JPH0687800A - フェニルアルコキシ誘導体 - Google Patents

フェニルアルコキシ誘導体

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JPH0687800A
JPH0687800A JP4219484A JP21948492A JPH0687800A JP H0687800 A JPH0687800 A JP H0687800A JP 4219484 A JP4219484 A JP 4219484A JP 21948492 A JP21948492 A JP 21948492A JP H0687800 A JPH0687800 A JP H0687800A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 特定のフェネタノールアミン製造用中間体の
提供。 【構成】 式（VIII）で示される化合物およびその酸付
加塩。 〔式中、ｍは２〜８の整数、ｎは１〜７の整数、但しｍ
＋ｎの総和は４〜１２；Ａｒは場合によってハロゲン原
子、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ１〜３アルコキシ基か
ら選択される置換基１個または２個により、または式−
Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−（式中、ｐは１または２である）の
アルキレンジオキシ基により置換されたフェニル基、Ｒ
１およびＲ２は各々水素原子またはＣ１〜３アルキル
基、但しＲ１およびＲ２内の炭素数の総和は４以下であ
り、Ｙ１は水素原子または接触水素化によって水素原子
に変換しうる基を表わす〕。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、中間体として、たとえば特願昭
５９−７８２７５号および同６３−４３２７７号の化合
物の調製の中間体として、有用なフェニルアルコキシ誘
導体に関する。
【０００２】特願昭５９−７８２７５号および同６３−
４３２７７号には、一般式（Ｉ）
【０００３】
【化１】 〔式中、ｍは２〜８の整数であり、そしてｎは１〜７の
整数であり、但しｍ＋ｎの総和は４〜１２であり；Ａｒ
はハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル基およびＣ１ 〜３ア
ルコキシ基から選択される置換基１個または２個によ
り、または式−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−（式中、ｐは１また
は２である）のアルキレンジオキシ基により置換される
か非置換であることができるフェニル基であり；そして
Ｒ１およびＲ２は同一または異種であることができて各
々水素原子またはＣ１〜３アルキル基を表わし、但しＲ
１およびＲ２内の炭素数の総和は４以下である〕の化合
物およびそれらの生理学上許容可能な塩および溶媒和物
（例えば、水和物）、が開示され、特許請求されてい
る。
【０００４】本発明は、たとえば特願昭５９−７８２７
５号および同６３−４３２７７号に述べられた方法によ
って式（Ｉ）の化合物を製造する中間体として有用な化
合物を提供するものである。本発明によれば、式（VII
I）の化合物およびその酸付加塩が提供される。
【０００５】 〔式中、ｍは２〜８の整数であり、そしてｎは１〜７の
整数であり、但しｍ＋ｎの総和は４〜１２であり；Ａｒ
はハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル基およびＣ１ 〜３ア
ルコキシ基から選択される置換基１個または２個によ
り、または式−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−（式中、ｐは１〜ま
たは２である）のアルキレンジオキシ基により置換され
るか非置換であることができるフェニル基を表わし；そ
してＲ１およびＲ２は同一または異種であることができ
て各々水素原子またはＣ１〜３アルキル基を表わし、但
しＲ１およびＲ２内の炭素数の総和は４以下であり、Ｙ
１は水素原子または接触水素化によって水素原子に変換
しうる基を表わす〕。
【０００６】適当な水素原子に変換しうるＹ１基には、
アリールメチル基たとえばベンジル、ベンズヒドリルま
たはα‐メチルベンジルがある。
【０００７】 −（ＣＨ２）ｎ−で示される基の合計炭素数が７〜１３
であるものである。
【０００８】一般式（Ｉ）において、−（ＣＨ２）ｍ−
鎖は、例えば−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−
（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−または−（ＣＨ２）
７−であることができ、そして−（ＣＨ２）ｎ−鎖は、
例えば−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ
２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）６−で
あることができる。
【０００９】好ましくは、−（ＣＨ２）ｍ−鎖および−
（ＣＨ２）ｎ−鎖内の炭素数の総和は、６〜１２であ
り、そして例えば７、８、９または１０であることがで
きる。ｍ＋ｎの総和が７、８または９である化合物が、
特に好ましい。
【００１０】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、ｍが３
であり、そしてｎが６であるもの、またはｍが４であ
り、そしてｎが３、４または５であるもの、またはｍが
５であり、そしてｎが２、３、４または５であるもの、
またはｍが６であり、そしてｎが２または３であるもの
である。
【００１１】Ｒ１およびＲ２の一方がプロピル基または
イソプロピル基であるならば、他方が水素原子またはメ
チル基である以外、Ｒ１およびＲ２は、例えば各々メチ
ル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基で
あることができる。このように、例えば、Ｒ１は水素原
子またはメチル基、エチル基またはプロピル基であるこ
とができる。Ｒ２は、例えば水素原子またはメチル基で
あることができる。
【００１２】Ｒ１およびＲ２は、好ましくは各々水素原
子またはメチル基である。
【００１３】好ましい群の化合物は、Ｒ１およびＲ２が
両方とも水素原子であるものである。別の好ましい群の
化合物においては、Ｒ１は水素原子であり、そしてＲ２
はＣ１〜３アルキル基、特にメチル基である。なお別の
好ましい群の化合物においては、Ｒ１およびＲ２は、両
方ともメチル基である。
【００１４】 −（ＣＨ２）４Ｏ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５Ｏ
（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）５Ｏ（ＣＨ２）３−、−
（ＣＨ２）５Ｏ（ＣＨ２）４−、
【００１５】 （式中、Ｒ１はメチル、エチルまたはプロピルである）
であることができる。
【００１６】Ａｒによって表わされるフェニル基上に場
合によって存在できる置換基の例は、臭素原子、ヨウ素
原子または特に塩素原子またはフッ素原子、またはメチ
ル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基である。
一般に、Ａｒは好ましくは非置換フェニル基である。別
の好ましさによれば、Ａｒは１個の置換基、特にフッ素
原子または塩素原子またはメトキシ基またはメチル基に
よって置換されたフェニル基である。
【００１７】ｍ、ｎ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＹ１が特
にことわらない限り一般式（VIII）の場合に定義された
通りである本発明に係る化合物は、以下に記載のように
多数の方法によって生成できる。
【００１８】Ｙ１が水素に転化できる基であり、かつＲ
１およびＲ２が両方とも水素原子である一般式（VIII）
の化合物は、一般式（III)の化合物 （式中、Ｌは脱離基（leaving group)（以下「リービン
グ基」という）、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭
素またはヨウ素、またはヒドロカルビルスルホニルオキ
シ基、例えばメタンスルホニルオキシまたはｐ‐トルエ
ンスルホニルオキシを表わす）をアミンＹ１ＮＨ２と反
応させることによって生成できる。反応は、０℃と還流
との間の温度において溶媒、例えばケトン、例えばブタ
ノンまたはメチルイソブチルケトン、エーテル、例えば
テトラヒドロフランまたは置換アミド、例えばジメチル
ホルムアミドの不存在下または存在下において、場合に
よって塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは有機アミン、
例えばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ‐ジイソプロピル
エチルアミンの存在下において実施できる。所望なら
ば、溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール中で金
属触媒、例えば白金の存在下における水素との後反応
は、Ｙ１が水素原子である式（VIII）の化合物を生成す
る。
【００１９】或いは、Ｒ１が水素原子である式（VIII）
のアミンは、アミンＹ１ＮＨ２（式中、Ｙ１は水素に転
化できる基である）を式（IV）の化合物 Ｒ２ＯＣ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ （IV） で還元アルキル化し、必要ならばその後前記のようにＹ
１基を水素原子に転化することによって生成できる。
【００２０】反応は、溶媒、例えばアルコール、例えば
エタノールの不存在下または存在下において金属触媒、
例えば白金またはパラジウムを使用して水素により、ま
たはアルコール、例えばエタノール中で複雑な金属水素
化物、例えばナトリウムボロハイドライドまたはナトリ
ウムシアノボロハイドライドを使用することにより実施
できる。
【００２１】Ｒ１およびＲ２が両方ともアルキル基であ
る（VIII）の化合物を与える方法は、式（XXI) の酸を使用する。
【００２２】酸は、クルチウス反応によって、その塩化
物およびアジドを経て、Ｙ１が水素原子である式（VII
I）のアミンに転化される。反応は、アジドのイソシア
ネートへの熱転位を包含し、このイソシアネートは場合
によって溶媒、例えばエタノール中で無機塩基、例えば
水性水酸化ナトリウムで処理することによって加水分解
される。
【００２３】一般式（III)の中間体化合物は、一般式
（XI） Ａｒ（ＣＨ２）ｎＯＨ （XI） のアルコールを沸点までの温度において、場合によって
溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルム
アミド中で一般（XII) ＬＣＨ２（ＣＨ２）ｍＬ１ （XII) （式中、Ｌ１はＬの場合に前で定義された通りであり、
そしてＬおよびＬ１は同一または異種であることができ
る）のジ置換アルカンと反応させることによって生成で
きる。反応は、例えばナトリウム、水素化ナトリウムま
たは強塩基、例えば水酸化ナトリウムおよび相転移触
媒、例えばテトラブチルアンモニウムサルフェートを添
加することにより一般式（XI）のアルコールの陰イオン
を先ず発生することによって実施される。場合によっ
て、溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフ
ランが、添加できる。反応は、常温または高温で実施で
きる。
【００２４】一般式（XI）および（XII)の化合物は、既
知化合物であるか、既知化合物の生成用に使用された方
法と類似の方法によって生成できる。
【００２５】一般式（IV）（式中、Ｒ２は水素原子を表
わす）の中間体アルデヒドは、一般式（XIII） Ａｒ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ２ＯＨ （XIII） のアルコールを溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例え
ばジクロロメタン中で酸化剤、例えばピリジニウムクロ
ロクロメートで酸化することによって生成できる。式
（XIII）のアルコールは、例えば酢酸ナトリウムと反応
させた後、生成物を例えば水酸化ナトリウムで加水分解
することによって、式（III)の化合物から生成できる。
【００２６】式（IV）（式中、Ｒ２はアルキル基を表わ
す）の中間体ケトンは、式（XIV) （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす） Ａｒ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＨａｌ （XIV) のハロゲン化物のグリニャール錯体を溶媒、例えばエー
テル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラ
ン中でアシルハライドＲ２ＣＯＣｌまたは無水物（Ｒ２
ＣＯ）２Ｏと反応させることによって生成できる。式
（XIV)のハロゲン化物は、式（III)の化合物の生成の場
合に既述のように式（XI）のアルコールを式Ｌ（Ｃ
Ｈ２）ｍＨａｌのジ置換アルカンでアルキル化すること
によって生成できる。Ｌ（ＣＨ２）ｍＨａｌ化合物は、
既知化合物であるか、既知化合物の生成の場合に使用さ
れた方法と類似の方法によって生成できる。
【００２７】式（XXI)の酸は、式（XXII） の酸を低温、例えば０℃から室温において溶媒、例えば
エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、そのジリチ
オ誘導体を経て式（XIV)のアルキル化剤でアルキル化す
ることによって生成できる。
【００２８】式（XVII）の化合物は、既知化合物である
か、既知化合物の生成の場合に使用される方法に類似の
方法によって得られる。
【００２９】以下の例は、本発明を説明する。
【００３０】温度は℃である。薄層クロマトグラフィー
（T.l.c.）がＳｉＯ２上で実施され、そして「乾燥」は
特にことわった場合以外硫酸マグネシウムを使用しての
乾燥を意味する。
【００３１】以下の略称が使用される：ＤＭＦ‐ジメチ
ルホルムアミド；ＴＨＦ‐テトラヒドロフラン；ＥＡ‐
酢酸エチル；ＥＲ‐ジエチルエーテル；ＣＸ‐シクロヘ
キサン；ＨＸ‐ヘキサン；ＢＲ‐ブライン；フラッシュ
カラムクロマトグラフィー〔ＦＣＳ〕‐シリカ上〔ＦＣ
ＴＳ〕‐トリエチルアミン失活シリカ上；T.l.c.ＥＮ‐
トリエチルアミン失活ＳｉＯ２上でのt.l.c.。
【００３２】クロマトグラフィーおよびt.l.c.用に使用
された溶離剤は次の通りである：〔Ａ〕‐ＣＸ‐ＥＲ
（１９：１）；〔Ｂ〕‐ＣＸ‐ＥＲ（９：１）；〔Ｃ〕
‐ＥＲ‐ＣＸ‐トルエチルアミン（６０：４０：１）；
〔Ｄ〕‐ＣＸ‐ＥＲ（１：４）；〔Ｅ〕‐ＣＸ‐ＥＡ
（１９：１）；〔Ｆ〕‐ＣＸ‐ＥＲ（４：１）；〔Ｇ〕
‐ＥＲ；〔Ｈ〕‐ＥＡ；〔Ｉ〕‐ＥＡ‐メタノール‐ト
リエチルアミン（９：１：０．１）；〔Ｊ〕‐ＣＸ‐Ｅ
Ｒ（７：３）；〔Ｋ〕‐ＣＸ‐ＥＡ（９：１）；〔Ｌ〕
‐ＣＸ‐ＥＲ（３：１）；〔Ｍ〕‐ＥＡ‐ＣＨ３ＯＨ−
ＮＨ３（９：１：０．１）；〔Ｎ〕‐ＥＡ‐ＣＨ３ＯＨ
（９：１）；（Ｏ〕‐ＣＸ‐ＥＲ（１：１）。
【００３３】中間体１ 中間体１は、α1 ‐（アミノメチル）‐４‐ヒドロキシ
‐１，３‐ベンゼンジメタノールである。
【００３４】中間体２ 〔２‐〔（６‐ブロモヘキシル）オキシ〕エチル〕ベン
ゼン ５９％w/v ＮａＯＨ溶液（１００ml）中のフェネチルア
ルコール（２０ｇ）、１，６‐ジブロモヘキサン（１９
５ｇ）および重硫酸テトラブチルアンモニウム（３．０
ｇ）の混合物を、６５〜７０℃で４時間加熱した。冷却
した反応混合物を、Ｈ2 Ｏ（４００ml）に注加し、そし
てＣＸ（２×３００ml）で抽出した。乾燥した抽出物を
真空下で蒸発すると黄色の液体が得られ、この黄色の液
体を減圧下で蒸留によって精製すると、沸点１１０°／
０．１mmの無色の液体（２６ｇ）として標記化合物が得
られた。Ｔ．ｌ．ｃ．（ＥＡ）Ｒｆ ０．６２。
【００３５】中間体３ 〔４‐〔（６‐ブロモヘキシル）オキシ〕ブチル〕ベン
ゼン ＮａＨ（油中４６％分散液；６．５ｇ）が、窒素下でＴ
ＨＦ（２００ml）中の４‐フェニル‐１‐ブタノール
（１５．０ｇ）および１，６‐ジブロモヘキサン（４
８．８ｇ）の溶液に少しずつ添加された。得られた懸濁
液は、２７時間還流され、そしてＨ2 Ｏ（８０ml）で処
理された。混合物は、ＥＲ（２×２００ml）で抽出さ
れ、そして乾燥抽出物は、蒸発されてオレンジ色の油を
残した。油は、シリカ（８００ml）のカラム〔Ａ〕上で
精製されて黄色の油を与え、この黄色の油は蒸留時に沸
点９０〜９５°／０．１mmHgの無色の油（１５．０ｇ）
として標記化合物を与えた。
【００３６】中間体４ 中間体４は、α1 ‐〔〔ビス（フェニルメチル）アミ
ノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼンジメタノールである。
【００３７】中間体５ ３‐〔〔（６‐ブロモヘキシル）オキシ〕プロピル〕ベ
ンゼン ３‐フェニルプロパノール（３．００ｇ）および１，６
‐ジブロモヘキサン（１６．１０ｇ、１０．２ml）が、
室温で硫酸水素テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウム（０．
５ｇ）および１２．５Ｍ水性ＮａＯＨ（１６ml）と一緒
に３０時間迅速に攪拌された。混合物は、Ｈ2 Ｏ（８０
ml）で希釈され、ＥＲ（３×１００ml）で抽出され、そ
して一緒にされた有機抽出物は、順次Ｈ2 Ｏ（８０m
l）、ＢＲ（８０ml）で洗浄された。乾燥抽出物は蒸発
され、そして残留油は〔ＦＣＳ〕によって精製され、Ｃ
Ｘで溶離した後（１カラム）ＥＡ‐ＣＸ（１：２０）で
溶離して無色の油として標記化合物（５．３５ｇ）を与
えた。
【００３８】分析：実測値Ｃ ６０．２５；Ｈ ７．
８；Ｂｒ ２６．４５ Ｃ15Ｈ23ＢｒＯは、Ｃ ６０．２；Ｈ ７．７５；Ｂｒ
２６．７％を必要とする。
【００３９】中間体６ １‐〔４‐〔（６‐ブロモヘキシル）オキシ〕ブチル〕
‐２‐メトキシベンゼン ＮａＨ（油中４６％分散液；１．３６ｇ）が、ＴＨＦ
（５０ml）中の２‐メトキシベンゼンブタノール（５．
０ｇ）および１，６‐ジブロモヘキサン（１３．８ｇ）
の溶液に少しずつ添加された。懸濁液は、２０時間還流
され、そしてＨ2Ｏ（２０ml）で慎重に処理された。得
られた乳濁液は、ＥＲ（２×５０ml）で抽出され、そし
て乾燥抽出物は、蒸発されて黄色の油を残した。油は、
シリカ〔メルク（Merck ）９３８５、６００ml〕のカラ
ム〔Ａ〕上で精製されて無色の油（５．６ｇ）として標
記化合物を与えた。Ｔ．ｌ．ｃ．〔Ｂ〕Ｒｆ ０．２。
【００４０】中間体７ ベンゼンヘキサノール ＴＨＦ（７５ml）中の（３‐ブロモプロピル）ベンゼン
（２０ｇ）が、穏やかな還流を維持する速度でマグネシ
ウム（２．４３ｇ）に一滴ずつ添加された。混合物は、
室温で２時間攪拌され、そしてオキセタン（１０ｇ）
が、一滴ずつ添加された。得られた懸濁液は、室温で２
時間攪拌され、還流において１６時間攪拌され、そして
飽和水性ＮＨ4 Ｃｌ（１００ml）に注加された。混合物
は、ＥＲ（３×７５ml）で抽出され、そして乾燥抽出物
は、蒸発されて黄色の油を残した。油を蒸留し、沸点１
００〜１０５°／０．４mmHgの無色の液体（６．０５
ｇ）として標記化合物を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．〔Ｏ〕Ｒｆ
０．３。
【００４１】中間体８ ２‐〔（４‐クロロブチル）オキシ〕テトラヒドロピラ
ン ジヒドロピラン（１５．５ｇ）が、室温において４‐ク
ロロブタノール（２０ｇ）と塩酸（１８Ｍ、１滴）との
混合物に一滴ずつ添加された。混合物は、３０分間攪拌
され、そしてＨ2 Ｏ（１００ml）、水性ＮａＨＣＯ
3 （１Ｍ、５０ml）、ＢＲ（５０ml）で洗浄された。乾
燥液体は、減圧下で加熱されて無色の液体（３１．９
ｇ）として標記化合物を残した。Ｔ．ｌ．ｃ．〔Ｌ〕Ｒ
ｆ ０．５。
【００４２】中間体９ ２‐〔〔４‐〔（６‐フェニルヘキシル）オキシ〕ブチ
ル〕オキシ〕テトラヒドロピラン ＮａＨ（３．８５ｇ）が、中間体２５（５．５ｇ）、中
間体８（３０ｇ）、ヨウ化カリウム（１ｇ）およびＴＨ
Ｆ（５０ml）の混合物に少しずつ添加された。混合物
は、２８時間還流され、そしてＨ2 Ｏ（１００ml）で慎
重に処理された。得られた乳濁液は、ＥＲ（３×１００
ml）で抽出され、そして乾燥抽出物は、蒸発されて黄色
の油を残した。過剰の中間体８が、８０°／０．４mmHg
で混合物から蒸留され、そして残留物は、シリカ（３０
０ml）のカラム〔Ｂ〕上で精製されて無色の油（２．７
ｇ）として標記化合物を与えた。Ｔ．ｌ．ｃ．〔Ｂ〕Ｒ
ｆ０．２５。
【００４３】中間体１０ ４‐〔（６‐フェニルヘキシル）オキシ〕ブタン‐１‐
オール メタノール（２０ml）および８０％酢酸（１０ml）中の
中間体９（２．６５ｇ）の溶液が、室温において２０時
間攪拌された。溶液は、水性ＮａＯＨ（２Ｍ）で塩基性
化された。混合物は、２時間還流され、そしてメタノー
ルは、蒸発された。得られた乳濁液は、ＥＲ（２×５０
ml）で抽出され、そして乾燥抽出物は、蒸発されて無色
の油（２．０ｇ）として標記化合物を残した。Ｔ．ｌ．
ｃ．〔Ｏ〕Ｒｆ ０．３。
【００４４】中間体１１ ４‐〔（６‐フェニルヘキシル）オキシ〕ブタン‐１‐
オールメタンスルホネート メタンスルホニルクロリド（０．４ｇ）が、ＣＨ2 Ｃｌ
2 （５ml）中の中間体１０（０．８ｇ）およびトリエチ
ルアミン（０．５ｇ）の溶液に０℃で一滴ずつ添加され
た。混合物は、室温で２５分間攪拌され、そして濾過さ
れた。濾液は、飽和水性ＮａＨＣＯ3 （２０ml）、ＢＲ
（２０ml）で洗浄された。乾燥された（Ｎａ2 ＳＯ4 ）
有機相は、蒸発されて黄色の油（１．０ｇ）として標記
化合物を残した。
【００４５】中間体１２ ２‐〔２‐〔（６‐ブロモヘキシル）オキシ〕エチル〕
‐１，３‐ジメチルベンゼン ＮａＨ（油中４６％分散液；４．２ｇ）が、窒素下でＴ
ＨＦ（５０ml）中の２，６‐ジメチルベンゼンエタノー
ル（６．０ｇ）および１，６‐ジブロモヘキサン（１
９．５２ｇ）の溶液に少しずつ添加された。混合物は、
１８時間還流され、そしてＨ2 Ｏ（２０ml）で慎重に処
理された。得られた乳濁液は、ＥＲ（３×１００ml）で
抽出され、そして乾燥抽出物は、蒸発されて黄色の油を
残した。過剰の１，６‐ジブロモヘキサンが、減圧下で
除去され、そして残留物は、シリカ（３００ml）のカラ
ム〔Ｂ〕上で精製されて沸点１１０〜１１５°／０．４
mmHgの無色の油（６．６ｇ）として標記化合物を与え
た。
【００４６】以下の中間体は、中間体５と同様の方法で
調製された。
【００４７】中間体１３ １，６‐ジブロモヘキサン（８ｇ）および４‐（４‐メ
トキシフェニル）ブタノール（２ｇ）から沸点１８０〜
１９０°／０．５torrの４‐〔〔（６‐ブロモヘキシ
ル）オキシ〕ブチル〕‐１‐メトキシベンゼン（３．３
ｇ）。
【００４８】中間体１４ １，５‐ジブロモペンタン（８．５ｇ）およびベンゼン
ペンタノール（２ｇ）から沸点１８５〜１９５°／０．
３torrの５‐〔〔（５‐ブロモペンチル）オキシ〕ペン
チル〕ベンゼン（３．２ｇ）。
【００４９】中間体１５ １，６‐ジブロモヘキサン（８．６５ｇ）および４‐ク
ロロベンゼンエタノール（３．０ｇ）から沸点１６９°
／０．８torrの１‐〔２‐〔（６‐ブロモヘキシル）オ
キシ〕エチル‐４‐クロロベンゼン（４．０ｇ）。
【００５０】中間体１６ １，６‐ジブロモヘキサン（８．８２ｇ）および中間体
２４（２．０ｇ）から沸点１７０°／０．７torrの１‐
〔３‐〔（６‐ブロモヘキシル）オキシ〕プロピル〕‐
４‐フルオロベンゼン（２．２２ｇ）。
【００５１】中間体１７ １，８‐ジブロモオクタン（１３．４ｇ）およびベンゼ
ンエタノール（２０ｇ）からＴ．ｌ．ｃ．〔Ｂ〕Ｒｆ
０．３の〔２‐〔（８‐ブロモオクチル）オキシ〕エチ
ル〕ベンゼン（４．３ｇ）。
【００５２】中間体１８ １，６‐ジブロモヘキサン（９．０ｇ）およびベンゼン
ペンタノール（２．０ｇ）からＴ．ｌ．ｃ．〔Ｂ〕Ｒｆ
０．３の〔５‐〔６‐（ブロモヘキシル）オキシ〕ペ
ンチル〕ベンゼン（２．７ｇ）。
【００５３】中間体１９ １，６‐ジブロモヘキサン（９．８ｇ）および４‐エチ
ルベンゼンエタノール（２．０ｇ）からＴ．ｌ．ｃ．
〔Ｂ〕Ｒｆ ０．２５の１‐〔２‐〔（６‐ブロモヘキ
シル）オキシ〕エチル〕‐４‐エチルベンゼン（２．６
ｇ）。
【００５４】中間体２０ １，７‐ジブロモヘプタン（３．８３ｇ）および３‐フ
ェニルプロパノール（１．０８ml）から〔３‐〔（７‐
ブロモヘプチル）オキシ〕プロピル〕ベンゼン（２．０
５ｇ）。
【００５５】分析：実測値 Ｃ ６２．６；Ｈ ８．４ Ｃ16Ｈ25ＢｒＯは、Ｃ ６１．３５；Ｈ ８．０５％を
必要とする。
【００５６】中間体２１ １，６‐ジブロモヘキサン（９．５ｇ）および中間体２
６（２．５ｇ）からＴ．ｌ．ｃ．（ＣＸ‐ＥＡ４：１）
Ｒｆ０．４３の５‐〔４‐〔（６‐ブロモヘキシル）オ
キシ〕ブチル〕‐１，３‐ベンゾジオキソラン（３．２
ｇ）。
【００５７】中間体２２ １，６‐ジブロモヘキサン（１１．７１ｇ）および３‐
クロロベンゼンエタノール（２．５ｇ）からＴ．ｌ．
ｃ．（ＥＲ‐ＨＸ １：７９）Ｒｆ０．１６の１‐〔２
‐〔（６‐ブロモヘキシル）オキシ〕エチル〕‐３‐ク
ロロベンゼン（４．１２ｇ）。
【００５８】中間体２３ １，６‐ジブロモヘキサン（１４．２８ｇ）および３‐
（２‐フルオロフェニル）‐１‐プロパノール（３．０
ｇ）からＴ．ｌ．ｃ．（ＥＲ‐ＣＸ １：７９）Ｒｆ
０．２２の１‐〔３‐〔（６‐ブロモヘキシル）オキ
シ〕プロピル〕‐２‐フルオロベンゼン（４．７１
ｇ）。
【００５９】中間体２４ ４‐フルオロベンゼンプロパノール グリニヤール試薬は、ＴＨＦ（４０ml）中の４‐ブロモ
‐１‐フルオロベンゼン（８．０ｇ）、マグネシウム削
り屑（１．１０ｇ）およびヨウ素（１つの小さい結晶）
から調製された。ＴＨＦ（１０ml）中のオキセタン
（２．３ｇ）が、室温で添加され、そして反応混合物
は、還流において一夜加熱された。冷却溶液は、水性飽
和ＮＨ4 Ｃｌ（１００ml）に注加され、ＥＲ（２×１５
０ml）で抽出され、そして一緒にされた乾燥（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）抽出物は、蒸発された。残留油は、ＥＲ‐ＣＸ
（１：５→１：３）で溶離するシリカゲル（メルク９２
８５、幅５．０cmのカラム）上でのフラッシュクロマト
グラフィーによって精製された。得られた油は、更に蒸
留によって精製されて沸点１５０°／０．８torrの無色
の油として標記化合物（３．１５ｇ）を与えた。
【００６０】中間体２５ （Ｅ／Ｚ）‐４‐〔１，３‐ベンゾジオキソール‐５‐
イル〕‐３‐ブテノール（Ｅ：Ｚ＝３：２） ＨＸ（１．６Ｍ、６．５ml）中のｎ‐ブチルリチウムの
溶液が、窒素下、０°で、乾燥ＴＨＦ（２５ml）中の
〔３‐（１‐メトキシ‐１‐メチルエトキシ）プロピ
ル〕‐トリフェニルホスホニウムブロミド（４．８ｇ）
の攪拌懸濁液に５分間にわたって添加された。混合物
は、０°で４５分間攪拌され、乾燥ＴＨＦ（５ml）中の
ピペロナール（１．２ｇ）の溶液で処理され、そして０
°〜２３°で１時間にわたって攪拌された。ＥＲ（７０
ml）が添加され、混合物はシリカを通して濾過され、そ
して濾液は、真空下で蒸発されて黄色の油を与え、この
黄色の油は、ＴＨＦ‐Ｈ2 Ｏ‐２Ｍ 塩酸２５：５：１
の混合物（３１ml）に溶解され、そして０．５時間２３
°に保持された。混合物は、８％ＮａＨＣＯ3 （３０m
l）で希釈され、ＥＲ（２×５０ml）で抽出され、そし
て抽出物は、ＢＲ（５０ml）で洗浄され、乾燥され、そ
して真空下で蒸発されて黄色の油（１．０５ｇ）（Ｅ：
Ｚ比３：２）として標記アルコールを与えた。Ｔ．ｌ．
ｃ．〔Ｏ〕Ｒｆ ０．２２。
【００６１】中間体２６ １，３‐ベンゾジオキソール‐５‐ブタノール 無水エタノール（５０ml）中の中間体２５（３．５ｇ）
の溶液が、室温および大気圧においてカーボン上の１０
％パラジウム触媒（２００mg）上で水素添加された。水
素吸収（３９２ml）は、４５分後止み、溶液は、濾過さ
れ、そして濾液は真空下で蒸発されて無色の油（３．５
ｇ）として標記アルコールを与えた。Ｔ．ｌ．ｃ．（Ｅ
Ａ‐ＣＸ３：２）Ｒｆ ０．４９。
【００６２】以下の中間体は、中間体５と同様の方法で
調製された。
【００６３】中間体２７ １，４‐ジブロモブタン（８．６ｇ）およびベンゼンブ
タノール（２ｇ）からＴ．ｌ．ｃ．〔Ｋ〕Ｒｆ ０．６
８の〔４‐（４‐ブロモブトキシ）ブチル〕ベンゼン
（２．４４ｇ）。
【００６４】中間体２８ １，４‐ブロモブタン（７．８９ｇ）およびベンゼンペ
ンタノール（２ｇ）からＴ．ｌ．ｃ．〔Ｋ〕Ｒｆ ０．
５８の〔５‐（４‐ブロモブトキシ）ペンチル〕ベンゼ
ン（２．４６ｇ）。
【００６５】中間体２９ １，７‐ジブロモヘプタン（１０．５ｇ）およびベンゼ
ンエタノール（５０ｇ）からＴ．ｌ．ｃ．（ＣＸ‐ＥＲ
４０：１）Ｒｆ ０．２９の〔２‐〔（７‐ブロモヘプ
チル）オキシ〕エチル〕ベンゼン（６．２ｇ）。
【００６６】中間体３０ １，５‐ジブロモペンタン（７．８ｇ）および４‐エチ
ルベンゼンエタノール（１．７ｇ）からＴ．ｌ．ｃ．
〔Ｋ〕Ｒｆ ０．４８の１‐〔２‐〔（５‐ブロモペン
チル）オキシ〕エチル〕‐４‐エチルベンゼン（２．１
９ｇ）。
【００６７】中間体３１ １，６‐ジブロモヘキサン（２４．２ｇ）および４‐メ
チルベンゼンエタノール（４．５ｇ）からT.l.c.〔Ｋ〕
Ｒｆ０．５６の１‐〔２‐〔（６‐ブロモヘキシル）オ
キシ〕エチル〕‐４‐メチルベンゼン（８．５１ｇ）。
【００６８】中間体３２ １，４‐ジブロモブタン（１０．６ｇ）およびベンゼン
エタノール（２ｇ）からT.l.c.〔Ｋ〕Ｒｆ０．４１の
〔２‐（４‐ブロモブトキシ）エチル〕ベンゼン（２．
８５ｇ）。
【００６９】中間体３３ １，５‐ジブロモペンタン（１１．３ｇ）およびベンゼ
ンエタノール（２ｇ）からT.l.c.〔Ｋ〕Ｒｆ０．４６の
〔２‐〔（５‐ブロモペンチル）オキシ〕エチル〕ベン
ゼン（３．８ｇ）。
【００７０】中間体３４ １，５‐ジブロモペンタン（１０．２ｇ）およびベンゼ
ンプロパノール（２ｇ）からT.l.c.〔Ｋ〕Ｒｆ０．４４
の〔３‐〔（５‐ブロモペンチル）オキシ〕プロピル〕
ベンゼン（２．８ｇ）。
【００７１】中間体３５ 〔４‐〔（５‐ブロモペンチル）オキシ〕ブチル〕ベン
ゼン ４‐フェニルブタノール（５．８０ｇ）が、１，５‐ジ
ブロモペンタン（５２ml）および５ＮＮａＯＨ溶液（５
０ml）中で攪拌され、そして重硫酸テトラブチルアンモ
ニウム（０．８７ｇ）が添加され、そして反応混合物
は、室温で７２時間攪拌された（４２時間後、ＮａＯＨ
層は、新鮮な溶液によって取り替えられた）。２層は分
離され、そして水相は、ＥＲ（３×５０ml）で抽出され
た。一緒にされた有機相は、乾燥され（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、そして蒸発されて透明液体を与えた。過剰の
１，５‐ジブロモペンタンは、６０°、１．００Ｈｇで
の蒸留によって除去された。残留物は、標記化合物が得
られるまでＣＸを溶離剤として使用してシリカ（７０〜
２３０メッシュ、３０ｇ）のカラム上で、ＥＲを徐々に
増量しながらクロマトグラフに付した。それは、蒸発時
に、無色の油（３．２６ｇ）を与えた。T.l.c.（ＣＸ−
ＥＲ（９９：１））Ｒｆ０．１５。
【００７２】中間体３６ １‐〔２‐〔（６‐ブロモヘキシル）オキシ〕エチル〕
‐４‐メトキシベンゼン ４‐メトキシベンゼンエタノール（５．０ｇ）および
１，６‐ジブロモヘキサン（２３．７ｇ）が、室温にお
いて重硫酸テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウム（０．９４
ｇ）および１２．５Ｍ水性ＮａＯＨ（３０ml）と一緒に
１６時間迅速に攪拌された。混合物は、Ｈ２Ｏ（１２５
ml）で希釈され、ＥＲ（３×１５０ml）で抽出され、そ
して一緒にされた有機抽出物は、順次Ｈ２Ｏ（１２５m
l）、ＢＲ（１２５ml）で洗浄され、乾燥され、そして
蒸発されて油（２４．６ｇ）を与えた。油は、ＥＲ−Ｃ
Ｘで溶離する（０：１００→４：９６）〔ＦＣＳ〕によ
って精製されて無色の油（８．３０ｇ）として標記化合
物を与えた。T.l.c.（ＣＸ−ＥＲ（４０：１））Ｒｆ
０．３３。
【００７３】中間体３７ ７‐〔２‐（フェニルエトキシ）〕‐２‐ヘプタノン ＥＲ（１５ml）中の中間体３３（２．０ｇ）の溶液が、
マグネシウム（０．１８ｇ）に一滴ずつ添加された。混
合物は、１時間還流され、冷却され、そして−７８°で
４０分間でＥＲ（１０ml）中の無水酢酸（１．４ｇ）に
添加された。懸濁液は、−７８°で２時間攪拌され、−
１０°に加温され、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０m
l）で処理された。混合物は、ＥＲ（２×２５ml）で抽
出され、そして抽出物は、５％ＮａＯＨ（２０ml）、Ｂ
Ｒ（２０ml）で洗浄された。乾燥抽出物は、蒸発され、
そして残留物は、シリカ（１００ml）のカラム〔Ｌ〕上
で精製されて無色の油（０．７０ｇ）して標記化合物を
与えた。T.l.c.〔Ｌ〕Ｒｆ０．２５。
【００７４】中間体３８ 中間体３５（３．０ｇ）および無水酢酸（２ｇ）から７
‐〔４‐（フェニルブトキシ）〕‐２‐ヘプタノン
（１．１５ｇ）。T.l.c.〔Ｌ〕Ｒｆ０．２５。
【００７５】中間体３９ 中間体４５（３．５ｇ）および無水酢酸（２．６ｇ）か
ら６‐（３‐フェニルプロポキシ）‐２‐ヘキサノン
（１．３ｇ）。T.l.c.〔Ｌ〕Ｒｆ０．２５。
【００７６】中間体４０ 中間体２７（３．０ｇ）および無水酢酸（２．３ｇ）か
ら６‐（４‐フェニルブトキシ）‐２‐ヘキサノン
（１．３ｇ）。T.l.c.〔Ｌ〕Ｒｆ０．３５。
【００７７】中間体４１ 中間体３３（７．０ｇ）および無水プロピオン酸（６．
５３ｇ）から８‐（２‐フェニルエトキシ）‐３‐オク
タノン（４．３５ｇ）。T.l.c.（ＣＸ−ＥＲ７：１）Ｒ
ｆ０．２２。
【００７８】中間体４２ 中間体３３（５．０ｇ）および無水酪酸（６．７５ｇ）
から９‐（２‐フェニルエトキシ）‐４‐ノナノン
（２．２５ｇ）。T.l.c.〔Ｂ〕Ｒｆ０．２。
【００７９】中間体４３ 中間体４６（６．０ｇ）および無水酢酸（４．２ｇ）か
ら沸点１７２°／０．７Torrの７‐〔２‐（４‐フルオ
ロフェニル）エトキシ〕‐２‐ヘプタノン（１．８８
ｇ）。
【００８０】中間体４４ 中間体４７（５．５ｇ）および無水酢酸（３．６６ｇ）
から７‐〔３‐（４‐メトキシフェニル）プロポキシ〕
‐２‐ヘプタノン（２．１７ｇ）。T.l.c.〔Ｆ〕Ｒｆ
０．１８。
【００８１】中間体４５ 〔〔３‐（４‐ブロモブトキシ）〕プロピル〕ベンゼン ３‐フェニルプロパノール（２ｇ）、重硫酸テトラブチ
ルアンモニウム（０．５ｇ）、１，４‐ジブロモブタン
（９．５ｇ）および５０％ＮａＯＨ（１１ml）の混合物
が、室温で２２時間攪拌され、Ｈ２Ｏ（２５０ml）で希
釈され、そしてＥＲ（２５０ml）で抽出された。有機相
は、順次Ｈ２Ｏ（２５０ml）、ＢＲ（２５０ml）で洗浄
され、乾燥され、そして減圧下で蒸発されて無色の油を
与えた。ＣＸで溶離した後〔Ｋ〕で溶離する〔ＦＣＳ〕
〔１２０ｇ〕によって精製した結果、無色の油（２．７
２ｇ）として標記化合物を得た。T.l.c.〔ＣＸ−ＥＡ
１：９〕Ｒｆ０．５１。
【００８２】中間体４６ １‐〔２‐〔（５‐ブロモペンチル）オキシ〕エチル〕
‐４‐フルオロベンゼン ４‐フルオロベンゼンエタノール（１０．０ｇ）、１，
５‐ジブロモペンタン（２９ml）、硫酸水素テトラ‐ｎ
‐ブチルアンモニウム（３．２ｇ、９ミリモル）、およ
び水性１２．５ＭＮａＯＨ（１０９ml）が、室温で一夜
強烈に攪拌された。混合物は、Ｈ２Ｏ（４００ml）で希
釈され、ＥＲ（３×２００ml）で抽出され、そして一緒
にされた有機抽出物は、蒸発された。残留油は、ＣＸ−
ＥＲ（１００：０→１００：６）で溶離する〔ＦＣＳ〕
によって精製されて無色の油（１４．３７ｇ）として標
記化合物を与えた。T.l.c.（ＥＲ−ＣＸ１９：１）Ｒｆ
０．２２。
【００８３】中間体４７ １‐〔３‐〔（５‐ブロモペンチル）オキシ〕プロピ
ル〕‐４‐メトキシベンゼン ４‐メトキシベンゼンプロパノール（７．５ｇ）および
１，５‐ジブロモペンタン（３０．５ｇ）が、室温にお
いて重硫酸テトラ‐ｎ‐ブチルアンモニウム（１．０２
ｇ）および１２．５Ｍ水性ＮａＯＨ（３６ml）と一緒に
１６時間迅速に攪拌された。混合物は、Ｈ２Ｏ（１７０
ml）で希釈され、ＥＲ（３×２００ml）で抽出され、そ
して一緒にされた有機抽出物は、順次Ｈ２Ｏ（１７０m
l）、ＢＲ（１７０ml）で洗浄され、乾燥され、そして
蒸発されて油（３４．８ｇ）を与えた。油は、ＥＲ−Ｃ
Ｘ（０：１００→４：９６）で溶離する〔ＦＣＳ〕によ
って精製されて無色の油（８．８３ｇ）として標記化合
物を与えた。T.l.c.（ＣＸ−ＥＲ７９：１）Ｒｆ０．
１。
【００８４】中間体４８ １，１‐ジメチル‐５‐（３‐フェニルプロポキシ）‐
２‐ペンチンアミン １，１‐ジメチルプロパルギルアミン（８．５ｇ）が、
液体アンモニア（１００ml）中のリトアミド〔リチウム
（１．７ｇ）から〕の懸濁液に−３３°で一滴ずつ添加
された。混合物は、９０分間攪拌され、そしてＥＲ（３
０ml）中の〔３‐（２‐ブロモエトキシ）プロピル〕ベ
ンゼン（２１．５ｇ）の溶液が一滴ずつ添加された。懸
濁液は、４時間攪拌され、そしてアンモニアは、一夜蒸
発させられた。残留物は、Ｈ２Ｏ（１００ml）で処理さ
れ、そしてＥＲ（３×１００ml）で抽出された。乾燥抽
出物は蒸発され、そして残留物は蒸留されて沸点１６０
〜１６５°／０．２mmＨｇの無色の油（３．０ｇ）とし
て標記化合物を与えた。T.l.c.（ＥＲ）Ｒｆ０．３。
【００８５】中間体４９ α１‐〔〔〔１，１‐ジメチル‐５‐（３‐フェニルプ
ロポキシ）‐２，Ｅ‐ペンテニル〕アミノ〕メチル〕‐
４‐ヒドロキシ‐１，３‐ベンゼンジメタノール ＥＡ（５０ml）中の５‐（ブロモアセチル）‐２‐ヒド
ロキシ安息香酸メチル（３．３ｇ）、中間体４８（２．
９ｇ）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン
（１．５５ｇ）の溶液が、３時間還流され、濾過され、
そして蒸発された。残留物は、ＥＲ（５０ml）に溶解さ
れ、濾過され、そして窒素下、０°で、ＥＲ（１００m
l）中のＬｉＡｌＨ４（２ｇ）の懸濁液に一滴ずつ添加
された。混合物は、０°で１時間、室温で１時間攪拌さ
れ、そしてＨ２Ｏ（１０ml）で慎重に処理された。混合
物は、塩酸（２Ｍ）でｐＨ１に酸性化され、そして固体
ＫＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化された。ＥＲ層は、デカ
ンテーションされ、そして水性スラリーは、ＣＨＣｌ３
（３×５００ml）で抽出された。乾燥抽出物は、蒸発さ
れてオレンジ色の油を残した。油は、ＥＡ‐メタノール
‐トリエチルアミン（９３：７：１）で溶離されるシリ
カ（３００ml）のカラム上で精製されて、融点１０８〜
１０９°の白色の固体（０．８８ｇ）として標記化合物
を与えた。T.l.c.〔Ｍ〕Ｒｆ０．２５。
【００８６】中間体５０ １，１‐ジメチル‐７‐（２‐フェニルエトキシ）ヘプ
タン酸 ＨＸ（１．６Ｍ；１７２ml）中のｎ‐ブチルリチウム
が、−７８°で窒素下でＴＨＦ（４０ml）中のジイソプ
ロピルアミン（２７．５ｇ）に一滴ずつ添加された。混
合物は、０°に加温され、４５分間攪拌され、そしてイ
ソ酪酸（１２．０ｇ）が、一滴ずつ添加された。得られ
た懸濁液は、室温で４時間攪拌され、そして中間体３３
（２５．０ｇ）が、一滴ずつ添加された。混合物は、室
温で１６時間攪拌され、塩酸（２Ｍ；３５０ml）でゆっ
くり処理され、そしてＥＲ（２×２５０ml）で抽出され
た。乾燥抽出物は、蒸発され、そして残留物は、シリカ
（メルク９３８５；３００ml）のカラム〔Ｂ〕上で精製
されて無色の油（１７．０ｇ）として標記化合物を与え
た。T.l.c.〔Ｌ〕Ｒｆ０．３５。
【００８７】中間体５１ １，１‐ジメチル‐６‐（２‐フェニルエトキシ）ヘキ
シルカルバミド酸のフェニルメチルエステル アセトン（１０ml）中のクロロギ酸エチル（３．２６
ｇ）が、アセトン（１００ml）およびＨ２Ｏ（１０ml）
中の中間体５０（８．０ｇ）およびトリエチルアミン
（３．０３ｇ）の溶液に０°で添加された。混合物は、
０°で４０分間攪拌され、そしてＨ２Ｏ（２５ml）中の
ナトリウムアジド（２．２５ｇ）が、一滴ずつ添加され
た。得られた懸濁液は、室温で３０分間攪拌され、Ｈ２
Ｏ（２００ml）で希釈され、そしてトルエン（２×２０
０ml）で抽出された。乾燥された（Ｎａ２ＳＯ４）抽出
物は、半分の容量に蒸発され、７０〜８０°で２時間加
熱され、そしてトルエンが、減圧下で除去された。ベン
ジルアルコール（２０ml）中の生成イソシアネートは、
８０〜８３°で６０時間加熱され、そしてベンジルアル
コールは、減圧下（１Torr）で除去された。残留物は、
ＣＸ−ＥＲ（１７：３）で溶離されるシリカ（メルク９
３８５；３００ml）のカラム中で精製されて、無色の油
（７．４５ｇ）として標記化合物を与えた。T.l.c.
〔Ｌ〕Ｒｆ０．２５。
【００８８】中間体５２ １，１‐ジメチル‐６‐（２‐フェニルエトキシ）ヘキ
サンアミン エタノール（１００ml）中の中間体５１（６．８ｇ）の
溶液が、木炭上の１０％パラジウム（０．５ｇ）上で４
０分間水素添加され、濾過され、そして蒸発されて無色
の油（４．３ｇ）として標記化合物を与えた。
【００８９】中間体５３ ５‐〔２‐（ジメチルアミノ）‐１‐ヒドロキシエチ
ル〕‐２‐（フェニルメトキシ）安息香酸メチル ジメチルアミン（エタノール中３３％、１５６ml）が、
無水エタノール（１リットル）およびＴＨＦ（１リット
ル）中の５‐（ブロモアセチル）‐２‐（フェニルメト
キシ）安息香酸メチル（１０５．８ｇ）の攪拌懸濁液に
添加された。得られた溶液は、室温で２時間攪拌され、
ＮａＢＨ４（２５ｇ）で処理され、そして室温で一夜攪
拌された。溶媒が真空下で除去され、そしてＨ２Ｏ（５
００ml）が、残留物に添加された。混合物は、ＥＡ（２
×５００ml）で抽出され、一緒にされた抽出物は、Ｈ２
Ｏ、ＢＲで洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、そし
て真空下で濃縮された。生成物は、ＥＡ‐メタノール‐
トリエチルアミン（８０：２０：１）で溶離される〔Ｆ
ＣＳ〕によって２回精製されて、融点７９〜８１°の淡
黄褐色の固体（５９．８ｇ）として標記化合物を与え
た。
【００９０】中間体５４ （Ｒ）‐メチル５‐〔２‐（ジメチルアミノ）‐１‐ヒ
ドロキシエチル〕‐２‐（フェニルメトキシ）ベンゾエ
ート〔Ｓ‐（Ｒ☆，Ｒ☆）‐２，３‐ビス〔（４‐メチ
ルベンゾイル）オキシ〕ブタンジオエート（１：１）
（塩） 熱メタノール（２５０ml）中の中間体５３（５０ｇ）
が、熱メタノール（２５０ml）中の（−）‐ジ‐ｐ‐ト
ルオイル酒石酸一水和物（６０ｇ）と混合された。得ら
れた沈殿は、濾過によって捕集され、そしてメタノール
（２５ml／ｇ）から３回再結晶されて白色の針状晶（１
６．４ｇ）として標記化合物を与えた。融点１６９〜１
７０°、〔α〕18.2° Ｄ−１０３．３°（ＣＨ３ＯＨ中
Ｃ０．５１）。
【００９１】中間体５５ （Ｒ）‐５‐〔２‐（ジメチルアミノ）‐１‐ヒドロキ
シエチル〕‐２‐（フェニルメトキシ）安息香酸メチル 中間体５４（１６．４ｇ）は、ＥＡ（１７５ml）とＨ２
Ｏ（１７５ml）中の６Ｎ水酸化アンモニウム（８．４m
l）との間で分配された。有機層は、８％ＮａＨＣＯ３
（２×１００ml）、ＢＲで洗浄され、乾燥され（Ｎａ２
ＳＯ４）、そして真空下で濃縮されて粘稠油（７．９
ｇ）として標記化合物を与えた。T.l.c.（ＥＡ‐メタノ
ール‐トリエチルアミン８０：２０：１）Ｒｆ＝０．２
３。
【００９２】中間体５６ （Ｒ）‐β‐ヒドロキシ‐３‐（メトキシカルボニル）
‐Ｎ，Ｎ，Ｎ‐トリメチル‐４‐（フェニルメトキシ）
ベンゼンエタンアミニウムヨウ化物 アセトン（５５ml）中の中間体５５（７．８５ｇ）およ
びヨウ化メチル（１７．５ml）が、還流において窒素下
で３時間攪拌された。アセトンが、真空下で除去され、
そしてＣＨＣｌ３（１００ml）が、残留物に添加され
た。得られた沈殿は、濾過によって捕集され、そして真
空下で乾燥された（１２．２ｇ）。メタノールからの再
結晶は、融点８５〜１２０°、〔α〕20.2 Ｄ−３０．２
°（ＤＭＳＯ中Ｃ０．７）の黄白色の固体（４．５ｇ）
して標記化合物を与えた。
【００９３】中間体５７ （Ｒ）‐５‐オキシラニル‐２‐（フェニルメトキシ）
安息香酸メチル 乾燥アセトニトリル（２００ml）中の中間体５６の加温
懸濁液が、テトラメチルアンモニウムフルオリド‐ビ‐
メタノール溶媒和物（５．５ｇ）で処理され、そして留
出物を連続的に除去しながら還流で２．５時間攪拌され
た。冷却反応混合物は、濾過され、そして濾液は、真空
下で半固体に濃縮された。乾燥ＥＲ（１００ml）が添加
され、そして混合物は再濾過された。濾液は、油に濃縮
され、この油は、ＣＸ‐ＥＡ‐トリエチルアミン８０：
２０：１で溶離する〔ＦＣＳ〕によって精製されて無色
の油（１．９８ｇ）として標記化合物を与えた。〔α〕
23 .3° Ｄ＋１９．９°（ベンゼン中Ｃ０．８６）、T.l.
c.（ＣＸ‐ＥＡ‐トリエチルアミン８０：２０：１）Ｒ
ｆ＝０．１４。
【００９４】中間体５８ （Ｒ）‐５〔１‐ヒドロキシ‐２〔（フェニルメチル）
〔６‐（３‐フェニルプロポキシ）ヘキシル〕アミノ〕
エチル〕‐２‐（フェニルメトキシ）安息香酸メチル メタノール（５０ml）中の中間体５７（１．９ｇ）およ
び中間体２２の遊離塩基（２．１７ｇ）が、還流におい
て窒素下で６時間攪拌された。溶媒は真空下で除去さ
れ、そして残留油はＣＸ‐ＥＡ‐トリエチルアミン７
５：２５：１で溶離する〔ＦＣＳ〕によって精製され
て、淡黄色の油（２．１ｇ）として標記化合物を与え
た。〔α〕26° Ｄ−６２．４°（ＣＨＣｌ３中Ｃ０．７
４）、T.l.c.（ＣＸ‐ＥＡ‐トリエチルアミン８０：２
０：１）Ｒｆ＝０．１２。
【００９５】中間体５９ （Ｒ）‐β‐ヒドロキシ‐３‐（メトキシカルボニル）
‐Ｎ，Ｎ，Ｎ‐トリメチル‐４‐（フェニルメトキシ）
ベンゼンエタンアミニウムヨウ化物 アセトン（５５ml）中の中間体５５（７．８５ｇ）およ
びヨウ化メチル（１７．５ml）が、還流において窒素下
で３時間攪拌された。アセトンが真空下で除去され、そ
してＣＨＣｌ３（１００ml）が残留物に添加された。得
られた沈殿は、濾過によって捕集され、そして真空下で
乾燥された（１２．２ｇ）。メタノールから再結晶し
て、融点８５〜１２０°、〔α〕20.2 Ｄ−３２．２°
（ＤＭＳＯ中Ｃ０．７）の黄白色の固体（４．５ｇ）と
して標記化合物を得た。
【００９６】中間体６０ （Ｒ）‐５‐オキシラニル‐２‐（フェニルメトキシ）
安息香酸メチル 乾燥アセトニトリル（２００ml）中の中間体５９の加温
懸濁液が、テトラメチルアンモニウムフルオリド‐ビ‐
メタノール溶媒和物（５．５ｇ）で処理され、そして留
出物を連続的に除去しながら還流において２．５時間攪
拌された。冷却反応混合物は、濾過され、そして濾液
は、真空下で半固体に濃縮された。乾燥ＥＲ（１００m
l）が添加され、そして混合物は再濾過された。濾液
は、油に濃縮され、この油はＣＸ‐ＥＡ‐トリエチルア
ミン８０：２０：１で溶離する〔ＦＣＳ〕によって精製
されて、無色の油（１．９８ｇ）として標記化合物を与
えた。〔α〕23.3° Ｄ＋１９．９°（ベンゼン中Ｃ０．
８６）。T.l.c.（ＣＸ‐ＥＡ‐トリエチルアミン８０：
２０：１）Ｒｆ＝０．１４。
【００９７】中間体６１ （Ｒ）‐５‐〔１‐ヒドロキシ‐２‐〔（フェニルメチ
ル）〔６‐（３‐フェニルプロポキシ）ヘキシル〕アミ
ノ〕エチル〕‐２‐（フェニルメトキシ）安息香酸メチ
ル メタノール（５０ml）中の中間体６０（１．９ｇ）およ
び中間体６３の遊離塩基（２．１７ｇ）が、還流におい
て窒素下で６時間攪拌された。溶媒は真空下で除去さ
れ、そして残留油はＣＸ‐ＥＡ‐トリエチルアミン７
５：２５：１で溶離する〔ＦＣＳ〕によって精製され
て、淡黄色の油（２．１ｇ）として標記化合物を与え
た。〔α〕26° Ｄ−６２．４°（ＣＨＣｌ３中Ｃ０．７
４）。T.l.c.（ＣＸ‐ＥＡ‐トリエチルアミン８０：２
０：１）Ｒｆ＝０．１２。
【００９８】中間体６２ （Ｒ）‐（−）‐４‐（フェニルメトキシ）‐α１‐
〔〔（フェニルメチル）〔６‐（３‐フェニルプロポキ
シ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼンジ
メタノール 乾燥ＴＨＦ（４０ml）中の中間体６１（２．０ｇ）が、
室温において窒素下で乾燥ＴＨＦ（４０ml）中のＬｉＡ
ｌＨ４（３００mg）の攪拌懸濁液に添加された。反応混
合物は、油浴に入れられ、８０°に予熱され、そして還
流において５分間攪拌された。冷却混合物は、Ｈ２Ｏ
（４０ml）、ＥＲ（４０ml）で慎重に処理された。相は
分離され、そして水相はＥＲ（５０ml）で再抽出され
た。一緒にされた有機相は、Ｈ２Ｏ、ＥＲで洗浄され、
乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮され
た。溶離剤としてＣＸ‐ＥＡ‐トリエチルアミン６６：
３３：１を使用する〔ＦＣＳ〕により、透明無色の油
（１．７０ｇ）として標記化合物を得た。〔α〕21 Ｄ−
６４．６°（ＣＨＣｌ３中Ｃ０．６）、T.l.c.（ＣＸ‐
ＥＡ‐トリエチルアミン６６：３３：１）Ｒｆ＝０．１
５。
【００９９】中間体６３ 臭化水素酸Ｎ‐〔６‐（３‐フェニルプロポキシ）ヘキ
シル〕ベンゼンメタンアミン 中間体５（３１７ｇ）が、１１５〜１２５°の温度にお
いて攪拌下窒素下でベンジルアミン（１１１６ml）に添
加された。過剰のベンジルアミンは、減圧下での蒸留に
よって除去された。残留物はメチルイソブチルケトン
（１２８０ml）で処理され、温度は５０°に調整され、
そしてＨ２Ｏ（８００ml）中の４７％ｗ／ｖ臭化水素酸
（１１５ml）が５０〜５５°で添加された。水相は除去
され、そして有機溶液は、５０°において水（３×８０
０ml）で洗浄された。減圧下での蒸留によって溶媒を除
去し、プロパン‐２‐オールから残留物を結晶化して、
融点１３５〜１３６°の臭化水素酸塩（３１８ｇ）を得
た。
【０１００】例１ ４‐ヒドロキシ‐α１‐〔〔〔６‐（２‐フェニルエト
キシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼン
ジメタノール水和物 中間体１（０．９３ｇ）、中間体２（１．６ｇ）、ピリ
ジン（１ml）およびＤＭＦ（２５ml）の混合物が、室温
で２週間放置された。得られた溶液は蒸発され、そして
残留物はシリカ（メルク９３８５；２５０ml）のカラム
〔Ｉ〕上で精製されて黄色の油を得た。油はＥＲで摩砕
されて、融点８９〜９１°のクリーム固体（０．２０
ｇ）として標記化合物を与えた。T.l.c.〔Ｍ〕Ｒｆ０．
１。
【０１０１】例２ ４‐ヒドロキシ‐α１‐〔〔〔６‐（４‐フェニルブト
キシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼン
ジメタノール 中間体１（８．９ｇ）、ヨウ化カリウム（４．０ｇ）、
トリエチルアミン（５ml）およびＤＭＦ（２５０ml）の
７０°の溶液が、中間体３（７．５ｇ）で少しずつ処理
された。溶液は６５〜７０°で１時間加熱され、そして
ＤＭＦが減圧下で除去された。残留物はＨ２Ｏ（２００
ml）で処理され、そして得られた乳濁液はＥＡ（３×３
００ml）で抽出された。一緒にされた抽出物は、Ｈ２Ｏ
（２×５０ml）、ＢＲ（５０ml）で洗浄され、乾燥さ
れ、そして蒸発された。残留物をＥＲ／１０％ＥＡ（２
００ml）で１６時間摩砕すると懸濁液が得られ、この懸
濁液から標記化合物が融点７５．５〜７６．５°の白色
の固体（２．６ｇ）として捕集された。T.l.c.〔Ｍ〕Ｒ
ｆ０．２。
【０１０２】例３ ４‐ヒドロキシ‐α１‐〔〔〔６‐（４‐フェニルブト
キシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼン
ジメタノール安息香酸塩 ＥＡ（５ml）中の例２（２．３ｇ）の化合物の４０°の
溶液が、ＥＡ（５ml）中の安息香酸（０．７ｇ）の４０
°の溶液に添加された。溶液は０°に冷却され、そして
ＥＡは得られた固体からデカンテーションされた。固体
はＥＲ（３×５ml）で洗浄され、そしてＥＡから再結晶
されて融点１１７〜１１７．５°の白色の固体として標
記化合物を与えた。
【０１０３】例４ ４‐ヒドロキシ‐α１‐〔〔〔６‐（４‐フェニルブト
キシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼン
ジメタノール２‐ヒドロキシベンゾエート（塩） 加温イソプロパノール（１０ml）中の２‐ヒドロキシ安
息香酸（０．８３ｇ）の溶液が、イソプロパノール（１
０ml）中の例２の化合物（２．５０ｇ）に添加された。
混合物は室温で一夜熟成され、次いで生成物は捕集さ
れ、イソプロパノール（３×５ml）で洗浄され、そして
真空下で６０°において乾燥されて融点１３４〜１３５
°の無色の固体として標記塩を与えた。
【０１０４】以下の塩（例５〜８）は、同様の方法で例
２の化合物から調製された。
【０１０５】例５ ４‐ヒドロキシ‐α１‐〔〔〔６‐４‐（フェニルブト
キシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル‐１，３‐ベンゼンジ
メタノール４‐クロロベンゾエート（塩） 生成物は１１７〜１１９°で溶融し、部分的に再固化
し、そして１３４°で再溶融した。
【０１０６】例６ 融点１３６．５〜１３８°の４‐ヒドロキシ‐α１‐
〔〔〔６‐（４‐フェニルブトキシ）ヘキシル〕アミ
ノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼンジメタノール４‐ヒド
ロキシベンゾエート（塩）例７ 融点１３７〜１３８°の４‐ヒドロキシ‐α１‐
〔〔〔６‐（４‐フェニルブトキシ）ヘキシル〕アミ
ノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼンジメタノール１‐ヒド
ロキシ‐２‐ナフタレンカルボキシレート（塩）例８ 融点１３５〜１３７°の４‐ヒドロキシ‐α１‐
〔〔〔６‐（４‐フェニルブトキシ）ヘキシル〕アミ
ノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼンジメタノール３‐ヒド
ロキシ‐２‐ナフタレンカルボキシレート（塩）例９ ４‐ヒドロキシ‐α１‐〔〔〔６‐（４‐フェニルブト
キシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼン
ジメタノールサルフェート（２：１）（塩） 硫酸（９８％ｗ／ｗ、６１３mg）がエタノール（１０m
l）に添加され、そして溶液の一部分（５．２ml）が、
エタノール（１０ml）中の例２の化合物の塩基（２．５
ｇ）の加温溶液に添加された。開口フラスコ中で２４時
間放置すると、溶液は白色の針状晶を析出し、この針状
晶は濾取され、エタノール（２×５ml）で洗浄され、そ
して５０°において真空下で乾燥されて融点１１７．５
〜１１９．５°の標記塩（１．８９ｇ）を与えた。
【０１０７】例１０ ４‐ヒドロキシ‐α１‐〔〔〔６‐（３‐フェニルプロ
ポキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼ
ンジメタノール 中間体１（０．８４ｇ）、中間体５（１．０ｇ）、Ｎ，
Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（０．７０６ｇ、０．
９５ml）およびＤＭＦ（７．３ml）の混合物が、８０°
で１時間加熱された。褐色の透明溶液は、Ｈ２Ｏ（７５
ml）で希釈され、２Ｎ塩酸でｐＨ４に酸性化され、次い
で固体ＫＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化された。曇った水
相は、ＥＡ（２×７５ml）で抽出され、そして一緒にさ
れた抽出物は、順次Ｈ２Ｏ（７５ml）、ＢＲ（３５ml）
で洗浄された。一緒にされた乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）抽出
物は蒸発され、そして残留油は〔ＦＣＳ〕〔Ｉ〕によっ
て精製されて、ＥＲ（２５ml）での摩砕後に融点７７〜
７８°の白色の固体として標記化合物（０．２７９ｇ）
を与えた。T.l.c.〔Ｉ〕Ｒｆ０．１３。
【０１０８】例１１ ４‐ヒドロキシ‐α１‐〔〔〔６‐（３‐フェニルプロ
ポキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼ
ンジメタノール、サルフェート（２：１）塩 エタノール（５ml）中の濃硫酸（０．３ｇ）の溶液が、
エタノール（１０ml）中の例１０の塩基（２．４ｇ）の
加温溶液に添加された。標記塩は、融点１１１〜１１２
°の白色の固体（１．９ｇ）として沈殿した。
【０１０９】例１２ ４‐ヒドロキシ‐α１‐〔〔〔６‐〔４‐（２‐メトキ
シフェニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐
１，３‐ベンゼンジメタノール 中間体６（２．０ｇ）が、ＤＭＦ（５０ml）中の中間体
１（２．１３ｇ）、トリエチルアミン（５ml）、および
ヨウ化カリウム（０．９５ｇ）の７０°の溶液に一滴ず
つ添加された。溶液は、７０〜７５°で１時間加熱さ
れ、そしてＨ２Ｏ（８００ml）に添加された。得られた
乳濁液は、ＥＡ（３×２００ml）で抽出され、そして乾
燥抽出物は蒸発されてオレンジ色の油を残した。油はシ
リカ（１５０ml）のカラム〔Ｉ〕上で精製されて無色の
油を残した。この油は、ＥＡから結晶されて融点５２〜
５４°の黄白色の固体（０．８０ｇ）として標記化合物
を与えた。T.l.c.〔Ｍ〕Ｒｆ０．２。
【０１１０】例１３ ４‐ヒドロキシ‐α１‐〔〔〔４‐〔（６‐フェニルヘ
キシル）オキシ〕ブチル〕アミノ〕メチル〕‐１，３‐
ベンゼンジメタノール 中間体１１（１．０ｇ）が、ＤＭＦ（３０ml）中の中間
体１（１．２ｇ）およびトリエチルアミン（２ml）の溶
液に６０°で一滴ずつ添加された。溶液は６０〜７０°
で４時間攪拌され、そしてＨ２Ｏ（５００ml）に添加さ
れた。得られた乳濁液はＥＡ（３×１５０）で抽出さ
れ、そして乾燥抽出物は蒸発されて褐色の油を残した。
油はシリカ（メルク９３８５；１５０ml）のカラム
〔Ｉ〕上で精製されて黄色のゴムを残した。ゴムはＥＡ
‐メタノール（９３：７）で溶離されるシリカ（メルク
９３８５、５０ml）のカラム上で再精製されて無色の油
を残した。ＥＲ（１０ml）で油を摩砕すると、融点７５
〜７７°の白色の固体（０．０７ｇ）として標記化合物
が得られた。T.l.c.〔Ｍ〕Ｒｆ０．１５。
【０１１１】例１４ α１‐〔〔〔６‐〔２‐（２，６‐ジメチルフェニル）
エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐４‐ヒドロキ
シ‐１，３‐ベンゼンジメタノール１／２水和物 中間体１２（２．０ｇ）が、ＤＭＦ（６０ml）中の中間
体１（２．３４ｇ）、ヨウ化カリウム（０．９ｇ）およ
びトリエチルアミン（４ｇ）の溶液に６０°で一滴ずつ
添加された。溶液は６０〜７０°で１時間攪拌され、そ
してＨ２Ｏ（８００ml）に添加された。乳濁液は蒸発さ
れて黄色の油を残した。シリカ（１００ml）のカラム
〔Ｉ〕上で油を精製すると、無色の油が得られた。この
油をＥＲ（２５ml）で摩砕すると、白色の固体が得ら
れ、この固体をＥＡから結晶させると融点８３〜８６°
の白色の固体（０．４３ｇ）として標記化合物が得られ
た。T.l.c.〔Ｍ〕Ｒｆ０．１５。
【０１１２】以下の化合物は、例１０の場合に記載の方
法と同様の方法で、中間体１および下表に示された他の
中間体から調製された。
【０１１３】例１５ ４‐ヒドロキシ‐α１‐〔〔〔６‐〔４‐（４‐メトキ
シフェニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐
１，３‐ベンゼンジメタノール例１６ ４‐ヒドロキシ‐α１‐〔〔〔５‐〔（５‐フェニルペ
ンチル）オキシ〕ペンチル〕アミノ〕メチル〕‐１，３
‐ベンゼンジメタノール例１７ α１‐〔〔〔６‐〔２‐（４‐クロロフェニル）エトキ
シ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐４‐ヒドロキシ‐
１，３‐ベンゼンジメタノール例１８ α１‐〔〔〔６‐〔３‐（４‐フルオロフェニル）プロ
ポキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐４‐ヒドロキシ
‐１，３‐ベンゼンジメタノール例１９ ４‐ヒドロキシ‐α１‐〔〔８‐〔（２‐フェニルエト
キシ）オクチル〕アミノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼン
ジメタノール例２０ ４‐ヒドロキシ‐α１‐〔〔〔６‐〔（５‐フェニルペ
ンチル）オキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐１，３
‐ベンゼンジメタノール例 ２１ α1 ‐〔〔〔６‐〔２‐（４‐エチルフェニル）エトキ
シ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐４‐ヒドロキシ‐
１，３‐ベンゼンジメタノール例 ２２ ４‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔７‐（３‐フェニルプロ
ポキシ）ヘプチル〕アミノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼ
ンジメタノール例 ２３ α1 ‐〔〔〔６‐〔４‐（１，３‐ベンゾジオキソール
‐５‐イル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐
４‐ヒドロキシ‐１，３‐ベンゼンジメタノール例 ２４ α1 ‐〔〔〔６‐〔２‐（３‐クロロフェニル）エトキ
シ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐４‐ヒドロキシ‐
１，３‐ベンゼンジメタノール例 ２５ ４‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔６‐（フェニルメトキ
シ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼンジ
メタノール例 ２６ α1 ‐〔〔〔６‐〔３‐（２‐フルオロフェニル）プロ
ポキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐４‐ヒドロキシ
‐１，３‐ベンゼンジメタノール例 ２７ ４‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔（４‐フェニルブトキ
シ）ブチル〕アミノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼンジメ
タノール例 ２８ ４‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔〔４‐（５‐フェニルペ
ンチル）オキシ〕ブチル〕アミノ〕メチル〕‐１，３‐
ベンゼンジメタノール例 ２９ ４‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔７‐〔（２‐フェニルエト
キシ）ヘプチル〕アミノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼン
ジメタノール例 ３０ α1 ‐〔〔〔５‐〔２‐（４‐エチルフェニル）エトキ
シ〕ペンチル〕アミノ〕メチル〕‐４‐ヒドロキシ‐
１，３‐ベンゼンジメタノール例 ３１ ４‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔６‐〔２‐（４‐メチル
フェニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル‐１，
３‐ベンゼンジメタノール例 ３２ ４‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔４‐（２‐フェニルエト
キシ）ブチル〕アミノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼンジ
メタノール例 ３３ ４‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔５‐（２‐フェニルエト
キシ）ペンチル〕アミノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼン
ジメタノール塩酸塩例 ３４ ４‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔５‐（３‐フェニルプロ
ポキシ）ペンチル〕アミノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼ
ンジメタノール塩酸塩
【０１１４】 例 中 間 体 クロマトグラフィー溶離剤 融 点 （℃） ＥＡ‐メタノール‐ＮＥｔ3 15 １３ ９０：１０：１* ８１−８２ 16 １４ ８５：１５：１* ６６−６７ 17 １５ ８９：１０：１ ８９−９１ 18 １６ ８９：１０：１ ６３−６７ 19 １７ クロマトグラフィーなし ９７−９９ 20 １８＋ＫＩ ８９：１０：１ ７５−７７ 21 １９＋ＫＩ ８９：１０：１ ９６−９９ 22 ２０ ８９：１０：１ ７２−７５ 23 ２１ ４： １：０* ６８−７０ 24 ２２ ８９：１０：１ ７６−７８ 25 ＋ ７９：２０：１ ６９−７０ 26 ２３ ８９：１０：１ ７９−８１ 27 ２７ ３： １：０* ６３−６８ 28 ２８ ７：１０：１ ６６−７１ 29 ２９ ９０：１０：１ ８０−８１ 30 ３０ ３： １：０* ７５−７８ 31 ３１ ３： １：０* ８８．５−９３．５ 32 ３２ ４： １：０* ７５−７８ 33 ３３ ３： １* ６６−６７（塩酸塩） 34 ３４ ３： １* ５０−５６（塩酸塩） * シリカは、ＮＥｔ3 で失活された。
【０１１５】＋ 〔１‐〔（６‐ブロモヘキシル）オキ
シ〕メチル〕ベンゼン例 ３５ ４‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔５‐（４‐フェニルブト
キシ）ベンチル〕アミノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼン
ジメタノール 中間体１（１．１５ｇ）、ＤＭＦ（１０ml）、Ｎ，Ｎ‐
ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ）および中間体
３５（０．９ｇ）の混合物が、７５゜で２時間加熱され
た。混合物は、Ｈ２Ｏ（１５０ml）で希釈され、２Ｍ塩
酸でｐＨ４に酸性化され、固体ＫＨＣＯ３でｐＨ８に塩
基性化され、そしてＥＡ（２×８０ml）で抽出された。
抽出物は、Ｈ２Ｏ（５０ml）、ＢＲ（５０ml）で洗浄さ
れ、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で蒸発さ
れて油を与え、この油は、溶離剤としてＥＡ‐メタノー
ル‐トリエチルアミン（８５：１５：１）を使用する
〔ＦＣＴＳ〕によって精製されて油として生成物を与え
た。これは、加温ＥＡ（１５ml）に溶解され、そして冷
却されて融点１１７〜１１９゜の黄白色の固体（０．３
５ｇ）として標記化合物を与えた。T.l.c.ＥＮ（ＥＡ‐
ＣＨ３ＯＨ １７：３）Ｒｆ ０．３２。
【０１１６】例 ３６ ４‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔６‐〔２‐（４‐メトキ
シフェニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐
１，３‐ベンゼンジメタノール ＤＭＦ（モレキュラーシーブ乾燥、１１ml）中の中間体
１（０．９５ｇ）、中間体３６（１．５０ｇ）および
Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（１．３５ml）の
混合物が、８０゜において窒素下で１時間加熱された。
褐色の透明溶液は、８％ＮａＨＣＯ３溶液（３６ml）で
塩基性化され、そして曇った混合物は、ＥＡ（３×１１
０ml）で抽出された。一緒にされた有機抽出物は、順次
Ｈ２Ｏ（１１０ml）、ＢＲ（５０ml）で洗浄され、乾燥
され（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発された。得られた油
（２．４３ｇ）は、〔ＦＣＳ〕〔Ｉ〕によって精製され
て固体を与え、この固体は、ＥＲ（２５ml）での摩砕時
に融点１０１〜１０２゜の白色の固体（０．５８２ｇ）
として標記化合物を与えた。
【０１１７】分 析： 実測値Ｃ ６８．６５；Ｈ
８．５５； Ｎ ３．３５ Ｃ24Ｈ35ＮＯ５は、Ｃ ６９．０５；Ｈ ８．４５；
Ｎ ３．３５％を必要とする。
【０１１８】例 ３７ ４‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔１‐メチル‐６‐（２‐
フェニルエトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐１，
３‐ベンゼンジメタノール エタノール（４０ml）中の中間体４（０．９４ｇ）およ
び中間体３７（０．６ｇ）の溶液が、木炭上の１０％パ
ラジウム（０．２５ｇ）および木炭上の５％白金（０．
２５ｇ）上で２０時間水素添加され、濾過され、そして
蒸発された。残留物は、シリカ（メルク９３８５、５０
ml）のカラム〔Ｉ〕上で精製されて無色の油を与えた。
ＥＲ（１０ml）での油の摩砕は、融点６８〜７６゜の白
色の固体（０．３ｇ）として標記化合物を与えた。T.l.
c.〔Ｍ〕Ｒｆ ０．２。
【０１１９】例 ３８ ４‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔１‐メチル‐６‐（４‐
フェニルブトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐１，
３‐ベンゼンジメタノール エタノール（４０ml）中の中間体４（１．３９ｇ）およ
び中間体３８（１．０ｇ）の溶液が、木炭上の１０％パ
ラジウム（０．２ｇ）および木炭上の５％白色（０．２
ｇ）上で２６時間水素添加され、濾過され、そして蒸発
された。残留物は、シリカ（メルク９３８５；１００m
l）のカラム〔Ｉ〕上で精製されて融点５７〜６０゜の
白色の固体（０．６２ｇ）として標記化合物を与えた。
T.l.c.〔Ｍ〕Ｒｆ ０．２。
【０１２０】例 ３９ ４‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔１‐メチル‐５‐（３‐
フェニルプロポキシ）ペンチル〕アミノ〕メチル〕‐
１，３‐ベンゼンジメタノール エタノール（６０ml）中の中間体４（１．６ｇ）および
中間体３９（１．０ｇ）の溶液が、木炭上の１０％パラ
ジウム（０．３ｇ）および木炭上の５％白色（０．３
ｇ）上で２０時間水素添加され、濾過され、そして蒸発
された。残留物は、シリカ（メルク９３８５；９０ml）
のカラム〔Ｉ〕上で精製されて無色の油を与えた。ＥＲ
（２０ml）での油の摩砕は、融点８６〜９３゜の白色の
固体（０．８ｇ）として標記化合物を与えた。T.l.c.
〔Ｍ〕Ｒｆ ０．２５。
【０１２１】例 ４０ ４‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔１‐エチル‐６‐（２‐
フェニルエトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐１，
３‐ベンゼンジメタノール 無水エタノール（６０ml）中の中間体４１（１．０ｇ）
および中間体４（２．１９ｇ）の溶液が、室温および大
気圧においてカーボン上のパラジウム触媒（２００mg）
とカーボン上の白金触媒（２００mg）との混合物上で水
素添加された。１８時間後、混合物は、濾過され、そし
て濾液は、真空下で蒸発されて黄色の固体を与えた。溶
離剤としてＥＡ‐メタノール‐トリエチルアミン（９
５：５：１）を使用した〔ＦＣＴＳ〕（１２０ｇ）によ
る精製は、融点８２〜８４゜の白色の固体（４８０mg）
として標記化合物を与えた。T.l.c.ＥＮ（ＥＡ‐メタノ
ール）（１９：１）Ｒｆ ０．３７。
【０１２２】例 ４１ ４‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔１‐メチル‐５‐（４‐
フェニルブトキシ）ペンチル〕アミノ〕メチル〕‐１，
３‐ベンゼンジメタノール エタノール（６０ml）中の中間体４（１．４５ｇ）およ
び中間体４０（１．０ｇ）の溶液が、木炭上の１０％パ
ラジウム（０．３ｇ）および木炭上の５％白金（０．３
ｇ）上で２０時間水素添加され、濾過され、そして蒸発
された。残留物は、シリカ（メルク９３８５；１００m
l）のカラム〔Ｉ〕上で精製されて無色の油を与えた。
ＥＲ（２０ml）での油の摩砕は、融点６４〜６６゜の白
色固体（０．９ｇ）として標記化合物を与えた。T.l.c.
〔Ｍ〕Ｒｆ ０．２。
【０１２３】例 ４２ ４‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔５‐（２‐フェニルエト
キシ）‐１‐プロピルペンチル〕アミノ〕メチル〕‐
１，３‐ベンゼンジメタノール安息香酸塩 エタノール（１２０ml）中の中間体４（２．７７ｇ）お
よび中間体４２（２．０ｇ）の溶液が、木炭上の１０％
パラジウム（０．２５ｇ）および木炭上の５％白金
（０．４５ｇ）上で２２時間水素添加され、濾過され、
そして蒸発された。残留物は、ＥＡ‐メタノール‐トリ
エチルアミン（１９：１：０．１）で溶離されるシリカ
（メルク９３８５；１５０ml）のカラム上で精製されて
無色の油（０．５ｇ）を与えた。ＣＨＣｌ３（５ml）中
の油が、ＣＨＣｌ３（５ml）中の安息香酸（０．２ｇ）
に添加され、そしてＣＨＣｌ３は、蒸発された。残留物
は、ＥＲ（３×２５ml）で摩砕されて融点６７〜６９゜
の白色の固体（０．３６ｇ）として標記化合物を与え
た。T.l.c.〔Ｍ〕Ｒｆ ０．３５。
【０１２４】例 ４３ α1 ‐〔〔〔６‐〔２‐（４‐フルオロフェニル）エト
キシ）‐１‐メチルヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐４‐
ヒドロキシ‐１，３‐ベンゼンジメタノール エタノール（２０ml）中の中間体４３（６２３mg）およ
び中間体４（８９６mg）が、水素の摂取が止むまで、予
め還元された炭素上の５％酸化白金（０．３ｇ）および
炭素上の１０％酸化パラジウム（Ｈ２Ｏで５０％ペース
ト、０．３５ｇ）上で水素添加された。触媒は、濾過
〔ハイフロ（Hyflo ）〕によって除去され、そして残留
物は、ＥＡ‐メタノール‐トルエチルアミン（９４：
５：１→８９：１０：１）で溶離する〔ＦＣＳ〕によっ
て精製されて、ＥＲでの摩砕後に融点６０〜６２゜のク
リーム固体（６５２mg）として標記化合物与えた。
【０１２５】分 析： 実測値Ｃ ６８．７５；Ｈ
８．４５；Ｎ ３．２５ Ｃ24Ｈ34ＦＮＯ４は、Ｃ ６８．７；Ｈ ８．１５；Ｎ
３．３５％を必要とする。
【０１２６】例 ４４ ４‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔６‐〔３‐（４‐メトキ
シフェニル）プロポキシ〕‐１‐メチルヘキシル〕アミ
ノ〕メチル〕‐１，３‐ベンゼンジメタノール 酢酸（０．３１１ｇ）およびメタノール（２２ml）中の
中間体１（１．４５ｇ）および中間体４（０．９５４
ｇ）の溶液が、室温においてナトリウムシアノボロハイ
ドライド（０．２２８ｇ）で処理された。混合物は、１
６時間攪拌され、そして８％水性ＮａＨＣＯ３（３０m
l）に注加され、そしてＥＡ（３×３０ml）で抽出され
た。一緒にされた乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）抽出物は、蒸発
されて油（１．０６ｇ）を与え、この油は、〔ＦＣＳ〕
〔Ｉ〕によって精製された。得られた油は、ＥＲ（２５
ml）で摩砕され、そして蒸発されて融点７５゜〜７７゜
の白色の固体（０．７１３ｇ）として標記化合物を与え
た。T.l.c.〔Ｉ〕Ｒｆ ０．１９。
【０１２７】例 ４５ α1 ‐〔〔〔１，１‐ジメチル‐５‐（３‐フェニルプ
ロポキシ）ペンチル〕アミノ〕メチル〕‐４‐ヒドロキ
シ‐１，３‐ベンゼンジメタノール エタノール（３５ml）中の中間体４９（０．７０ｇ）の
溶液が、木炭上の５％白金（０．２ｇ）上で３０分間水
素添加され、濾過され、そして蒸発された。残留物は、
ＣＸ−ＥＲ９：１で摩砕されて融点６７〜６９゜の白色
の固体（０．５１ｇ）として標記化合物を与えた。T.l.
c.〔Ｍ〕Ｒｆ ０．３。
【０１２８】例 ４６ α1 ‐〔〔〔１，１‐ジメチル‐６‐（２‐フェニルエ
トキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐４‐ヒドロキシ
‐１，３‐ベンゼンジメタノール ＥＡ（４０ml）中の５‐（ブロモアセチル）‐２‐ヒド
ロキシ安息香酸メチル（２．２ｇ）、中間体５２（２．
０ｇ）およびＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン
（１．１６ｇ）の溶液が、３時間還流され、濾過され、
そして蒸発された。ＥＲ（５０ml）中の残留物は、濾過
され、そして濾液は、ＥＲ（１００ml）中のＬｉＡｌＨ
４（１．６ｇ）の懸濁液中に０゜で一滴ずつ添加され
た。混合物は、室温で２時間攪拌され、Ｈ２Ｏ（１０m
l）で慎重に処理され、塩酸（２Ｍ）でｐＨ１に酸性化
され、そして固体Ｋ２ＣＯ３でｐＨ８に塩基性化され
た。得られたスラリーは、ＣＨＣｌ３（４×２００ml）
で抽出され、そして乾燥抽出物は、蒸発された。残留物
は、シリカ（メルク９３８５；１５０ml）のカラム上で
精製されて、融点６８〜７１゜のベージュ色の固体
（０．３ｇ）として標記化合物を与えた。T.l.c.〔Ｍ〕
Ｒｆ ０．２。
【０１２９】例 ４７ （Ｒ）‐（−）‐４‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔６‐
（３‐フェニルプロポキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕‐１，３‐ベンゼンジメタノール 中間体６２（７５０mg）が、無水エタノール（６０ml）
中において、予め還元されたカーボン上の１０％酸化パ
ラジウム（５０％ペースト、１５０mg）上で水素添加さ
れた。２時間後、水素（７０ml）の摂取は止んだ。触媒
は、ハイフロを通しての濾過によって除去され、そして
濾液は、真空下で濃縮された。粗生成物は、溶離剤とし
てＥＡ‐メタノール‐トリエチルアミン８０：２０：１
を使用する〔ＦＣＳ〕によって精製されて、非常に粘稠
な油（２７０mg）として標記化合物を与えた。
【０１３０】比旋光度〔α〕589 21＝−２５．７゜（ｃ
＝０．３ＣＨＣｌ３） T.l.c.（ＥＡ‐メタノール‐ト
リエチルアミン８０：２０：１）Ｒｆ＝０．２２。
【０１３１】分 析：実測値Ｃ ７１．４４；Ｈ ８．
３４；Ｎ ３．４０ Ｃ24Ｈ35ＮＯ４は、Ｃ ７１．７９；Ｈ ８．７９；
Ｎ ３．４９％を必要とする。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年９月１７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 フェニルアルコキシ誘導体
【特許請求の範囲】
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、中間体として、たとえば特願昭
５９−７８２７５号および同６３−４３２７７号の化合
物の調製の中間体として、有用なフェニルアルコキシ誘
導体に関する。
【０００２】特願昭５９−７８２７５号および同６３−
４３２７７号には、一般式（Ｉ）
【０００３】
【化１】 〔式中、ｍは２〜８の整数であり、そしてｎは１〜７の
整数であり、但しｍ＋ｎの総和は４〜１２であり；Ａｒ
はハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル基およびＣ１〜３ア
ルコキシ基から選択される置換基１個または２個によ
り、または式−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−（式中、ｐは１また
は２である）のアルキレンジオキシ基により置換される
か非置換であることができるフェニル基であり；そして
Ｒ１およびＲ２は同一または異種であることができて各
々水素原子またはＣ１〜３アルキル基を表わし、但しＲ
１およびＲ２内の炭素数の総和は４以下である〕の化合
物およびそれらの生理学上許容可能な塩および溶媒和物
（例えば、水和物）、が開示され、特許請求されてい
る。
【０００４】本発明は、たとえば特願昭５９−７８２７
５号および同６３−４３２７７号に述べられた方法によ
って式（Ｉ）の化合物を製造する中間体として有用な化
合物を提供するものである。本発明によれば、式（ＶＩ
ＩＩ）の化合物およびその酸付加塩が提供される。
【０００５】 〔式中、ｍは２〜８の整数であり、そしてｎは１〜７の
整数であり、但しｍ＋ｎの総和は４〜１２であり；Ａｒ
はハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル基およびＣ１〜３ア
ルコキシ基から選択される置換基１個または２個によ
り、または式−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−（式中、ｐは１また
は２である）のアルキレンジオキシ基により置換される
か非置換であることができるフェニル基を表わし；そし
てＲ１およびＲ２は同一または異種であることができて
各々水素原子またはＣ１〜３アルキル基を表わし、但し
Ｒ１およびＲ２内の炭素数の総和は４以下であり、Ｙ１
は水素原子または接触水素化によって水素原子に変換し
うる基を表わす〕。
【０００６】適当な水素原子に変換しうるＹ１基には、
アリールメチル基たとえばベンジル、ベンズヒドリルま
たはα−メチルベンジルがある。
【０００７】 −（ＣＨ２）ｎ−で示される基の合計炭素数が７〜１３
であるものである。
【０００８】一般式（Ｉ）において、−（ＣＨ２）ｍ−
鎖は、例えば−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−
（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−または−（ＣＨ２）
７−であることができ、そして−（ＣＨ２）ｎ−鎖は、
例えば−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ
２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）６−で
あることができる。
【０００９】好ましくは、−（ＣＨ２）ｍ−鎖および−
（ＣＨ２）ｎ−鎖内の炭素数の総和は、６〜１２であ
り、そして例えば７、８、９または１０であることがで
きる。ｍ＋ｎの総和が７、８または９である化合物が、
特に好ましい。
【００１０】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、ｍが３
であり、そしてｎが６であるもの、またはｍが４であ
り、そしてｎが３、４または５であるもの、またはｍが
５であり、そしてｎが２、３、４または５であるもの、
またはｍが６であり、そしてｎが２または３であるもの
である。
【００１１】Ｒ１およびＲ２の一方がプロピル基または
イソプロピル基であるならば、他方が水素原子またはメ
チル基である以外、Ｒ１およびＲ２は、例えば各々メチ
ル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基で
あることができる。このように、例えば、Ｒ１は水素原
子またはメチル基、エチル基またはプロピル基であるこ
とができる。Ｒ２は、例えば水素原子またはメチル基で
あることができる。
【００１２】Ｒ１およびＲ２は、好ましくは各々水素原
子またはメチル基である。
【００１３】好ましい群の化合物は、Ｒ１およびＲ２が
両方とも水素原子であるものである。別の好ましい群の
化合物においては、Ｒ１は水素原子であり、そしてＲ２
はＣ１〜３アルキル基、特にメチル基である。なお別の
好ましい群の化合物においては、Ｒ１およびＲ２は、両
方ともメチル基である。
【００１４】
【００１５】 （式中、Ｒ１はメチル、エチルまたはプロピルである）
であることができる。
【００１６】Ａｒによって表わされるフェニル基上に場
合によって存在できる置換基の例は、臭素原子、ヨウ素
原子または特に塩素原子またはフッ素原子、またはメチ
ル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基である。
一般に、Ａｒは好ましくは非置換フェニル基である。別
の好ましさによれば、Ａｒは１個の置換基、特にフッ素
原子または塩素原子またはメトキシ基またはメチル基に
よって置換されたフェニル基である。
【００１７】ｍ、ｎ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＹ１が特
にことわらない限り一般式（ＶＩＩＩ）の場合に定義さ
れた通りである本発明に係る化合物は、以下に記載のよ
うに多数の方法によって生成できる。
【００１８】Ｙ１が水素に転化できる基であり、かつＲ
１およびＲ２が両方とも水素原子である一般式（ＶＩＩ
Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物 （式中、Ｌは脱離基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）
（以下「リービング基」という）、例えばハロゲン原
子、例えば塩素、臭素またはヨウ素、またはヒドロカル
ビルスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキ
シまたはｐ−トルエンスルホニルオキシを表わす）をア
ミンＹ１ＮＨ２と反応させることによって生成できる。
反応は、０℃と還流との間の温度において溶媒、例えば
ケトン、例えばブタノンまたはメチルイソブチルケト
ン、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたは置換ア
ミド、例えばジメチルホルムアミドの不存在下または存
存下において、場合によって塩某、例えば炭酸ナトリウ
ムまたは有機アミン、例えばトリエチルアミンまたは
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下において
実施できる。所望ならば、溶媒、例えばアルコール、例
えばエタノール中で金属触媒、例えば白金の存在下にお
ける水素との後反応は、Ｙ１が水素原子である式（ＶＩ
ＩＩ）の化合物を生成する。
【００１９】或いは、Ｒ１が水素原子である式（ＶＩＩ
Ｉ）のアミンは、アミンＹ１ＮＨ２（式中、Ｙ１は水素
に転化できる基である）を式（ＩＶ）の化合物 Ｒ２ＯＣ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ （ＩＶ） で還元アルキル化し、必要ならばその後前記のようにＹ
１基を水素原子に転化することによって生成できる。
【００２０】反応は、溶媒、例えばアルコール、例えば
エタノールの不存在下または存在下において金属触媒、
例えば白金またはパラジウムを使用して水素により、ま
たはアルコール、例えばエタノール中で複雑な金属水素
化物、例えばナトリウムボロハイドライドまたはナトリ
ウムシアノボロハイドライドを使用することにより実施
できる。
【００２１】Ｒ１およびＲ２が両方ともアルキル基であ
る（ＶＩＩＩ）の化合物を与える方法は、式（ＸＸＩ） の酸を使用する。
【００２２】酸は、クルチウス反応によって、その塩化
物およびアジドを経て、Ｙ１が水素原子である式（ＶＩ
ＩＩ）のアミンに転化される。反応は、アジドのイソシ
アネートへの熱転位を包含し、このイソシアネートは場
合によって溶媒、例えばエタノール中で無機塩基、例え
ば水性水酸化ナトリウムで処理することによって加水分
解される。
【００２３】一般式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、一般
式（ＸＩ） Ａｒ（ＣＨ２）ｎＯＨ （ＸＩ） のアルコールを沸点までの温度において、場合によって
溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルム
アミド中で一般（ＸＩＩ） ＬＣＨ２（ＣＨ２）ｍＬ１ （ＸＩＩ） （式中、Ｌ１はＬの場合に前で定義された通りであり、
そしてＬおよびＬ１は同一または異種であることができ
る）のジ置換アルカンと反応させることによって生成で
きる。反応は、例えばナトリウム、水素化ナトリウムま
たは強塩基、例えば水酸化ナトリウムおよび相転移触
媒、例えばテトラブチルアンモニウムサルフェートを添
加することにより一般式（ＸＩ）のアルコールの陰イオ
ンを先ず発生することによって実施される。場合によっ
て、溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフ
ランが、添加できる。反応は、常温または高温で実施で
きる。
【００２４】一般式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物
は、既知化合物であるか、既知化合物の生成用に使用さ
れた方法と類似の方法によって生成できる。
【００２５】一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ２は水素原子を
表わす）の中間体アルデヒドは、一般式（ＸＩＩＩ） Ａｒ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ２ＯＨ （ＸＩＩＩ） のアルコールを溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例え
ばジクロロメタン中で酸化剤、例えばピリジニウムクロ
ロクロメートで酸化することによって生成できる。式
（ＸＩＩＩ）のアルコールは、例えば酢酸ナトリウムと
反応させた後、生成物を例えば水酸化ナトリウムで加水
分解することによって、式（ＩＩＩ）の化合物から生成
できる。
【００２６】式（ＩＶ）（式中、Ｒ２はアルキル基を表
わす）の中間体ケトンは、式（ＸＩＶ）（式中、Ｈａｌ
はハロゲン原子を表わす） Ａｒ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＨａｌ （ＸＩＶ） のハロゲン化物のグリニャール錯体を溶媒、例えばエー
テル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラ
ン中でアシルハライドＲ２ＣＯＣｌまたは無水物（Ｒ２
ＣＯ）２Ｏと反応させることによって生成できる。式
（ＸＩＶ）のハロゲン化物は、式（ＩＩＩ）の化合物の
生成の場合に既述のように式（ＸＩ）のアルコールを式
Ｌ（ＣＨ２）ｍＨａｌのジ置換アルカンでアルキル化す
ることによって生成できる。Ｌ（ＣＨ２）ｍＨａｌ化合
物は、既知化合物であるか、既知化合物の生成の場合に
使用された方法と類似の方法によって生成できる。
【００２７】式（ＸＸＩ）の酸は、式（ＸＸＩＩ） の酸を低温、例えば０℃から室温において溶媒、例えば
エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、そのジリチ
オ誘導体を経て式（ＸＩＶ）のアルキル化剤でアルキル
化することによって生成できる。
【００２８】式（ＸＶＩＩ）の化合物は、既知化合物で
あるか、既知化合物の生成の場合に使用される方法に類
似の方法によって得られる。
【００２９】以下の例は、本発明を説明する。
【００３０】温度は℃である。薄層クロマトグラフィー
（Ｔ．ｌ．ｃ．）がＳｉＯ２上で実施され、そして「乾
燥］は特にことわった場合以外硫酸マグネシウムを使用
しての乾燥を意味する。
【００３１】以下の略称が使用される：ＤＭＦ−ジメチ
ルホルムアミド；ＴＨＦ−テトラヒドロフラン；ＥＡ−
酢酸エチル；ＥＲ−ジエチルエーテル；ＣＸ−シクロヘ
キサン；ＨＸ−ヘキサン；ＢＲ−ブライン；フラッシュ
カラムクロマトグラフィー〔ＦＣＳ〕−シリカ上〔ＦＣ
ＴＳ〕−トリエチルアミン失活シリカ上；Ｔ．ｌ．ｃ．
ＥＮ−トリエチルアミン失活ＳｉＯ２上でのｔ．ｌ．
ｃ．。
【００３２】クロマトグラフィーおよびｔ．ｌ．ｃ．用
に使用された溶離剤は次の通りである：〔Ａ〕−ＣＸ−
ＥＲ（１９：１）；〔Ｂ〕−ＣＸ−ＥＲ（９：１）；
〔Ｃ〕−ＥＲ−ＣＸ−トルエチルアミン（６０：４０：
１）；〔Ｄ〕−ＣＸ−ＥＲ（１：４）；〔Ｅ〕−ＣＸ−
ＥＡ（１９：１）；〔Ｆ〕−ＣＸ−ＥＲ（４：１）；
〔Ｇ〕−ＥＲ；〔Ｈ〕−ＥＡ；〔Ｉ〕−ＥＡ−メタノー
ル−トリエチルアミン（９：１：０．１）；〔Ｊ〕−Ｃ
Ｘ−ＥＲ（７：３）；〔Ｋ〕−ＣＸ−ＥＡ（９：１）；
〔Ｌ〕−ＣＸ−ＥＲ（３：１）；〔Ｍ〕−ＥＡ−ＣＨ３
ＯＨ−ＮＨ３（９：１：０．１）；〔Ｎ〕−ＥＡ−ＣＨ
３ＯＨ（９：１）；（Ｏ〕−ＣＸ−ＥＲ（１：１）。
【００３３】中間体１ ３−〔〔（６−ブロモヘキシル）オキシ〕プロピル〕ベ
ンゼン ３−フェニルプロパノール（３．００ｇ）および１，６
−ジブロモヘキサン（１６．１０ｇ、１０．２ｍｌ）
が、室温で硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
（０．５ｇ）および１２．５Ｍ水性ＮａＯＨ（１６ｍ
ｌ）と一緒に３０時間迅速に攪拌された。混合物は、Ｈ
２Ｏ（８０ｍｌ）で希釈され、ＥＲ（３×１００ｍｌ）
で抽出され、そして一緒にされた有機抽出物は、順次Ｈ
２Ｏ（８０ｍｌ）、ＢＲ（８０ｍｌ）で洗浄された。乾
燥抽出物は蒸発され、そして残留油は〔ＦＣＳ〕によっ
て精製され、ＣＸで溶離した後（１カラム）ＥＡ−ＣＸ
（１：２０）で溶離して無色の油として標記化合物
（５．３５ｇ）を与えた。
【００３４】中間体２ １，５−ジブロモペンタン（１１．３ｇ）およびベンゼ
ンエタノール（２ｇ）からＴ．ｌ．ｃ．〔Ｋ〕Ｒｆ０．
４６の〔２−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕エチ
ル〕ベンゼン（３．８ｇ）。
【００３５】中間体３ １，１−ジメチル−７−（２−フェニルエトキシ）ヘプ
タン酸 ＨＸ（１．６Ｍ；１７２ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム
が、−７８°で窒素下でＴＨＦ（４０ｍｌ）中のジイソ
プロピルアミン（２７．５ｇ）に一滴ずつ添加された。
混合物は、０°に加温され、４５分間攪拌され、そして
イソ酪酸（１２．０ｇ）が、一滴ずつ添加された。得ら
れた懸濁液は、室温で４時間攪拌され、そして中間体２
（２５．０ｇ）が、一滴ずつ添加された。混合物は、室
温で１６時間攪拌され、塩酸（２Ｍ；３５０ｍｌ）でゆ
っくり処理され、そしてＥＲ（２×２５０ｍｌ）で抽出
された。乾燥抽出物は、蒸発され、そして残留物は、シ
リカ（メルク９３８５；３００ｍｌ）のカラム〔Ｂ〕上
で精製されて無色の油（１７．０ｇ）として標記化合物
を与えた。Ｔ．ｌ．ｃ．〔Ｌ〕Ｒｆ０．３５。
【００３６】中間体４ １，１−ジメチル−６−（２−フェニルエトキシ）ヘキ
シルカルバミド酸のフェニルメチルエステル アセトン（１０ｍｌ）中のクロロギ酸エチル（３．２６
ｇ）が、アセトン（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍ
ｌ）中の中間体３（８．０ｇ）およびトリエチルアミン
（３．０３ｇ）の溶液に０°で添加された。混合物は、
０°で４０分間攪拌され、そしてＨ２Ｏ（２５ｍｌ）中
のナトリウムアジド（２．２５ｇ）が、一滴ずつ添加さ
れた。得られた懸濁液は、室温で３０分間攪拌され、Ｈ
２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈され、そしてトルエン（２×
２００ｍｌ）で抽出された。乾燥された（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）抽出物は、半分の容量に蒸発され、７０〜８０°
で２時間加熱され、そしてトルエンが、減圧下で除去さ
れた。ベンジルアルコール（２０ｍｌ）中の生成イソシ
アネートは、８０〜８３°で６０時間加熱され、そして
ベンジルアルコールは、減圧下（１Ｔｏｒｒ）で除去さ
れた。残留物は、ＣＸ−ＥＲ（１７：３）で溶離される
シリカ（メルク９３８５；３００ｍｌ）のカラム中で精
製されて、無色の油（７．４５ｇ）として標記化合物を
与えた。Ｔ．ｌ．ｃ．〔Ｌ〕Ｒｆ０．２５。
【００３７】例１ １，１−ジメチル−６−（２−フェニルエトキシ）ヘキ
サンアミン エタノール（１００ｍｌ）中の中間体４（６．８ｇ）の
溶液が、木炭上の１０％パラジウム（０．５ｇ）上で４
０分間水素添加され、濾過され、そして蒸発されて無色
の油（４．３ｇ）として標記化合物を与えた。
【００３８】例２ 臭化水素酸Ｎ−〔６−（３−フェニルプロポキシ）ヘキ
シル〕ベンゼンメタンアミン 中間体１（３１７ｇ）が、１１５〜１２５°の温度にお
いて攪拌下窒素下でベンジルアミン（１１１６ｍｌ）に
添加された。過剰のベンジルアミンは、減圧下での蒸留
によって除去された。残留物はメチルイソブチルケトン
（１２８０ｍｌ）で処理され、湿庶は５０°に調整さ
れ、そしてＨ２Ｏ（８００ｍｌ）中の４７％ｗ／ｖ臭化
水素酸（１１５ｍｌ）が５０〜５５°で添加された。水
相は除去され、そして有機溶液は、５０°において水
（３×８００ｍｌ）で洗浄された。減圧下での蒸留によ
って溶媒を除去し、プロパン−２−オールから残留物を
結晶化して、融点１３５〜１３６°の臭化水素酸塩（３
１８ｇ）を得た。
フロントページの続き (31)優先権主張番号 ８４０１８８９ (32)優先日 1984年１月25日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 ハリー、フィンチ イギリス国ハーツ、ヒッチン、ヘンスリ ー、クロース、19 (72)発明者 アラン、ネイラー イギリス国ハーツ、ロイストン、レイスト ン、パーク、35

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（VIII）で示される化合物およびその酸
    付加塩。 〔式中、ｍは２〜８の整数であり、そしてｎは１〜７の
    整数であり、但しｍ＋ｎの総和は４〜１２であり；Ａｒ
    はハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル基およびＣ１ 〜３ア
    ルコキシ基から選択される置換基１個または２個によ
    り、または式−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−（式中、ｐは１また
    は２である）のアルキレンジオキシ基により置換される
    か非置換であることができるフェニル基を表わし；そし
    てＲ１およびＲ２は同一または異種であることができて
    各々水素原子またはＣ１〜３アルキル基を表わし、但し
    Ｒ１およびＲ２内の炭素数の総和は４以下であり、Ｙ１
    は水素原子または接触水素化によって水素原子に変換し
    うる基を表わす〕。
  2. 【請求項２】ｍが３でｎが６であるか、ｍが４でｎが
    ３、４または５であるか、ｍが５でｎが２、３、４また
    は５であるか、あるいはｍが６でｎが２または３であ
    る、請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】ｍ＋ｎの合計が７、８、９または１０であ
    る、請求項１の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ１およびＲ２が、同一または異種である
    ことができて各々水素原子またはメチル基を表わす、請
    求項１の化合物。
  5. 【請求項５】Ａｒが非置換フェニル基または塩素原子ま
    たはフッ素原子またはメトキシ基またはメチル基から選
    ばれる置換基１個で置換されたフェニル基を表わす、請
    求項１の化合物。
  6. 【請求項６】Ｙ１がアリールメチル基を表わす、請求項
    １の化合物。
  7. 【請求項７】Ｙ１がベンジル基、ベンズヒドリル基また
    はα‐メチルベンジル基を表わす、請求項１の化合物。
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