JP2005519110A - 新規なケイ皮酸塩、その調製方法及び医薬品としての使用 - Google Patents
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Abstract
Description
即ち、本発明は一般式1の塩であって、
式1で表される好適な塩は以下の塩である。
R1及びR2は同じでも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、−CF3又はフェニルを表わすが、R1とR2が隣接する場合は、一緒になって−CH=CH−CH=CH−ブリッジを表し、R3は、水素、メチル、エチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素又は−CF3、好ましくは水素又はフッ素を表し、任意で鏡像体、鏡像体の混合物又はそのラセミ化合物の形であってもよい塩。
式1で表される特に好ましい塩は以下の塩である。
R1及びR2は同じでも異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素、−CF3又はフェニルを表わし、R3は、水素又はフッ素、好ましくは水素を表し、任意で鏡像体、鏡像体の混合物又はそのラセミ化合物の形であってもよい塩。
以下の式1で表される化合物が、本発明においてとりわけ重要である。
R1は水素を表し、R2は−CF3又はフェニルを表わし、R3は水素を表し、任意で鏡像体、鏡像体の混合物又はそのラセミ化合物の形であってもよい塩。
以下の式1で表される化合物もまた本発明においてとりわけ重要である。
R1及びR2は塩素を表わし、R3は水素を表し、任意で鏡像体、鏡像体の混合物又はそのラセミ化合物の形であってもよい塩。
本願明細書で用いられるアルコキシ基は、特に記載のないかぎり、炭素原子を1〜4個含む分岐及び枝なしのアルキル基が酸素原子を介して結合しているものである。例えば、以下のものが挙げられる。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシである。任意であるが、メチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基又はブチルオキシ基は、MeO、EtO、PropO又はBuOという省略形にして記載することもできる。特に記載のないかぎり、プロピルオキシ及びブチルオキシの定義には、当該基の推定されるすべての異性体が含まれるものとする。したがって、例えばプロピルオキシの場合はn‐プロピルオキシ及びイソプロピルオキシが含まれ、ブチルオキシの場合はイソブチルオキシ、s‐ブチルオキシ及びt‐ブチルオキシが含まれる等ということである。本発明の範囲においてアルキルオキシという用語の代わりにアルコキシという用語を用いることもある。メチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基又はブチルオキシ基は、任意であるが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシと呼ぶこともある。
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又は沃素を示す。特に記載のない限り、フッ素及び臭素が推奨される。CO基とはカルボニル基を指す。
一般式1の化合物において、R1、R2及びR3が水素ではない場合、これらの基はそれぞれ、エチレンブリッジとの結合に対してオルト、メタ又はパラ位のいずれにあってもよい。R1、R2及びR3の基がいずれも水素でない場合は、R3の基がパラ位で結合し、R1及びR2の基がオルト位及び/又はメタ位で結合することが好ましい。R1、R2及びR3のうちいずれか1つが水素を表す場合、他の基のうちの少なくとも1つがメタ位又はパラ位で結合していることが好ましく、パラ位で結合していることがさらに好ましい。本発明によると、R1、R2及びR3の基がいずれも水素でない場合は、R1、R2及びR3の基が同一の定義である一般式1の化合物がとりわけ好ましい。
この調製には、サルメテロール遊離塩基と式2で表されるカルボン酸とを適当な溶媒、好ましくは有機溶媒中で反応させることが含まれる。
この目的のために、好適な溶媒、好ましくは有機溶媒、さらに好ましくは酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びジエチルエーテル又はこれらの混合物の中から選ばれた溶媒に酸2を取り込む。所望であれば、上記の溶媒はt−ブチルメチルエーテル又はシクロヘキサンと混合して使用することもできる。上記の溶媒の1種に取り込んだ酸2は、任意であるが加熱しながら溶解させるとよく、好ましくは溶媒の沸点に加熱するとよい。この溶液に、任意であるがサルメテロールを上記の溶媒の1種に溶解させて添加する。塩1を結晶化させ溶液から単離させるが、この時任意で冷却してもよい。
例えば、これらの中には気管支喘息(一般的には、刺激に誘発された気管支痙攣の発作で粘膜の腫れと粘液の増産を伴う)の治療、COPD(慢性閉塞性気管支炎)の治療、助産術における早産及び切迫流産の抑制(子宮収縮の抑制(陣痛抑制(tocolysis))のための理学療法)、房室ブロック症状における心臓の洞調律の復帰及び徐脈性の心拍リズム障害の修復(抗不整脈薬)、循環器系ショック(血管拡張及び一定時間における心臓が拍出する血液量(the heart-time volume)の増加)の治療ならびにかいせん症(itching)及び皮膚炎の治療が含まれる。式1の塩は、喘息又はCOPDの治療に使用することが好ましい。
一般式1の塩は、単独又は他の有効成分と一緒に使用することができる。これらの有効成分とは、特に、抗コリン作用薬、抗アレルギー薬、ロイコトリエン拮抗薬、ドーパミン作動薬、ホスホジエステラーゼ(PDE)−IV阻害薬やコルチコステロイドが好ましく、または有効成分の組み合わせもよい。
記載できる抗コリン作用薬の例としては臭化イプラトロピウム及び臭化オキシトロピウムが挙げられ、特に臭化チオトロピウムを挙げることができる。本発明の式1で表される化合物に加えて、臭化チオトロピウムを付加的有効成分として含む医薬品の組み合わせは本発明では特に好適である。式1の化合物の他に、実験の項に記載した実験的手法で得られる結晶性臭化チオトロピウム一水化物を含む組み合わせが特に重要である。
この組み合わせは、喘息又はCOPD、とりわけCOPDの治療に特に重要である。
本発明の範囲において、ドーパミン作動薬は任意で式1の化合物と一緒に用いることができるが、ドーパミン作動薬という用語は、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール(roxindol)、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びヴィオザン(viozan)から選択される化合物を指す。本発明の範囲において、式1の化合物と一緒に用いる相手としては、プラミペキソール、タリペキソール及びヴィオザンから選択されるドーパミン作動薬を使用することが好ましく、プラミペキソールがとりわけ重要である。上記のドーパミン作動薬の記載についても、本発明の範囲においては薬理学的に許容できる酸付加塩及び存在しうるそれらの水和物のことも含むものとする。上記のドーパミン作動薬から形成できる生理学的に許容できる酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される製薬学的に許容される塩を意味する。
本発明において式1の化合物との組み合わせとして使用できるPDE−IV阻害薬の例としては、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ、Bay-198004、CP-325,366、BY343、D-4396(Sch-351591)、V-11294A及びAWD-12-281から選択される化合物が挙げられる。好適なPDE−IV阻害薬は、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ及びAWD-12-281から選択される。上記のPDE−IV阻害薬の記載についても、本発明の範囲において、薬理学的に許容できる存在可能な酸付加塩も含むものとする。上記のPDE−IV阻害薬から形成することができる生理学的に許容できる酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される製薬学的に許容される塩を意味する。本発明によると、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩及びメタンスルホン酸塩から選択される塩が好ましい。
錠剤の被覆剤に通常用いられる物質、例えばコリドン(collidone)もしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖等を用いて、錠剤と同様にして作られたコアを被覆することによって被覆錠剤を調製することもできる。放出を遅延させたり配合禁忌を防ぐために、コアも多層からなっていてもよい。同様に錠剤皮膜も、遅延放出を目的として錠剤用の前述の賦形剤を使うなどして多層からなっていてもよい。
本発明の有効成分又はその組み合わせを含むシロップ剤又はエリキシル剤は、サッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖等の甘味料と、バニリン又はオレンジ抽出物等の香味料等といった風味増強剤とを付加的に含んでもよい。また、懸濁補助剤もしくはナトリウムカルボキシメチルセルロース等の増粘剤、例えば脂肪アルコールと酸化エチレンとの縮合物等の湿潤剤、又はp−ヒドロキシ安息香酸塩等の防腐剤を含んでもよい。
好適な座薬は、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はその誘導体等といった座薬用の担体と一緒に混合することによって作成することができる。
使用できる賦形剤の例としては、水、パラフィン類(例えば石油留分)等の製薬学的に許容できる有機溶媒、植物油(例えばラッカセイ油又はゴマ油)、単官能又は多官能価アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、天然鉱物粉末(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)や合成鉱物粉末(例えば高分散性珪酸及び珪酸塩)等の担体、糖類(例えば蔗糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)ならびに潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
製剤は通常の方法で投与されるが、喘息又はCOPDの治療においては吸入による投与が好ましい。
吸入用として、化合物を吸入可能な粉末、又は噴射剤を含有した吸入溶液もしくは懸濁液、又は噴射剤なしの吸入溶液もしくは懸濁液の形にすることもできる。
本発明で使用可能な噴射剤駆動型吸入用エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、潤滑剤及びpH調整剤等の他の成分も含有させることができる。これらの成分はすべてこの分野では公知である。
噴射剤なしの吸入溶液及び懸濁液の形で本発明の塩1を投与する場合、使用する溶媒は水性又はアルコール性がよく、エタノール系溶液が好ましい。溶媒は、水を単独又は水とエタノールとの混合物としたものがよい。水に対するエタノールの相対的な割合は限定されないが、最大で70容量%まで、より好ましくは60容量%まで、最も好ましいのは30容量%までである。残りの容量は水で構成される。1を含有する溶液又は懸濁液は、適当な酸を用いてpH値が2〜7、好ましくは2〜5になるように調整する。pH値は無機又は有機の酸から選択される酸を用いて調整すればよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてpH値を調整することが特に好ましい。
本発明の化合物の投与量は、当然のことながら投与方法及び治療中の病気によって大きく左右される。吸入投与の場合、μgレンジの投与量でも高い効力を有する点が式1の化合物の特徴である。また、式1の化合物はμgレンジを超えても効果的に使用することができる。そこで、投与量は例えばグラムレンジであるとよい。
以下に記載の合成例は本発明をさらに詳細に例示するためのものである。これは方法の一例としてのみ考慮すべきであり、実施例によって下記記載のものに本発明を限定することなく、本発明の化合物を得るための可能な1つの方法を例示するものである。
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-4-フェニルケイ皮酸塩1a:
以下の化合物を同様にして調製した。
ベンゼンジメタノール-4-トリフルオロメチル-ケイ皮酸塩1b
融点:125℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-3,4-ジクロロ-ケイ皮酸塩1c
融点:116℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-2,4-ジクロロ-ケイ皮酸塩1d
融点:183℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-ケイ皮酸塩1e
融点:89℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-3-(2-ナフチル)アクリル酸塩1f
融点:97℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-3-(1-ナフチル)アクリル酸塩1g
融点:77℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-2,6-ジクロロ-ケイ皮酸塩1h
融点:82℃
ベンゼンジメタノール-2,5-ジメトキシ-ケイ皮酸塩1i
融点:88℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-2-トリフルオロメチル-ケイ皮酸塩1j
融点:94℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-3-トリフルオロメチル-ケイ皮酸塩1k
融点:92℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-3-クロロ-ケイ皮酸塩1l
融点:90℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-4-ブロモ-ケイ皮酸塩1m
融点:127℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-4-クロロ-ケイ皮酸塩1n
融点:123℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-4-メトキシ-ケイ皮酸塩1o
融点:98℃
ベンゼンジメタノール-4-フルオロ-ケイ皮酸塩1p
融点:113℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-4-イソプロピル-ケイ皮酸塩1q
融点:82℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-4-t-ブチル-ケイ皮酸塩1r
融点:93℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-2,4-ジフルオロ-ケイ皮酸塩1s
融点:121℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-3,4-ジフルオロ-ケイ皮酸塩1t
融点:102℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-2,4,5-トリフルオロ-ケイ皮酸塩1u
融点:120℃
4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)-ヘキシル]-アミノ]-メチル]-1,3-
ベンゼンジメタノール-3,4,5-トリフルオロ-ケイ皮酸塩1v
融点:107℃
上記の化合物の同定は1H−NMR分光分析及びESI質量分析法で確認した。
本発明による式1の塩は、任意で例えば結晶性臭化チオトロピウム一水和物と一緒に使用してもよい。後者についてはこの分野ではまだ知られていないので、本願明細書でその調製について説明する。
臭化チオトロピウムは、欧州特許出願EP418716A1に記載のようにして得ることができる。結晶性臭化チオトロピウム一水和物は、下記の方法に従って臭化チオトロピウムから得ることができる。
収量:13.4kgの結晶性臭化チオトロピウム一水和物(理論上86%)
製薬処方例
A) 錠剤 1錠分
有効成分 5 mg
ラクトース 140 mg
コーンスターチ 240 mg
ポリビニルピロリドン 10 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
400 mg
微粉砕した有効成分とラクトースとコーンスターチの一部とを一緒に混合する。混合物を篩い分けにかけ、ポリビニルピロリドンの水溶液で濡らして混練し、湿式造粒、乾燥を行った。できた小粒と残りのコーンスターチとステアリン酸マグネシウムとを篩い分けにかけ混合する。混合物を圧縮して適当な形状と大きさの錠剤を作製する。
B) 錠剤 1錠分
有効成分 10 mg
ラクトース 55 mg
コーンスターチ 190 mg
微結晶性セルロース 35 mg
ポリビニルピロリドン 15 mg
ナトリウムカルボキシメチルスターチ 23 mg
ステアリン酸マグネシウム 2 mg
330 mg
微粉砕した有効成分とコーンスターチの一部とラクトースと微結晶性セルロースとポリビニルビロリドンとを一緒に混合し、混合物を篩い分けにかけ、残りのコーンスターチと水とで処理して造粒し、これを乾燥させて篩い分けする。ナトリウムカルボキシメチルスターチとステアリン酸マグネシウムとを添加して混合し、混合物を圧縮して適当な大きさの錠剤を作製する。
有効成分 0.005
ソルビタントリオレアート 0.1
モノフルオロトリクロロメタンと
ジフルオロジクロロメタン(2:3) 適量 100
記載のパーセンテージは重量パーセントを示す。懸濁液を定量バルブ付きの従来のエアロゾル容器に移し入れる。一回の噴霧で50μlの懸濁液が出ることが好ましい。所望であれば有効成分の分量を増やすことができる(例えば0.02重量%)。
D) 吸入用粉末
有効成分 110 μg
ラクトース一水和物 これを加えて 25 mg
吸入用粉末は、それぞれの成分を一緒に混合して通常の方法で調製する。
E) 吸入用粉末
有効成分 50 μg
臭化チオトロピウム一水和物 22.5 μg
ラクトース一水和物 これを加えて 25 mg
吸入用粉末は、それぞれの成分を一緒に混合して通常の方法で調製する。
Claims (8)
- 一般式1において、R1及びR2は同じでも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素、−CF3又はフェニルを表わすが、R1とR2が隣接する場合は、一緒になって−CH=CH−CH=CH−ブリッジを表し、R3は水素、メチル、エチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素又は−CF3を表し、任意に鏡像体、鏡像体の混合物又はそのラセミ化合物の形であってもよい請求項1に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1において、R1及びR2は同じでも異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素、−CF3又はフェニルを表わし、R3は水素又はフッ素を表し、任意に鏡像体、鏡像体の混合物又はそのラセミ化合物の形であってもよい請求項1又は2に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1において、R1は水素を表し、R2は−CF3又はフェニルを表わし、R3は水素を表し、任意に鏡像体、鏡像体の混合物又はそのラセミ化合物の形であってもよい請求項1〜3のいずれか1項に記載の一般式1の化合物。
- 一般式1において、R1及びR2は塩素を表わし、R3は水素を表し、任意に鏡像体、鏡像体の混合物又はそのラセミ化合物の形であってもよい請求項1〜3のいずれか1項に記載の一般式1の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式1の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
- ベータ受容体刺激作用を有する医薬組成物を調製するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式1の化合物の使用。
- 喘息又はCOPDの治療用医薬組成物を調製するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式1の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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