LU85329A1 - Derives de phenethanolamine - Google Patents

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hydroxy
amino
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LU85329A
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Ian Frederick Skidmore
Lawrence Henry Charles Lunts
Harry Finch
Alan Naylor
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Glaxo Group Ltd
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Description

La présente invention concerne des composés de phéné-thanolamine ayant une action stimulante des ^“^rénoré-cepteurs, des procédés pour leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur appli- Γ « 5 cation en médecine.
On sait que certains composés de phénéthanolamine pos-% sèdent des actions stimulantes ou bloquantes des B-adré- ^ norécepteurs. Ainsi, le brevet anglais ηβ 1 200 886 décrit - ‘ un groupe de phénéthanolamines de ce genre de structure 10 générale: X1 N__ . CHCHNR-R, ~&V’ où, entre autres, est un hydroxyalcoyle, R^ et R2 4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R^ est un *= alcoyle, aralcoyle ou aryloxyalcoyle à chaîne droite ou ramifiée en à C^. On a développé pour l'application 15 clinique un composé de ce groupe particulier. Il s'aqit du salbutamol [(a^-tert-butylaminométnyl)-4-hydroxy-m-xylène-a^a^-diol ; = CF^OH , R^ = -H; R2 = -H; R3 = t- butyle, ci-dessus] qui a l'heure actuelle est largement prescrit pour le traitement des états comme l'asthme 20 bronchique et la bronchite chronique. Le succès du sal- ^ butamol vient de son profil d'action, en particulier sa - puissance, jointe à une action stimulante sélective aux B2~adrénorécepteurs.
Tous les B9-stimulants actuellement utilisés en pratique 25 clinique souffrent de cet inconvénient qu'ils ont une durée d'action relativement courte lorsqu'on les administre par inhalation, Un 02-5timulant avec une durée d'action relati-* vement longue offrirait donc un progrès significatif dans le traitement de l'asthme bronchique et des maladies 30 apparentées.
2
En recherchant de nouveaux 0-stimulants ayant des propriétés intéressantes, on a maintenant trouvé un nouveau groupe de dérivés de phénéthanolamine, dont la structure diffère de celle du groupe de composés décrits dans le brevet ^ 5 anglais ηβ 1 200 886, et qui dans nos expériences ont présenté une puissante action stimulante sélective des ^"^rénorécepteurs et, en outre, ont un profil d'action «n intéressant.
Ainsi, l'invention fournit des composés de formule 10 générale (I) HOCH- -1
>~Λ I
HO —P y CHCH2NHC(CH2)m-0-(CH2)n~Ar (I) OH R2 i où m est un nomore entier allant de 2 à 8 et n est un nombre entier allant de 1 à 7 avec la précision que la somme m + n vaut de 4 à 12; 15 Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis entre les atomes d'halogène, les groupes alcoyle en à ou alcoxy en
Ci à C3 , ou par un groupe alcoylènedioxy de formule
—0(CH2) 0- où p vaut 1 ou 2; et ^ P
1 2 20 R et R représentent chacun un atome d'hydrogéné ou un ·*« groupe alcoyle en C. à C- avec la précision que la somme 1 J 1 2 des atomes de carbone dans R et R n'est pas supérieure a 4; et leurs sels et produits de solvatation (p. ex. hydrates) 25 physiologiquement acceptables.
3
On appréciera que les composés de formule générale (I) possèdent un ou deux atomes de carbone asymétrique4 à savoir l’atome de carbone du groupe -CH- et, lorsque
OH
1 2 5 R et R sont des groupes différents, l'atome de carbone t auquel ces groupes sont attachés.
Les composés selon l'invention comprennent donc tous leurs énantiomères, diastéréoisomères et mélanges, y compris les racémates. On préfère les composés où l'atome 10 de carbone dans le groupe -CH- est dans la configuration
OH
R.
Dans la formule générale (I), la chaîne peut être, par exemple, -(CHj)^-, -(^2)4-, (^2)5- , 15 - ( CH- ) c- ou -(CH-)-,- , et la chaîne -(CH-) - peut 26 27 2 n ^ être, par exemple, -(^2^-/ 5 ou (CH2)g-· % De préférence, le total du nombre d'atomes de carbone dans les chaînes -(CH-) - et -(CH-) est de 6 à 12 compris 2 m 2 n 20 et peut être, par exemple, 7, 8, 9 ou 10. On préféré en particulier les composés où le total de m + n est 7, 8 ou9.
Les composés de formule générale (I) préférés sont ceux où m vaut 3 et n vaut 6, ou bien où m vaut 4 et n vaut 3, 4 ou 5, ou bien où m vaut 5 et n vaut 2, 3, 4 ou 5, ou bien 25 où m vaut 6 et n vaut 2 ou 3.
1 2 R et R , par exemple, peuvent être l'un et l'autre des „ groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, sauf que si 1 2 l'un des radicaux R et R est un groupe propyle ou isopropyle, l'autre est un atome d'hydrogène ou un groupe 30 méthyle. Ainsi, par exemple, Rx peut être un atome 'U.
d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou propyle.
2 R , par exemple, peut être un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
4 R* et R2 représentent l'un et l'autre de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
1 2
Un groupe préféré de composés est celui où R et R
sont tous deux des atomes d'hydrogène. Dans un autre 5 groupe de composés préférés R·*- est un atome d'hydrogène 2 et R est un groupe alcoyle en a , en particulier „ % un groupe méthyle. Dans encore un autre groupe préféré de 1 2 composés, R et R $ont tous deux des groupes méthyle.
• - R1 1Φ La chaîne -C(CH-) 0(CH„) - dans la formule générale (I) i L in l n R2 peut être, par exemple, - ( CH2)40(CH2)4~, (CH2)50(CH2)2~ * -(ch2)5o(ch2)3 , -(ch2)5o(ch2)4- , “ CH- CH- CH3 2 15 -CH(CH2)40(CH2)3-, -CH(CH2)40(CH2)4- , -CH(CH2)50(CH2)3 , CH - CH-
I ^ J
-CH(CH2)50(CH2)4-, -C(CH2)50(CH2)2- , ou CH 3 20 -CH(CH2)50(CH2)2- , où R·*- est un méthyle, un éthyle ou un propyle.
Comme exemples de substituants éventuels qui peuvent être présents sur le groupe phényle représenté par Ar ^ on peut citer les atomes de brome, d'iode ou,en parti- 25 culier de chlore ou de fluor, ou les groupes méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy. En général, Ar est de préfé-rence un groupe phényle non substitué. Selon une autre 5 préférence, Ar est un groupe phényle substitué par un substituant, en particulier un atome de fluor ou de chlore ou un groupe méthoxy ou méthyle.
Les sels physiologiquement acceptables appropriés des 5 composés de formule générale (I) comprennent les sels d'addition d'acides dérivés d'acides inorganiques et , ** d'acides organiques, comme les chlorhydrates, bromhydra- - tes, sulfates, phosphates, maléates, tartrates, citrates, * benzoates, 4-méthoxybenzoates, 2- ou 4-hydroxybenzoates, 10 4-chlorobenzoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, ascorbates, salicylates, acétates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, gluconates, tricarballylates, hydroxy-naphtalènecarboxylates, p. ex. 1-hydroxy- ou 3-hydroxy- 2-naphtalènecarboxylates, ou oléates. Les composés peuvent 15 également former des sels avec les bases appropriées .
Comme exemples de tels sels on peut citer les sels de ~ métaux alcalins (p. ex. de sodium et de potassium), et l les sels de métaux alcalino-terreux (p. ex. de calcium et de magnésium).
20 Les composés selon l'invention ont une action de stimulation sélective des B2~adrénorécepteurs, qui en outre est d'un profil particulièrement intéressant. L'action stimulante a été mise en évidence chez le cobaye, ou en a montré que les composés provoquent une relaxation de la 25 trachée isolée contractée au PGF2ct. Dans une autre expérience, on a montré que les composés de l'invention confèrent une protection contre la broncho-constriction induite par l'histamine lorsqu'on les administre par inhalation ou par voie orale à des cobayes conscients.
30 Dans les deux expériences, les composés selon l'invention présentent une durée d'action particulièrement longue.
~ On a mis en évidence l'action sélective des composés de l'invention chez le rat ou le cobaye. On y a montré que les composés ont peu ou pas d'effet sur les oreillettes 6 gauches de rat ou de cobaye isolés (tissus β^-adréno- récepteurs) à des concentrations où ils provoquent une relaxation de la trachée isolée contractée au PGF0 2a
On a également montré que les composés selon l’invention « 5 inhibent la libération anaphylactique des agents spasmo- gènes et inf lannagènes à partir de tissus humains sensi-^ bilisés, p. ex. de fragments de poumon.
On peut utiliser les composés selon l'invention dans le traitement des maladies associées à une obstruction 10 réversible des voies aériennes comme l'asthme et la bronchite chronique.
Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés pour le traitement de l'accouchement prématuré, de la dépression et des défaillances cardiaques conges-15 tives, et sont également indiqués comme utiles pour le traitement des maladies inflammatoires et allergiques de - la peau, du psoriasis, des maladies dermatologiques * prolifératives, du glaucome, et dans le traitement des états où il y a avantage à abaisser l'acidité gastrique, - 20 en particulier dans l'ulcération gastrique et qastro- duodénale.
Un aroupe particulièrement important de composés, étant donné la longue durée d'action intéressante qu'ils ont présenté dans nos expériences, répond à la formule (la): HOCH- >Λ ι1 HO —f x) CHCH-NHC (CH- ) -0- (CH- ) -Ar (la) \ / I 2 I - 2 m 2 n \-/ OH R2 25 0Ù 12 , . , * R et R sont tels que definis pour la formule generale (I); m est un nombre entier allant de 3 à 6, t n est un nombre entier allant de 2 à 6, et Ar est un phényle ou un phényle substitué par un groupe 7 méthoxy ou méthyle, ou mieux un atome de fluor ou de chlore, ' et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables, dans tous les cas le total des atomes de îÿ 5 carbone dans les chaînes -(CH_) - et -(CH_) étant un c m t n nombre entier allant de 7 à 10 compris, en particulier . “ 7, 8 ou 9.
Un groupe préféré de composés de formule (la) est celui 12, ou R et R représentent l'un et l'autre un atome d'hydro-10 gène.
Dans un autre groupe préféré de composés de formule (la) R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R est un groupe méthyle.
Dans un autre groupe de composés de formule (la) R"*- 2 15 et R représentent l'un et l'autre un atome d'hydrogène et Ar est un phényle ou un phényle substitué par un groupe méthoxy, ou de préférence un atome de fluor ou de chlore.
Un groupe de composés particulièrement apprécié répond 1 2 à la formule (la) où R et R représentent l'un et l'autre 20 un atome d'hydrogène ou un qroupe méthyle, m vaut 4 ou 5, n vaut 2, 3 ou 4, et Ar est un phényle ou un phényle substitué par un atome de chlore ou ae fluor ou un groupe méthoxy ou méthyle, et leurs sels et produits de solvatation physioloqiquement acceptables.
25 Comme composés particulièrement importants on peut ci ter les suivants: 4-hydroxy-o'*'L [ [ 6- ( 4-phénylbutoxy )hexyl]amino ]méthyl ]-1 1,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables ;
•V
8 4-hydroxy-ct1[[[6-(3-phénylpropoxy)hexyl]amino]-methyl]-1,3-benzènedimlthanol; et ses sels physiologiquement acceptables; 4-hydroxy-a1-[[[6-(2-phénylethoxy)hexyl]amino] methyl] s 5 -1,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologique ment acceptables; - 4-hydroxy-a1-[[[5-(4-phénylbutoxy)pentyl]amino]- * / methyl]-1,3-benzènediméthanol; et ses sels physio-loqiquement acceptables; 10 4-hydroxy-a -[[[l-méthyl-6-(2-phényléthoxy)hexyl]- a mino]methyl]-1,3-benzènedimethanol; et ses sels physiologiquement acceptables; 4-hydroxy-a*-[[ [l-methyl-5- (3-phenylpropoxy) pentyl] -amino]methyl]-1,3-benzènediméthanol; et ses sels 15 physioloqiquement acceptables; 4-hydroxy-a1-[[[l-méthyl-5-(4-phénylbutoxy)pentyl]-amino]methyl]-1,3-benzènediméthanol; et ses sels physioloqiquement acceptables; 4-hydroxy-a1-[[[1-ethy1-6-(2-phenylethoxy)hexyl]-20 ammc]methyl]-1,3-benzènediméthanol; et ses sels physioloqiquement acceptables; Ί j j a“-]][1,l-dimethyl-6-'2-phénylethoxy'hexyl]amino] -methyl-4-hydroxy-l ,3-beno^roiiméthar.^.l : et ses sels pnysioloaiauement acceptacles; 25 α*·-[ [ [6 — [2— (4 — f luorophényl) éthoxy] -1-méthylhexyl] - amino]méthyl]-4-hydroxy-l,3-benzlnodimethanol; et ses sels physioloqiquement acceptables; 4-hydroxy-a1-[ [ [6-[3- (4-méthoxyphényl) propoxy] -1-> méthylhexyl]amino]méthyl]-1,3-benzènediméthanol; et 30 ses sels physioloqiquement acceptables; 4-hydroxy-a1-[[[l-méthyl-6-(4-phénylbutoxy)hexyl]-amino]méthyl]-1,3-benzènediméthanol; et ses sels physioloqiquement acceptables; 4-hydroxy-a1-[[[6-[2-(4-méthylphényl)éthoxy] hexyl]-35 amino]methyl]-1,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables; 9 α1-[[[6-[2-(3-chlorophény1)êthoxy]hexyl]amino]methy1] -4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables; 4-hydroxy-α1-[[[6“[2-(4-méthoxypheny1)ethoxy]hexyl]-5 amino] -méthyl]-1 ,3-benzènediméthanol; et ses sels physioloqiquement acceptables; «1"CC [ 6 — [ 3— (4-f luorophényl) propoxy] hexyl] amino] -mlthyl]-4-hydroxy-l,3-benzènedimethanol; et ses sels physiologiquement acceptables.
10 L'invention fournit donc en outre les composés de formule (I) et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables aux fins d'application dans le traitement ou la prophylaxie de maladies associées « 5 à une obstruction réversible des voies aériennes chez des sujets humains ou animaux. L'invention fournit également les composés de formule (I) et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables et les compo-? sitions qui les contiennent avec des instructions pour 10 leur application dans le traitement ou la prophylaxie des maladies associées à une obstruction réversible des voies aériennes chez des sujets humains ou animaux.
Les composés selon l'invention peuvent être formulés aux fins d'administration de n'importe quelle manière 15 commode. L'invention inclut donc dans sa portée les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables formulés aux fins d'application en médecine humaine ou vétérinaire. Les T 20 compositions de ce genre peuvent être présentées aux fins d'application avec des supports ou excipients physiologiquement acceptables, éventuellement avec des agents médicinaux supplémentaires.
Les composés peuvent être formulés sous une forme 25 appropriée à l'administration par inhalation ou insufflation, ou à l'administration orale, buccale, parentérale, locale (y compris nasale) ou rectale. On préfère l'administration par inhalation ou insufflation.
Pour l'administration par inhalation il est commode 30 de livrer les composés selon l'invention sous la forme d'une présentation de liquide de pulvérisation en aérosol ^ dans des emballages pressurisés, avec utilisation d'un * vecteur approprié, comme le dichlorodifluorométhane, le trichlorofluorométhane, le dichlorotétrafluoroéthane, 35 le dioxyde de carbone ou un autre gaz approprié, ou 11 dans un nébuliseur. Dans le cas d'un aérosol pressurisé on peut déterminer l'unité posologique en fournissant une soupape pour fournir une quantité mesurée.
Autre possibilité, pour l'administration par inhalation »V*.
5 ou insufflation, les composés selon l'invention peuvent prendre la forme d'une composition en poudre sèche, par _ "exemple un mélange pulvérulent du composé et d'une base de poudre appropriée comme le lactose ou l'amidon.
La composition de poudre peut être présentée sous une 10 forme posologique unitaire dans, par exemple, des capsules ou des cartouches p. ex. de gélatine, ou des emballages "blister" à partir desquels on peut administrer la poudre à l'aide d'un inhalateur ou d'un insufflateur.
Pour l'administration orale, la composition pharmaceu-15 tique peut prendre la forme , par exemple, de comprimés, de capsules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions préparées par des moyens classiques avec des excipients acceptables.
“ Pour l'administration buccale la composition peut pren- 20 dre la forme de comprimés, de gouttes ou de pastilles formulés de façon classique.
Les composés de l'invention peuvent être formulés pour l'administration Darentérale. Les formulations injectables peuvent être présentées sous forme posologique uni-25 taire dans des ampoules, ou dans des récipients multi-doses avec addition d'un aqent de conservation. Les compositions peuvent prendre des formes telles que suspensions, solutions ou émulsions dans des supports huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de for-30 mulation comme des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. L'ingrédient actif peut également être sous forme de poudre aux fins de reconstitution avec un support approprié, p. ex. l'eau apyrogène stérile, avant l'emploi.
12
Pour l'administration locale la composition pharmaceutique peut prendre la forme d'onguents, de lotions ou de crèmes formulés de façon classique, avec par exemple une base aqueuse ou huileuse, généralement avec addition d'a-% 5 gents épaississants et/ou de solvants appropriés. Pour l'application nasale, la composition peut prendre la forme - d'un liquide de pulvérisation, formulé par exemple sous la forme d'une solution ou suspension aqueuse ou sous la forme d'un aérosol avec utilisation d'un vecteur 10 approprié.
Les composés de l'invention peuvent également être formulés dans des compositions rectales comme les suppositoires ou les lavements à garder, p. ex. contenant des bases pour suppositoires classiques comme le beurre de cacao ou 15 un autre glycéride.
En ce qui concerne les compositions pharmaceutiques décrites ci-dessus pour l'administration orale, buccale, i> rectale ou locale, elles peuvent être présentées de façon „ classique associées à des formes de libération contrôlée.
20 Comme dose quotidienne de composé actif pour le traite ment chez l'homme on peut proposer de 0,0005 mq à 100 mq, que l'on peut commodément administrer en une ou deux doses. La dose précise employée dépend naturellement de 11âqe et de l'état du malade ainsi que du mode d'administration.
25 Ainsi, une dose appropriée pour l'administration par inhalation va de 0,0005 mq à 10 mq , pour l'administration , orale de 0,02 mg à 100 mq, et pour l'administration paren térale de 0,001 mg à 2 mq.
Vsi 13
On peut préparer les composés selon l'invention par un certain nombre de procédés, tels que décrits ci-dessous 1 2 où m, n, Ar, R et R sont tels que definis pour la formule générale I sauf indications contraires. Dans les procédés J·* 5 généraux (1) à (3) décrits ci-dessous l'étape finale dans la réaction peut être l'enlèvement d'un groupe protecteur.
Les groupes protecteurs appropriés et leur enlèvement sont décrits dans le procédé général (4) ci-dessous.
Selon un procédé général (1), on peut préparer un 10 composé de formule générale (I) par alcoylation. On peut utiliser des procédés classiques d'alcoylation.
Ainsi, par exemple, dans un procédé (a), on peut préparer un composé de formule générale (I) où R3" est un atome d'hydrogène par alcoylation d'une amine de formule 15 générale (II): r6och2 _ 3 P50_f \— CHCH_NP3R4 (II)
V_/ I
OH
3 5 6 (où K , R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et R4 est un atome d'hydrogène) puis par enlèvement de tout groupe protecteur éventuellement présent.
20 La réaction d'alcoylation (a) peut être conduite en utilisant un agent alcoylant de formule générale (III): LCH(CH2)m0(CH2)nAr (II1) I 2
R
(où L représente un groupe sortant, par exemple un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode, ou un groupe v 14 hydrocarbylsulfonyloxy comme méthanesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy).
L'alcoylation est de préférence conduite en présence ^ d’un fixateur d'acide approprié, par exemple de bases 5 inorganiques comme le carbonate de sodium ou de potassium, de bases organiques comme la triéthylamine, la diisopropyl- <.· _ éthylamine ou la pyridine, ou d'alcoylène-oxydes comme 1'éthylène-oxyde ou le propylène-oxyde. La réaction est commodément conduite dans un solvant comme 1'acétonitrile 10 ou un éther, p. ex. le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, une cétone, p. ex. la butanone ou la méthylisobutylcétone, un amide substitué, p. ex. le diméthylformamide, ou un hydrocarbure chloré, p. ex. le chloroforme, à une température comprise entre la température ambiante et la 15 température de reflux du solvant.
Selon un autre exemple (b) d'un procédé d'alcoylation, on peut préparer un composé de formule générale (I) où R^ représente un atome d'hydrogène par alcoylation d'une amine de formule générale (II) comme il a été défini ci- 4 20 dessus, sauf que R est un atome d'hydrogéné ou un groupe transformable en un tel atome dans les conditions de la réaction, avec un composé de formule qénérale (IV) R2CO(CH_) -0-(CHo) Ar (IV) 4 m 4 n en présence d'un agent réducteur, suivie si nécessaire 25 par l'enlèvement de tout groupe protecteur éventuellement présent.
4
Comme exemples de groupes appropries représentes par R qui sont transformables en un atome d'hydrogène, on peut », citer les groupes arylméthyle comme le benzyle, 30 1'α-méthyl-benzyle et le benzhydryle.
Les agents réducteurs appropriés comprennent l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique comme le 15 platine, l'oxyde de platine, la palladium, le nickel de Raney ou le rhodium, sur un support, comme le charbon de bois, en utilisant un alcool, p. ex. l'éthanol, ou un ester, p. ex. l'acétate d'éthyle, ou un éther, p. ex.
5 le tétrahydrofuranne, ou l'eau, comme solvant de la réaction, ou un mélange de solvants, p. ex. un mélange de c* deux ou plusieurs de ceux qui viennent d'être décrits, à température et pression normales ou élevées, par exemple entre 20 et 100eC et entre 1 et 10 atmosphères.
3 4 10 Autre solution, lorsqu'un des radicaux R et R , ou les deux, sont des atomes d'hydrogène, l'agent réducteur peut être un hydrure comme le diborane ou un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium, le cyanoboro-hydrure de sodium ou 1'hydrure de lithium-aluminium. Les 15 solvants appropriés pour la réaction avec ces agents réducteurs dépendent de 1'hydrure particulier utilisé, mais comprennent des alcools tels que le méthanol ou J l'éthanol, ou des éthers tels que le diéthyléther ou le tert-butyl-méthyl-éther, ou le tétrahydrofuranne.
. „ 3 20 Lorsqu'on utilise un composé de formule (II) ou R et 4 R sont l'un et l'autre des atomes d'hydrogéné, on peut former l'imine intermédiaire de formule (V): p6och2 r50 _/ \- ÇHCH2N=C(CH2)m-0-(CH2)nAr (V) \=/ OH R2 (où R^ et R5 sont tels que définis pour la formule (II)). La réduction de l'imine en utilisant les conditions 25 décrites ci-dessus, suivie, si nécessaire, par l'enlève-c ment de tout groupe protecteur éventuellement présent, . donne un composé de formule générale (I).
16
Lorsqu'on désire utiliser un intermédiaire protégé de formule générale (II) il est particulièrement commode d'utiliser de l'hydrogène et un catalyseur métallique tel que décrit ci-dessus avec les groupes protecteurs 3 5 6 ” 5 R , R et R qui sont susceptibles d'être transformés en un atome d'hydrogène dans ces conditions réductrices, t\ en évitant ainsi la nécessité d'une étape séparée de déprotection. Les groupes protecteurs de ce type appropriés comprennent les groupes aryl-méthyle comme le 10 benzyle, le benzhydryle et 1'α-méthylbenzyle.
Dans un second procédé général (2), on peut préparer par réduction un composé de formule générale (I). Ainsi, par exemple, on peut préparer un composé de formule générale (I) en réduisant un intermédiaire de formule 15 générale (VI):
X
\ R50-^ ^- X1-X2-X3-CH20CH2X-Ar (VI) (où R est tel que défini pour la formule qenerale (II) 12 3 4
et au moins l'un des radicaux X, X , X , X et X
représente un groupe réductible et le ou les autre(s) prend (prennent) la signification appropriée 6 1 20 comme suit, a savoir X représente Ci-^OR , X représente -CH(OH)-, X2 représente -CH„NR3 , X3 représente ' 12 4 ^ -CR R (CH0) ,- et X représente -(CH„) ,- ), 2 m-1 i n-l puis si nécessaire en enlevant tout groupe protecteur éventuellement présent.
25 Les groupes réductibles appropriés comprennent ceux où 7 7 ^ X est un groupe -CC^R (où R représente un atome * d'hydrogène ou un groupe alcoyle, aryle ou aralcoyle) ou 1 2 -CHO, X est un groupe -C=0 , X est un groupe -Ct^NY- t 17 (où Y représente un groupe transformable en hydrogène par hydrogénation catalytique, par exemple un groupe arylméthyle comme benzyle, benzhydryle ou a-méthylbenzyle), ou un * groupe imine (-CH=N-) ou un groupe -CONH- , et X^ est 12 5 5
5 un groupe -CO(CH2) , ou un groupe -CR R X - où X
Γ est un alcénylène en C2 à ou un alcynylène en C2 à Cy , ou X^-X^- est un groupe -CH2N=CR^(CH2)m_1 , et X4 est un alcénylène en C2 à Cg ou un alcynylène en C2 à Cg.
Dans un aspect commode du procédé de réduction, le 10 groupe R5 peut être un groupe transformable en hydrogène dans les conditions réductrices employées et peut être par exemple un groupe arylméthyle tel que benzyle, benzhydryle ou a-méthylbenzyle.
On peut conduire la réduction en utilisant des agents 15 réducteurs commodément employés pour la réduction des acides carboxyliques, des aldéhydes, des esters, des cétones, des imines, des amides, des éthylènes, des ·} acétylènes et des amines protégées. Ainsi, par exemple, lorsque X dans la formule générale (VI) représente un 7 20 groupe -C02R ou -CHO, on peut réduire en un groupe -CH20H en utilisant un hydrure tel que le dioorane ou un hydrure métallique complexe tel que l'nydrure de lithium-aluminium, l'hydrure de sodium-bis(2-méthoxyéthoxy)-aluminium, le borohydrure de sodium, l'hydrure de diiso-25 butylaluminium ou le triéthylborohydrure de lithium dans un solvant comme un éther, p. ex. le tétrahydrofuranne ou le diéthyléther, ou un hydrocarbure halogéné, p. ex. le dichlorométhane à une température allant de 0°C au reflux.
Lorsque X dans la formule générale (VI) représente 30 un groupe -C=0 on peut le réduire en un groupe -CH(OH)-en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur * métallique comme décrit ci-dessus pour le procédé (1) partie (b). Autre solution, l'agent réducteur peut être, par exemple, un hydrure comme le diborane, ou un hydrure 35 métallique comme l'hydrure de lithium-aluminium, l'hydrure i 18 de sodium bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium, le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium. La réaction peut être conduite dans un solvant, si cela se révèle approprié un alcool, p. ex. le méthanol ou l'éthanol, ou un éther * 5 comme le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane.
2 *Lorsque X dans la formule générale (VI) représente un 2 3 groupe CH~NY ou le groupe -CH=N-, ou -X -X représente 2 ^ -Ct^NsCR (CH2^m-l on peut recuire ceci en un groupe 10 -Ci^NH- ou -Ct^NHCHR^Î)m ^ en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que décrit ci-dessus pour le procédé (1) partie (b). Autre solution, 2 2 3 lorsque X ou -X -X est le groupe -CH=N- ou 2 -Ct^NsiCR ( Ct^ ) m ^ on peut le réduire en un groupe 15 -CH-NH- ou CH-NHCHR-(CH0) . en utilisant un agent
2 222 m-I
réducteur et des conditions telles que celles qui viennent ,0 d'être décrites pour la réduction de lorsque ceci représente un groupe -C=0.
2 3
Lorsque X ou X dans la formule générale (VI) représen- 20 te un aroupe -CONH- ou -CO(CH^) on peut le réduire 2 m-1 en un groupe -CH0NH- ou -CH_(CH„) .- en utilisant un r 2 2 2 m-1 hydrure comme le diborane eu un hydrure métallique complexe comme l'hydrure de litnium-aluminium ou l'hydrure de sodium-bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium dans un solvant 25 comme un éther, p. ex. le tétrahydrofuranne ou le . diéthyl-éther.
Lorsque X^ dans la formule générale (VI) représente un 12 5 groupe -CR R X - on peut le réduire en un groupe 1 2 -CR R (CH2^m-l~ en ut:*-üsant de l'hydrogène en présence 30 d'un catalyseur comme le platine ou le palladium sur un support comme le charbon de bois dans un solvant comme un alcool, p. ex. l'éthanol ou le méthanol, ou un ester, p. ex. l'acétate d'éthyle, ou un éther, p. ex. le tétrahydrofuranne, à température et pression normales ou élevées.
19
Lorsque est un alcénylène en C2 à Cg ou un alcynylène en C2 à Cg on peut le réduire en ”^CH2^n-l“ en utilisant de l'hydrogène et un catalyseur tel que ceux qui viennent d'être décrits. Dans cet aspect du procédé de réduction, 5 les produits de départ de formule (VI) ‘ appropriés compren- 12 5 4 nent ceux où CR R X et/ou X contiennent chacun une ; liaison -C=C- ou -C^C-. Lorsque tous deux contiennent des liaisons insaturées, elles peuvent être semblables ou différentes.
10 Comme exemples particuliers du procédé de réduction on peut citer les cas où l'on prépare un composé de formule générale (I) où —(CH2)représente -(CH2)5~ à partir d'un composé correspondant où “^c^2)m- représente -ch=ch(ch2)3- , -c=c(ch2)3- , -(ch2)2ch=chch2- ou 15 -(CH2)2C^CCH2- . Dans d'autres exemples, on peut préparer un composé de formule générale (I) où “^<-H2^n~ rePr®sente -(CH2)4- ou — (CH 2)3~ par réduction d'un composé correspondant de formule générale (I) où ~^CH2^n~ rePr®sente \ -CH2CH=CH-CH2 , -CH2C=CCH2 , -CH2CH2CH=CH- , -CH2CH2C=C- , 20 -CH2CH=CH ou -CH2C=C-.
Dans les procédés de réduction qui viennent d'être décrits les groupes X et R^ dans un composé de formule (VI) peuvent ensemble commodément représenter un groupe 8 8 9 R OCH.- où R et R , qui peuvent être semblables ou "S*/' 2 25 r2^\ différents, représentent l'un et l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou aryle. Lorsque la réduction est terminée, le clivage de ce groupe en utilisant p. ex. k un acide dilué dans un solvant comme l'eau à température 30 normale donne un composé de formule (I). v Selon un autre procédé qénéral (3), on peut obtenir un composé de formule générale (I) par réaction d'un composé de formule générale (VII): 20
R6OCHJ
Rs0^y_ Z (VII) (où Z représente un groupe v - CH - CH2 OU -CHCH2L ,
0 OH
et L, R"* et R^ sont tels que définis ci-dessus, avec une amine de formule générale (VIII): R1 Y1NHC(CH2)m-0-(CH2)n“Ar (VIII) l2 (où Y"*· est un atome d'hydrogène ou un groupe transfor-5 mable en un tel atome par hydrogénation catalytique) suivie par l'enlèvement de tout groupe protecteur éventuellement présent, comme il est dit ci-dessous.
Les groupes Y^ appropriés transformables en un atome d'hydrogène comprennent les groupes arylméthyle tels que 10 benzyle, benzhydryle ou α-méthylbenzyle.
La réaction peut être conduite en présence d'un solvant approprié, par exemple un alcool, tel que l'éthanol, un hydrocarbure halogéné, p. ex. le chloroforme, un amide substitué, p. ex. le diméthylformamide, ou un éther comme 15 le tétrahydrofuranne ou le dioxanne à une température allant c de la température ambiante au reflux, éventuellement en ^ présence d'une base comme une amine organique, p. ex.
la diisopropyléthylamine ou une base inorganique comme le carbonate de sodium.
21
Les amines intermédiaires de formule générale (VIII) et leurs sels d'addition d'acides sont des composés nouveaux et forment un autre aspect de l'invention. Un groupe d'amines de formule générale (VIII) particulièrement apprécié est 5 constitué par celles où le nombre total d'atomes de carbone dans les groupes représentés par * ; + R1 C(CH2)m et (CH2)n R2 va de 7 à 13 compris.
Dans un autre procédé général (4), on peut obtenir un composé de formule générale (I) par déprotection d'un : 10 intermédiaire protégé de formule générale (IX): ^ R1o% p1
5 / \ 3I
R O -/ ')-CHCH^NP. C(CH-)m-0-(CH-)„-Ar (IX) \ / I 2 I 2 2 m 2 n
OH R
tétrahydropyranyle. Comme exemples de groupes protecteur i- 3 d'amino appropriés représentes par R on peut citer les 22 groupes aralcoyle comme benzyle, α-méthylbenzyle, diphényl- méthyle ou triphénylméthyle et les groupes acyle comme trichloroacétyle ou trifluoroacétyle.
La déprotection pour donner un composé de formule » 5 générale (I) peut s'effectuer en utilisant des techniques 5 6 classiques. Ainsi, par exemple, lorsque R , R et/ou i R^ est un groupe aralcoyle, on peut le cliver par hydro- génolyse en présence d'un catalyseur métallique (p. ex.
de palladium sur charbon de bois).
5 6 10 Lorsque R et/ou R est un tétrahydropyranyle, on peut le cliver par hydrolyse dans des conditions acides. Les groupes acyle représentés par R peuvent être enlevés par hydrolyse, par exemple avec une base comme 1'hydroxyde de sodium, ou un groupe comme trichloroacétyle ou trifluoro-15 acétyle peut être enlevé par réduction avec, par exemple, le zinc et l'acide acétique.
Dans un mode de réalisation particulier du procédé de déprotection (4), R9 et R^ peuvent représenter ensemble un groupe protecteur comme dans un composé de formule 20 générale (X): RV\ j1 R9 'Q—J \— CHCH2NHC(CH2)m-0-(CH2)nAr (X) \_/ I i2
OH R
8 9 (où R et R sont tels que définis ci-dessus).
On peut obtenir un composé de formule générale (I) par traitement d'un composé de formule générale (X) avec un acide dilué, par exemple l'acide chlorhydrique dans un î 25 solvant comme l'eau ou un alcool comme l'éthanol à tempé rature normale ou élevée.
^ Dans les procédés généraux (1) à (4) décrits ci-dessus, 23 le composé de formule (I) obtenu peut être sous la forme d'un sel, commodément sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable. Si on le désire ces sels peuvent être transformés en la base libre correspondante en utilisant
'W
5 des procédés classiques.
On peut préparer des sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) en faisant réagir un composé de formule générale (I) avec un acide ou une base approprié(e) en présence d'un solvant approprié comme 10 1'acétonitrile, l'acétone, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, ou d'un alcool, p. ex. le méthanol, l'éthanol ou 1'isopropanol.
On peut également préparer les sels physiologiquement acceptables à partir d'autres sels, y compris d'autres 15 sels physiologiquement acceptables, des composés de formule générale (I), en utilisant des procédés classiques.
" Lorsqu'on désire un énantiomère spécifique d'un composé -> de formule générale (I) possédant un atome de carbone asymétrique, on peut l'obtenir en dédoublant un mélange 20 d'énantiomères d'un composé correspondant de formule générale (I) en utilisant des procédés classiques.
Ainsi, dans un exemple on peut utiliser un acide optiquement actif approprié pour former des sels avec un mélange d'énantiomères d'un composé de formule générale (I). 25 On peut séparer le mélange de sels isomériques connu, par exemple par cristallisation fractionnée, pour donner les sels diastéréoisomériques à partir desquels on peut isoler l'énantiomère requis d'un composé de formule générale (I) par transformation en la base libre désirée.
30 On peut également synthétiser les énantiomères d'un composé de formule générale (I) possédant un atome de carbone asymétrique à partir des intermédiaires optiquement — actifs appropriés en utilisant l'un quelconque des procédés généraux ici décrits.
24
Lorsqu'un composé de formule (I) contient deux atomes de carbone asymétriques, on peut en obtenir les diastéréo-isomères ou énantiomères spécifiques à partir d'un produit « de départ asymétrique approprié ou par séparation d'un 5 mélange approprié d'isomères en utilisant les techniques qui viennent d'être décrites.
Les procédés appropriés pour préparer les composés intermédiaires utilisés dans les procédés généraux ci-dessus sont décrits ci-dessous. Dans l'exposé qui suit, Ar, m, n,
10 R1 , R2 , R3 , R4 , Y et Y1 , Z, X, X1 , X2 , X3 et L
sont tels que définis ci-dessus sauf indications contraires. "Hal" représente un atome d'halogène. Lorsqu'on désire un intermédiaire avec des groupes hydroxyle et/ou amino protégés, on peut l'obtenir en utilisant des procédés de 15 protection classiques, par exemple ceux décrits par McOmie (voir procédé (4) ci-dessus).
On peut préparer les composés intermédiaires de formule w générale (III) par réaction d’un alcool de formule géné rale ( XI ) : 20 Ar ( CH-, ) OH (XI) i. n avec un alcane disubstitué de formule générale (XII°: LCH0(CH0) L1 (XII) i l m (où L^" est tel que défini ci-dessus pour L, et L et L"*" peuvent être semblables ou différents), éventuellement 25 dans un solvant comme le tétrahydrofuranne ou le diméthyl-formamide à une température allant jusqu'à point d'ébullition. On conduit la réaction en commençant par générer ~ 1'anion de l'alcool de formule générale (XI) en ajoutant par exemple du sodium, de l'hydrure de sodium ou une base 30 forte comme 1'hydroxyde de sodium et un catalyseur de transfert de phase comme le sulfate de tétrabutylammonium.
25
On peut éventuellement ajouter un solvant comme le dichloro-méthane ou le tétrahydrofuranne. La réaction peut être conduite à la température ambiante ou à des températures augmentées.
5 Les composes de formules generales (XI) et (XII) peuvent être des composés connus ou peuvent être préparés par wi des procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation des composés connus.
On peut préparer les aldéhydes intermédiaires de 10 formule générale (IV) (où R représente un atome d'hydrogène) par oxydation d'un alcool de formule générale (XIII):
Ar(CH,) O ( C H,, ) CH,OH (XIII) 2 n 2 m 2 avec un agent oxydant comme le chlorochromate de pyridi-nium dans un solvant comme un hydrocarbure halogéné, 15 p. ex. le dichlorométhane. On peut préparer les alcools de -λ.- formule (XIII) à partir des composés de formule (III), t par exemple par réaction avec l'acétate de sodium, puis par hydrolyse du produit avec par exemple l'nydroxyde de sodium.
20 On peut préparer les cétones intermédiaires de formule 2 (IV) (où R représente un qrouce alcoyle) par reaction d'un complexe de Grignard d'un nalogénure de formule (XIV):
Ar(CH,) O(CH-) Hai (XIV) 2 n 2 m 2 25 avec un halogénure d'acyle R COC1 ou un anhydride 2 (R CO)2O dans un solvant comme un ether, par exemple le diéthyléthe'r ou le tétrahydrofuranne. On peut préparer • les halogénures de formule (XIV) par alcoylation d'un alcool de formule (XI) avec un alcane disubstitué de 30 formule L(CH,) Hal comme il est dit ci-dessus pour la préparation de composés de formule (III). Les composés 26 L(CH„) Hal sont des composés connus, ou peuvent être d m préparés par des procédés analogues à ceux qui sont utilisés pour la préparation des composés connus.
On peut préparer les composés intermédiaires de formule — 5 générale (VI) aux fins d'application dans le procédé général (2) par un certain nombre de procédés.
Ainsi par exemple on peut préparer les intermédiaires de formule générale (VI) où X1 est un groupe -C=0 à partir d'une halocétone de formule (XV): *-0- COCH2Hal (XV) 10 par réaction avec une amine de formule générale (VIII).
La réaction peut être conduite dans un solvant froid ou chaud, par exemple le tétrahydrofuranne, le tert-butyl-méthyl-éther, le dioxanne, le chloroforme, le diméthyl- t.
formamide, 1'acétonitrile ou une cétone comme la butanone 15 ou la méthylisobutylcétone, ou un ester, par exemple l'acétate d'étnyle, de préférence en présence d'une case comme la diisopropylethylamine, le carbonate de sodium ou un autre fixateur d’acide comme le propylène-oxyde. Lorsque -(CH-) - et/ou -(CH-) - dans l'amine de formule (VIII) dm d n 20 contient une liaison insaturée, on peut obtenir dans ce procédé un intermédiaire de formule (VI) où X^ est 1 2 5 4 , -CR R X - et/ou X est un alcenylene en C2 a C6 ou un alcynylène en C2 a Cg.
On peut réduire les intermédiaires de formule qénérale 25 (VI) où X1 est un groupe -C=0 pour donner l'intermédiaire ; correspondant où X^ est un groupe -CH(OH)- en utilisant par exemple un nydrure métallique comme le borohydrure de sodium dans un solvant, p. ex. l'éthanol.
27
On peut obtenir les iminocétones de formule générale 2 (VI), c'est-à-dire ou X est un groupe -CH=N- , a partir d'un dérivé de phénylglyoxal de formule (XVI):
X
\_ R50 —^ \— COCHO (XVI) par réaction avec une amine de formule (VIII) où Y1 repré-5 sente un atome d'hydrogène, dans un solvant comme le.
benzène, le tétrahydrofuranne ou un alcool, p. ex. l'éthanol, a des températures allant jusqu'au reflux. On peut obtenir les dérivés de phénylglyoxal de formule générale (XVI) à partir d'une halocétone de formule (XV) par action 10 d’un dialcoylsulfoxyde comme le diméthylsulfoxyde.
Lorsque X et R8 dans le glyoxal de formule (XVI) représentent ensemble un groupe “T R8 /0CÎI2-
R9X
on oeut ultérieurement réduire 11iminocétone de formule (VI) ainsi formée en utilisant ce procédé en utilisant 15 un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium dans un solvant comme l'éthanol pour donner un composé de formule (X).
On peut préparer les intermédiaires de formule générale (VI) où X3 est un groupe -CO(CH2)m~ par acylation d'une 20 amine de formule (XVII):
X
R50 -^ — X1CH2NHP.3 (XVII) 28 en utilisant un ester ou un dérivé activé d'un acide de formule (XVIII):
Ar(CH-) 0(CH-) CO-H (XVIII) ^ Δ n ù m ά
Les dérivés activés appropriés comprennent le chlorure 5 d'acide, un anhydride ou un imidazolide. La réaction peut être éventuellement conduite dans un solvant comme le tétrahydrofuranne, le benzène ou le chloroforme, éventuellement en présence d'une base comme la pyridine ou la triéthylamine. Les acides (XVIII) peuvent être utilisés 10 directement si l'on ajoute un agent de couplage comme le dicyclohexylcarbodiimide.
On peut ootenir les acides de formule (XVIII) par traitement d'un alcool de formule générale (XIII) avec un agent oxydant approprié , par exemple le dichromate de 15 pyridinium dans un solvant comme le diméthylformamide.
^ On peut ootenir les intermédiaires de formule (VI) 2 3 2 où -X -X - représente -CH-N=CR (CH-) , par réaction d'une r 2^2 m-i amine de formule (XVII) où κ est un atome d'hydrogène avec un compose de formule (IV), 20 , dans un solvant comme 1'acétonitrile.
On ceut préparer les intermédiaires de formule (VI) 2 où X représente -CONH- par reaction d'une amine de formule (VIII) avec un acide de formule (XIX)
X
R50 —^ X1CQ2H (XIX) en présence d'un agent de couplage comme le dicyclohexyl-25 carbodiimide.
On peut préparer les composés de formule (VII) où z représente un groupe -CHCH-Hal I ^
OH
29 à partir d'une halocétone de formule (XX): R60CH2 r50_^ COCH2Hal (XX)
Lr par réduction en utilisant p‘ar exemple un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium dans un solvant 5 comme l'éthanol.
On peut déplacer l'atome d'halogène pour donner d'autres composés de formule générale (Vil) où Z est un groupe -CHCH-L
I ^
OH
10 où L est un groupe sortant différant d'un atome d'halogène.
On peut préparer les composés de formule (VII) où Z représente -CH - CH2 à partir du composé correspondant où Z représente CHCH?L par traitement avec une oase, - par exemple une amine, qui peut être par exemple un composé de formule qénerale (VIII), ou une case inorganique comme l'hydroxyde de sodium dans un solvant comme l'éthanol.
On peut préparer les amines de formule générale (VIII)
1 .12 = 20 où Y est un groupe transformable en hydrogéné et R et R
sont l'un et l'autre des atomes d'hydrogène par réaction , , . 2 d'un composé de formule générale (III) où R est un atome d'hydrogène avec une amine YNH2. La réaction peut être conduite en l'absence ou en présence d'un solvant comme une 25 cétone, p. ex. la butanone ou la méthyl-isobutyl-cétone, un éther, p. ex. le tétrahydrofuranne ou un amide substitué, p. ex. le diméthylformamide, éventuellement en présence d'une base comme le carbonate de sodium ou d'une amine organique, 30 p. ex. la triéthylamine ou la N,N-diisopropyléthylamine, à des températures comprises entre 0eC et le reflux.
Si on le désire, la réaction ultérieure avec de 1'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique comme le 5 platine dans un solvant comme un alcool, p. ex. l'éthanol, donne un composé de formule (VIII) où est un atome ' - d'hydrogène.
On peut également préparer des amines de formule (VIII) f où R^ est un atome d'hydrogène par alcoylation réductrice 10 d'une amine , où Y^ est un groupe transformable en hydrogène avec un composé de formule (IV), si nécessaire suivie par une transformation du groupe Y^ en un atome d'hydrogène comme il vient d'être dit.
La réaction peut être effectuée par un hydrogène en 15 l'absence ou en présence d'un solvant comme un alcool, p. ex. l'éthanol, avec un catalyseur métallique comme la platine ou la palladium, ou en utilisant un hydrure métallique complexe comme le borohydrure de sodium ou „ le cyanccorcr.ydrure de sodium dans un alcool, par exemple 20 l'étnancl.
Un crocédé pour ionner des amines de formule (VIII) où et peuvent être tous deux des qrouces alccyle utilise un acide de formule (XXI): F1 ! HO2CC(CH2)m0(CH2)nAr (XXI) R2 L'acide est transformé par l'intermédiaire de son 25 chlorure et de son azide par une réaction de Curtius * , i pour donner l'amine de formule (VIII) ou Y est un atome d'hydrogène. La réaction fait intervenir une transposition thermique de 1'azide en un isocyanate, que l'on hydrolyse 31 par traitement avec une base inorganique, par exemple 1'hydroxyde de sodium aqueux, éventuellement dans un solvant comme l'éthanol.
On peut préparer les acides de formule (XXI) par alcoyla-5 tion de l'acide (XXII): R1 CHCO-H (XXII) i,*
Par l'intermédiaire de son dérivé dilithio avec un agent alcoylant de formule (XIV) dans un solvant comme l'éther, par exemple le tétrahydrofuranne à basse température comme entre 0eC et la température ambiante.
10 Les composés de formules (II), (IV), (XVII), (XIX), (XX), (XXI) et (XXII) sont des composés connus ou peuvent être obtenus par des procédés analogues à ceux qui sont u utilisés Dour la préparation des composés connus.
32
On trouvera ci-dessous des exemples de formulations appropriées de composés de l'invention. Le terme "ingrédient actif" est utilisé ici pour représenter un composé de l'invention et peut être, par exemple, le composé 5 de l'exemple 2«
Comprimés
On peut les préparer par les procédés normaux comme par granulation humide ou compression directe, A. Compression directe mg/comprimé 10 Ingrédient actif 2,0
Cellulose microcristalline USP 196,5
Stéarate de magnésium BP 5
Poids à la compression 200,0
On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis appro-15 prié* on mélange avec les excipients et on comprime en utilisant des poinçons de 7 mm de diamètre.
On peut préparer des comprimés de concentrations différentes en modifiant le rapport de l’ingrédient actif à la cellulose microcristalline ou le poids à la compres-20 sion et en utilisant des poinçons appropriés.
B. Granulation humide mg/comprimé
Ingrédient actif 2,0
Lactose BP 151,5 25 Amidon BP 30,0
Amidon de maïs pré-gélatinisé BP 15,0
Stéarate de magnésium BP 1,5
Poids à la compression 200,0 32 a
On tamise l’ingrédient actif à travers un tamis approprié et on mélange avec la lactose, l'amidon et l'amidon de maïs prégélatinisé. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. Apres sechage, 5 on tamise les granules et on mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime alors les granules en comprimés en utilisant des poinçons de 7 mm de diamètre.
On prépare des comprimés de concentrations différentes en modifiant le rapport de l’ingrédient actif au lactose 10 ou le poids à la compression ou en utilisant des poinçons appropriée.
C.Pour administration buccale mg/comprimé
Ingrédient actif 2,0
Lactose BP 94,B
Saccharose BP 86,7
Hydroxypropylméthylcellulose 15,0 stéarate de magnésium BP 1,5
Poids à la compression 200,0 20 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis appro prié et on mélange avec le lactose, le saccharose et 1’hydroxypropylméthylcellulose. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. Après séchage, on tamise les granules et on mélange avec le 25 stéarate de magnésium. On comprime alors les granules pour donner des comprimés en utilisant des poinçons appropriés.
On peut revêtir les comprimés d'une pellicule avec des matières appropriées formant pellicule, comme l'hydroxy-propyl-méthylcellulose, en utilisant des techniques . 30 standards. On peut également revêtir les comprimés de sucre.
32 b
Capsules mq/capsule
Ingrédient actif 2,0 *ftmidon 1500 97,0 5 Stéarate de magnésium BP 1,0.
Poids de la capsule remplie 100,0 *Forme d’amidon directement compressible.
9
On tamise l’ingrédient actif et on le mélange avec les excipients. On verse le mélange dans des capsules de 10 gélatine dure de taille n*^ en utilisant un équipement approprié. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids de la capsule remplie et si nécessaire en chan-geantla taille de la capsule de manière appropriée.
sirop ? 15 II peut s'agir d'une présentation avec ou sans saccharose.
A. Sirop au saccharose mg/dose de 5 ml
Ingrédient actif 2,0 20 Saccharose BP 2750,0
Glycérine BP 500,0
Tampon !
Agent de sapidité : ad libttuffl
Colorant 25 Agent de conservation
Eau purifiée BP qsp 5,0 ml
On dissout l'ingrédient actif, le tampon, 1'agent de „ sapidité, le colorant et l'agent de conservation dans une partie de l’eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le 30 reste de l'eau pour dissoudre le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on le» ajuste 32 c au volume et on mélange, ûn clarifie par filtration le sirop produit.
B, Sans saccharose mg/dcse ce 5 ml 5 Ingrédient actif 2,0 mg
* . Hydroxypropyl-méthylcellulose USP
(viscosité type 4000) 22,5 mg
Tampon ! î??"* sapldité ad libitum 10 Colorant
Agent de conservation
Adoucissant
Eau purifiée BP qsp 5,0 ml
On disperse 11hydroxypropyl-méthylcellulose dans l'eau 15 chaude, on refroidit puis on mélange avec une solution aqueuse contenant l'ingrédient actif et les autres composants de la formulation. On ajuste au volume la solution obtenue et on mélange. On clarifie par filtration le sirop produit, 2q Aérosol pressurisé à dose mesurée A. Aérosol en suspension mg/dose mesurée par conteneur Ingrédient actif micronisé D,10ü 26,40 mg
Acide oléique BP 0,010 2f64 mg ” 25 Trichlorofluorométhane BP 23,64 5,67 g
Dichlorodifluorométhane BP 61,25 14,70 q
On micronisé l'ingrédient actif dans un broyeur à énergie fluide pour obtenir un intervalle de taille particulaire fine. On mélange l'acide oléique avec le tri-30 chlorofluorométhane à une température de 10-15*C et on mélange le médicament micronisé dans la solution avec un mélangeur à haut pouvoir de cisaillement. On délivre la 32 a suspension en quantité mesurée dans des conteneurs pour aérosol en aluminium «t on fixa sur les conteneurs avec des replis des soupapes de mesure appropriées fournissant 85 rrg de suspension et on pousse du dichlorodifluorométhane par pressiez v 5 dans les conteneurs à travers les soupapes* V· B, Aérosol en solution mg/dese mesurée par conteneur
Ingrédient actif 0,100 24,0 mg
Ethanol BP 7,500 1,80 g 10 îrichlorofluorométhane BP 18,875 4,53 g
Dichlorodifluorométhane fîP 48,525 11,65 g
On peut également inclure de l'acide oléique BP, ou un agent tensio-actif approprié, p. ex. le Span 85 (trioléate de sorbitan).
15 On dissout l'ingrédient actif dans l'éthanol avec l'acide oléique ou l'agent tensio-actif si on en utilise. On délivre de façon mesurée la solution alcoolique dans les conteneurs pour aérosol appropriés, suivie par le trichlorofluorométhane. On fixe avec des replis des 20 soupapes de mesure appropriée sur les conteneurs et on pousse du dichlorodifluorométhane par pression dans ces conteneurs à travers les soupapes.
Suppositoires ‘ Ingrédient actif 2,0 mg 25 *Witspsol H 15 qsp 1,0 g ‘Qualité déposée d1Adeps Solidus Ph. Eur.
On prépare une suspension de l’ingrédient actif dans le Witepeol fondu et on la verse, en utilisant un équipement approprié, dansdes moules pour suppositoires 30 d'une taille d‘l g.
32 e
Injection pour administration intraveineuse mg/τηΐ
Ingrédient actif 5
Chlorure de sodium BP libitum 5 Eau injectable BP QSP ^ m^·
On peut ajouter du chlorure de sodium pour ajuster la tonicité de la solution et on peut ajuster le pH, en utilisant un acide ou une base, à celui de la stabilité optimum et/ou pour faciliter la dissolution de l’ingré-10 dient actif* On peut également utiliser des sels tampons appropriés* Ûn prépare la solution, on la clarifie et on la verse dans des ampoules de taille appropriée scellées par fusion du verre» On stérilise l'injection en chauffant dans un 15 autoclave en utilisant un des cyles acceptables* On peut également stériliser la solution- par filtration et la verser dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. On peut conditionner la solution sous une atmosphère inerte d'azote ou d’un autre gaz approprié.
20 Cartouches pour inhalation mg/car touche
Ingrédient actif micronisé 0,200
Lactose BP qsp 25,0*
On micronise l'ingrédient actif dans un broyeur à 25 énergie fluide pour obtenir un intervalle de taille particulaire fine avant de mélanger avec du lactose de qualité normale pour compression dans un mélangeur haute énergie. On' verse le mélange pulvérulent dans des capsules de ^ gélatine dure n*3 sur une encapsuleuse appropriée. On 30 administre le contenu des cartouches en utilisant un » inhalateur de poudre comme le Rotahaler Glaxo* 33
Les exemples suivants précisent l'invention.
Les températures sont en degrés Celsius. On conduit la chromatographie en couche mince (CCM) sur S1O2 et "sécher" se réfère au séchage en utilisant du sulfate de magnésium, g sauf indications contraires.
On utilise les abréviations suivantes: “ v DMF = diméthylformamide, THF = tétrahydrofuranne, AE = acétate d'éthyle, 10 ER = diéthyléther, CX = cyclohexane, HX = hexane, SA = saumure; chromatographie instantanée sur colonne [CIC] - sur silice 15 [CICS] - sur silice désactivée à la triéthylamine; CCM EN = CCM sur S1O2 désactivéeà la triéthylamine.
Eluants utilisés pour la chromatographie et la CCM: [A] = CX-ER(19:1); [B] = CX-ER(9:1); [C] = ER-CX-triéthyl-amine (60:40:1); [D] = CX-ER (1:4); [E] = CX-AE (19:1); 20 [F] = CX-ER (4:1); [G] = ER; [H] = AE; [I] = AE-méthanol- triéthylamine (9:1:0,1); [J] = CX-ER (7:3); [K] = CX-AE (9:1); [L] = CX-ER (3:1); [M] = AE-CH3OH-NH3 (9:1:0,1); [N] = AE-CH3OH (9:1); [O] = CX-ER (1:1).
L'intermédiaire 1 est 11 a1-(aminométhyl)-4-hydroxy-25 1,3-benzènediméthanol.
Intermédiaire 2 Ç 2— C(6-bromohexyl)oxy jéthyljbenzène
On chauffe à 65-70* pendant 4 h un mélange de phénéthyl-alcool (20 g), 1,6-dibromohexane (195 g) et de bisulfate „ 30 de tétrabutylammonium (3,0 g) dans une solution de NaOH
à 50% p/v (100 ml). On verse le mélange réactionnel - refroidi dans H2O (400 ml) et on extrait avec CX
(2 x 300 ml). On fait évaporer sous vide les extraits 34 séchés pour donner un liquide jaune que l'on purifie par distillation à pression réduite pour donner le composé du titre sous la forme d'un liquide incolore (26 g), Pefa 110e/0,l mm. CCM (AE) Rf 0,62.
5 Intermédiaire 3 [4-[(6-bromohexyl)oxy]butyl]benzène
On ajoute en plusieurs fois du NaH (dispersion à 46% dans l'huile; 6,5 g) à une solution de 4-phényl-l-butanol (15,0 g) et de 1,6-dibromohexane (48,8 g) dans le THF 10 (200 ml) sous azote. On fait refluer pendant 27 h la sus pension obtenue et on la traite avec H2O (80 ml). On extrait le mélange avec ER (2 x 200 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile orange. On purifie l'huile sur une colonne de silice (800 ml) [A] pour 15 donner une huile jaune qui après distillation donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (15,0 g), Peb 90-95°/0,l mm Hg.
L'intermédiaire 4 est 1 ' a.^- [ [ bis ( phénylméthyl ) amino jméthyl ]- 1,3-benzènediméthanol.
20 Intermédiaire 5 3—[C ( 6-bromohexyl)oxy]propyl]benzène
On agite rapidement du 3-phénylpropanol (3,00 g) et du
1,6-dibromohexane (16,10 g, 10,2 ml) à la TA avec du - sulfate acide de tétra-n-butylammonium (0,5 g) et NaOH
25 aqueux 12,5 M (16 ml) pendant 30 h. On dilue le mélange avec H20 (80 ml), on extrait avec ER (3 x 100 ml) et on lave les extraits organiques réunis successivement avec H20 (80 ml) et SA (80 ml). On fait évaporer les extraits séchés et on purifie l'huile résiduelle par CIC, en 30 éluant avec CX (équivalent d'une colonne), puis avec AE-CX (1:20) pour donner le composé du titre (5,35 g) sous la forme d'une huile incolore.
35
Analyse
Trouvé: C 60,25; H 7,8; Br 26,45 C15H23Br0 h®0®88**® c 60»2 î H 7,75; Br 26,7%.
Intermédiaire 6 5 l-[4-[(6-bromohexyl)oxy Jbutylj-2-méthoxybenzène ' i On ajoute en plusieurs fois du NaH (dispersion à 46% dans l'huile; 1,36 g) à une solution de 2-méthoxybenzène-butanol (5,0 g) et de 1,6-dibromohexane (13,8 g) dans le THF (50 ml). On fait refluer la suspension pendant 20 h 10 et on la traite avec précaution avec H20 (20 ml). On extrait l'émulsion obtenue avec ER (2 x 50 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile jaune.
On purifie l'huile sur une colonne de silice (Merck 9385, 600 ml) [A] pour donner le composé du titre sous la forme 15 d'une huile incolore (5,6 g). CCM [B] Rf 0,2.
Intermédiaire 7 Benzènehexanol
On ajoute goutte à goutte du (3-bromopropyl)benzène (20 g) dans le THF (75 ml) à une vitesse permettant de 20 maintenir un reflux doux. On agite le mélanqe pendant 2 h à la TA pendant 2 h et au reflux pendant 16 h et on la verse dans NH^Cl aqueux saturé (100 ml).On extrait le mélange avec ER (3 x 75 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile jaune. La distillation de 25 l'huile donne le composé du titre sous la forme d'un liquide incolore (6,05 g), Peb 100-105e/0,4 mm Hg.
CCM [O] Rf 0,3.
Intermédiaire 8 2-[(4-chlorobutyl)-oxy 3tétrahydropyrane 30 On ajoute goutte à goutte du dihydropyrane (15,5 g) à un mélange de 4-chlorobutanol (20 g) et d'acide chlorhydrique (18 Μ, 1 goutte) à la TA. On agite le mé- 36 ) lange pendant 30 minutes et on le lave avec H20 (100 ml), NaHCOg aqueux (1 M, 50 ml) et SA (50 ml). On chauffe à pression réduite le liquide séché pour laisser le composé du titre sous la forme d'un liquide incolore 5 (31,9 g). CCM [L] Rf 0,5.
Intermédiaire 9 2—[Ç 4— Ç(6-phénylhexyl)oxy]butyl]oxy jtétrahydropyrane On ajoute en plusieurs fois du NaH (3,85 g) à un mélange d'intermédiaire 25 (5,5 g), d’intermédiaire 8 10 (30 g), d'iodure de potassium (1 g) et de THF (50 ml).
On fait refluer le mélange pendant 28 h et on le traite avec précaution avec H20 (100 ml).On extrait l'émulsion obtenue avec ER (3 x 100 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile jaune. On sépare du mélange 15 l'excès d'intermédiaire 8 par distillation à 80°/0,4 mm Hg et on purifie le résidu sur une colonne de silice (300 ml) [Bj pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (2,7 g). CCM [B] Rf 0,25.
Intermédiaire 10 20 4-[(6-phénylhexyl)oxy]butan-l-ol
On agite à la TA pendant 20 h une solution d'intermédiaire 9 (2,65 g) dans le méthanol (20 ml) et l'acide acétique à 80% (10 ml). On rend la solution basique avec NaOH aqueux (2 M). On fait refluer le mélange pendant 25 2 h et on fait évaporer le méthanol. On extrait l'émul sion obtenue avec ER (2 x 50 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (2,0 q). CCM [O] Rf 0,3.
37
Intermédiaire 11 Méthanesulfonate de 4-C(6-phénylhexyl)oxy]butan-l-ol·
On ajoute goutte à goutte du chlorure de méthane-suif onyle (0,4 g) à une solution d'intermédiaire 10 5 (0,8 g) et de triéthylamine (0,5 g) dans CH2C12 (5 ml) à 0*. On agite le mélange à la TA pendant 25 minutes et on filtre. On lave le filtrat avec NaHCO^ aqueux saturé (20 ml) et SA (20 ml). On fait évaporer la phase organique séchée (Na2SO^) pour laisser le composé du 10 titre sous la forme d'une huile jaune (1,0 g).
Intermédiaire 12 2-Ç 2-[(6-bromohexyl)oxy Jéthyl3-1,3-diméthylbenzène
On ajoute en plusieurs fois du NaH (dispersion à 46% dans l'huile; 4,2 g) à une solution de 2,6-diméthyl- 15 benzèneéthanol (6,0 g) et de 1,6-dibromohexane (19,52 g) dans le THF (50 ml) sous azote. On fait refluer le mélange pendant 18 h et on le traite avec précaution avec H20 (20 ml). On extrait l'émulsion obtenue avec ER (3 x 100 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une 20 huile jaune. On enlève l'excès de 1,6-dibromohexane à pression réduite et on purifie le résidu sur une colonne de silice (300 ml) [B] pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (6,6 g),
Peb 110-115°/0,4 mm Hg.
25 On prépare les intermédiaires suivants de manière * analogue à l'intermédiaire 5.
Intermédiaire 13 4—[[(6-bromohexyl)oxyjbutylj-l-méthoxybenzène (3,3 g),
Peb 180-190®/0,5 Torr, à partir du 1,6-dibromohexane (8 g) 30 et du 4-(4-méthoxyphény1)butanol (2 g).
38
Intermédiaire 14 5-[ [ (5-bromopentvl)oxyJpenty1Jbenzène (3,2 g), Peb 185-195*/ 0,3 Torr, à partir du 1,5-dibromopentane (8,5 g) et du benzène pentanol (2 g).
5 Intermédiaire 15 l-[2-[(6-bromohexyl)oxy]éthyl-4-chlorobenzène (4,0 g),
Peb 169"/0,8 Torr, à partir du 1,6-dibromohexane (8,65 g) et du 4-chlorobenzèneéthanol (3,0 g).
Intermédiaire 16 10 1-C 3-Ç(6-bromohexyl)oxy jpropyl3 — 4—fluorobenzène (2,22 g),
Peb 170°/0,7 Torr, à partir du 1,6-dibromohexane (8,82 g) et de l'intermédiaire 24 (2,0 g).
Intermédiaire 17 [2-[(8-bromooctyl)oxy]éthylJbenzène (4,3 g), CCM [B] 15 Rf 0,3, à partir du 1,8-dibromooctane (13,4 g) et du benzèneéthanol (20 g).
Intermédiaire 18 [5-C 6-(bromohexyl)oxy jpentyl]benzène (2,7 g), CCM [B]
Rf 0,3 , à partir du 1,6-dibromohexane (9,0 g) et du 20 benzènepentanol (2,0 g).
Intermédiaire 19 ; l-[2-Ç(6-bromohexyl)oxy]éthyl]-4-éthylbenzène (2,6 g), CCM [B] Rf 0,25, à partir du 1,6-dibromohexane (9,8 g) et du 4-éthylbenzèneéthanol (2,0 g).
39
Intermédiaire 20 [ 3-[ (7-bromoheptyl)oxy jpropyljbenzène (2,05 g) à partir du 1,7-dibromoheptane (3,83 g) et du 3-phénylpropanol (1,08 ml).
5 Analyse:
Trouvé: C 62,6, H 8,4 ~ ; C16H25Br0 nécessite: C 61,35; H 8,05%.
Intermédiaire 21 5-[4-[(6-bromohexyl)oxyjbutyl]-l,3-benzodioxolane (3,2 g), 10 CCM (cx-AE 4:1) Rf 0,43, à partir du 1,6-dibromohexane (9,5 g) et de l'intermédiaire 26 (2,5 g).
Intermédiaire 22 l-[2-[(6-bromohexyl)oxyjéthylj-3-chlorobenzène (4,12 g), CCM (ER-HX 1:79) Rf 0,16, à partir du 1,6-dibromohexane 15 (11,71 g) et du 3-chlorobenzèneéthanol (2,5 g).
Intermédiaire 23 1— Ç 3—[(6-bromonexyl)oxy jpropyl3-2-fluorobenzène (4,71 g), CCM (ER-CX 1:79) Rf 0,22 , à partir du 1,6-dibromohexane (14,28 g) et du 3-(2-fluorophény1)-1-propanol (3,0 g).
20 Intermédiaire 24 4-fluorobenzènepropanol
On prépare un réactif de Grignard à partir du 4-bromo-1-fluorobenzène (8,0 g), de tournures de magnésium (1,10 g) et d'iode (un petit cristal) dans le THF (40 ml). On ajoute 25 de l'oxétane (2,3 g) dans le THF (10 ml) à la TA et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant la nuit.
On verse la solution refroidie dans NH4C1 saturé agueux (100 ml), on extrait avec ER (2 x 150 ml) et on fait évaporer les extraits combinés, séchés (Na2S04>. On 30 purifie l'huile résiduelle par chromatographie instantanée 40 sur gel de silice (Merck 9285, colonne de 5,0 cm de largeur), en éluant avec ER-CX (1:5 —»1 s 3)- On purifie plus avant l'huile obtenue par distillation pour donner le composé du titre (3,15 g) sous la forme d'une huile 5 incolore, Peb 150*/0,8 Torr.
~ , Intermédiaire 25 (E/Z)-4-[l,3-benzodioxol-5-yl]-3-buténol, (E;Z = 3:2)
On ajoute pendant 5 minutes une solution de n-butyl-lithium dans HX (1,6 M, 6,5 ml) à une suspension agitée 10 de bromure de [3-(1-méthoxy-l-méthyléthoxy)propyl]-triphénylphosphonium (4,8 g) dans le THF sec (25 ml) à 0e sous azote. On agite le mélange à 0e pendant 45 minutes, on le traite avec une solution de pipéronal (1,2 g) dans le THF sec (5 ml) et on agite entre 0e et 23e pendant 15 1 h. On ajoute de 11 ER (70 ml), on filtre le mélange à travers de la silice et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner une huile jaune que l'on dissout dans un mélange de THF-H2O acide chlorhydrique 2 M 25:5:1 (31 ml) et que l'on maintient à 23° pendant h h.
20 On dilue le mélange avec NaHCO^ à 8% (30 ml), on extrait avec Er (2 x 50 ml) et on lave l'extrait avec SA (50 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner l'alcool du titre sous la forme d'une huile jaune (1,05 g) (rapport E:Z de 3:2). CCM LO] Rf 0,22.
25 Intermédiaire 26 1,3-benzodioxole-5-butanol
On hydrogène une solution d'intermédiaire 25 (3,5 g) dans l'éthanol absolu (50 ml) à la TA et à la pression atmosphérique sur catalyseur au palladium à 10% sur char-30 bon (200 mg). L'absorption d'hydrogène (392 ml) cesse au bout de 45 minutes, on filtre la solution et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner l'alcool du titre sous la forme d'une huile incolore (3,5 g).
tm 41 CCM (ÄE-CX) (3:2) Rf 0,49.
On prépare les intermédiaires suivants de manière analogue à l'intermédiaire 5.
Intermédiaire 27 5 [4-(4-bromobutoxy)butylJbenzène (2,44 g), CCM [K] Rf 0,68, à partir du 1,4-dibromobutane (8,6 g) et du benzènebutanol (2g).
Intermédiaire 28 [5-(4-bromobutoxy)pentylJbenzène (2,46 g), CCM [K] Rf 0,58 10 à partir du 1,4-dibromobutane (7,89 g) et du benzènepen- tanol (2 g).
Intermédiaire 29 [2-[(7-bromoheptyl)oxy]éthyljbenzène (6,2 g), CCM (CX-ER 40:1) Rf 0,29, à partir du 1,7-dibromoheptane (10,5 g) ’ 15 et du Pnezèneéthanol (50 g).
Intermédiaire 30 1—[2— L(5-bromopentyl)oxy]éthylj-4-étnylbenzene (2,19 g) CCM [K] Rf 0,48, à partir du 1,5-dibromopentane (7,8 g) et du 4-éthylbenzèneéthanol (1,7 g).
20 Intermédiaire 31 1—[2— C(6-bromohexyl)oxyjéthyl]-4-méthylbenzène (8,51 g) CCM [K] Rf 0,56 à partir du 1,6-dibromohexane (24,2 g) et du 4-méthylbenzèneéthanol (4,5 g).
Intermédiaire 32 25 [2-(4-bromobutoxy)éthyljbenzène (2,85 g), CCM [K] Rf 0,41, - à partir du 1,4-dibromobutane (10,6 g) et du benzène- éthanol (2 g).
42
Intermédiaire 33 [2-[(5-bromopentyl)oxy3éthyl]benzène (3,8 g), CCM [K]
Rf 0,46 à partir du 1,5-dibromopentane (11,3 g) et du benzèneéthanol (2 g).
5 Intermédiaire 34 [3-[(5-bromopentyl)oxyjpropyl3benzène (2,8 g), CCM [K]
Rf 0,44 à partir du 1,5-dibromopentane (10,2 g) et du benzènepropanol (2g).
Intermédiaire 35 10 [4-[(5-bromopentyl)oxy3butyl]benzène
On agite du 4-phénylbutanol (5,80 g) dans le 1,5-dibromopentane (52 ml) et onajoute une solution de NaOH 5 N (50 ml), et de bisulfate de tétrabutylammonium (0,87 g) et on agite le mélange réactionnel à la TA pendant 72 h.
15 (Au bout de 42 h on remplace la couche de NaOH par une solution fraîche). On sépare les deux couches et on extrait la phase aqueuse avec ER (3 x 50 ml). On sèche les couches organiques réunies (Na2SO^), et on fait évaporer pour donner un liquide clair. On enlève l'excès de 1,5-dibromopentane 20 par distillation à 60°/l,00 mm Hg. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice (0,210-0,062 mm d'ouverture de maille», 30~ g) en utilisant CX comme éluant, avec une quantité croissant lentement d'ER jusqu'à ce qu'on obtienne le composé du titre, qui lorsqu'il s'évapore 25 donne une huile incolore (3,26 g). CCM (CX-ER (99:1))
Rf 0,15.
43
Intermédiaire 36 l-[2-[(6-bromohexyl)oxy léthyl]-4-méthoxybenzène
On agite rapidement du 4-méthoxybenzèneéthanol (5,0 g) et du 1,6-dibromohexane (23,7 g) à la TA avec du bisulfate 5 de tétra-n-butyl-ammonium (0,94 g) et NaOH aqueux 12,5 M
(30 ml) pendant 16 h. On dilue le mélange avec H20 (125 ml), on extrait avec ER (3 x 150 ml) et on lave les extraits organiques réunis successivement avec H20 (125 ml), SA (125 ml), on sèche et on fait évaporer pour donner une 10 huile (24,6 g). On purifie l'huile par CIC en éluant avec ER-CX (0:100—>4:96) pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (8,30 g). CCM (CX-ER (40:1))
Rf 0,33.
Intermédiaire 37 15 7-[2-(phényléthoxy)]-2-heptanone
On ajoute goutte à goutte une solution d'intermédiaire 33 (2,0 g) dans ER (15 ml) à du magnésium (0,18 g). On fait » refluer le mélange pendant 1 h, on refroidit et on l'ajoute pendant 40 minutes à de l'anhydride acétique (1,4 g) dans 20 ER (10 ml) à -78e. On agite la suspension à -78° pendant 2 h, on la réchauffe à -10e et on la traite avec NH^Cl aqueux saturé (20 ml). On extrait le mélanqe avec ER (2 x 25 ml) et on lave l'extrait avec NaOH à 5% (20 ml) et SA (20 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on 25 purifie le résidu sur une colonne de silice (100 ml) [L] pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (0,70 g). CCM [L] Rf 0,25.
Intermédiaire 38 7-[4-(phénylbutoxy)3-2-heptanone (1,15 g) à partir de 30 l'intermédiaire 35 (3,0 g) et de l'anhydride acétique « (2 g). CCM [L] Rf 0,25.
44
Intermédiaire 39 6-(3-phénylpropoxy)-2-hexanone (1,3 g) à partir de l'intermédiaire 45 (3,5 g) et de l'anhydride acétique (2,6 g). CCM [L] Rf 0,25.
5 Intermédiaire 40 6- (4-phénylbutoxy)-2-hexanone (1,3 g) à partir de l'intermédiaire 27 (3,0 g) et de l'anhydride acétique (2,3 g).
CCM [L] Rf 0,35.
Intermédiaire 41 10 8-(2-phényléthoxy)-3-octanone (4,35 g) à partir de l'in termédiaire 33 (7,0 g) et de l'anhydride propionique (6,53 g). CCM (CX-ER 7:1) Rf 0,22.
Intermédiaire 42 9-(2-phényléthoxy)-4-nonanone (2,25 g) à partir de l'in-15 termédiaire 33 (5,0 g) et de l'anhydride butyrique (6,75 g). CCM [B] Rf 0,2.
Intermédiaire 43 7— [2—(4-fluorophényl)éthoxy 3-2-heptanone (1,88 g) à partir de l'intermédiaire 46 (6,0 q) et de l'anhydride acétique 20 (4,2 g), Peb 172e/0,7 Torr.
Intermédiaire 44 7—[3—(4-méthoxyphényl)propoxy]-2-heptanone (2,17 g) à partir de l'intermédiaire 47 (5,5 g) et de l'anhydride acétique (3,66 g). CCM [F] Rf 0,18.
25 Intermédiaire 45 [[3-(4-bromobutoxy)jpropyl]benzène
On agite à la TA pendant 22 h un mélange de 3-phényl-propanol (2 g), de bisulfate de tétrabutylammonium (0,5 g), 45 de 1,4-dibromobutane (9,5 g) et de NaOH à 50% (11 ml), on dilue avec (250 ml) et on extrait avec ER (250 ml).
On lave la phase organique successivement avec H20 (250 ml) et SA (250 ml), on sèche et on fait évaporer à pression 5 réduite pour donner une huile incolore. La purification par CIC (120 g) en éluant avec CX puis par [K] donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (2,72g). CCM (CX - AE 1:9) Rf 0,51.
Intermédiaire 46 10 1—[2—[(5-bromopentyl)oxyjéthyl3-4-fluorobenzène
On agite vigoureusement à la TA pendant la nuit du 4-fluorobenzèneéthanol (10,0 g), du 1,5-dibromopentane (29 ml), du sulfate acide de tétra-n-butyl-ammonium (3,2 g, 9 mMoles), et du NaOH aqueux 12,5 M (109 ml).
15 On dilue le mélange avec H20 (400 ml), on l'extrait avec ER ( 3 x 200 ml), et on fait évaporer les extraits organiques réunis. On purifie l'huile résiduelle par CIC en éluant avec CX - ER (100:0 ->100:6) pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore 20 (14,37g). CCM (ER-CX, 19:1) Rf 0,22.
Intermédiaire 47 l-[3-[(5-bromopentyl)oxy]propyl3-4-méthoxybenzène
On agite rapidement à la TA du 4-méthoxybenzènepropanol (7,5 g) et du 1,5-dibrompentane (30,5 g) avec du bisulfate 1 25 de tétra-n-butyl-ammonium (1,02 g) et du NaOH aqueux 12,5 M (36 ml) pendant 16 h. On dilue le mélange avec h20 (170 ml), on extrait avec ER (3 x 200 ml) et on lave les extraits organiques réunis successivement avec H20 (170 ml) et SA (170 ml), on sèche et on fait évaporer pour donner 30 une huile (34,8 g). On purifie l'huile par CIC en éluant avec ER-CX (0:100—>4:96) pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (8,83 g). CCM (CX-ER 79:1) Rf 0,1.
46
Intermediaire 48 l,l-diméthyl-5-(3-phénylpropoxy)-2-pentynamine
On ajoute goutte à goutte de la 1,1-diméthylpropargyl-amine (8,5 g) à une suspension de lithamide [à partir du 5 lithium (1,7 g)] dans l'ammoniaque (100 ml) à -33*. On agite le mélange pendant 90 minutes et on ajoute goutte à goutte une solution de [3-(2-bromoéthoxy)propyl]benzène (21,5 g) dans ER (30 ml). On agite la suspension pendant 4 h et on laisse l'ammoniac s'évaporer pendant la nuit.
10 On traite le résidu avec (100 ml) et on extrait avec ER (3 x 100 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on distille le résidu pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (3,0 g), Peb 160-165"/0,2 mm Hg. CCM (ER) Rf 0,3.
15 Intermédiaire 49 ot1-[ C ί 1,1-diméthy 1-5-( 3-phénylpropoxy )-2, E-pentényl]-amino jméthylj-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol
On fait refluer pendant 3 h une solution de méthyl-5-(bromoacétyl)-2-hydroxybenzoate (3,3 g), d'intermédiaire 20 48 (2,9 g) et de N,N-diisopropyléthylamine (1,55 g) dans AE (50 ml), on filtre et on fait évaporer. On dissout le résidu dans ER (50 ml),on filtre, et on l'ajoute goutte à goutte à une suspension de LiAlH^ (2g) dans ER (100 ml) à 0e sous azote. On agite le mélange a 0e pendant 1 h à 25 la TA et on le traite avec précaution avec l^O (10 ml).
1 On acidifie le mélange à pH 1 avec de l'acide chlorhy drique (2 M) et on le rend basique à pH 8 avec KHCO^ solide. On enlève par décantation la couche d'ER et on extrait la bouillie aqueuse avec CHCl^ (3 x 500 ml).On fait évaporer 30 l'extrait séché pour laisser une huile orange. On purifie l'huile sur une colonne de silice (300 ml) éluée avec AE-méthanol-triéthylamine (93:7:1) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,88 g), 108- 109e. CCM [M] Rf 0,25.
47
Intermédiaire 50
Acide 1,1-diméthyl-7-(2-phényléthoxy)heptanoïque
On ajoute goutte à goutte du n-butyllithium dans XH (1,6 M; 172 ml) à de la diisopropylamine (27,5 g) dans le 5 THF (40 ml) à -78e sous azote. On chauffe le mélange à 0e, on l'agite pendant 45 minutes, et on ajoute goutte à goutte de l'acide isobutyrique (12,0 g). On agite la suspension obtenue à la TA pendant 4 h et on ajoute goutte à goutte l'intermédiaire 33 (25,0 g). On agite le 10 mélange pendant 16 h à la TA, on le traite lentement avec de l'acide chlorhydrique (2 M; 350 ml), et on extrait avec ER (2 x 250 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 300 ml) [B] pour donner le composé du titre sous 15 la forme d'une huile incolore (17,0 g). CCM [L] Rf 0,35.
' Intermédiaire 51
Phénylméthyl-ester de l'acide 1,l-diméthyl-6-(2-phényl-éthoxy)hexylcarbamique
On ajoute du chloroformiate d'éthyle (3,26 g) dans 20 l'acétone (10 ml) à une solution d'intermediaire 50 (8,0 q) et de triéthylamine (3,03 g) dans l'acétone (100 ml) et t^O (10 ml) à 0e. On agite le mélange pendant 40 minutes à 0° et on ajoute goutte à goutte de l'azide de sodium (2,25 g) dans H20 (25 ml). On agite la suspension obtenue 25 à la TA pendant 30 minutes, on dilue avec H20 (200 ml), et on extrait avec du toluène (2 x 200 ml), on fait éva-* porer à la moitié de son volume l'extrait séché (Na2so4) , on chauffe à 70-80* pendant 2 h, et on enlève le toluène à pression réduite. On chauffe à 80-83* pendant 60 h 30 l'isocyanate obtenu dans l'alcool benzylique (20 ml) et on enlève l'alcool benzylique à pression réduite (1 Torr). On purifie le résidu dans une colonne de silice (Merck 9385; 300 ml) éluée avec Cx-ER (17:3) pour donner le 48 composé du titre sous la forme d'une huile incolore (7,45 g). CCM CL] Rf 0,25.
Intermédiaire 52 1,l-diméthyl-6-(2-phényléthoxy)hexanamine 5 On hydrogène une solution d'intermédiaire 51 (6,8 g) dans l'éthanol (100 ml) sur palladium à 10% sur charbon de bois (0,5 g) pendant 40 minutes, on filtre, et on fait évaporer pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (4,3 g).
10 Intermédiaire 53 Méthyl-5-[2-(diméthylamino)-1-hydroxyéthyl3-2-(phényl-méthoxy)benzoate
On ajoute de la diméthylamine (à 33% dans l'éthanol, 156 ml) à une suspension agitée de méthyl-5-(bromoacétyl)-15 2-(phénylméthoxy)benzoate (105,8 g) dans l'éthanol absolu (1 litre) et le THF (1 litre). On agite la solution obtenue à la TA pendant 2 h, on la traite avec NaBH4 (25 g) et on agite à la TA pendant la nuit. On enlève le solvant sous vide et on ajoute H2O (500 ml) au résidu. On extrait 20 le mélange avec AE (2 x 500 ml), on lave les extraits réunis avec H2O et SA , on sècne (Na2S04) et on concentre sous vide. On purifie 2 fois le produit oar CIC en éluant avec AE-méthanol-triéthylamine (80:20:1) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide fauve (59,8 g), 25 P 79-81°.
Intermédiaire 54 (R)-méthyl-5-[2-(diméthylamino)-1-hydroxyéthyl3-2-(phénylméthoxy )-benzoateLS-(R*,R*)-2,3-bis[(4-méthylbenzoyl)-oxyjbutanedioate (1:1) (sel) 30 On mélange l'intermédiaire 53 (50 g) dans le méthanol chaud (250 ml) avec de l'acide (-)-di-£-toluoyl-tartrigue monohydraté (60 g) dans le méthanol chaud (250 ml).
49
On recueille par filtration le précipité obtenu et on le recristallise 3 fois à partir du méthanol (25 ml/g) pour donner le composé du titre sous forme d'aiguilles i ο ο o blanches (16,4 g), P 169-170“ [«]£'*·* = - 103,3“ 5 (c 0,51 dans CH^OH).
Intermédiaire 55 (R)-méthyl-5-[2-(diméthylamino)-l-hydroxyéthyl3-2-(phényl-méthoxy)-benzoate
On répartit l'intermédiaire 54 (16,4 g) entre l'AE
10 (175 ml) et 1'hydroxyde d'ammonium 6 N (8,4 ml) dans (175 ml). On lave la couche organique avec NaHCO^ à 8% (2 x 100 ml), SA, on sèche (Na_SO.) et on concentre sous 2 4 vide pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile visqueuse (7,9 g).
15 CCM (AE-méthanol-triéthylamine 80:20:1) Rf = 0,23. Intermédiaire 56
Iodure de (R)-ß-hydroxy-3-(méthoxycarbonyl)-N,N,N-triméthyl-4-(phénylméthoxy)benzèneéthanaminium
On agite au reflux sous azote pendant 3 h l'intermé-20 diaire 55 (7,85 g) et de 11iodure de méthyle (17,5 ml) dans l'acétone (55 ml). On enlève l'acetone sous vide et on ajoute au résidu du CHCl^ (100 ml). On recueille par filtrationle précipité obtenu et on sèche sous vide (12,2 g). La recristallisation à partir du méthanol donne 25 le composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé (4,5 g), Pf 85-120“ [a]£' = - 32,2“ (c 0,7 dans le DMSO).
50
Intermédiaire 57 (R)-méthyl-5-oxiranyl-2-(phénylméthoxy)benzoate
On traite une suspension chaude d'intermédiaire 56 dans 1'acétonitrile sec (200 ml) avec du produit de solvatation 5 de fluorure de tétraméthylammonium-bi-méthanol (5,5 g) et on agite au reflux, en enlevant continuellement le distillât, pendant 2 h On filtre le mélange réactionnel refroidi et on concentre le filtrat sous vide pour donner un semi-solide. On ajoute de l'ER sec (100 ml) et on filtre à nou-10 veau le mélange. On concentre le filtrat en une huile que l'on purifie par CIC en éluant avec CX-AE-triéthylamine 80:20:1 pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (1,98 g). La]^'^ = + 19,9° (c 0,86 dans le benzène). CCM (CX-AE-triéthylamine 80:20:1) Rf =* 0,14.
15 Intermédiaire 58 (R)-méthyl-5-Ll-hydroxy-2-[(phénylméthyl)[6-(3-phényl-propoxy)hexylJ-aminojéthylj-2-(phénylméthoxy)benzoate On aqite au reflux, sous azote, pendant 6 h l'inter-" médiaire 55 (1,9 q) et l'intermédiaire 22, base libre 20 (2,17 q) dans le méthanol (50 ml). On enlève le solvant sous vide et on purifie l'huile résiduelle par CIC en éluant avec CX-AE-triéthylamine 75:25:1 pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle (2,1 g). [ a ]^6 ° = - 62,4° (c 0,74 dans CHCl^) .
25 CCM (CX-EA-triéthylamine 80:20:1) Rf = 0,12.
v 51
Intermédiaire 60
Iodure de (R)-8-hydroxy-3-(méthoxycarbonyl)-N,N,N-tri-méthyl-4-(phénylméthoxy)benzèneéthanaminium
On agite au reflux sous azote pendant 3 h l'intermédiaire 5 55 (7,85 g) et de 1 *iodure de méthyle (17,5 ml) dans l'acé tone (55 ml). On enlève l'acétone sous vide et on ajoute au résidu du CHCl^ (100 ml). On.recueille par filtration le précipité obtenu et on le sèche sous vide (12,2 g).
La recristallisation à partir du méthanol donne le 10 composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé (4,5 g), Pf 85-120° [aj^°'2‘ = -32,2° (c 0,7 dans le DMSO).
Intermédiaire 61 (R)-méthyl-5-oxiranyl-2-(phénylméthoxy)benzoate
On traite une suspension chaude d'intermédiaire 60 15 dans 1'acétonitrile sec (200 ml) avec du produit de solvatation fluorure de tétraméthylammonium-bi-méthanol (5,5 g) et on agite au reflux, en enlevant continuellement le distillât, pendant 2 h ij. On filtre le mélanqe réactionnel refroidi et on concentre le filtrat sous vide pour donner 20 un semi-solide. On ajoute de l'ER sec (100 ml) et on filtre à nouveau le mélange. On concentre le filtrat en une huile que l'on purifie par CIC en éluant avec CX-AE-triéthylamine 80:20:1 pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (1,98 g), = +19,9° 25 (c 0,86 dans le benzène).
CCM (CX-AE-triéthylamine 80:20:1) Rf = 0,14.
Intermédiaire 62 {R)-méthyl-5-[l-hydroxy-2-C(phénylméthyl)[6-(3-phényl-^ propoxy)hexylj-amino]éthyl3-2-(phénylméthoxy)benzoate 30 On agite au reflux sous azote pendant 6 h l'intermédiaire s 61 (1,9 g) et l'intermédiaire 64, base libre (2,17 g) dans le méthanol (50 ml). On enlève le solvant sous vide et on purifie l'huile résiduelle par CIC en éluant avec 52 CX-AE-triéthylamine 75:15:1 pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle (2,1 g).
[a]^6“ = -62,4e (c 0,74 dans cbci3) .
CCM (CX-AE-triéthylamine 80:20:1) Rf = 0,12.
5 Intermédiaire 63 (R)-(- )-4-(phénylméthoxy)-g^-[[(phénylméthyl)C 6—(3— phénylpropoxy)hexyl3-amino jméthyl3-1.3-benzènediméthanol On ajoute l'intermédiaire 62 (2,0 g) dans le THF sec (40 ml) à une suspension agitée de LiAlH^ (300 mg) dans 10 le THF sec (40 ml) à la TA sous azote. On dispose le mélange réactionnel dans un bain d'huile, on pré-chauffe à 80e, et on agite au reflux pendant 5 minutes. On traite avec précaution le mélange refroidi avec H20 (40 ml) et ER (40 ml). On sépare les phases et on réextrait la phase 15 aqueuse avec ER (50 ml). On lave les phases organiques réunies avec H^O et SA, on sèche (Na2SO^) et on concentre sous vide. La CIC en utilisant CX-AE-triéthylamine v 66:33:1 comme éluant donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore claire (1,70 g).
20 = - 64,6° (c 0,6 dans CHC13) CCM (CX-AE-triéthylamine 66:33:1) Rf = 0,15.
Intermédiaire 64
Bromhydrate de N-L6-(3-phénylpropoxy)hexyljbenzèneméthana-mine 25 On ajoute l'intermédiaire 5 (317 g) à de la benzyl- amine (1116 ml) à une température de 115-125° tout en agitant sous azote. On enlève l'excès de benzylamine par distillation à pression réduite. On traite le résidu avec - de la méthyl-isobutyl-cétone (1280 ml), on ajuste la 30 température à 50° et on ajoute à 50-55° de l'acide bromhydrique à 47¾ p/v (115 ml) dans H20 (800 ml).
On enlève la phase aqueuse et on lave la solution organique 53 avec de l'eau (3 x 800 ml) à 50*. L'enlèvement du solvant par distillation à pression réduite et la cristallisation du résidu à partir du propan-2-ol donnent le sel de bromhydrate (318 g), 135-136®.
5 Exemple 1 4-hydroxy-a1-[[[6-(2-phényléthoxy)hexyljaminojméthylj- 1.3- benzènediméthanol hydraté
On laisse à la TA pendant 2 semaines un mélange d'intermédiaire 1 (0,93 g), d'intermédiaire 2 (1,6 g), de 10 pyridine (1 ml) et de DMF (25 ml). On fait évaporer la solution obtenue et on purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385:250 ml [I] pour donner une huile jaune. On triture l'huile avec ER pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide crème (0,20 g); 15 Pf 89-91°. CCM [M] Rf 0,1.
; Exemple 2 4-hydroxy-a^- [[[6-(4-phénylbutoxy)hexyl]aminojinéthylj- 1.3- benzènediméthanol
On traite goutte à goutte avec l'intermédiaire 3 (7,5 g) 20 une solution d'intermédiaire 1 (8,9 g), d'iodure de potassium (4,0 g), de triéthylamine (5 ml) et de DMF (250 ml) à 70“C. On chauffe la solution à 65-70° pendant 1 h et on enlève le DMF à pression réduite. On traite le résidu avec fr^O (200 ml) et on extrait l'émulsion obtenue avec AE 25 (3 x 300 ml). On lave les extraits réunis avec f^O
(2 x 50 ml) et SA (50 ml), on sèche et on fait évaporer.
La trituration du résidu avec ER/AE à 10% (200 ml) pendant 16 h donne une suspension à partir de laquelle on recueille le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (2,6 g), 30 Pf 75,5-76,5°. CCM [M] Rf 0,2.
54
Exemple 3
Sel de benzoate de 4-hydroxy-a1-[[[6-( 4-phénylbutoxy)-hexyljamino Jméthy13-1,3-benzènediméthanol
On ajoute une solution du composé de l'exemple 2 (2,3 g) 5 dans AE (5 ml) à 40e à une solution d'acide benzoi’que (0,7 g) dans AE (5 ml) à 40e. On refroidit la solution à 0° et on enlève 1ΆΕ par décantation à partir du solide obtenu. On lave le solide avec ER (3 x 5 ml) et on recristallise à partir de 1ΆΕ pour donner le composé du titre 10 sous la forme d'un solide blanc , Pf 117-117,5*.
Exemple 4 2-hydroxybenzoate (sel) de 4-hydroxy-ct^-[ [ C 6-( 4-phényl-butoxy)hexyl]amino]méthyl3-1,3-benzènediméthanol On ajoute une solution d'acide 2-hydroxybenzoïque 15 (0,83 g) dans 1'isopropanol chaud (10 ml) au composé de l'exemple 2 (2,50 g) dans 1'isopropanol (10 ml). On laisse vieillir le mélange pendant la nuit à la température ambiante puis on recueille le produit, on le lave à 1'isopropanol (3 x 5 ml) et on le sèche sous vide à 60° pour 20 donner le sel du titre sous la forme d'un solide incolore, Pf 134-135°.
On prépare les sels suivants (exemples 5-8) de manière analogue à partir du composé de l'exemple 2.
Exemple 5 25 4-chlorobenzoate (sel) de 4-hydroxy-ct^-L [ [ 6-( 4-phénylbutoxy )hexyl ]amino jméthyl3-1,3-benzènediméthanol
Le produit fond à 117-119*, se resolidifie en partie et fond à nouveau à 134*.
Exemple 6 30 4-hydroxybenzoate (sel) de 4-hydroxy-et^-[[[6-( 4-phényl- butoxy)hexyljamino]méthyl3-1,3-benzènediméthanol, Pf 136,5-138*.
55
Exemple 7 l-hydroxy-2-naphtalènecarboxylate (sel) de 4-hydroxy-ct1-[[[6-(4-phénylbutoxy)hexyl3amino jméthyl]-l,3-benzène-diméthanol, 137-138®.
5 Exemple 8 3- hydroxy-2-naphtalènecarboxylate (sel) de 4-hydroxy-a^- [[[6-(4-phénylbutoxy)hexyl3aminojméthyl3-1f 3-benzène-diméthanol, 135-137®.
Exemple 9 10 Sulfate de 4-hydroxy-a^-[[[6-(4-phénylbutoxy)hexyl]aminoj- méthyl]-!,3-benzènediméthanol (2:1) (sel)
On ajoute de l'acide sulfurique (à 98 p/p, 613 mg) à de l’éthanol (10 ml) et on ajoute une partie de la solution (5,2 ml) à une solution chaude de la base du composé 15 de l'exemple 2 (2,5 q) dans l'éthanol (10 ml). Lorsqu'on la laisse reposer dans un ballon à goulot ouvert pendant 24 h la solution dépose des aiguilles blanches que l'on sépare par filtration, que l'on lave avec de l'éthanol (2x5 ml) et que l'on sèche à 50° sous vide pour donner 2Ü le sel du titre (1,89 g), 117,5-119,5°.
Exemple 10 4- hydroxy-aί[[6-(3-phénylpropoxy)hexyl]amino jméthylj- 1,3-benzènediméthanol
On chauffe à 80° pendant 1 h un mélange d'intermé-25 diaire 1 (0,84 g), d'intermédiaire 5 (1,0 g), de N,N- diisopropyléthylamine (0,706 g, 0,95 ml) et de DMF (7,3 ml). On dilue la solution brun clair avec (75 ml, on acidi fie à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 2 N puis on rend basique à pH 8 avec KHCO^ solide. On extrait la phase 30 aqueuse troublée avec AE (2 x 75 ml) et on lave les extraits réunis successivement avec (75 ml) et SA (35 ml).
56
On fait évaporer les extraits réunis séchés (Na2S04) et on purifie l'huile résiduelle par CIC [I] pour donner, après trituration avec ER (25 ml), le composé du titre (0,279 g) sous la forme d'un solide blanc, Pf 77-78".
5 CCM Cl] Rf 0,13.
Exemple 11
Sel de sulfate de 4-hydroxy-a^-L[[6-(3-phénylpropoxy)hexyl3-aminojméthylj-1,3-benzènediméthanol (2:1)
On ajoute une solution d'acide sulfurique concentré 10 (0,3 g) dans l'éthanol (5 ml) à une solution chaude de la base de l'exemple 10 (2,4 g) dans l'éthanol (10 ml).
Le sel du titre précipite sous la forme d'un solide blanc (1,9 g), Pf 111-112".
Exemple 12 15 4-hydroxy-g^-C C[6-[4-(2-méthoxyphényl)butoxyjhexyljamino]- méthyl]-l,3-benzènediméthanol
On ajoute goutte à goutte l'intermédiaire 6 (2,0 g) à une solution d'intermédiaire 1 (2,13 g), de triétnyl-amine (5 ml), et d'iodure de potassium (0,95 g) dans le 20 DMF (50 ml) à 70e. On chauffe la solution à 70-75° pendant 1 h et on l'ajoute à de l'eau (800 ml). On extrait l'émulsion obtenue avec de 1ΆΕ (3 x 200 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile orange. On purifie l'huile sur une colonne de silice (150 ml) [I] 25 pour laisser une huile incolore. On cristallise l'huile à partir de l'AE pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé (0,80 g), Pf 52-54".
CCM [M] Rf 0,2.
57
Exemple 13 4-hydroxy-g^-C[Ç 4— C(6-phénylhexyl)oxy]butyl]amino jméthyl3- 1.3-benzènediméthanol
On ajoute goutte à goutte l’intermédiaire 11 (1,0 g) 5 à une solution d'intermédiaire 1 (1,2 g) et de triéthyl-amine (2 ml) dans le DMF (30 ml) à 60°. On agite la solution à 60-70° pendant 4 h et on l'ajoute à de l'eau (500 ml). On extrait l'émulsion obtenue avec de 1ΆΕ (3 x 150 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile 10 brune. On purifie l'huile sur une colonne de silice (Merck 9385; 150 ml) [i] pour laisser une gomme jaune.
On purifie à nouveau la gomme sur une colonne de silice (Merck 9385, 50 ml) éluée avec AE-méthanol (93;7) pour laisser une huile incolore. La trituration de l'huile avec 15 ER (10 ml) donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,07 g), P 75-77°. CCM [M] Rf 0,15.
58
Exemple 14 g^-C[[6-[2-(2.6-djméthylphényl)éthoxy jhexyljaminojméthyl]-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol hémihydraté
On ajoute goutte à goutte l'intermédiaire 12 (2,0 g) 5 à une solution d'intermédiaire 1 (2,34 g), d'iodure de potassium (0,9 g) et de triéthylamine (4 g) dans le DMF (60 ml) à 60°. On agite la solution à 60-70" pendant 1 h et on l'ajoute à de l'eau (800 ml). On fait évaporer l'émulsion pour laisser une huile jaune. La purification 20 de l'huile sur une colonne de silice (100 ml) [I] donne une huile incolore. La trituration de cette huile avec ER (25 ml) donne un solide blanc que l'on cristallise à partir de 1ΆΕ pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,43 g), 83-86". CCM [M] Rf 0,15.
25 On prépare les exemples suivants de manière analogue à ce qui est décrit pour l'exemple 10 à partir de l'intermédiaire 1 et de l'autre intermédiaire présenté au Tableau.
Exemple 15 4-hydroxy- [[[6-[4-(4-méthoxyphényl)butoxy]hexy1]-amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol 2u Exemple 16 4-hydroxy-a^-Lti5-[(5-phénylpentyl)oxy]pentyljamino]-méthylJ-l,3-benzènedimétnanol
Exemple 17 a1-C[[6-[2-(4-chlorophényl)étnoxyJhexylJaminojméthylj-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol
Exemple 18 a^[t[6—C3-(4-fluorophényl)propoxyJhexyljaminojméthylJ-4-2 5 hydroxy-1,3-benzènediméthanol A.
59
Exenple 19 4-Hydroxy-a1-[[8-[(2-phénylethoxy)octyl]amino]methyl]-1,3-benzènedimethanol
Exenple 20 4-Hydroxy-a1 - [ [ [ 6- [ ( 5-phénylpentyl ) oxy] hexyl ] amino] méthyl ] - 1.3- benzênediméthanol 5 Exenple 21 a1— [ [ [6— [ 2—( 4-Ethylphényl ) éthoxy] hexyl ] amino] méthyl ] -4- hydroxy-1,3-benzèned imethanol
Exenple 22 4-Hydroxy-a1-([[7-(3-phénylpropoxy)heptyl]amino]méthyl]- 1.3- benzènedimethanol
Exenple 23 a1-][[6-[4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)butoxy]hexyl]amino]méthyΙ-ΙΟ 4-hydroxy-l,3-benzènedimethanol
Exenple 24 a1-[([6-[2-( 3-Chlorophényl ) éthoxy] hexyl ] amino] méthyl ] -4-hydroxy-1,3-benzèned imethanol
Exenple 25 4-Hydroxy-a1-([[6-(phénylmethoxy)hexyl]amino]méthyl]-1,3-benzènedimethanol 15 Exenple 26 a1-![[6-[3-(2-Fluorophehyl)propoxy]hexyl]amino]méthyl]-4- hydroxy-1,3-benzèned imethanol
Exenple 27 4-Hydroxy-a!-[[[(4-phenylbutoxy)butyl]amino]méthyl]-1,3- benzlnedimethanol r Exenple 28 4-Hydroxy-a1-([[[4-(5-phénylpentyl)oxy]butyl]amino]méthyl] 5 20 1,3-benzènedimethanol
Exenple 29 4-Hydroxy-a1-[[7-f(2-phénylethoxy)heptyl]amino]méthyl]-1,3 benzèned imethanol
Exenple 30 a1—[[[5-[2-(4-Ethylphényl)éthoxy]pentyl]amino]méthyl]-4- hydroxy-1,3-benzènedimethanol 25 Exemple 31 4-Hydroxy-a1-[[[6-[2-(4-methylphényl)éthoxy]hexyl]- amino]méthyl]-1,3-benzènedimethanol
Exenple 32 4-Hydroxy-a1-][[4-(2-phényléthoxy)butyl]amino]méthyl]-1,3-benzènedimethanol
Exenple 33 4-Hydroxy-a1-[ [ [ 5-( 2-phényléthoxy )pentyl] amino] méthyl ]-l,! 30 benzènedimethanol (chlorhydrate de)
Exemple 34 4-Hydroxy-a1-[ [ [ 5-(3-phénylpropoxy)pentyl] amino] méthyl ]- 1,3-benzènedimethanol (chlorhydrate de) 35 60
Exemple Intermédiain * Eluants chromatogra^ ^ pf Qc AE -Methanol-NEtj 15 13 90:10:1* 81-82 5 16 14 85:15:1* 66-67 17 15 89:10:1 89-91 18 16 89:10:1 63-67 19 17 pas de chromatographie 97-99 20 18 + Kl 89:10:1 75-77 10 21 19 + Kl 89:10:1 96-99 22 20 89:10:1 72-75 23 21 4:1:0* 68-70 24 22 89:10:1 76-78 25 + 79:20:1 69-70 15 26 23 89:10:1 79-81 27 27 3:1:0* 63-68 28 28 7:10:1 66-71 29 29 90:10:1 80-81 30 30 3:1:0* 75-78 20 31 31 3:1:0* 88,5-93,5 32 32 4:1:0* 75-78 33 33 3:1* 66-67 (chlorhydrate) 34 34 3:1* j "0-56 (chlorhydrate) I i 25 * La silice est désactivée avec XEt^ + [1-[(6-Bromohexyl)oxy]métnyl]benzène 61
Exemple 35 4-hydroxy- a^-C [ [5-(4-phénylbutoxy)pentyljaminojméthyl3-1,3-benzènediméthanol
On chauffe à 75e pendant 2 h un mélange d’intermédiaire 5 1 (1,15 g), de DMF (10 ml), de N,N-diisopropyléthylamine (1,2 g) et d'intermédiaire 35 (0,9 g). On dilue le mélange J » avec H20 (150 ml), on acidifie à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 2 M, on rend basique à pH 8 avec KHCO^ solide et on extrait avec AE (2 x 80 ml). On lave les extraits 10 avec t^O (50 ml), SA (50 ml), on sèche (Na2SO^) et on fait évaporer sous vide pour donner une huile que l'on purifie par CICS en utilisant AE-méthanol-triéthylamine (85:15:1) comme éluant pour donner le produit sous la forme d'une huile. On dissout ceci dans 1'AE chaud (15 ml) 15 et on refroidit pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé (0,35 g), Pf 117-119°.
CCM EN (AE - CH3OH 17:3) Rf 0,32.
Exemple 36 4-hydroxy-g -[[[6-[2-(4-méthoxyphényl)éthoxy ]hexyl ]amino ]-20 méthyl3-1,3-benzènediméthanol
On chauffe à 80° pendant 1 h sous azote un mélange d'intermédiaire 1 (0,95 g), d'intermédiaire 36 (1,50 g) et de N,N-diisopropyléthylamine (1,35 ml) dans le DMF (tamis moléculaire séché, 11 ml). On rend basique la so-25 lution brun clair avec une solution de NaHCO^ à 8% (36 ml) , et on extrait le mélange trouble avec de 1'AE (3 x 110 ml).
On lave successivement les extraits orqaniques réunis avec H20 (110 ml) et SA (50 ml), on sèche (Na2SO^) et on fait évaporer. On purifie l'huile obtenue (2,43 g) par 30 CIC [I] pour donner un solide qui, après trituration avec ER (25 ml) donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,582 g), Pf 101-102°.
j 62
Analyse:
Trouvé: C 68,65; H 8,55; N 3,35 C24H35NO5 nécessite C 69,05; H 8,45; N 3,35%.
Exemple 37 5 4-hydroxy-q1-[ [ [l-méthyl-6-( 2-phényléthoxy )hexyl Hamino]-. méthyl-1,3-benzènediméthanol
On hydrogène une solution d'intermédiaire 4 (0,94 g) et d'intermédiaire 37 (0,6 g) dans l'éthanol (40 ml) sur palladium à 10% sur charbon de bois (0,25 g) et platine à 10 5% sur charbon de bois (0,25 g) pendant 20 h, on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385, 50 ml) [I] pour donner une huile incolore. La trituration de l'huile avec de l'ER (10 ml) donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc 15 (0,3 g), Pf 68-76°. CCM [M] Rf 0,2.
Exemple 38 4-hydroxy-ct [ [ l-méthyl-6- ( 4-phénylbutoxy )hexyl jamino J-méthyl]-!,3-benzènediméthanol
On hydrogène une solution d’intermédiaire 4 (1,39 g) 20 et d'intermédiaire 38 (1,0 g) dans l'éthanol (40 ml) sur palladium à 10% sur charbon de bois (0,2 g) et platine à 5% sur charbon de bois (0,2 g) pendant 26 h, on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 100 ml) [I] pour donner le composé 25 du titre sous la forme d'un solide blanc (0,62 g),
Pf 57-60°.
CCM [M] Rf 0,2.
Exemple 39 4-hydroxy-a^-C[[l-méthyl-5-(3-phénylpropoxy)pentyl3-30 amino Jméthyl3-1,3-benzènediméthanol
On hydrogène sur palladium à 10% sur charbon de bois (0,3 g) et platine à 5% sur charbon de bois (0,3 g) pendant 20 h une solution d'intermédiaire 4 (1,6 g) et 63 d'intermédiaire 39 (1,0 g) dans l'éthanol (60 ml), on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 90 ml) [I] pour donner une huile incolore. La trituration de l'huile avec ER (20 ml) 5 donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,8 g), P 86-93°. CCM [M] Rf 0,25.
Exemple 40 4-hydroxy-ot1-[ [[l-éthyl-6-(2-phényléthoxy)hexyl]amino]-méthyl3-1,3-benzènediméthanol 10 On hydrogène une solution d'intermédiaire 41 (1,0 g) et d'intermédiaire 4 (2,19) dans l'éthanol absolu (60 ml) sur un mélange de catalyseur au palladium sur charbon (200 mg) et de catalyseur au platine sur charbon (200 mg) à la TA et à la pression atmosphérique. Au bout de 18 h, 15 on filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner un solide jaune. La purification par CICS (120 g) avec AE-méthanol-triéthylamine (95:5:1) comme éluant donne le composé du titre sous la forme d’un solide blanc (480 mg), Pf 82-84°.
20 CCM EN (AE-méthanol) (19:1) Rf 0,37.
Exemple 41 4-hydroxy-ot^-[ [ [ l-méthyl-5- ( 4-phénylbutoxy ) pentyl ]amino 3-méthylj-1,3-benzènediméthanol
On hydrogène une solution d'intermédiaire 4 (1,45 g) 25 et d'intermédiaire 40 (1,0 g) dans l'éthanol (60 ml) sur palladium à 10% sur charbon de bois (0,3 g) et platine à 5% sur charbon de bois (0,3 g) pendant 20 h, on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 100 ml) [I] pour donner une huile ' 30 incolore. La trituration de l'huile avec ER (20 ml) donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,9 g), Pf 64-66°.
CCM [M] Rf 0,2.
64
Exemple 42
Sel de benzoate de 4-hydroxy-ct1-[C[5-(2-phényléthoxy)-l-propylpentyl]amino]méthyl3-l,3-benzènediméthanol
On hydrogène une solution d'intermédiaire 4 (2,77 g) 5 et d'intermédiaire 42 (2,0 g) dans l'éthanol (120 ml) sur palladium à 10% sur charbon de bois (0,25 g) et platine à 5% sur charbon de bois (0,45 g) pendant 22 h, on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 150 ml), on élue avec AE-10 méthanol-triéthylamine (19:1:0,1) pour donner une huile incolore (0,5 g). On ajoute l'huile dans CHCl^ (5 ml) à de l'acide benzoïque (0,2 g) dans CHCl^ (5 ml) et on fait évaporer le CHCl^. On triture le résidu avec ER (3 x 25 ml) pour donner le composé du titre sous la 15 forme d'un solide blanc (0,36 g), Pf 67-69*.
CCM [M] Rf 0,35.
Exemple 43 a^-[[[6-[2-(4-fluorophényl)éthoxyj-l-méthylhexylJamino]-méthyl]-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol 20 On hydrogène l'intermédiaire 43 (623 mg) et l'intermé diaire 4 (896 mg) dans l'éthanol (20 ml) sur oxyde de platine à 5% sur charbon pré-réduit (0,3 g) et oxyde de palladium à 10% sur charbon (pâte à 50% avec ^0, 0,35 g) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On enlève 25 le catalyseur par filtration (Hyflo) et on purifie * le résidu par CIC en éluant avec AE-méthanol-triéthylamine (94:5:1 89:10:1) pour donner, après trituration avec ER, le composé du titre sous la forme d'un solide crème (652 mg) Pf 60-62*.
30 Analyse:
Trouvé: C 68,75; H 8,45; N 3,25.
C24H34FN04 nécessite: c 68,7; H 0,15; N 3,35%.
65
Exemple 44 4-hydroxy-g^-C [[6-[3-( 4-méthoxyphényl)propoxy 3-1-méthyl-hexyljaminojméthyl3-1,3-benzènediméthanol
On traite une solution d'intermédiaire \ (1,45 g) et 5 d'intermédiaire 4 (0,954 g) dans l'acide acétique (0,311 g) et le méthanol (22 ml) avec du cyanoborohydrure de sodium (0,228 g) à la TA. On agite le mélange pendant 16 h, et on le verse dans NaHCO^ aqueux à 8% (30 ml) et on extrait avec AE (3 x 30 ml). On fait évaporer les extraits combi-10 nés séchés (Na2S04) pour donner une huile (1,06 g) que l'on purifie par CIC [13- On triture l'huile obtenue avec ER (25 ml) et on fait évaporer pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,713 g) Pf 75-77*. CCM [IJ Rf 0,19.
15 Exemple 45 ot^-CCCl, l-diméthyl-5-( 3-phénylpropoxy )pentyl3amino3méthylj-4-hydroxy-l,3-benzenediméthanol
On hydrogéné une solution d'intermédiaire 49 (0,70 g) dans 1'éthanol (35 ml) sur platine à 5% sur charbon de bois 20 (0,2 g) pendant 30 minutes, on filtre et on fait évaporer.
On triture le résidu avec CX-ER 9:1 pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,51 g), P^ 67-69°. CCM [M] Rf 0,3.
Exemple 46 25 g -[[[1,l-diméthyl-6-(2-phényléthoxy)hexyljaminojméthyl-4- hydroxy-1,3-benzènediméthanol
On fait refluer pendant 3 h une solution de méthyl-5-(bromoacétyl)-2-hydroxybenzoate (2,2 g), d'intermédiaire 52 (2,0 g) et de N,N-diisopropyl-éthylamine (1,16 g) dans 30 l'AE (40 ml), on filtre et on fait évaporer. On filtre le résidu dans ER (50 ml) et on ajoute le filtrat goutte à goutte à une suspension de LiAlH^ (1,6 g) dans ER (100 ml) 66 à 0*. On agite le mélange à la TA pendant 2 h, on le traite avec précaution avec (10 ml), on acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique (2M), et on rend basique à pH 8 avec I^CO^ solide. On extrait la bouillie obtenue avec 5 CHClj (4 x 200 ml) et on fait évaporer l'extrait séché.
On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 150 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide beige (0,3 g), Pf 68-71°.
CCM [M] Rf 0,2.
10 Exemple 47 ( R)-(-)-4-hydroxy-ot^-[ [ [6-( 3-phénylpropoxy )hexyl jamino3-méthyl3-1,3-benzènediméthanol
On hydrogène l'intermédiaire 63 (750 mg) dans l'éthanol absolu (60 ml) sur oxyde de palladium à 10¾ pré-réduit 15 sur charbon (pâte à 50%, 150 mg). Au bout de 2 h, l'absorption d'hydrogène (70 ml) cesse. On enlève le catalyseur par filtration à travers Hyflo et on concentre le filtrat sous vide. On purifie le produit brut par CIC en utilisant AE-méthanol-triéthylamine (80:20:1) comme éluant 20 pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile très visqueuse (270 mg).
* J 589 = ~ 25,7° ic = 0,3 CHC12 CCM (AE-méthanol-triéthylamine 80:20:1) Rf = 0,22.
Analyse: 25 Trouvé: C 71,44; H 8,34; N 3,40; C„.HocNO. nécessite: C 71,79; H 8,79; N 3,49%.
44 35 4 67
On détermine l'action stimulante des ^-adrénorécepteurs des composés de l'invention comme suit:
PREPARATION DE BANDE TRACHEALE DE COBAYE
On monte des anneaux trachéaux dans un appareil de 5 surfusion, et on produit une surfusion de façon continue avec une solution physiologique oxygénée (de Krebs) contenant de 1'indométhacine (2,4 x 10”^ M) et de l'atro-
_ T
pine (4 x 10 M) à 37e à raison de 2 ml/minute.
On mesure les modifications de tension de la préparation 10 en utilisant un tensiomètre isométrique. On fait se contracter les préparations pendant la durée de l'expérience par l’inclusion de prostaglandine P2a (2,9 x 10 ^ M) dans le liquide de surfusion. On obtient deux courbes dose en bol-effet par rapport au standard, 1'isoprénaline, -12 -9 15 (1 x 10 - 1 x 10 Moles) au début de chaque expérience de façon cumulée, en permettant à la relaxation obtenue avec chacune d'entre elles d'atteindre son propre maxi-^ mum avant de procéder à l'accroissement suivant. Lorsque cette courbe dose-effet est terminée, on laisse suffisam-20 ment de temps au tissu pour récupérer (15-30 minutes).
Au bout de ce temps, on construit des courbes concentration-effet séquentielles, d'abord pour l'isoprénaline, puis pour le composé expérimental. On les construit comme suit: On infuse une faible concentration (isoprénaline 25 3 x 10~^ M; composé expérimental 1 x 10 M) jusqu'à ce que la réponse éventuellement obtenue ait atteint son maximum, puis on arrête l'infusion et on laisse le tissu récupérer pendant un maximum de 30 minutes. Au bout de cette période on répète le procédé en utilisant des 30 concentrations progressivement croissantes d'agoniste c et de cette manière on obtient des courbes concentration- effet entières. On détermine la puissance par comparaison de la courbe concentration-effet ainsi construite avec celle antérieurement obtenue pour l'isoprénaline et 68 on exprime sous forme de concentration équipotente (isoprénaline = l)f c'est-à-dire qu'on calcule CE^q composé expérimental CE^q isoprénaline r 5 On mesure également la durée d'action pour chaque réponse; c'est la durée s'écoulant entre l'arrêt de l'infusion et la récupération à 50%. On dresse des graphiques de durée en fonction de l'amplitude de la réponse, et à partir de cela on détermine les durées pour des 10 réponses à 50% du maximum.
On met en évidence l'aptitude des composés de l'invention à fournir une protection contre la brochoconstriction induite par l'histamine comme suit:
TEST DU COBAYE CONSCIENT
15 Le principe du procédé est que la bronchoconstriction aboutit à une diminution du volume courant, et donc à un accroissement du rythme respiratoire. On dispose des cobyaes dans un pléthysmographe, c'est-à-dire une chambre séparée, au moyen d'une collerette , en deux 20 parties - une chambre pour la tête et une chambre pour le corps. On contrôle les changements de pression dans la chambre du corps au moyen d'un transducteur de faible pression, dont on obtient un enregistrement linéaire continu du rythme respiratoire au moyen d'un rythmomètre s 25 instantané relié à un appareil enregistreur à diagramme.
On relie la chambre de la tête à une chambre d'expansion où l'on introduit un aérosol à l'histamine à partir d'une solution de concentration fixée (généralement 5 mg/ml) pendant une période pré-détermine (généralement 10-15 se-30 condes). A la fin de cette période, on arrête l'aérosol, mais on laisse le cobaye en contact avec l'histamine aérosolisée toujours dans la chambre d'expansion jusqu'à 69 ce que son rythme respiratoire s'accroisse de 40%, ou pendant un total de 4 minutes, dès que l'une des deux conditions est remplie. Le degré de brochoconstriction s'exprime en termes de surface comprise sous la courbe de 5 rythme respiratoire. On provoque les cobayes à divers intervalles jusqu'à ce que leurs réponses rythmiques soient constantes, puis on leur donne une dose du composé expérimental par aérosol ou par voie orale, et on détermine à nouvea la réponse à l'histamine tout d'abord à 10 30 minutes après la dose, puis à plusieurs intervalles pendant une période allant jusqu'à 24 h après la dose.
En testant un intervalle de doses du composé expérimental, on détermine une relation avec la dose dans la protection maximum, et on détermine la durée prise (jusqu'à 15 24 h) pour que la réponse à la provocation par l'hista mine retourne à des niveaux de protection antérieurs Λ au composé expérimental. On teste chaque dose de chaque composé expérimental chez au moins 4 animaux.

Claims (15)

  1. 70
  2. 1. Composés de formule générale (I): v HOCH- r1 t~\_ i r 3H —( >— CHCH2NHC(CH2)m-0"(CH2)n-Ar (I) s \ —/ 1 12 OH où m est un nombre entier allant de 2 à 8 et 5 n est un nombre entier allant de 1 à 7 avec la précision que le total de m + n vaut de 4 à 12; Ar représente un groupe phényle qui peut être non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoyle en à 10 et alcoxy en à , ou par un groupe alcoylène- dioxy de formule -0(CH~) O- où p vaut 1 ou 2; et
  3. 12. P R et R , qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C, à avec la précision que le total des 15 atomes de carbone dans R et R n'est pas supérieur a 4; et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
  4. 2. Composés selon la revendication 1, où m vaut 3 et n „ vaut 6; ou bien m vaut 4 et n vaut 3, 4 ou 5; ou bien où 20. vaut 5 et n vaut 2, 3, 4 ou 5; ou bien où m vaut 6 et n vaut 2 ou 3.
  5. 3. Composés selon la revendication 1, où le total de ^ m + n vaut 7, 8, 9 ou 10. 71
  6. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, où R et R , qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. U tK
  7. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à c 4, où Ar représente un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un substituant choisi entre les atomes de chlore et de fluor, les groupes méthoxy et méthyle.
  8. 6. Composés de formule générale (la): HOCH- R1 Τλ ! HO—V -CHCH0NHC(CH0) -0-(CH,)„-Ar (la) \=/ I 2 I2 2 ra 2 n i OH R tr L OÙ 12 , , R et R sont tels que definis pour la formule generale (I) dans la revendication 1; m est un nombre entier allant de 3 à 6 et 15. est un nombre entier allant de 2 a 6 avec la précision que le total de m + n vaut de 7 à 10 compris; et Ar est un phényle ou un phényle substitué par un groupe méthyle ou méthoxy ou un atome de fluor ou de chlore; et leurs sels et produits de solvatation physiologique- 20 ment acceptables.
  9. 7. Composés de formule générale (la) selon la revendica- 1. tion 6, où R est un atome d'hydrogéné et R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
  10. 8. Composés de formule générale la selon la revendication 1 2 25 6, où R et R , qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, 72 m vaut 4 ou 5, n vaut 2, 3 ou 4 et Ar est un phényle ou un phényle substitué par un atome de chlore ou de fluor ou un groupe méthoxy ou méthyle.
  11. 9. Composés de formule générale I selon la revendication 1 * 5 choisis parmi les suivants: 4-hydr oxy-a1 [ [ [ 6 - ( 4-phé ny lbu toxy ) hexy 1] amino] me thy 1] -1,3-benzènediméthanol; 4 -hyd r oxy-a1[[[6-(3 -phé ny lpr op oxy ) h exy 1] amin o] -méthyl] -1,3-benzènediméthanol; 10 4-hydroxy-α^-[[[6- (2-phényléthoxy)hexy 1] amino] methyl] -1,3-benzèned iméthanol; 4-hydroxy-α 1-[ [ [ 5- (4-phény lbutoxy) penty 1]amino] - méthyl]-1,3-benzènediméthanol; w . __ 4-hydr oxy-a [ [ [ 1-méthy1-6- ( 2-phény léthoxy ) hexy 1] - L 15 amino] methyl]-1,3-benzènediméthanol; 4-hydr oxy-a] -[ [ [1-méthy1-5-(3-phénylpr opoxy)pen ty1]-amino] méthyl] -1,3-benzèned iméthanol; 4-hydroxy-a1- [ [[ 1-ml thy 1-5- ( 4-phény lbutoxy ) pen ty 1] -amino] méthyl] -1,3-benzèned iméthanol; 20 4-hydroxy-a1-[ [Cl-éthy 1-6- (2 -phény léthoxy) hexy 1] - amino] méthyl] -1,3-benzènediméthanol; C C C1,1-diméthy 1-6- ( 2-phényléthoxy) hexy 1] amino] -méthy1-4-hydroxy-l,3-benzènedimethanol; a^-[[ [6-[2 - (4-f luorophény l)éthoxy] -1-méthy lhexyl] -„ 25 amino] méthyl]-4-hydroxy-l ,3-benzènediméthanol; 4 -hydr oxy -a1-[[[6-[3-(4 -me th oxy phény 1) pr opoxy] -1-méthylhexy 1] amino] methyl] -1,3-benzènediméthanol; 73 4-hydroxy-e1_ C C C 1-méthy 1-6- (4-phény lbutoxy) hexy 1] -amino] ml thy 1] -1,3-benzènediméthanol; 4-hydroxy-a -[[[6-[2-(4-methylphenyl)ethoxy]hexyl] -C amin o] me thy 1] -1,3 -be n zè ned imé than ο 1 ? a^-[ [ [6- [2 - (3-chlorophény 1) éthoxy] hexy i] amino] me thy 1] -4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol; 4-hydroxy-a'Î-[[[6-[2-(4-méthaxyphényl)éthoxy] hexyl] -amino] -methy 1] -1,3-benzènedimlthanol; a1-[[[6-[3-{4-fluor ophény 1 ) pr opoxy]hexy 1] amin o] -me thy 1] -4-hydroxy-l ,3-benzènediméthanol; et leurs sels physiologiquement acceptables.
  12. 10. Composition pharmaceutique comprenant au moins un r _ composé de formule générale (I) telle que définie dans *· la revendication 1 ou un de ses sels ou produits de sol vatation physiologiquement acceptable, avec un support ou excipient physiologiquement acceptable.
  13. 11. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) tel que défini dans la revendication 1 ou d'un de ses sels ou produit de solvatation physiologiquement acceptable, procédé dans lequel: (1) pour obtenir un composé de formule générale (I) où est un atome d'hydrogène, on alcoyle une amine de formule générale (II): r6och2 r5o-/ chch2nr3r4 (II) OH 74 (où R3 , R^ et représentent chacun un atome d'hydrogène 4 ou un groupe protecteur et R est un atome d'hydrogène) avec un agent alcoylant de formule générale (III) Vr * LC'H2(CH2)m0{CH2)nAr (III) e l2 2 (où m, n, R et Ar sont tels que définis dans la reven-5 dication 1 et L est un groupe sortant) ou avec un composé de formule générale (IV): R2C0(CHo) -0-(CH„) Ar (IV) 2 m 2 n 2 (où R , m, n et Ar sont tels que définis dans la revendication 1) en présence d'un agent réducteur, puis on 10 enlève tout groupe protecteur éventuellement présent; ou ^ (2) on réduit un intermédiaire de formule générale (VI): L X 1 7/—\ R^O—^ Λ— X1-X2-X3-CH2OCH2X4-Ar (VI) (où n et Ar sont tels que définis dans la revendication 1, R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, et au moins l'un des radicaux X, X ,Χ , X et X repré- 15 sente un groupe réductible et le ou les autre(s) groupe(s) ont les significations suivantes: X représente -CH-OR^ , l 2 3 Δ X représente -CH(OH)-, X représente -CH~NR , et 3 12 A - i X représente -CR R (CH0) ,- et X représente 6. i -(CH,,)- 1 où R , R , R , R et m sont tels que définis 20 dans la revendication 1) W'- k ou un de ses dérivés protégés puis on enlève tout groupe protecteur éventuellement présent; ou (3) on fait réagir un composé de formule générale (VII): 75 w r6och2 Γ r5q_^/ y Z (VII) (où Z représente un groupe -CH - CH2 ou -chch2l
  14. 5 Nq/ oh où R^ et R** , qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d’hydrogène ou un groupe protecteur et L est un groupe sortant) avec une amine de formule générale (VIII)
  15. 1 R1 1 '' Y1NHC(CH2)m“0-(CH2) n-Ar (VIII) l2 10 (où Y"*· est un atome d'hydrogène ou un groupe transformable 1 2 en un tel groupe par hydrogénation catalytique et R , R , m, n et Ar sont tels que définis dans la revendication 1) puis on enlève tout groupe protecteur éventuellement présent; ou 15 (4) on déprotège un dérivé protégé de formule générale (IX): ^ r6och2 r1 R50_/ \- CHCH,NR3C(CH5) _-0-(CH,) -Ar (IX) \ / I l2 - \—/ OH R2 i; 7« "........ 1 2 (où R , R , m, n et Ar sont tels que définis dans la 3 5 6 revendication 1 et R , R et R sont chacun un groupe protecteur ou un atome d'hydrogène à condition qu'au 5 moins un soit un groupe protecteur; et, x si on le désire, on transforme le composé de formule v. générale (I) obtenu ou un de ses sels en un de ses sels P ou produits de solvatation physiologiquement acceptables. * V * U i L 7¾ -v
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