TW200404759A

TW200404759A - New cinnamic acid salts, processes for the preparation thereof and use thereof as medicament

Info

Publication number: TW200404759A
Application number: TW092104401A
Authority: TW
Inventors: Gunter Linz; Rainer Soyka
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2002-03-04
Filing date: 2003-03-03
Publication date: 2004-04-01
Also published as: PE20030933A1; EP1483231A1; JP2005519110A; AU2003221482A1; AR038622A1; WO2003074469A1; CA2477714C; CA2477714A1; UY27686A1

Description

200404759 Ο) 致、發明說明 (發明說明應敘明.^ .發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域本發明有肩一種新穎之沙美特若（salmeter〇l)肉桂酸鹽、其製法及農从^ /、乍為醫藥組合物之用途。發明内容本發明S ^ 目的係製備沙美特若（salmeterol)之鹽類，其特徵為局部射& W又性極佳，尤其是吸入投藥時。此目的#益 J你精由下列通式1之肉桂酸鹽達成。疋故’本發明有關一種具有通式丄之鹽類

Rl及R2可相同或相異，係表示氫、crc4-燒基、crc4-燒氧基、鹵素、-CF3*苯基或若R1及R2係相鄰，且其一起表示-CH==Ch-CH = CH-橋鍵； R3係表示氫、Ci-C4_烷基、CrC4-烷氧基、卣素或<ρ3，其視情況為其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或其消旋物形式。 - 較佳通式1之鹽類係為其中 R1及R2可相同或相異且係表示氫、甲基、乙基、丙基、 200404759 (2) I發明說明續頁丁基、甲氧基、氟、氯、溴、-CF3或苯基，或若R1及R2係相鄰，且其一起表示-CH = CH-CH = CH-橋鍵； R3係表示氫、甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴或-CF3，以氫或說為佳，其視情況為其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或其消旋物形式。特佳之通式1鹽類係其中 R1及R2可相同或相異且係表示氫、氟、氯、-CF34苯基， R3係表示氫或氟，以氫為佳，其視情況為其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或其消旋物形式。本發明中特別重要的是通式i化合物，其中 R1係表示氫； R2係表示_-CF34苯基； R3係表示氫；其視情況為其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或其消旋物形式。亦特別重要者係通式1化合物，其中 R1及R2係表示氯； R3係表示氫；其視情況為其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或其消旋物形式。除非另有陳述，否則所使用之烷基係為具有1至4個碳原子之分支鏈及非分支鏈烷基。實例包括：甲基、乙基、丙 200404759 (3) 發明說明續頁基或丁基。該基團甲基、乙基、丙基或丁基亦可視情況以縮寫Me、Et、Prop或Bu表示。除非另有悚述，否則定義丙基及丁基亦包括所述基團之所有可能異構形式。因此，例如，丙基係包括正丙基及異丙基，丁基係包括異丁基、第二丁基及第三丁基等。除非另有陳述，否則所使用之烷基氧基係為具有1至4個碳原子之分支鏈及未分支鏈烷基，其係經由氧原子連接。可列示下列實例··甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基。該基團甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基亦可視情沉使用縮寫MeO、EtO ' Prop〇或BuO。除非另有陳述’否則该足義丙基氧基及丁基氧基亦包括所述基團之所有可能異構形式。因此，例如，丙基氧基包括正丙基氧基及異丙基氧基，丁基氧基包括異丁基氧基、第二丁基氧基及第三丁基·-氧基等。烷氧基一辭亦可於本發明領域中用以取代烷基氧基。基團甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基亦可視情況稱為甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。本發明領域内之！|素係表示氟、氯、溴或碘。除非另有陳述’否則氟及溴係為較佳_素。基團C〇係表示羰基。通式1之鹽類係為新穎之沙美特若（salme…叫酸加成鹽，其係先刖技術已知。沙美特若（以丨㈣如叫具有一對掌性中心。本發明有關消旋形式或具有鏡像異構純度之形式的通式顏（R) ·及（s)-鏡像異構物兩者皆特別重要。而且，本發明有關兩鏡像異構物之非消旋混合物形式的通式工蹄 200404759 (4) 發明說明續頁通式1化合物中，基團R1、R2及R3(若其不表示氫）相對於與伸乙基橋鍵之鍵結各可位於鄰位、間對或對位。若基團 Rl、R2及R3皆不表示氫，則基團R3以鍵結於對位為佳，基團R 1及R2以鍵結於鄰位及/或間位為佳。若基團R 1、R2及R3 中之一係表示氫，則另兩基團中至少一者係鍵結於間位或對位為佳，位於對位最佳。若基團R1、R2及R3皆不表示氫，則通式1化合物（其中基團R1、R2及R3具有相同意義）係為本發明特佳化合物。本發明鹽類1可自沙美特若之游離鹼開始製備，如同技術界已知用以自二級胺形成酸加成鹽的方法。此製備係包括使游離鹼沙美特若與通式之羧酸於適當之溶劑（以有機溶劑為佳）中進行反應

其中基團R1、R2及R3可如前定義。就此目的而言，酸係溶於適當之溶劑中，以有機溶劑為佳，選自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇及二乙醚或其混合物之溶劑最佳。若需要，則前述溶劑亦可與第三丁基曱基醚或環己烷摻合使用。溶於前述溶劑中之一的酸1係-視情況於加熱下溶解，較佳係加熱至該溶劑之滞點。將視情況溶解於前述溶劑中之一的沙美特若添加於此溶液中。結晶析出鹽1，視情況使用冷卻而自形成之溶液單離。 200404759 (5) I發明說明續^ 已發現通式L之化合物的特徵為其於治療領域之應用範圍。應特別提及的應用有本發明通式1化合物因為其作為点-模擬劑的醫藥活性而具有應用優勢。此等應用包括例如治療支氣管氣喘（一般為刺激所誘發之支氣管痙攣，黏膜腫脹且黏液分泌增多）、治療COPD(慢性阻塞性支氣管炎）、於產科學中抑制早產及先兆性流產 (安胎）、在房室傳導阻滞時恢復心臟之竇性節律及修正心動徐緩心臟節律障礙（抗心律不整劑）、治療循環性休克（血管擴張及增加心臟-時間體積（heaI«t-time volume))及治療搔癢及皮膚發炎。通式1之鹽類以用於治療氣喘或COPD為佳。通式1之鹽類可單獨使用或與其他活性物質結合使用。此等物質尤其可為抗膽鹼能劑、抗應變劑、白血球三烯拮抗劑、多巴胺促效劑、pDEIV抑制劑及皮質類固醇及活性物質之組合屬。可提及之抗膽驗能劑實例係包括溴化異丙托品 (ipratropium bromide)、溴化氧托品（〇xitr〇piuin bromide)及特别之/臭化ί疋I托pa (tiotropium bromide)。含有溴化提歐托品以作為附加活性物質且含有本發明通式1化合物之藥劑組合物係本發明特佳實例。除通式1化合物之外亦含有晶狀 >臭化提歐托品單水合物（可藉由實驗部分所描述之實驗方法製得）之組合物特別重要。此種組合物對於治療氣喘或C〇PD特別重要，尤其是 COPD 〇在本發明領域中，可視情況與通式1化合物結合使用之 -10- 200404759 (6) 發明說明續頁皮質類固醇可為選自氣尼縮松（flunisolide)、倍氯類松 (beclomethasone)、去炎松（triamcinolone)、布得松（budesonide) 、氟提卡松（fluticasone)、莫美塔松（mometasone)、西克列松 (ciclesonide)、若弗帕松（rofleponide)及得沙美塔松 (dexamethasone)之化合物。在本發明領域中，該皮質類固醇以選自ll尼縮松（flunisolide)、倍氯類松（beclomethasone)、

去炎松（triamcinolone)、布得松（budesonide)、氟提卡松 (fluticasone)、莫美塔松（mometasone)、西克歹松（ciclesonide) 及得沙美塔松（dexamethasone)為佳，布得松（budesonide)、氟提卡松（fluticasone)、莫美塔松（mometasone)及西克列松 (ciclesonide)相當重要，而布得松（budesonide)及氟提卡松 (fluticasone)特別重要。在部分情況下，於本專利申請案領域中，類固醇一辭係單獨使用，而不使用皮質類固醇一辭。本發明領域，内所用之任何類固醇名稱皆包括可自該類固醇形成之鹽類或衍生物。可能之鹽類或衍生物之實例係包括：鋼鹽、績基芊酸鹽、磷酸鹽、異於酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫊酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。部分情況下，該皮質類固醇亦可為其水合物形式。本發明領域内，可視情況與通式1化合物結合使用之多巴胺促效劑一辭係表示選自溪隱手（bromocriptine)、卡伯葛林（cabergolin)、α -一氫麥角隱手（alpha-dihydroergocryptine)、麥角乙脲（lisuride)、硫丙麥角林（perg〇iide)、普瑞米波索 (pramipexol)、若辛朵（roxindol)、若平若（ropinir〇i)、塔里波索（talipexol)、特古瑞（tergurid)及唯歐扎（viozan)之化合物。 • 11 - 200404759 ⑺ I發明說明續頁

本發明領域中作為通式1化合物之較佳組合物者係為選自晋瑞米波索（pramipex〇l)、塔里波索（talipex〇1)及唯歐扎 (i〇Zan)之夕巴胺促效劑’以普瑞米波索（pramipexol)特別重要。在本發明領域中’有關前述多巴胺促效劑之任何名稱白亦G括其可此存在之任何醫藥上可接受之酸加成鹽及水合物。可I皆前述多巴胺促效劑形成之生理上可接受之酸加成鹽係思指例如選自鹽酸、氫漠酸、硫酸、鱗酸、甲績酸、乙鉍、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸及順丁缔一 fe之鹽類的醫藥上可接受之鹽。

可根據本發明與通式1化合物結合使用之抗應變劑實例係包括伊平那司汀（epinastin)、西提瑞畊（cetirizin)、阿扎列司/丁（azelastin)、弗索吩拿咬（fexofenadin)、里唯卡巴司、;丁 (levocabastin)、洛瑞塔咬（l〇ratadine)、米若列司《丁（mizolastin) 、凱托提吩-(ketotifen)、伊米得司汀（emedastin)、戴美汀得 (dimetinden)、克列馬司汀（clemastine)、巴米平（bamipin)、西克洛吩尼胺（cexchloropheniramine)、吩尼胺（pheniramine)、朵西胺（doxylamine)、克若吩語胺（chlorophenoxamine)、戴門海口井（dimenhydrinate)、戴吩海明（diphenhydramine)、普若美塔啩（promethazine)、伊巴司汀（ebastin)、得司洛瑞提啶 (desloratidine)及美克里p井（meclizine)。可使用於本發明領域内與本發明通式1化合物結合使用之較佳抗應變劑係選自伊平那司丁（epinastin)、西提瑞p井（cetirizin)、阿扎列司汀 (azelastin)、弗索吩拿啶（fexofenadin)、里唯卡巴司汀 (levocabastin)、洛瑞塔淀（loratadine)、伊巴司丁（ebastin)、 -12- 200404759 發明說明續頁 __画議:議______ (8) 得司洛瑞提淀（desloratidine)及米若列司、;丁（mizolastin)，而伊平那司、;丁（epinastin)及得司洛瑞提淀（desloratidine)特佳。前述抗應變劑之任何名稱於本發明領域内皆亦包括其可能存在之任何醫藥上可接受之酸加成鹽。可根據本發明與通式1化合物結合使用之PDE-IV抑制劑貫例係包括選自因普弗林（enprofylline)、若弗米列

(roflumilast)、阿瑞弗洛（ariflo)、Bay-198004、CP-325,366、 BY343、D;4396(Sch-35 1 591)、V-1 1294A 及 AWD-12-281之化合物。較佳PDE-IV抑制劑係選自因普弗林（enprofyiline)、若弗米列（roflumilast)、阿瑞弗洛（ariflo)及 AWD-12-281。前述

PDE-IV抑制劑之任何名稱於本發明領域内皆亦包括其可能存在之任何醫藥上可接受之酸加成鹽。可由前述pDE q v抑制劑形成之生理上可接受之酸加成鹽係意指—例如—選自鹽鉍、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、反丁烯二酸·、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸及順丁烯二酸之鹽類的醫策上可接雙之鹽類。根據本發明，以選自乙酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽及甲磺酸鹽之鹽類為佳。通於投藥通式1鹽類的配製劑係包括例如錠劑、膠囊、栓y及粉末等。醫藥活性化合物之含量應介於整體組合物 ,“·05至90重量。/。範圍内，以〇M5〇重量％為佳。適當之 :蜊可藉由例如混合活性物質與已知賦形劑例如惰性稀釋劑諸如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖、崩解劑諸如玉米粉或藻酸、黏合劑諸如殿粉或㈣、潤滑劑諸如硬脂酸㈣滑石及/ 或延遲釋出之㈣諸如幾甲基纖維素H酸乙酸纖維 -13 - 200404759 (9) 發明說明績頁素或聚乙酸乙烯酯而製得。該錠劑亦可包含數層。因此，可藉由在如同錠劑般製得之核心上塗覆一般使用於錠劑塗覆之物質例如可力酮（collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖而製備經塗覆之錠劑。為了達到延遲釋放或防止不相容，該核心亦可由數層組成。相同地，該錠劑塗層亦可由數層組成，以達到延遲釋放之效果，可能使用前述錠劑使用之賦形劑。

本發明含有活性物質或其組合物之糖漿或舰劑可另外含有甘味劑諸如糖精、環己胺橫酸鹽（cyclamate)或甘油或糖及風味促進劑例如調味劑諸如香草精或柳橙萃取物。其亦可含有懸浮佐劑或增稠劑諸如羧甲基纖維素鈉、潤濕劑諸如脂肪醇與氧化乙烯之縮合產物、或防腐劑諸如對-羥基芊酸酯。含有一或，多種活性物質時活性物質組合物之膠囊可例如藉由混合該活性物質與惰性載體諸如乳糖或山梨糖醇，且將其封裝於明膠膠囊内而製備。適當之栓劑可例如藉由與供此目的使用之載體諸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合而製得。可使用之賦形劑係包括例如水、醫藥上可接受之有機溶劑諸如石堪（例如石油鶴份）、植物油（例如花生或芝麻油）、單-或多官能基醇類（例如乙醇或二醇）、載體諸如例如天然· 礦粉（例如高嶺土、黏土、滑石、白堊）、合成礦粉（例如高度分散之矽酸及矽酸鹽）、糖類（例如蔗糖、乳糖及葡萄糖）、乳化劑（例如木質、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、澱粉及 -14- 200404759 (ίο) 發明說明續頁聚乙晞基吡咯烷酮）及潤滑劑（例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂 _ 酸及硫酸月桂酯鈉）。該配製劑可藉一般方法投藥，藉由吸入以治療氣喘或 COPD為佳。吸入使用時，該化合物可為可吸入粉末、含有推進劑之可吸入溶液或懸浮液或不含推進劑之可吸入溶液或懸浮液。可使用且係本發明領域較佳吸入粉末者可單獨含有鹽1 φ 或其與適當之生理上可接受賦形劑的摻合物。若鹽1係與生理上可接受之賦形劑摻合，則可使用下列生理上可接受之賦形劑以製備此等本發明吸入粉末：單醣（例如葡萄糖或阿拉伯糖）、雙醣（例如乳糖、蔗糖、麥芽糖）、寡醣及多醣（例如葡聚糖）、聚醇（例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇）、鹽類（例如氯化鈉、碳酸鈣）或此等賦形劑彼此之混合物。以使用單醣或雙醣為佳，而使用乳糖或葡萄糖較佳，尤其 (但不限於）其水合物形式。就本發明而言，乳糖係特佳之 _ 賦形劑，而乳糖單水合物最佳。含有可使用於本發明之推進劑氣體的吸入氣溶膠可含有溶解於該推進劑氣體或為分散形式之鹽1。可用以製備吸入氣溶膠之推進劑氣體係自先前技術得知。適當之推進劑氣體係選自烴類諸如正丙烷、正丁烷或異丁烷，及iS基烴1 類諸如較佳之甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷的氟化衍生物。前述推進劑氣體可單獨使用或混合使用。特佳之推進劑氣體係為氟化烷類衍生物，選自 t ^ Ο X Q' -15 - 200404759 (Π) 發明說明續頁 lCi 1 J4a( 1,1 其混合物。可使用M發㈣由推進劑驅動之吸入氣溶膠亦可含有其他成份，諸如輔溶劑、安定劑、界面活性劑、抗氧劑、潤滑劑及ΡΗ調節劑。所有此等成份皆係技術界已知。若本發明鹽類W於不含推進劑之吸入溶液及懸浮液形 2下投藥，則所使用之溶劑可含水或含醇，以乙醇溶液為佳。乙醇相對於水之相對比例一 1 j不文限制，但最高達70體積百y刀比，高達60體積百分比更佳，；丄、土 ^ ^ 灶又佳，而咼達30體積百分比最 j 。其餘體積係由水構成。本右〗士、、、 ^ . 〇有落液或懸浮液係使用 l畐又酸類調整至H2至7， I^ 2土 5為佳。該ρ：Η可使用選自 …機或有機酸類之酸調整。特扛脇Α 开别通當乏無機酸類實例係包栝鹽鉍、氫溴酸、硝酸、菸舻= 機龄趨— 爲^及/或磷酸。特別適當之有機I類實例,係包括抗壞血酸 &卜 “ 雇 τ彳象、顧果酸、酒石、順丁烯二酸、琥珀酸、反 m ^ ^ „ 邱一 §父、乙酸、f酸及/或丙 I寺。較佳無機酸類有鹽血舷 ^ 及&馭。有機酸類中，以抗壞血馱、反丁埽二酸及檸檬 ^ Ite > Λ . 臥為佳。若需要，則可使用前述皈碩《此合物，尤其是之酸相 Y ^化性質之外亦具有其他性質心馱類，例如調味劑、抗氧壞血酸。根據本發明，特佳：或錯a ^ ’諸如檸檬酸或抗就經口投藥而言，：兄係使用鹽酸以調整，

有添加劑諸如檸檬酸納 ^《夕卜田'…T M ^ L ，gn> A 弓及磷酸二ί弓，與各種添加剎褚如澱粉（以馬鈐薯粉製錠過程中可同# # )、明膠及其類者。而且，在、枉τ 了 R時使用潤 d #者如硬脂酸鎂、硫酸月桂酯 200404759 (12) 發明說明續頁鈉及滑石。若為含水懸浮液，則除了前述賦形劑之外，該活性物質亦可與各種風味促進劑或著色劑結合。本發明化合物之劑量自然與投藥方法及欲治療之疾病密切相關。當藉吸入投藥時，通式1化合物之特徵為即使在微克範圍内之劑量下，仍具有高效能。通式1化合物亦可在高於微克範圍下有效地使用。該劑量則可例如為克範圍。

- 實施方式下文描述之合成實施例係用以更進一步地說明本發明。然而，其僅為方法實施例，說明一種製·得本發明化合物之可能方法，而不將本發明限制於以下例示之標的。合成實施例： 4-羥基- a ^[[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-4-苯，基肉桂酸鹽h :

1.35克（6毫莫耳）4-苯基肉桂酸溶解於75毫升回流中之乙 -17- 200404759 (13) 發明說明續頁酸乙酯中。此溶液中添加2.5克（6毫莫耳）沙美特若（53111^61*〇1) 於25毫升乙酸乙酯中之溫溶液。使此溶液冷卻，於環境溫度下攪拌1 6小時。過濾懸浮液，沉澱物以乙酸乙酯及第三丁基甲基醚洗滌，在25至30°C下於真空中乾燥。得到3.47 克標的化合物之無色固體。熔點：109°C。以相同方式製備下列化合物：

4-羥基- a ^[[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-4-三氟甲基-肉桂酸鹽边；熔點：125°C ; 4-羥基- a ^[[[6-(4•苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-3,4-二氯-肉桂酸鹽i£ ; 熔點：116°C ; 4-羥基- a 6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基卜甲基]-1，3-苯二甲醇-2,4-二氯·肉桂酸鹽Η ; 熔點：183°C ;

4-羥基- a ^[[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-肉桂酸鹽le ; 熔點：89°C ; 4-羥基- a ^[[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-3-(2-莕基）丙烯酸鹽ϋ ; 熔點：97°C ; 4-羥基- a 6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1,3-苯二甲醇-3-(1 -莕基）丙烯酸鹽U ; 熔點：77°C ; -18- 200404759 (14) 發明說明續頁 4-羥基- a ^[[l；6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1,3-苯二甲醇-2,6-二氯-肉桂酸鹽ik ; 熔點：82°C ; 4-羥基-α ^[[Ι；6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1,3-苯二甲醇-2,5-二甲氧-肉桂酸鹽ϋ ; 熔點：88°C ;

4-羥基- a ^[[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-2-三氟甲基-肉桂酸鹽ϋ ; 熔點：94°C ; 4-羥基- a 4 [[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-3-三氟甲基-肉桂酸鹽ik ; 熔點：92°C ; 4-羥基- a ^[[0(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-3-氯-肉-桂酸鹽ϋ ; 熔點：90°C ; 4-羥基- a ^[[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-4-溴-肉桂酸鹽lm ; 熔點：127°C ; 4-羥基- a 6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1,3-苯二甲醇-4-氯-肉桂酸鹽la ; 熔點：123°C ; 4-羥基- a ^[[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-4-甲氧-肉桂酸鹽; 熔點：98°C ; -19- 200404759 (15) 發明說明續頁 4-羥基-α 6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1,3-苯二甲醇-4 -氟-肉桂酸鹽; · 熔點：113 °C ; 4-羥基- a ^[[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-4-異丙基-肉桂酸鹽ia ; 熔點：82°C ; 4-羥基- a ^[[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-4-第三丁基-肉桂酸鹽; 熔點：93°C ; 4-羥基- a 6-(4-苯基丁氧基）-己基卜胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-2,4-二氟-肉桂酸鹽Jj_ ; 熔點：121°C ; 4-羥基- a ^[[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-3,4-二氟-肉桂酸鹽ϋ ; 熔點：102°C ; 4-羥基- a 4[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1,3-苯二甲醇-2,4,5-三氟-肉桂酸鹽; 熔點：120°C ; 4-羥基- a ^[[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-3,4,5-三氟-肉桂酸鹽过；熔點：107°C ; 前述本發明鹽類1中，該鹼沙美特若（salmeterol)與通式2 之酸的莫耳比係為沙美特若（salmeterol):酸為1:1。前述化合物之身份係藉1H-NMR光譜及ESI質譜確定。 -20- (16) (16)200404759 發明說明續頁本4月通式j_鹽類可視情況與例如晶狀溴化提歐托品. (ti—m br〇mide)單水合物結合使用。後者目前並非技術界已知者’故下文描述其製備。溪化提歐托品（ti〇tr〇pium心⑽丨㈣可如歐洲專利申請案Ep 418 716 A1中所描述般祕制卢日此、白 I仵。日日狀漠化提歐托品（ti〇tropium bromide)單水合物可藉下述方法自彼製得。 15.0公斤/臭化提歐托品（ti〇tr〇pium br〇mide)於適當之反應容器中添加於25.7公斤水中。混合物加熱至8〇至9〇艺，於秦-足溫下攪拌至形成澄清溶液。經水潤濕之活性炭（〇 8公斤）懸浮於4.4公斤水中，此混合物添加於含有溴化提歐托品 (tiotropium bromide)之溶液中，以4.3公斤水淋洗。形成之混合物於80至90°C下攪拌至少15分鐘，之後經加熱濾器過濾至已預熱至70°C外溫之裝置内。濾器以8.6公斤水淋洗。該裝置内容物，於每20分鐘3至5°C之速率下，冷卻至20至25°C之溫度。該裝置進一步藉冷水冷卻而冷卻至丨〇至丨5它，藉由揽拌至少一小時以完成結晶。該結晶使用抽氣乾燥器分 · 離’所單離之結晶漿液以9公升冷水（1 〇至1 5 °C )及冷丙酮（1 〇至15°C )洗滌。所得結晶於25。(：下於氮流中乾燥2小時。產f · 13.4公斤晶狀〉臭化提歐托品（ti〇tr0pjurn bromide)單水合物（理論值之86%)。以下配方實施例係說明本發明，而不限制其範疇：醫藥調配物之實施例 A) 錠劑每錠活性物質 5毫克 -21 - 200404759 發明說明續頁 (17) 乳糖 140毫克玉米粉 240毫克聚乙晞基P比洛燒酮 10毫克硬脂酸鎂 5毫克 400毫克混合該細粉狀活性物質、乳糖及部分玉米粉。將混合物過篩，使用聚乙烯基吡咯烷酮於水中之溶液潤濕，濕式造粒且乾燥―。將該顆粒、殘留之玉米粉及硬脂酸鎂過篩並混合。混合物壓製成具有適當之形狀及大小的錠劑。 A) 錠劑每錠活性物質 1 0毫克乳糖 5 5毫克玉米粉 1 9 0毫克微晶纖維素 3 5愛克聚乙晞基吡咯烷酮 1 5毫克羧甲基澱粉鈉 2 3毫克硬脂酸鎂 2毫克 3 3 0毫克混合該細粉狀活性物質、部分玉米粉、乳糖、微晶纖維素及聚乙烯基吡咯烷酮，將混合物過篩，使用殘留玉米粉及水以形成顆粒，將其乾燥且過篩。添加羧甲基澱粉鈉及‘ 硬脂酸鎂且混合，混合物壓製成具有適當之大小的錠劑。 C)計量式氣溶膠活性物質 0.005 -22- 200404759 (18) 發明說明續頁山梨糖醇三油酸酯 0.1 單氟三氯甲烷及二氟二氯甲烷2:3 適量至100 所列之百分比係為重量百分比。該懸浮液移入具有計量閥之習用氣溶膠容器内。以每噴一次輸送50微升懸浮液為佳。若需要，則該活性物質亦可為較高劑量（例如0.02重量 %)。 D) 吸入式粉末活性物質 110微克乳糖單水合物適量至2 5毫克該吸入式粉末係藉著混合個別成份而依一般方式製備。 E) 吸入式粉末活性物質 50微克溴化提故托品單水合物 22.5微克乳糖單水合物適量至2 5毫克該吸入式粉末係藉著混合個別成份而依一般方式製備。 -23-

Claims

200404759 拾、申請專利範圍 1. 一種具有通式1之化合物

其中 R1及R2可相同或相異，係表示氫、C「C4-烷基、CVC4-烷氧基、鹵素、-CF3或苯基，或若R1及R2係相鄰，且其一起表示-CH = CH-CH = CH-橋鍵； R3係表示氫、C「C4-烷基、CpCV烷氧基、鹵素或-CF3，其視情況為其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或其消旋物形式。 2.如申請專利範圍第1項之通式1化合物，其中 R1及R2可相同或相異且係表示氫、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、氟、氯、溴、-CF3或苯基，或若R1及R2係相鄰，且其一起表示-CH = CH-CH = CH-橋鍵； ’ R3係表示氫、甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴或-CF3，其視情況為其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或其 200404759 申請專利範圍讀頁消旋物形式。 3. 如申請專利範圍第1或2項之通式1化合物，其中 R1及R2可相同或相異且係表示氫、氟、氯、-CF3或苯基， R3係表示氫或氟，其視情況為其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或其消旋物形式。 4. 如申請專利範圍第1或2項之通式1化合物，其中 R1係表示氫； R2係表示-CF34苯基； R3係表示氫；其視情況為其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或其消旋物形式。 5. 如申請專利範圍第1或2項之通式1化合物，其中 R1及R2係表示氯； R3係表示氫；其視情況為其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或其消旋物形式。 6. —種醫藥組合物，其特徵為其含有如申請專利範圍第1 或2項之通式1化合物。 7. —種如申請專利範圍第1或2項之通式1化合物之用途，其係用以製備具有Θ -模擬劑活性之醫藥組合物。 8. —種如申請專利範圍第1或2項之通式1化合物之用途，其係用以製備治療氣喘或COPD之醫藥組合物。 200404759 陸、（一）、本案指定代表圖為:第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：柒、本案若霧職學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

200404759

發明專利說明書 ^ 中文說明書替換本(92年11月） (填窝本書件時請先行制中p後之中請須知，作※記號部分請勿填寫） ※申請案號：马：《IPC分類：t^cuo/^ ※申請日期••灸乂） — 壹、發明名稱 (中文）鱼&―肉桂酸鹽，其製法及其作為率劑^用涂 _ (英文）厘^~CINNAMIC_ACID SALTS, PROCESSFS； FOR THE PREPARATION THEREOF AND USE THFPFOF AS_ MEDICAMFNT___ 氣、發明人(共2人) 發明人一1_1 (如發明人超過-人，請填說明書發明人續頁）姓名··(中文）剛特林茲 ___ GUNTER LTN7___ 住居所地址：德國密特柏畢雪市艾斯臣衛路6號_ 丄签文）ESCHENWEG 6，88441 MITTELBIBERACH, GERMANY___ 國籍·· d大）後&_(英文）GERMANY_ 參、申請人（共—人）申請人1 _(如申請人超過一人，請填說明書申請人續頁）姓名或名稱：德商百雷祛賠格鍮製藥公司 _ BOEHRTNGERINGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG 住居所或營業所地址：(中文）德國殷格翰市D-55216賓格街173號 (英文）BINGER STRASSE 173· D-55216 斤 INGELHEIM AM RHEIN. GERMANY 國籍：比大) _(英文）GERMANY_ 代表人·· 兹哈营2.欣#磬汁_ 丄墓文ΙΐϋΕΙΝΖΗΑΜΜΑΝΝ 2.DIETER LAUDIEN _ 200404759 說明書發明i績I 發明人 2 姓名：(中文）芮尼西亞卡_ (英文）RAINER SOYKA_ 住居所地址：(中文）德國畢柏許市葛斯衛特-雪爾街43號_ (英文）GESCHWISTER-SCHOLL-STRASSE 43, 88400, BIBERACH. GERMANY_ 國籍：(中文）德國_(英文）GERMANY_ 200404759 捌、聲明事項 □本案係符合專利法第二十條第一項匚I第一款但書或□第二款但書規 ^定之期間，其曰期為：_ 向本案已向下列國家（地區）申請專利，申請曰期及案號資料如下·· 【格式請依：申請國家（地區）；申請曰期；申請案號順序註記】 1. 德國 2002 年 03 月 04 日 10209243.5_ 2. 德國 2002 年 04 月 12 日 10216124.0_ 主張專利法第二十四條第一項優先權：【格式請依：受理國家（地區）；曰期；案號順序註記】 1.德國 2002 年 03 月 04 日 10209243.5_ 德國 2002 年 04 月 12 日 10216124.0 10._ □主張專利法第二十五條之一第一項優先權【格式請依：申請曰；申請案號順序註記】 2. □主張專利法第二十六條微生物： □國内微生物【格式請依：寄存機構；日期；號碼順序註記】 2·_ 3. □國外微生物【格式請依：寄存國名；機構；日期；號碼順序註記】 2._ 3. □熟習該項技術者易於獲得，不須寄存。 200404759 玖、發明說明 (發明說明應敘明··發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域本發明有關一種新穎之沙美特若（salmeterol)肉桂酸鹽、其製法及其作為醫藥組合物之用途。先前技術

沙美特若係此技藝所已知，見於美國專利第4，9 9 2，4 7 4 號。另，沙美特若於治療呼吸性疾病之用途亦屬已知，可見於例如，，REES P J;，，BRONCHODILATORS IN THE THERAPY OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE” EUROPEAN RESPIRATORY MONOGRAPH， EUROPEAN RESPIRATORY SOCIETY JOURNALS LTD·， SHEFFIELD·，GB，Bd 7，Nr. 7，1 99 8，Seiten 1 3 5- 1 49·” 發明内容本發明之目的係製備沙美特若（salmeter〇l)之鹽類，其特徵為局部耐受性極佳，尤其是吸入投藥時。

此目的係藉由下列通式1之肉桂酸鹽達成。是故’本發明有關一種具有通式1之鹽類

1

其中 -6- 200404759 … 發知猶明績賓 (2) -— R1及R2可相同或相異，係表示氫、CrCV烷基、Ci-CV烷氧基、鹵素、-CF34苯基或若R1及R2係相鄰，且其一起表示-CH = CH-CH = CH-橋键； R3係表示氫、Ci-CV烷基、Ci-CV烷氧基、鹵素或-CF3，其視情況為其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或其消旋物形式。較佳通式1之鹽類係為其中 R1及R2可相同或相異且係表示氫、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、氟、氯、溴、-CF3或苯基，或若R1及R2係相鄰，且其一起表示-CHsCH-CHsCH-橋鍵； R3係表示氫、甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴或-CF3，以氫或氟為佳，其視情況為其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或其消旋物形式。特佳之通式1鹽類係其中 R1及R2可相同或相異且係表示氫、氟、氯、-CF3或苯基， R3係表示氫或氟，以氫為佳，其視情況為其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或其消旋物形式。本發明中特別重要的是通式1化合物，其中 R1係表示氫； R2係表示-CF3或苯基； R3係表示氫；其視情況為其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或其消旋物形式。 200404759 _ 餐_靛明績買 (3) _'—:―_：亦特別重要者係通式1化合物，其中 R1及R2係表示氯； R3係表示氫；其視情況為其鏡像異構物、鏡像異構物之混合物或其消旋物形式。除非另有陳述，否則所使用之烷基係為具有1至4個碳原子之分支鏈及非分支鏈烷基。實例包括：甲基、乙基、丙基或丁基。該基團甲基、乙基、丙基或丁基亦可視情況以縮寫Me、Et、Prop或Bu表示。除非另有陳述，否則定義丙基及丁基亦包括所述基團之所有可能異構形式。因此，例 '如，丙基係包括正丙基及異丙基，丁基係包括異丁基、第二丁基及第三丁基等。除非另有陳述，否則所使用之烷基氧基係為具有1至4個碳原子之分支鏈及未分支鏈烷基，其係經由氧原子連接。可列示下列實例：甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基。該基團甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基亦可視情況使用縮寫MeO、EtO、PropO或BuO。除非另有陳述，否則該定義丙基氧基及丁基氧基亦包括所述基團之所有可能異構形式。因此，例如，丙基氧基包括正丙基氧基及異丙基氧基，丁基氧基包括異丁基氧基、第二丁基氧基及第三丁基氧基等。烷氧基一辭亦可於本發明領域中用以取代烷基氧基。基團甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基亦可視情況稱為甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。本發明領域内之鹵素係表示氟、氯、漠或破。除非另有陳述，否則氟及溴係為較佳自素。基團CO係表示羰基。 200404759 (4) 哪明績頁通式1之鹽類係為新穎之沙美特若（salmeter〇l)酸加成鹽，其係先前技術已知。沙美特若（salmeter〇l)具有一對掌性中心。本發明有關消旋形式或具有鏡像異構純度之形式的通式1鹽類。（R)-及（S)-鏡像異構物兩者皆特別重要。而且，本發明有關兩鏡像異構物之非消旋混合物形式的通式1鹽類。通式1化合物中，基囷R1、R2及R3(若其不表示氫）相對於與伸乙基橋鍵之鍵結各可位於鄰位、間對或對位。若基團 1 2 3 R 、R及R皆不表示氫，則基團R3以鍵結於對位為佳，基團R1及R2以鍵結於鄰位及/或間位為佳。若基團r1、尺2及R3 中之一係表示氫’則另兩基團中至少一者係鍵結於間位或對位為佳’位於對位最佳。若基團Rl、R2及R3皆不表示氫，則通式1化合物（其中基圈Rl、R2及R3具有相同意義）係為本發明特佳化合物。本發月11可自沙美特若之游離鹼開始製備，如同技術界已知用以自二級胺形成酸加成鹽的方法。此裝備系包括使游離鹼沙美特若與通式之羧酸於適當之溶劑（以有機溶劑為佳）中進行反應一 r2^r3 2 人八3如前定義。就此目的而言，醯佳 & I係〉谷於適當之溶劑中，以有機，選自乙酸乙酯、甲龄甲知、乙醇、異丙醇及二乙醚 (5) 200404759 "" --—— 合物之溶劑最佳。若需要，則前述溶劑亦可與第三丁基甲基醚或環己烷摻合使用。溶於前述溶劑中之一的酸1係視情況於加熱下溶解，較佳係加熱至該溶劑之沸點。將視情況溶解於别述/容劑中之一的沙美特若添加於此溶液中。結晶析出鹽I，視情況使用冷卻而自形成之溶液單離。已發現通式1之化合物的特徵為其於治療領域之應用範圍。應特別提及的應用有本發明通式上化合物因為其作為冷 -模擬劑的醫藥活性而具有應用優勢。此等應用包括例如治療支氣管氣喘（一般為刺激所謗發之支氣管痙攣，黏膜腫脹且黏液分泌增多）、治療COPD(慢性阻塞性支氣管炎）、於產科學中抑制早產及先兆性流產 (士爿口）在房▲傳導阻滯時恢復心臟之竇性節律及修正心動徐緩心臟節律障礙（抗心律不整劑）、治療循環性休克（血管擴張及增加心臟-時間體積（heart-time volume))及治療搔癢及皮膚發炎。通式1之鹽類以用於治療氣喘或C〇PD為佳。通式1之鹽類可單獨使用或與其他活性物質結合使用。此等物質尤其可為抗膽鹼能劑、抗應變劑、白血球三稀拮抗劑、多巴胺促效劑、PDEIV抑制劑及皮質類固醇及活性物質之組合物。可提及之抗膽鹼能劑實例係包括溴化異丙托品 (ipratropium bromide)、溴化氧托品（oxitropium bromide)及特另lJ 之溴化提歐托品（tiotropium bromide)。含有溴化提歐托品以作為附加活性物質且含有本發明通式1化合物之藥劑組合物係本發明特佳實例。除通式1化合物之外亦含有晶狀溴化提歐托品單水合物（可藉由實驗部分所描述之實驗方法製 -10 - 200404759 (6) 1 ___ 得）之組合物特別重要。此種組合物對於治療氣喘或COPD特別重要，尤其是 COPD。

在本發明領域中，可視情況與通式1化合物結合使用之皮質類固醇可為選自氟尼縮松（flunisolide)、倍氯類松 (beclomethasone)、去炎松（triamcinolone)、布得松（budesonide) 、氟提卡松（fluticasone)、莫美塔松（mometasone)、西克列松 (ciclesonide)、若弗帕松（rofleponide)及得沙美塔松 (dexamethasone)之化合物。在本發明領域中，該皮質類固醇以選自氟尼縮松（flunisolide)、倍氯類松（beclomethasone)、去炎松（triamcinolone)、布得松（budesonide)、氟提卡松 (fluticasone) Λ 莫美塔松（mometasone)、西克列松（ciclesonide) 及得沙美塔松（dexamethasone)為佳，布得松（budesonide)、氟提卡松（fluticasone)、莫美塔松（mometasone)及西克列松 (ciclesonide)相當重要，而布得松（budesonide)及氟提卡松 (fluticasone)特別重要。在部分情況下，於本專利申請案領域中，類固醇一辭係單獨使用，而不使用皮質類固醇一辭。f 本發明領域内所用之任何類固醇名稱皆包括可自該類固醇形成之鹽類或衍生物。可能之鹽類或衍生物之實例係包括：鈉鹽、磺基苄酸鹽、磷酸鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。部分情況下，該皮質類固醇亦可為其水合物形式。本發明領域内’可視情況與通式1化合物結合使用之多巴胺促效劑一辭係表示選自溴隱亭（bromocriptine)、卡伯葛林 (cabergolin) Λ d -一 IL 麥角隱亭（aipha-dihydroergocryptine)、麥 -11 - 200404759 ,、 I發明說明績頁; ίη\ X Υ Ί 1 角乙脲（lisuride)、硫丙麥角林（pergolide)、普瑞米波索 (pramipexol)、若辛朵（roxindol)、若平若（ropinirol)、塔里波索（talipexol)、特古瑞（tergurid)及唯歐扎（viozan)之化合物。本發明領域中作為通式1化合物之較佳組合物者係為選自普瑞米波索（pramipexol)、塔里波索（talipexol)及唯歐扎 (viozan)之多巴胺促效劑，以普瑞米波索（pramipexol)特別重

要。在本發明領域中，有關前述多巴胺促效劑之任何名稱皆亦包括其可能存在之任何醫藥上可接受之酸加成鹽及水合物。可藉前述多巴胺促效劑形成之生理上可接受之酸加成鹽係意指例如選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲續酸、乙酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、擰檬酸、酒石酸及順丁烯二酸之鹽類的醫藥上可接受之鹽。

可根據本發明與通式1化合物結合使用之抗應變劑實例係包括伊平那司ί丁（epinastin)、西提瑞_ (cetirizin)、阿扎列司ί丁（azelastin)、弗索吩拿淀（fexofenadin)、里唯卡巴司汀 (levocabastin)、洛瑞塔淀（loratadine)、米若列司 ί丁（mizolastin) 、崖几托提吩（ketotifen)、伊米得司江（emedastin)、戴美；丁得 (dimetinden)、克列馬司汀（clemastine)、巴米平（bamipin)、西克洛吩尼胺（cexchloropheniramine)、吩尼胺（pheniramine)、朵西胺（doxylamine)、克若吩諾胺（chlorophenoxamine)、戴門海。井（dimenhydrinate)、戴吩海明（diphenhydramine)、普若美塔 p井 (promethazine)、伊巴司汀（ebastin)、得司洛瑞提淀 (desloratidine)及美克里命（meclizine)。可使用於本發明領域内與本發明通式1化合物結合使用之較佳抗應變劑係選自伊平那司汀（epinastin)、西提瑞_ (cetirizin)、阿扎列司汀 -12- 200404759 ⑻ 發明說明續頁 (zelastin)弗索吩拿淀（fexofenadin)、里唯卡巴司；丁 (ocabastin)洛 ^ % 淀（loratadine)、伊巴司、;丁（ebastin)、得司洛瑞提呢（desl〇ratidine)及米若列司汀（mizolastin)，而伊平 I5 1 /丁（epinastin)及;f于司洛瑞提淀（desi〇ratjdine)特佳。前述抗應變劑 < 任何名稱於本發明領域内皆亦包括其可能存在之任何醫藥上可接受之酸加成鹽。可根據本發明與通式L化合物結合使用之PDE-IV抑制劑貫例係包括選自因普弗林（enprofylline)、若弗米列 (roflumilast)、阿瑞弗洛（arifl〇)、Bay 198〇〇4、cp_325 366、 BY343、D-4396(Sch-351591)、V-11294A 及 AWD-12-281之化合物。較佳PDE-IV抑制劑係選自因普弗林（enpr〇fylHne)、若弗米列（roflumilast)、阿瑞弗洛（arifl〇)及 AWD-12-281。前述 P D E IV抑制劑之任何名稱於本發明領域内皆亦包括其可能存在之任何醫藥上可接受之酸加成鹽。可由前述PDE-IV抑制劑形成之生理上可接受之酸加成鹽係意指—例如一選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、反丁埽二酸、琥珀I、乳酸、檸檬酸、酒石酸及順丁婦二酸之鹽類的醫藥上可接文之鹽類。根據本發明，以選自乙酸鹽、鹽酸鹽、氳溴鉍鹽、硫酸鹽、磷酸鹽及甲磺酸鹽之鹽類為佳。適於投藥通式^鹽類的配製劑係包括例如錠劑、膠囊、栓劑及粉末等。醫藥活性化合物之含量應介於整體組合物之由0·05至90重量％範圍内，以〇1至5〇重量％為佳。適當之錠劑可藉由例如混合活性物質與已知賦形劑例如惰性稀釋劑諸如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖、崩解劑諸如玉米粉或藻酸、黏合劑諸如澱粉或明膠、潤滑劑諸如硬脂酸鎂或滑石及/或 -13- (9) 200404759 ==:'藥劑諸如羧甲基纖維素、苯二甲酸乙酸纖維素 5 :匕鉍？:希酯而製得。該錠劑亦可包含數層。、 Q此可*由在如15]㈣般製得之核心、上塗 ::錠，之物質例如可力—_)或蟲膠、二: 7 ''石〜氧化鈦或糖而製備經塗覆之錠劑。為了達到 =:或防止不相容，該核心亦可由數層組成。相： :::塗層亦可由數層組成’以達到延遲釋放之效果，可月匕使用W述錠劑使用之賦形劑。了有：°有活性物質或其組合物之糖漿或酏劑可另外含甘味劑諸如糖精、環己胺磁 ° 風汝-I鹽（cydamate)或甘油或糖及八吉辟例如調味劑諸如香草精或柳橙萃取物。其亦可 =浮佐劑或增稠劑諸如羧甲基纖維素納、潤濕劑諸如 ‘㈣與氧化乙埽之縮合產物、或防腐劑諸如對磚基爷酸 #含有—或多種活性物質時活性物質組合物之膠囊可例如 7由混合該活性物質與惰性載體諸如乳糖或山梨糖醇，且

將其封装於明膠膠囊内而製備。匕適當之栓劑可例如藉由與供此目的使用之載體諸如中性脂取Γ或聚乙二醇或其衍生物混合而製得。南可使用之賦形劑係包括例如水、醫藥上可接受之有機溶 j瀹如石蠟（例如石油館份）、植物油（例如花生或芝麻油）、早-或多官能基醇類（例如乙醇或二醇）、載體諸如例如天然礦^如高嶺土、黏土、滑石、白旬、合成礦粉（例如高度分散之矽酸及矽酸鹽）、糖類（例如蔗糖、乳糖及葡萄糖）、礼化劑（例如木質、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、殿粉及聚 -14- 200404759 發明說明績頁 (ίο) 卜' 乙晞基吡咯烷酮）及潤滑劑（例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及硫酸月桂酯鈉）。該配製劑可藉一般方法投藥，藉由吸入以治療氣喘或 COPD為佳。吸入使用時，該化合物可為可吸入粉末、含有推進劑之可吸入溶液或懸浮液或不含推進劑之可吸入溶液或懸浮液0

可使用且係本發明領域較佳吸入粉末者可單獨含有鹽JL 或其與適當之生理上可接受賦形劑的掺合物。若鹽i係與生理上可接受之賦形劑掺合，則可使用下列生理上可接受之

賦形劑以製備此等本發明吸入粉末：單醣（例如葡萄糖或阿拉伯糖）、雙醣（例如乳糖、蔗糖、麥芽糖）、寡醣及多醣（例如葡聚糖）、聚醇（例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇）、鹽類（例如氯化鈉、碳酸鈣）或此等賦形劑彼此之混合物。以使用單醣或雙醣為佳，而使用乳糖或葡萄糖較佳，尤其（但不限於）其水合物形式。就本發明而言，乳糖係特佳之賦形劑，而乳糖單水合物最佳。含有可使用於本發明之推進劑氣體的吸入氣溶膠可含有溶解於該推進劑氣體或為分散形式之鹽1。可用以製備吸入氣溶膠之推進劑氣體係自先前技術得知。適當之推進劑氣體係選自烴類諸如正丙烷、正丁烷或異丁烷，及鹵基烴類諸如較佳之甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷的氟化衍生物。前述推進劑氣體可單獨使用或混合使用。特佳之推進劑氣體係為氟化烷類衍生物，選自TG134a(l，l，l，2-四氟乙烷）、丁0227(1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷）及其混合物。 -15- (11) ·. 200404759 可使用於本發明而由推進劑驅動之吸入氣溶膠亦可含有 · _ 其他成份’諸如輔溶劑、安定劑、界面活性劑、抗氧劑、、 /閏滑劑及pH調節劑。所有此等成份皆係技術界已知。若本發明鹽類i係於不含推進劑之吸入溶液及懸浮液形式下投藥’則所使用之溶劑可含水或含醇，以乙醇溶液為佳乙醇相對於水之相對比例不受限制，但最高達7〇體積百刀比兩達60體積百分比更佳，而高達30體積百分比最佳。其餘體積係由水構成。含有i之溶液或懸浮液係使用適當〈酸類調整至PH2至7，以2至5為佳。該pH可使用選自無機或有機酸類之酸調整。特別適當之無機酸類實例係包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特別適當之有機酸類實例係包括抗壞血酸、擰檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁晞一酸、琥j白酸、反丁埽二酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。較佳無機酸類有鹽酸及硫酸。有機酸類中，以抗壞血酸、反丁缔一酸及檸檬酸為佳。若需要，則可使用前述酸類之此合物’尤其是除了酸化性質之外亦具有其他性質之酸 “員例如凋未劑、抗氧劑或錯合劑，諸如檸檬酸或抗壞血酸。根據本發日月，特佳情況係使用鹽酸以調整pH。就經口投藥而言’該錠劑除了前述載體之外，當然可含有添加劑諸如棒檬酸鋼、碳酸鈣及磷酸二鈣，與各種添加 d ;者如贏知（以馬鈴薯粉為佳）、明膠及其類者。而且，在製紅過程中可同時使用潤滑劑諸如硬脂酸鎂、㉟酸月桂酯鈉及⑺石右為含水懸浮液，則除了前述賦形劑之外，該活性物質亦可與各種風味促進劑或著色劑結合。本4明化口物〈劑量自然與投藥方法及欲治療之疾病密 -16- 200404759 _ 發明說明績頁 (12) ___- 切相關。當藉吸入投藥時，通式1化合物之特徵為即使在微克範圍内之劑量下，仍具有高效能。通式1化合物亦可在高於微克範圍下有效地使用。該劑量則可例如為克範圍。實施方式下文描述之合成實施例係用以更進一步地說明本發明。然而，其僅為方法實施例，說明一種製得本發明化合物之可能方法，而不將本發明限制於以下例示之標的。合成實施例：

4-羥基-α M[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-4-苯基肉桂酸鹽k :

1.35克（6毫莫耳）4-苯基肉桂酸溶解於75毫升回流中之乙酸乙酯中。此溶液中添加2.5克（6毫莫耳）沙美特若（salmeterol) 於25毫升乙酸乙酯中之溫溶液。使此溶液冷卻，於環境溫度下攪拌16小時。過濾懸浮液，沉澱物以乙酸乙酯及第三丁基甲基醚洗滌，在25至30°C下於真空中乾燥。得到3.47克標的化合物之無色固體。熔點：109°C。 -17- 200404759 奋明說明績頁I、、： (13) L_-J 以相同方式製備下列化合物： 4-羥基- a 6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1,3-苯二 ~ 甲醇-4-三氟甲基-肉桂酸鹽边；熔點：125°C ; 4-羥基- a ^[[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇_3,4_二氯-肉桂酸鹽k ; 熔點：116°C ; 4-羥基- a ^[[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-2,4-二氯-肉桂酸鹽Μ ; II 熔點：183°C ; 4-羥基- a ^[[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-肉桂酸鹽; 熔點：89°C ; 4-羥基-α 6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]·1,3-苯二甲醇-3-(2-莕基）丙烯酸鹽if ; 熔點：97°C ; 4-羥基- a 4 [[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1,3-苯二 f 甲醇-3-(1-萘基）丙烯酸鹽U ; 熔點：77°C ; 4-羥基- a ^[[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-l，3-苯二甲醇-2,6-二氯-肉桂酸鹽JJi ; 熔點：82°C ; 4-羥基- a ^[[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-2,5-二甲氧-肉桂酸鹽11; 熔點：88°C ; -18- 200404759 發明說明績頁 (14) 卜'Ί —： 4-羥基- a ^[[l；6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-2-三氟甲基-肉桂酸鹽U ; 熔點：94°C ; 4-羥基- a ^[[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-3-三氟甲基-肉桂酸鹽ik; 熔點：92°C ; 4-羥基- a 4 [[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-3-氯-肉桂酸鹽ϋ;

熔點：90°C ; 4-羥基- a ^[[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-4-溴-肉桂酸鹽lm ; 熔點：127°C ; 4-羥基- a 4 [[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-4-氯-肉桂酸鹽JjL ; 熔點：123°C ;

4-羥基- a 4 [[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-4-甲氧-肉桂酸鹽k ; 熔點：98°C ; 4-羥基- a 4 [[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-4-氟-肉桂酸鹽l£_ ; 熔點：113 °C ; 4-羥基- a ^[[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二甲醇-4-異丙基-肉桂酸鹽; 熔點：82°C ; 4-羥基- a ^[[[6-(4-苯基丁氧基）-己基]-胺基]-甲基]-1，3-苯二 -19- 200404759

(15) 甲醇-4-第三丁基-肉桂酸鹽匕；熔點：93°C ; 4·羥基-a ^[[[6-(4^苯基丁氧基）_己基卜胺基]_甲基卜丨，3-苯二甲醇-2,4-二氟-肉桂酸鹽U ; 熔點：121 °C ; 4-羥基- a ^[[[6-(4-苯基丁氧基）_己基胺基甲基苯二甲醇-3,4-二氟-肉桂酸鹽ϋ ; 熔點：102°C ; 4_輕基- a ^[[[㈠4-苯基丁氧基）·己基]_胺基]_甲基]q，％苯二甲醇-2,4,5-三氟-肉桂酸鹽以；熔點：120°C ; 4_經基- a ^[[[0-((苯基丁氧基）·己基卜胺基甲基Η,)苯二甲醇-3,4,5-三氟-肉桂酸鹽以；熔點：107°C ; 前述本發明鹽類上中，該鹼沙美特若（salmeter〇1)與通式1 之酸的莫耳比係為沙美特若（salmeter〇1):酸為1:1。前述化合物之身份係藉1H-NMR光譜及ESI質譜確定。本發明通式[鹽類可視情況與例如晶狀溴化提歐托品 (tiotropium bromide)單水合物結合使用。後者目前並非技術界已知者，故下文描述其製備。口口托p口（ti〇tr〇piUm bromide)可如歐洲專利申請案ep 418 716 A1中所描逑般地製得。晶狀溴化提歐托品（η*叩丨㈣ br〇mide)單水合物可藉下述方法自彼製得。 15·0公斤溴化提歐托品（tiotrophxm bromide)於適當之反應谷态中添加於25·7公斤水中。混合物加熱至80至90。。，於定 -20- 200404759

溫下攪拌至形成澄清溶液。經水潤濕之活性炭（0 8公斤）懸浮於4.4公斤水中，此混合物添加於含有溴化提歐托品 (tiotropium bromide)之溶液中，以4.3公斤水淋洗。形成之混合物於80至90°C下授拌至少15分鐘，之後經加熱濾器過濾至已預熱至70°C外溫之裝置内。濾器以8.6公斤水淋洗。該裝置内容物於每20分鐘3至5°C之速率下冷卻至20至25°C之溫度。該裝置進一步藉冷水冷卻而冷卻至10至15 °C，藉由授摔至少一小時以完成結晶。該結晶使用抽氣乾燥器分離，所單離之結晶漿液以9公升冷水（1〇至15°C )及冷丙酮（1〇至15 ^ °C )洗滌。所得結晶於25°C下於氮流中乾燥2小時。產量：13.4公斤晶狀溴化提歐托品（tiotropium bromide)單水合物（理論值之86%)。以下配方實施例係說明本發明，而不限制其範疇：醫藥調配物之實施_例 A) 錠劑每錠活性物質 5毫克乳糖 140毫克玉米粉 240毫克聚乙婦基吡咯烷酮 10毫克硬脂酸鎂 5毫克 400毫克

混合該細粉狀活性物質、乳糖及部分玉米粉。將混合物過篩，使用聚乙晞基峨p各燒酮於水中之溶液潤濕’濕式造粒且乾燥。將該顆粒、殘留之玉米粉及硬脂酸鎂過篩並混合。混合物壓製成具有適當之形狀及大小的錠劑。 -21 - 200404759 發明說明續頁每錠 1 0毫克 55毫克 190毫克 35毫克 15毫克 23毫克 2毫克 330毫克

(17) A) 錠劑活性物質乳糖玉米粉微晶纖維素聚乙烯基吡咯烷酮羧甲基澱粉鈉硬脂酸鎂混合該細粉狀活性物質、部分玉米粉、乳糖、微晶纖維素及聚乙烯基吡咯烷酮，將混合物過篩，使用殘留玉米粉及水以形成顆粒，將其乾燥且過篩。添加羧甲基澱粉鈉及硬脂酸鎂且混合，混合物壓製成具有適當之大小的錠劑。 C) 計量式氣溶膠活性物質 0.005 山梨糖醇三油酸酯 0.1

單氟三氯甲燒及二氟二氯T烷2:3 適量至100 所列之百分比係為重量百分比。該懸浮液移入具有計量閥之習用氣溶膠容器内。以每噴一次輸送50微升懸浮液為佳。若需要，則該活性物質亦可為較高劑量（例如0.02重量 %)。 D) 吸入式粉末活性物質 110微克乳糖單水合物適量至25毫克 22- 200404759 _ 發明說明績頁 (18) ____ 該吸入式粉末係藉著混合個別成份而依一般方式製備。 E)吸入式粉末活性物質 50微克溴化提歐托品單水合物 22.5微克乳糖單水合物適量至2 5毫克該吸入式粉末係藉著混合個別成份而依一般方式製備。

-23- 200404759 肆、中文發明摘要本發明有關一種新顆之沙美特若（salmeterol)肉桂酸鹽、其製法及其作為醫藥組合物之用途。伍、英文發明摘要 The present invention relates to new cinnamic acid salts of salmeterol, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions. 200404759 陸、（一）、本案指定代表圖為:第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：

柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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