場合、Ｚがカルボキシ基を表わす式Ｉの相応する酸
又はＺが式−ＣＯＲ^７（Ｒ^７は前記のものを表わす）の
基により置換されている式Ｉのエステルを還元する。

【００５０】好適な還元条件はカルボン酸又はエステル
を相応するヒドロキシメチル誘導体に還元するために文
献公知の任意の条件である。例えば、アルミニウム又は
硼化水素誘導体、例えば水素化アルミニウムリチウム、
水素化硼素ナトリウム、ナトリウムシアノボロハイドラ
イド又はジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）−ア
ルミン酸ナトリウム又は他のアルカリ金属塩が使用され
る。

【００５１】該方法は好適な溶剤又は希釈剤、例えばメ
タノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，２−
ジメトキシエタン又はｔ−ブチルメチルエーテルのよう
な（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカノール又はエーテル中、場合に
よりトルエン又はキシレンのような炭化水素との混合溶
剤中で有利に実施する。該方法は一般に、例えば−１５
〜８０℃の範囲の低い温度で実施され、これは適当な反
応速度と矛盾しない。

【００５２】（ｇ） 式中、Ｒ^２及びＲ^３の１つが水素
又は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基を表わし、Ｒ^２及びＲ^３
の他の１つは水素を表わす式Ｉの化合物に関しては、Ｒ
^８が水素又は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基である式ＶＩＩ
Ｉ

【００５３】

【化１１】

【００５４】［式中、Ｒ^１及びＺは前記のものを表わ
す］のイミンを還元する。

【００５５】該還元は、ＣＯ・Ｒ^４基のような他の反応
性基が存在しても、これに影響を与えずにアゾメチン基
を還元することが公知である任意の試薬を用いて実施す
ることができる。例えば、白金触媒のような好適な触媒
の存在で、かつ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカノールのような好
適な溶剤又は希釈剤中で、場合により水と共に、例えば
１０〜３０℃の範囲の温度で、水素が使用される。選択
的に、例えばシアノボロハイドライドナトリウムのよう
なアルカリ金属シアノボロハイドライドをアセトニトリ
ル、メタノール、エタノール又はプロパン−２−オール
のような好適な溶剤又は希釈剤中で、例えば−２０〜３
０℃の範囲の温度で使用することもできる。アルカリ金
属シアノボロハイドライドを使用する場合、反応を有利
に、例えば酢酸の存在で約４のｐＨで実施する。

【００５６】式ＶＩＩＩのイミンは式ＩＸ

【００５７】

【化１２】

【００５８】［式中、Ｒ^１は前記のものを表わす］のア
ミンと式Ｘ

【００５９】

【化１３】

【００６０】［式中、Ｒ^８及びＺは前記のものを表わ
す］のケトン誘導体との縮合により有利に得られる。該
縮合は任意の公知標準法、例えばトルエンのような好適
な溶剤中で共沸蒸留により水を除去することにより実施
することができる。いくつかの場合には、イミンを形成
する縮合反応と、それに続く還元をその場で実施するこ
とも有利であり、例えば式ＩＸのアミンと前記のような
式Ｘのケトン誘導体（又は水和物又はＲ^８が水素を表わ
す場合ヘミアセタール）とをアルカリ金属ボロハイドラ
イド又はシアノボロハイドライドと共に反応させる。

【００６１】その後、所望であれば、式中Ｚがカルボキ
シ基である一般式Ｉの化合物を、式中Ｚがカルバモイル
又は［（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ］カルボニルである相
応する一般式Ｉの化合物に有利なアミド化又はエステル
化法により変換することができる。同様に、所望であれ
ばＺがヒドロキシメチルである式Ｉの化合物はＺがカル
ボキシ基である一般式Ｉの相応する酸に常用の酸化法、
例えば白金及び酸素を用いて水性アセトン又はテトラハ
イドロフラン中で、例えば１０〜５０℃の温度範囲で酸
化することができる。

【００６２】その後、薬学的に認容性の塩が所望である
場合、遊離塩基の（又はＲ^４がヒドロキシ基である場
合、両性イオン形の）式Ｉの化合物を常用の方法を用い
て好適な酸又は塩基と反応させる。例えばハロゲン化水
素酸塩が必要である場合、遊離塩基を相応するハロゲン
化ベンジルの化学量論量と共に水素添加により有利に得
られる。

【００６３】その後、エナンチオマーが必要であれば、
相応するラセミ体を、例えば常法を用いて好適な光学活
性酸と反応させることにより分割することができる。

【００６４】ある種の中間体、例えば一般式ＩＩの化合
物は新規であり、特にｐ−（２−［（２−ヒドロキシ−
３−フエニキシプロピル）アミノ］エトキシ）フェノー
ル誘導体（ＩＩ′）は優れた熱発生特性を有し、本発明
の実施態様を提供する。

【００６５】前記のように、式Ｉ及び式ＩＩ′の化合物
は熱発生特性を有し、肥満症及び／又は糖尿病、特に成
人においてはじまる糖尿病のような代謝機能不良の関連
症状の治療に用られる。更に、いくつかの場合には、一
般式Ｉ及びＩＩ′の化合物は、例えば肉を生産する牛、
豚、羊、山羊及び／又は兎のような動物の脂肪の異化作
用を増大させることによって得られる肉の改変にも重要
である。

【００６６】式Ｉ及びＩＩ′の化合物の熱発生効果は次
のような標準テストを用いて示される； （ａ） ラットをその発熱能力を上昇させるために寒冷
環境（４℃）に１０日間置いて、寒冷に順応させた。次
いで通常温度の環境（２９℃）に移動した。３時間後中
心の温度（Ｃｏｒｅ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）を測定
して基本線記録を決定し、試験化合物を塩化ナトリウム
０．４５％ｗ／ｖ、ポリソルベート８００．２５％ｗ／
ｖの水溶液中の溶液又は懸濁液として皮下投与又は経口
投与した。１時間後、中心温度を再たび測定した。該テ
スト中、１５ｍｇ／ｋｇ又はそれ以下の投与量で中心温
度を＞０．３℃の統計的に意味ある上昇に導びく化合物
が活性であるとしてみなされる。該テストはダイエット
中に生じる低下した熱発生に関するモデルである。

【００６７】（ｂ） 熱発生能力を上昇させるために４
℃で４日寒冷に順応させた。次いで、２３℃の温かい環
境に２日間移した。翌日、試験化合物を（ａ）に配置さ
れているように皮下投与するか、又は経口投与する。１
時間後に動物を殺し、内肩甲骨（ｉｎｔｅｒｓｃａｐｕ
ｌａｒ）、褐色脂肪組織（ＢＡＴ）パッドを除去した。
ＢＡＴミトコンドリアを分別遠心分離により製造し、Ｇ
ＤＰ結合を熱発生活性化の尺度として測定した［ホロウ
エイ（Ｈｏｌｌｏｗａｙ）等著、インターナショナル・
ジャーナル・オブ・オベシテイ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ）、１
９８４年第８巻、第２９５頁参照］。各テストは補助剤
のみの溶液／懸濁液を投与するコントロール及びイソプ
レナリンを（その硫酸塩として）１ｍｇ／ｋｇで投与す
るプラスコントロールを包含する。試験化合物を慣例的
に０．１、１．０及び１０ｍｇ／ｋｇで投与し、結果を
イソプレナリンにより生じたＧＤＰ結合への効果の語で
表わした。この結果から、イソプレナリン効果の５０％
生じさせるために必要な投与量（ＥＤ_５０）は線形回帰
分析により計算される。該化合物がコントロールと較べ
てＧＤＰ結合において明らかな上昇に作用するならば、
該テストにおいて該化合物は活性であると認められる。
該テストはテスト（ａ）中で観察された熱発生効果があ
る非特異的な、又は毒性の機構によってではなくＢＡＴ
への影響の上昇により成立するということを示してい
る。

【００６８】（ｃ） 震えによらない熱発生を成立させ
るＢＡＴに対するその能力を減少させるために２週間通
常熱の環境（２９℃）にラットを順応させた。最後の３
日間、動物を心博度数の連続的記録を与えるＥＣＧ積分
器に連結した足パッド電極により非侵入的に心博度数を
測定するための装置を用いることに慣らさせた。試験化
合物をテスト（ｂ）で決定したＥＤ_５０で皮下投与し、
１５分後に心博度数を測定した。次いで、次の試験にお
いてはこの方法を繰り返すが、この際心博度数（ＨＲ）
が１分あたり博度数５００に達するか、又はこれを越え
るまでテスト（ｂ）中で決定されたＥＤ_５０の増大倍数
を用い、１分あたり博度数５００の心博度数を生ぜしめ
るのに必要な投与量（Ｄ_５００）が計算される。

【００６９】テスト（ｂ）中のＥＤ_５０に対するＤ
_５００の比は選択指数（ＳＩ）として知られており、心
臓脈管系に対立するものとしてのＢＡＴに関する化合物
の選択性の尺度を提供する。１より大のＳＩを有する化
合物は著しい選択性を有しているとみなされる。非選択
性化合物は１より小のＳＩを有している（例えば、イソ
プレナリン＝０．０６）前記試験において、式Ｉの化合
物は一般に明白な毒性を示すことなく、次に示す程度の
効果をもたらす； テスト（ａ）：１５ｍｇ／ｋｇより少ない皮下投与量に
より＞０．５℃の中心温度における上昇； テスト（ｂ）：ＢＡＴミトコンドリア中のＧＤＰ結合に
関する皮下ＥＤ_５０は０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ；及び テスト（ｃ）：＞５０のＳＩを示す。

【００７０】例として、メチル−２−ｐ−（２−［（２
−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピル）アミノ］エト
キシ）−フエノキシ−アセテート・塩酸塩は前記試験に
おいて次の効果をもたらす； （ａ） １．４℃； （ｂ） 皮下ＥＤ_５０：０．４２８ｍｇ／ｋｇ； （ｃ） Ｄ_５００：４２．８ｍｇ／ｋｇ；ＳＩ１００本
発明によるｐ−（２−［（２−ヒドロキシ−３−フエノ
キシプロピル）アミノ］エトキシ）−フェノールは次の
効果をもたらす： （ｂ） 皮下ＥＤ_５０：０．５１ｍｇ／ｋｇ （ｃ） ＳＩ＞１００更に、ｐ−（２−［（２−ヒドロ
キシ−３−フエノキシプロピル）アミノ］エトキシ）フ
ェノールに関して、選択されたサルモネラ・チフィムリ
ウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕ
ｍ）菌株中での突然変異活性を評価した（ＡＭＥＳテス
ト）。この化合物は突然変異活性を示さなかった。前記
化合物をラット並びに犬に投与した。毒性学的に重要な
変化はラットにおいて５０ｍｇ／Ｋｇ及び犬において１
００ｍｇ／Ｋｇで表われなかった。

【００７１】人をも含めた温血動物中に熱発生効果をも
たらすために一般式Ｉ又はＩＩ′の化合物、又は有利に
その薬学的に認容性の塩は一般に０．００２〜２０ｍｇ
／ｋｇ、有利には０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の投
与量で１日あたり投与され、この投与量は必要に応じて
１回投与又は分割投与で与えられる。しかしながら、投
与量はもちろん、治療下の条件のきびしさにより、患者
の年令、性により、かつ公知医学上の原則により変化さ
せるのが有利であるということは該分野の専門家には認
められている。

【００７２】式Ｉ及びＩＩ′の化合物は、薬学的に（又
は獣医学的に）認容性の希釈剤又は担体と共に、活性成
分として一般式Ｉ又はＩＩ′の化合物又は有利に薬学的
（又は獣医学的）に認容性のその塩からなる医薬組成物
の形で医学的（又は獣医学的）目的に一般に使用され
る。そのような組成物は経口投与（錠剤、カプセル、丸
剤、粉末、溶液、懸濁液等を含む）又は非経口投与（滅
菌溶液、懸濁液及び乳液を含む）に適用される。経口投
与に適用される組成物が有利である。

【００７３】該組成物は文献に周知の標準的な賦形剤及
び方法を用いて得られる。しかしながら、一般に湿式造
粒法及び成形の間の高級アルコールの使用は−ＯＣＨ_２
Ｚ基との相互作用の可能性を最少にするために回避され
るのがよい。錠剤又はカプセルのような単位投与形は例
えば活性成分０．１〜２５０ｍｇを通常含有する。組成
物は肥満症及び関連症状の治療に使用するための他の公
知活性成分、例えば食欲抑制圧剤、ビタミン及び低血糖
剤を含有していてよい。

【００７４】

【実施例】次に実施例につき本願を詳細に説明するが、
他に記載のない場合、次の条件で行なった： ａ） すべての処置を１８〜２６℃の範囲の温度の室温
で実施した； ｂ） 蒸発は回転蒸発装置を用いて減圧下に行なった； ｃ） クロマトグラフィーをＥメルク、ダルムシュタッ
ト、西独からのメルク・キーゼルゲル（Ｍｅｒｃｋ Ｋ
ｉｅｓｅｌｇｅｌ、種類７７３４）上で実施した； ｄ） 収率は例として挙げただけで、収率を高めるべく
実験を行なって得られた最高値として記載したのではな
い； ｅ） 核磁気共鳴（ＮＭＲ）スプクトルを内部標準とし
てテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて、溶剤ｄ_６−
ＤＭＳＯ中２００ＭＨｚで測定し、ＴＭＳに対するプロ
トンのデルター値（ｐｐｍ）であらわし、常用の省略形
を用いてシグナルのタイプを表わした。

【００７５】例１ 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ｗ／ｗ分散液３０ｍ
ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中のｐ−（２−［（２−ヒド
キシ−３−フエノキシプロピル）アミノ］エトキシ）フ
ェノール（２４０ｍｇ）の溶液に０〜１０℃で、アルゴ
ン雰囲気下に添加した。生じた懸濁溶液を約１５分間撹
拌し、透明溶液を得た。次いで、メチルブロモアセテー
ト（０．８ｍｌ）を加え、混合物を１８時間アルゴン雰
囲気下に撹拌した。次いで、水（５０ｍｌ）中に注ぎ、
ジクロルメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。抽出液に
水（２×２０ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で十分に洗浄
し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、かつ溶剤を蒸発さ
せた。

【００７６】残分を酢酸メチル中に溶かし、無水塩化水
素を該溶液に、もはや固体が析出しなくなるまで通し
た。固体を集め、酢酸メチルで洗浄するとメチル２−ｐ
−（２−［（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ル）アミノ］エトキシ）−フエノキシアセテート・塩酸
塩（０．１２ｇ）が得られた。

【００７７】［注：前記方法はＤＭＦ中の水素化ナトリ
ウムのかわりに、沃化カリウムの触媒量を含有するアセ
トン中の炭酸カリウムを用いて、例えば例３に記載され
た反応条件及び方法を用いて選択的に実施することがで
きる。］出発物質フェノール誘導体は次のように得られ
た： ｐ−（２−アミノエトキシ）フェノール・塩酸塩（１．
８９ｇ）、トリエチルアミン（１．０１ｇ）及び１，２
−エポキシ−３−フエノキシ−プロパン（１．５ｇ）の
混合物を還流下に２４時間加熱した。反応混合物を冷却
し、溶剤を蒸発させた。残分をジクロルメタン（１００
ｍｌ）と１０％ｗ／ｖ炭酸カリウム溶液の間で分配し
た。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、かつ溶
剤を蒸発させた。残留油分を酢酸エチル中に溶かし、無
水塩化水素をもはや固体が生じなくなるまで該溶液に通
した。沈殿を集め、メタノール及び酢酸エチルから再結
晶させると、融点１７１℃のｐ−（２−［（２−ヒドロ
キシ−３−フエノキシプロピル）アミノ］エトキシ）フ
ェノール・塩酸塩（０．５３ｇ）が得られる； 微量分析（Ｃ_１７Ｈ_２２ＮＣｌＯ_４）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値：６０．１； ６．５； ４．１； １０．５％ 実測値；６０．３； ６．７； ４．０； １０．６％ ＮＭＲ：３．０９（ｄｄ，１Ｈ， ＣＨＯＨ・ＣＨ _２Ｎ
Ｈ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨＯＨ・ＣＨ _２Ｎ
Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２）４．１
５（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２），４．２５（ｍ，１
Ｈ，ＣＨＯＨ）５．０１（幅広ｓ，１Ｈ，ＣＨＯＨ），
６．６７＋６．７９（２ｄ，４芳香族Ｈ）６．９２
（ｍ，３芳香族Ｈ），７．２６（ｔ，２芳香族Ｈ），
９．１（幅広ｓ，ＮＨ_２ ^＋＋フエノール性ＯＨ）。

【００７８】例２ すでに述べたように、前記式ＩＩ′の化合物の好適な医
薬組成物は標準的な成形法により得ることができる。

【００７９】温血動物に経口適用するために好適な代表
的な錠剤は活性成分として前記式ＩＩ′の化合物又はそ
の薬学的に認容性の塩の微細な粉末からなり、標準的な
崩壊剤及び／又は滑沢剤を含有する微細化乳糖と共に直
接圧縮成形により製造することができる。少量の活性成
分（例えば０．５〜１０ｍｇ）を含有する錠剤が必要で
あれば、活性成分を１：１０重量部の比で乳糖と共に微
細化し、次いで該材料を滑沢剤（例えばステアリン酸マ
グネシウム）０．５重量％及び崩壊剤（例えば架橋ナト
リウムカルボキシメチルセルロース又はナトリウムデン
プングリコレート）５重量％を含有する乳糖又は微細晶
セルロースで希釈する。

【００８０】例３ （参考例） Ｎ−ベンゾジル−Ｎ−（２−Ｐ−ヒドロキシフエノキシ
エチル）−２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロビルア
ミン（４．０ｇ）、メチルプロムアセテート（１．５６
ｇ）、無水炭酸カリウム（１．７ｇ）及び沃化カリウム
（０．０５ｇ）を無水アセトン（５０ｍｌ）中で２４時
間還流下に撹拌した。反応混合物を冷却し、固体を濾別
し、溶剤を蒸発させた。残分のメチル ２−ｐ−（２−
［Ｎ−ベンジル−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプ
ロピル）−アミノ］エトキシ）フエノキシアセテートを
メタノール（９０ｍｌ）及び酢酸（３０ｍｌ）中に溶か
した。得られた溶液を約２０バール、６０℃でパラジウ
ム／炭素１０％ｗ／ｗ（０．４ｇ）の存在下に４８時間
水素添加した。該混合物を冷却し、固体を濾別し、溶剤
を蒸発させた。残留油分をメタノール中に溶かし、塩化
水素で飽和させたエーテルの溶液で処理した。沈殿した
固体をメタノールから２回再結晶するとメチル ２−ｐ
−（２−［（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ル）アミノ］エトキシ）フエノキシ−アセテート・塩酸
塩、０．２２ｇが得られた。融点：１７０℃；微量分析
（Ｃ_２０Ｈ_２６ＮＣｌＯ_６）： Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 計算値：５８．３； ６．３； ３．４； ８．６％ 実測値：５８．２； ６．３； ３．６； ８．８％ ＮＭＲ：３．０８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨＣＨ _２ＮＨ），
３．２６（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨＣＨ _２ＮＨ），３．３６
（ｔ，２Ｈ，ＣＨＣＨ _２ＮＨ），３．７（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｏ_２ＣＨ_３），４．０（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ _２ＣＨ），
４．２５（ｍ，３Ｈ，ＯＣＨ _２・ＣＨＯＨ−），４．７
４（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＯ），６．８−７．０５
（ｍ，７芳香族Ｈ），７．３１（ｍ，２芳香族Ｈ）。

【００８１】出発物質は次のようにして得られた： （ａ） メタノール（５０ｍｌ）中の２−Ｐ−ヒドロキ
シフエノキシエチルアミン（４．０ｇ）及びベンズアル
デヒド（５．０ｇ）の撹拌混合物を氷で冷却し、水素化
硼素ナトリウム（２．０ｇ）を少量ずつ、１時間にわた
って添加した。更に１８時間撹拌した後、溶剤を蒸発さ
せた。残分を２Ｍ塩酸（２００ｍｌ）と酢酸エチル（１
００ｍｌ）の間で分配した。酸の層を分離し、炭酸カリ
ウムでアルカリ性とし、次いで酢酸エチルで抽出した。
抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）蒸発させた。残留油分
を酢酸エチル中に溶解し、無水塩化水素を、固体がもは
や析出しなくなるまで該溶液中に通した。沈殿を集め、
メタノール及び酢酸エチルから再結晶させると、融点１
８２〜１８４℃のＮ−ベンジル−２−ｐ−ヒドロキシフ
エノキシエチルアミン・塩酸塩^＊、２．３ｇが得られ
た。

【００８２】^＊出発物質Ｎ−ベエンジル−２−ｐ−ヒド
ロキシフエニルエチルアミン・塩酸塩は同様に次のよう
にして得られる； エタノール（３０ｍｌ）中のｐ−（２−ブロモエトキ
シ）フェノール（２．２ｇ）、ベンジルアミド（１．０
７ｇ）及びトリエチルアミン（１．０１ｇ）の混合物を
還流下に１８時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残分を２
Ｍ塩酸（１００ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）との間
で分配した。酸層を分離し、炭酸カリウムでアルカリ性
とし、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ
（ＭｇＳＯ_４）、かつ溶剤を蒸発させた。残留油分を酢
酸エチル中に溶解させた。無水塩化水素を、もはや固体
が析出しなくなるまで該溶液に通した。固体を濾過によ
り集め、メタノール及び酢酸エチルの混合物から再結晶
すると、融点１８２〜１８４℃のＮ−ベンジル−２−ｐ
−ヒドロキシフエノキシエチルアミン・塩酸塩、０．９
ｇが得られた。

【００８３】（ｂ） Ｎ−ベンジル−２−ｐ−ヒドロキ
シフエノキシエチルアミン・塩酸塩（３．５ｇ）を１Ｍ
水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）及びジクロルメタン
（２０ｍｌ）と共に振蘯した。有機層を分離し、水（１
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、かつ溶剤
を蒸発させると、Ｎ−ベンジル−２−ｐ−ヒドロキシフ
エノキシエチルアミンが油状物質として得られた。

【００８４】（ｃ） プロパン−２−オール（５０ｍ
ｌ）中のＮ−ベンジル−２−ｐ−ヒドロキシフエノキシ
エチルアミン（２．５ｇ）及び１，２−エポキシ−３−
フエノキシプロパン（１．５４ｇ）の混合物を還流下に
７２時間加熱した。溶剤を留去すると、Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（２−ｐ−ヒドロキシフエノキシエチル）−２−ヒ
ドロキシ−３−フエノキシプロピルアミンが油状物質と
して得られ、これは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
により示されるように本質的に純粋であり［シリカプレ
ート及び溶離剤としてジクロルメタン中の５％メタノー
ルを用いた］、精製することなしに使用した。

フロントページの続き (72)発明者 ラルフ ホウ イギリス国 チエシヤー マクレスフイー ルド オールダリー パーク （番地な し) (72)発明者 バルバー シング ラオ イギリス国 チエシヤー マクレスフイー ルド オールダリー パーク （番地な し) (72)発明者 ドナルド ストライブリング イギリス国 チエシヤー マクレスフイー ルド オールダリー パーク （番地な し)

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（ＩＩ′） 【化１】 のｐ−（２−［（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロ
   ピル）アミノ］エトキシ）フェノール又はその薬学的に
   認容性の塩。
2. 【請求項２】 式（ＩＩ′） 【化２】 のｐ−（２−［（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロ
   ピル）アミノ］エトキシ）フェノール又はその薬学的に
   認容性の塩と薬学的に認容性の希釈剤又は担体からなる
   肥満症治療用医薬組成物。