JP3981357B2 - 第４級アンモニウム化合物および抗ムスカリン剤としてのそれらの使用 - Google Patents

第４級アンモニウム化合物および抗ムスカリン剤としてのそれらの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP3981357B2
JP3981357B2 JP2003538115A JP2003538115A JP3981357B2 JP 3981357 B2 JP3981357 B2 JP 3981357B2 JP 2003538115 A JP2003538115 A JP 2003538115A JP 2003538115 A JP2003538115 A JP 2003538115A JP 3981357 B2 JP3981357 B2 JP 3981357B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
quaternary ammonium
compound according
ammonium compound
methylphenyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2003538115A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005524605A5 (ja
JP2005524605A (ja
Inventor
リチャーズ，アイヴァン
カマラタ，スー・ケイ
ウェグナー，クレイグ・ディー
ホウリー，マイケル
ワーコル，マーク・ピー
コントニー，マーク
モロゾウィッチ，ウォルター
コルバサ，カレン・ピー
ムーン，マルコム・ダブリュー
ボナフォー，ドミニク
ウルフソン，サージー・ジー
レノン，パトリック・ジェイ
Original Assignee
ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー filed Critical ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー
Publication of JP2005524605A publication Critical patent/JP2005524605A/ja
Publication of JP2005524605A5 publication Critical patent/JP2005524605A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3981357B2 publication Critical patent/JP3981357B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/66—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with quaternised amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Description

本出願は、米国仮特許出願Ｎｏ．６０／３４８９３０（２００１年１０月２６日出願）、米国仮特許出願Ｎｏ．６０／３６１９７９（２００２年３月６日出願）、および米国仮特許出願Ｎｏ．６０／３９１５２１（２００２年６月２５日出願）の優先権を主張し、それらの開示の全体を参照として本明細書に援用する。
技術分野
本発明は、新規な一群の第４級アンモニウム化合物、それを含有する医薬組成物、薬剤として使用するための化合物、および特定の薬剤の製造のための化合物の使用に関する。本発明はまた、該化合物を投与することを含む治療方法に関する。
本発明の新規化合物は、抗ムスカリン剤として有用である。特に、本発明の新規化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）と名付けられた一群の呼吸疾患、アレルギ−［性］鼻炎、および普通のかぜによる鼻汁の処置に有用である。
発明の背景
米国特許５，３８２，６００は、尿失禁に治療に有効な（置換）３，３−ジフェニルプロピルアミンを開示している。特に、該特許は尿失禁に治療に有効な、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミンとしても知られる２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェノ−ルであって、総称名トルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）を開示している。トルテロジンは、米国特許５，３８２，６００の実施例２２の化合物である。
トルテロジンは国際公開Ｗ０９９／２９４０２（ＵＳ５，９２２，９１４）に開示されているプロセスで調製されるのが好ましい。
Ｈ Ｐｏｓｔｌｉｎｄ らによるＤｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２６（４）：２９９−２９３（１９９８）には、トルテロジンはムスカリン様受容体アンタゴニストであることが開示されている。現在、ファルマシアによりＤｅｔｒｏl（登録商標）という名前で尿失禁の治療薬として多くの国で販売されている。トルテロジンが尿失禁治療に使用されるときは、錠剤として経口的に投与される。主なトルテロジンの活性代謝物は、トルテロジンの５−ヒドロキシメチル誘導体である。
米国特許５，５５９，２６９および Ｈ ＰｏｓｔｌｉｎｄらによるＤｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２６（４）；２８９−２９３（１９９９）には、ヒドロキシトルテロジンが開示されている。米国特許５，５５９，２６９は、この化合物を尿失禁の治療に有効なものとして開示している。Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．，８１：１６９−１７２（１９９７）には、ヒドロキシトルテロジンが抗ムスカリン活性を有することが開示されている。
国際特許出願Ｗ０９８／４３９４２は、好ましい抗コリン作用性の特性を有し、尿失禁に関連した疾患の治療に使用することができる、治療的に活性なジアリ−ルプロピルアミンを開示している。
ＷＯ０２／３４２４５は、喘息ＣＯＰＤ、およびアレルギ−性鼻炎を治療するためのトルテロジンの使用について開示している。
現在販売されているトルテロジンの投与形態は、胃腸管での放出のための、１ｍｇまたは２ｍｇのトルテロジンＬ−タ−トレ−ト（ｔａｒｔｒａｔｅ）を含有するフィルムでコ−トされた錠剤、または２ｍｇまたは４ｍｇのトルテロジンＬ−タ−トレ−トを含む徐放性カプセルである。消費者は、好ましい有効性を有し、および／または処置を簡略化し、それによりクオリティ−オブライフを改善する投与形態を常に要求する。
硝酸メチルアトロピンおよびイプラトロピウムは、アトロピン（ａｔｒｏｐｉｎｅ）の第４級アンモニウム誘導体である。イプラトロピウムブロミドは、気管支を拡張するために吸入によって使用される。イプラトロピウムは、８−イソプロピルノルアトロピンメトブロミドであり、米国特許３，５０５，３３７に開示されている。
Ｙｏｎｏ Ｍ らによるＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９９）３６８：２２３−２３０は、分離ヒト膀胱平滑筋での抗ムスカリン剤であるトルテロジンの薬理的効果に関する。
Ｒｕｆｆｍａｎｎ ＲらによるＴｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８）１６：３１７−３３０は、切迫尿失禁における塩酸フラボキセイト、または塩酸テロジリンおよびエメプロニウムブロミドのような他の化合物の使用について概説している。
Ｓｔｅｗａｒｔ ＢＨらによるＴｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ（１９７６）１１５：５５８−５５９は、フェニルプロパノ−ルアミン塩酸塩，マレイン酸クロルフェニラミン、およびヨウ化イソプロパミドの組合せの徐放性カプセルによる、軽度から中程度のストレス尿失禁の治療について開示している。
ＷＯ９５／１０２６９およびＷＯ９５／１０２７０は、抗コリン作用性剤としての化合物活性に関連した状態の治療のための薬剤としてのＲ−およびＳ−テロジリンの使用をそれぞれ開示している。
本分野の上述の進歩にもかかわらず、多くの人々のクオリティ−オブライフをさらに改善する新規な医薬化合物の開発が望まれている。
発明の概要
それらのおよび他の目的のため、喘息の治療のための高度に有効な医薬化合物を提供することが本発明の目的である。
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のための高度に有効な医薬化合物を提供することも本発明の目的である。
アレルギ−性鼻炎の治療のための高度に有効な医薬化合物を提供することも本発明のさらなる目的である。
普通の風邪による鼻汁の治療のための高度に有効な医薬化合物を提供することは本発明の目的である。
肺投与での増加した滞留時間を有する薬剤的に有効な３，３−ジフェニルプロピルアミン誘導体を提供することも本発明の目的である。
好ましい特性を有する新規なクラスの３，３−ジフェニルプロピルアミン誘導体を提供することは、本発明の目的である。
それらの目的、および以下の開示から明らかな他の目的のため、本発明は以下の式の第４級アンモニウム化合物、
Figure 0003981357
 およびそれらの立体異性体を提供する。ここで、
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は独立的に場合によりフェニルまたはヒドロキシル、または両方で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを示し、およびここでＲ１、Ｒ２およびＲ３のいずれかの２つは第４級アンモニウム窒素とともに環を形成していてもよく；Ｒ４は、−Ｈ，−ＣＨ３、または−ＣＯ−Ｒ４−１［Ｒ４−１は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル），−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ），または−ＮＲ４−２Ｒ４−３（Ｒ４−２およびＲ４−３は独立的に−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４アルキル））］であり、およびＲ５，Ｒ６およびＲ７は独立的に−Ｈ，−ＯＣＨ３，−ＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ２，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＣＦ３，または場合により一つまたは２つが−ＯＨ，−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ），−ＣＯＯＨ，または−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）で置換されている−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、そしてＸ−は、薬剤的に許容される酸のアニオンを示す。
本発明の化合物の態様では、炭素立体中心は（Ｒ）である。本発明の化合物の他の態様では、炭素立体中心は（Ｓ）である。さらなる他の態様では、本発明の化合物は立体異性体の混合物である。
本発明の化合物の好ましい態様では、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つはＣ１−Ｃ３ アルキルである。より好ましい態様では、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つ、好ましくは少なくとも２つはイソプロピルである。他のより好ましい態様では、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つはメチルである。さらなる他のより好ましい態様では、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つはエチルである。
本発明の化合物の１つの好ましい態様では、Ｒ１およびＲ２は第４級アンモニウム窒素とともに環を形成する。さらに好ましい態様では、前記環は４から６炭素原子を含む。
本発明の化合物の好ましい態様では、Ｒ４は−Ｈ、−ＣＨ３，または−ＣＯ−Ｒ４−１（Ｒ４−１はＣ１−Ｃ４アルキルを示す）である。より好ましい態様では、Ｒ４は−Ｈである。
本発明の化合物の好ましい態様では、Ｒ５は−Ｈ，−Ｂｒ，−Ｃｌ，−ＣＨ３，または−ＣＨ２ＯＨ，より好ましくは−ＣＨ３である。
本発明の化合物の好ましい態様では、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一つ、より好ましくは両方が−Ｈである。
本発明の化合物の好ましい態様では、Ｘ−は以下の酸のアニオンからなる群から選択される：酒石酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０から４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは１から４である）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、および安息香酸。より好ましい態様では、Ｘ−はイオダイド、ブロマイドおよびクロライドからなる群から選択される。より好ましい態様では、Ｘ−はイオダイドである。他のより好ましい態様では、Ｘ−はクロライドである。さらなる他のより好ましい態様では、 Ｘ−はブロマイドである。
より具体的には、本発明の化合物の好ましい態様は、実施例の表題化合物を含む。特に好ましい態様は、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド，
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムブロマイド，および
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムクロライドからなる群から選択される。
さらに、本発明は、治療的に有効量の本発明の第４級アンモニウム化合物、および適当な製剤的担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、薬剤として使用するための本発明の第４級アンモニウム化合物を提供する。
本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギ−性鼻炎、普通の風邪による鼻汁、または尿障害を治療する為の薬剤の製造における本発明の第４級アンモニウム化合物の使用を提供する。
最後に本発明は、治療的に有効量の本発明の第４級アンモニウム化合物を治療が必要である人を含む哺乳動物に投与することを含む、喘息，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），アレルギ−性鼻炎、普通の風邪による鼻汁、または尿障害を治療する方法を提供する。
発明の詳細な説明
好ましい態様の記載では、明確化のために特定の用語を用いている。そのような用語は、記載した態様、並びに同様の結果が得られる同様の目的のための同様な様式で行われるすべての技術的に均等なものを含むことが意図されている。薬剤的に活性な化合物が開示またはクレ−ムされている範囲において、インビボで作られる全ての活性代謝物を含むことが明白に意図されており、そして該化合物がエナンチオマ−、アイソマ−または互変異性型で存在することができる場合、全てのエナンチオマ−、アイソマ−または互変異性型を含むことが明白に意図されている。
本発明の化合物は、単に調製すべき化合物の化学構造を知ることによって当業者であれば調製することができる。本発明は化合物自体であり、それらを調製する製法化学ではない。その化学は当業者に知られている。
従って、本発明の化合物は、第４級アンモニウム化合物であり、米国特許５，３８２，６００記載の三級アミンおよび他の公知化合物を出発原料として使用して三級アミンから第４級アンモニウム化合物を調製する、当業者によく知られた手段により調製される。一般的な用語 “第４級アンモニウム化合物”は、ＮＨ４ ＋イオンの全ての４つの水素原子の有機基による置換によって、水酸化アンモニウムまたはアンモニウム塩から得ることができるいずれかの化合物である。
その特定の化合物は、命名の目的で（参照、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）“アミニウム”と命名されているが、用語”アンモニウム”を使用することができる。実施例では、（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムブロマイドは、アンモニウム化合物として：（３Ｒ）−［３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］ジイソプロピルメチルアンモニウムブロマイドと呼ぶこともできる。
より特定的には、本発明は下式の第４級アンモニウム化合物：
Figure 0003981357
 およびいずれかのそれらの立体異性体、ここでＲ１−Ｒ７およびＸ−は以下の通りである。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立的に、場合によりフェニルまたはヒドロキシル、または両方で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、およびＲ１，Ｒ２およびＲ３のいずれか２つは第４級アンモニウム窒素とともに環を形成してもよい。
Ｒ４は、−Ｈ，−ＣＨ３，または−ＣＯ−Ｒ４−１［Ｒ４−１は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル），−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ），または−ＮＲ４−２Ｒ４−３（Ｒ４−２およびＲ４−３は独立的に−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４アルキル））］である。
Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は独立的に、−Ｈ，−ＯＣＨ３，−ＯＨ，−ＣＯＮＨ２（カルバモイル），−ＳＯ２ＮＨ２（サルファモイル），−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＣＦ３，または場合により−ＯＨ，−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ），−ＣＯＯＨ，または−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）により１置換または２置換された−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、そして Ｘ−は薬剤的に許容される酸のアニオンである。
例示として、米国特許５，３８２，６００に記載されている三級アミンまたはその塩は、適当な溶媒に溶解される。その三級アミンは、有機基体（ｏｒｇａｎｉｃ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）例えば有機ハロゲン化物と反応させられる。
その基体は、場合によりフェニルにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、および脱離基を含む。脱離基の実体は重要ではないが、その脱離基はイオダイドまたはブロマイドのようなハロゲン化物であるのが好ましい。このように、基体の例示には、メチルイオダイド，メチルブロマイド，エチルイオダイド、プロピルイオダイド， ベンジルブロマイドまたはベンジルイオダイドが含まれる。
得られる反応産物は、第４級アンモニウム化合物であり、それは当業者によく知られているように、適当な溶媒中で速やかに結晶化される。得られる結晶は、第４級アンモニウム塩である。それらの実体は、融点測定、核磁気共鳴（ＮＭＲ）解析およびマススペクトルのような標準的な方法で確認することができる。
本発明の第４級アンモニウム化合物は、少なくとも一つの立体中心、すなわち２つの（置換された）アリ−ル基が結合している３位の炭素（下式のＣ３）を有する。場合により、ポジティブにチャ−ジしている第４級アンモニウム窒素原子が、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３の全てが異なっている場合は第２の立体中心となる。下の一般式参照：
Figure 0003981357
 ここでＡｒ１およびＡｒ２ は、（置換）アリ−ル基を示し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＸ−は上述のとおりであり、そしてＣ１，Ｃ２およびＣ３は、個々にプロピルアンモニウム骨格の炭素原子を示す。従って、立体異性体（エナンチオマ−および／またはジアステレオマ−） が作られる。すべての立体異性体は、有用な活性を有する。それゆえ、本発明は別々にそれぞれの立体異性体の使用、並びにそれらの混合物の使用を含む。特に、炭素の立体中心が（Ｒ）である立体異性体は、有用な活性を有する。さらに、Ｃ３炭素の立体中心が（Ｓ）である立体異性体は、有用な活性を有する。Ｃ３炭素の立体中心が（Ｒ）である立体異性体とＣ３炭素の立体中心が（Ｓ）である立体異性体を含む立体異性体の混合物も有用な活性を有する。
本発明の第４級アンモニウム化合物は、好ましくは薬剤的に許容される酸との塩として投与される。Ｒ４が−Ｈの場合、該化合物は４級窒素のポジティブチャ−ジを均衡化するフェノキシドアニオンを有する内部塩として分離することができる。好ましい薬剤的に許容される塩には、以下の酸の塩が含まれる：酒石酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０から４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは１から４である）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、および安息香酸。他の許容される塩としては、Ｖｉｎｔ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３３，２０１−２１７（１９８６）を参照。特に好ましい塩は、クロライド、イオダイド、およびブロマイドの塩であり、特にブロマイド塩およびイオダイド塩である。
従って、Ｘ−は薬剤的に許容される塩のアニオンである。好ましくは、Ｘ−は以下のアニオンから選択される：タ−トレ−ト，クロライド，ブロマイド，イオダイド、サルフェ−ト、ホスフェ−ト（ｓ）、ニトレ−ト、シトレ−ト、メタンスルホネ−ト、２〜６炭素原子からなるカルボキシレ−ト、２〜６炭素原子からなるジカルボキシレ−ト、マレ−ト、フマレ−ト、およびベンゾエ−ト。Ｘ−がクロライド、イオダイド、またはブロマイドが好ましく、より好ましくはイオダイドまたはブロマイドである。
置換基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は、同じまたは異なっていてもよい。それらは、直鎖または分岐で、場合によりフェニルまたはヒドロキシルあるいは両方で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ５アルキル）からなる群から選択される。このように、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は、独立的に場合によりフェニルまたはヒドロキシルあるいは両方で置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、またはイソヘキシルである。
置換基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３の少なくとも一つは、直鎖または分岐のＣ１−Ｃ３アルキル、すなわちメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであるのが好ましい。置換基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３の一つがメチルまたはエチル、このましくはメチルであるのが特に好ましい。置換基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３の少なくとも一つ、より好ましくは２つがイソプロピルであるのも好ましい。Ｒ１およびＲ２それぞれがイソプロピルで、Ｒ３がメチルまたはエチル、このましくはメチルであるのは特に好ましい。置換基Ｒ１，Ｒ２およびＲ３全体で少なくとも３炭素原子を含む。置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３全体で少なくとも４炭素原子、より好ましくは少なくとも５炭素原子、さらにより好ましくは少なくとも６炭素原子含むのが好ましい。
本発明の他の側面では、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３のいずれか２つはポジティブにチャ−ジされた窒素とともに環構造を形成してもよい。得られる環構造は４〜６炭素原子含むのが好ましい。
置換基Ｒ４は、酸素原子を通してアリ−ル環と結合している。その−ＯＲ４基は、プロピルアンモニウム基に対してその環の２位の炭素原子に結合している。置換基Ｒ４は、水素、メチル、またはアシル（−ＣＯ−Ｒ４−１）であってもよく、ここでアシルは以下のいずれか一つを含む；２〜５炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルカルボニル、２〜５炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシカルボニル、および場合により１〜４炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルで１置換または独立的に２置換されているアミド。従って、置換基Ｒ４−１は、以下のいずれか一つである：直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ４のアルコキシ、および−ＮＲ４−２Ｒ４−３ここでＲ４−２およびＲ４−３は同じまたは異なってもよく−Ｈまたは直鎖または分岐鎖の−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）。このように、置換基Ｒ４は以下のいずれか一つである：水素、メチルまたはアシルであって、ここでアシル基はアセチル（エタノイル）、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エトキシカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、またはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル（ここでそのアルキル基は直鎖または分岐鎖であり、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ１〜４炭素原子を有する。この位置のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、並びにＮ，Ｎ−ジイソブチルカルバモイル、およびＮ−プロピル−Ｎ−ブチルカルバモイルが含まれる。Ｒ４は水素である場合の化合物は、４級窒素のポジティブチャ−ジを均衡化するフェノキシドアニオンを有する内部塩として分離することができるので好ましい。Ｒ４が直鎖または分岐鎖のアルキルカルボニルで２〜５炭素原子を有するもの、例えばアセチル（エタノイル）、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、またはイソペンタノイルであるのも好ましい。さらに、Ｒ４がメチルであるのが好ましい。
置換基Ｒ５は、アリ−ル環炭素原子のすでに置換されていないいずれかの炭素原子と結合していてもよい。言い換えれば、Ｒ５は−ＯＲ４基または（置換された）フェニルプロパンアンモニウム基が結合している炭素原子には結合しておらず、Ｒ５はそのアリ−ル基の残った４つの炭素原子のいずれか一つと結合することができる。
Ｒ５は以下のいずれか一つであってもよい：水素、メトキシ、ヒドロキシル、カルバモイル、サルファモイル、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリフルオロメチル または直鎖または分岐鎖で１つ〜４つの炭素原子を有するアルキル基。場合により、このアルキル基は、ヒドロキシル、１〜４炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、またはカルボキシル、または直鎖または分岐鎖で一つ〜４つの炭素原子を有するアルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル））で１置換または独立的に２置換されていてもよい。Ｒ５は以下のいずれか一つであるのが好ましい：水素、臭素、塩素、メチルまたはヒドロキシメチル。Ｒ５はメチルであるのが特に好ましい。Ｒ５が水素でない場合、Ｒ５は−ＯＲ４基の逆の位置、すなわちプロピルアンモニウム基に対して５位の炭素原子に位置しているのが好ましい。
置換基Ｒ６およびＲ７は、同じアリ−ル環で、置換基Ｒ４およびＲ５が結合しているアリ−ル環とは違う環に結合している。Ｒ６およびＲ７は、同じまたは異なっていてもよい。Ｒ６ およびＲ７は、独立的に以下のいずれか一つである：水素、メトキシ、ヒドロキシル、カルバモイル、サルファモイル、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリフルオロメチルまたは直鎖または分岐鎖で１つ〜４つの炭素原子を有するアルキル基。場合により、このアルキル基は、ヒドロキシル、１〜４炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、またはカルボキシル、または直鎖または分岐鎖で１つ〜４つの炭素原子を有するアルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル））で１置換または独立的に２置換されていてもよい。
Ｒ６とＲ７の少なくとも一つ、好ましくは両方が水素であるのが好ましい。Ｒ６とＲ７の両方でなく一つが水素の場合、Ｒ６またはＲ７のそれぞれの他方がプロピルアンモニウム基に対して環の２位の炭素原子に結合しているのが好ましい。Ｒ６とＲ７の両方が水素でない場合、一つはプロピルアンモニウム基に対して環の２位の炭素原子に結合していて、他はそれぞれ３、４、または５位の炭素原子のいずれか一つに結合しているのが好ましい。
本発明の新規クラスの化合物は、抗ムスカリン剤である。”抗ムスカリン剤”とは、ムスカリン様受容体アンタゴニストである。知られている抗ムスカリン剤の例には、トルテロジン、ヒドロキシトルテロジン、２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレ−ト、プロピベリン、オキシブチニン、トロスピウム、ダリフェナシン、テミベリン（ｔｅｍｉｖｅｒｉｎｅ）、イプラトロピウム、およびチオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）が含まれる。
プロピベリンは、１−メチル−４−ピペリジル．アルファ．，アルファ．−ジフェニル−．アルファ．−（ｎ−プロポキシ）アセテ−トであり、東ドイツ特許１０６，６４３および ＣＡＳ８２−１５５８４１（１９７５）に開示されている。オキシブチニンは、４−（ジエチルアミノ）−２−ブチニルアルファフェニルシクロヘキサングリコレ−トであり、ＵＫ特許９４０，５４０に開示されている。トロスピウムは、３アルファ−ヒドロキシスピロ［１アルファＨ，５アルファＨ−ノルトロパン−８，１’ピロリジミウム］クロライドベンジレ−トであり、米国特許３，４８０，６２３に開示されている。ダリフェナシンは、３−ピロリジネアセタミド、１−［２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）エチル］−アルファ、アルファ−ジフェニル−であり、米国特許５，０９６，８９０に開示されている。テミベリンは、ベンゼンアセチックアシド，．アルファ．シクロヘキシル−．アルファ．−ヒドロキシ−，４−（ジエチルアミノ）−１，１−ジメチル−２−ブチニルエステルであり、米国特許５，０３６，０９８に開示されている。イプラトロピウムは、８−イソプロピルノルアトロピンメトブロマイドであり、米国特許３，５０５，３３７に開示されている。チオトロピウムは、（１−アルファ，２−ベ−タ，４−ベ−タ，５−アルファ，７−ベ−タ）−７−［（ヒドロキシジ−（２−チエニル）アセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンであり、ＥＰ４１８，７１６に開示されている。
本発明の化合物は、抗コリン作用性の特性を有する。このように、それらはアセチルコリン介在障害の治療に有用である。特に、それらは、喘息，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），アレルギ−性鼻炎，および普通の風邪による鼻汁の治療に有用である。
”喘息”とは、気道周辺の筋肉の炎症（腫張）および硬直による気管支収縮（気道が狭くなる）により生じる慢性の肺疾患である。炎症はまた、粘液生成を増加させ、それは長期間続くこともある咳を起こさせる。喘息は、息切れ、ぜいぜい息、咳、および胸の圧迫の頻発、期間的な増悪によって特徴付けられる。増悪の厳しさは、マイルドなものから生命の危機となるものまで幅広い。増悪は、例えば吸入による感染、ほこり、かび、花粉、冷気、運動、ストレス、タバコの煙および空気汚染物質にさらされた結果でありうる。
“ＣＯＰＤ”は、慢性閉塞性肺疾患であり、主として過去および現在の喫煙に関係している。それは、気流閉塞を伴い、おもに肺気腫および慢性気管支炎と関係している。肺気腫は、肺内の気嚢を弱めたり壊したりによる肺の回復不能のダメ−ジを引く起こす。慢性気管支炎は、炎症性の疾患であり、それは気道中の粘液および気管支チュ−ブ中の細菌感染を増加させ、結果として閉塞した気流となる。
“アレルギ−性鼻炎”は、花粉症を含む急性の鼻炎または鼻炎である。それは、花粉やほこりのようなアレルゲンに起因している。それは、くしゃみ，うっ血，鼻水の出る鼻、および鼻、喉、眼および耳のかゆみを引き起こす。
“普通の風邪による鼻汁”とは、普通の風邪のようなウィルス感染に関係した鼻からの水性液の排泄物である。鼻汁は、ウィルス感染（普通の風邪のような）による鼻炎によって引き起こされ得る。
“尿障害”およびその症状には、以下のいくつかまたはすべてが含まれる：急迫、頻尿、失禁，尿漏出，遺尿，排尿困難，排尿躊躇、および膀胱を空にすることの困難。特に、尿障害には例えば不安定または過活性膀胱によって引き起こされる尿失禁が含まれる。
過活性膀胱には、以下の尿障害の様々な態様が含まれる：過活性排尿筋 (排尿筋 不安定、排尿筋反射亢進)および知覚切迫、ならびに排尿筋過活性例えば切迫尿失禁、切迫、尿頻度、および緩徐排尿のような閉塞尿症、排尿終了時の尿滴下、排尿不能、および／または適当な速度での排尿の緊張の必要、または頻繁、乾燥過活性膀胱、および／または切迫のような刺激症を含む、LUTS (下部尿路症)。
他の状態では、尿頻度, 切迫および／または切迫尿失禁を生じさせるものが含まれる。 過活性膀胱障害には、夜間頻尿および混合失禁も含まれる。過活性膀胱はしばしば排尿筋 不安定と関係しているが、膀胱機能の障害は、多発性硬化症および卒中のような脊髄および脳障害を含む中枢神経系(排尿筋反射亢進)の神経障害によるものでありうる。過活性膀胱症は、たとえば、男性膀胱口閉塞 (通常は前立腺肥大による)、間質性膀胱炎、限局性膀胱ガンによる局所浮腫および過敏、骨盤の放射線治療による放射線性膀胱炎、および膀胱炎に由来することもある。
本発明の化合物は、人および馬を含む哺乳動物の治療に使用される。哺乳動物は、人であるのが好ましい。
遊離塩基の形である、または薬剤的に許容可能な酸との塩の形である本発明の化合物、またはその溶液は、適当な投与形態、たとえば薬剤的に許容される手順に従い、経口、直腸、経皮，非経口、鼻または肺を通しての投与の為の組成物にすることができる。特に、その組成物は、吸入または注入により投与することができる。本発明のそのような医薬組成物は、本発明の化合物を当業者に良く知られた適合性の薬剤的に許容される担体物質、または希釈剤とともに含む。担体は、いずれの不活性物質、投与に適した有機または無機物質、たとえば：水、ゼラチン、ガムアラビカム（ｇｕｍ ａｒａｂｉｃｕｍ）、ラクト−ス、微結晶セルロ−ス、澱粉、澱粉グリコレ−トナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステリアン酸マグネシウム、滑石、コロイダル２酸化ケイ素などであってもよい。そのような組成物は、他の薬剤的に活性な成分、および安定剤、湿潤剤、懸濁剤、着香料、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、抗付着剤、噴射剤などのような通常の添加剤を含んでもよい。
本発明の新規化合物は、いずれの適当な方法で投与することができる。本発明の化合物は、錠剤、カプセル、粉、シロップ、エリキシルなど、エアロゾル、滅菌液、懸濁液またはエマルジョンなどの固体または液体形状にすることができる。それらは、吸入または注入により有益的に投与される。投与形態が吸入または注入の場合、該化合物は好ましくはエアロゾルまたは粉のいずれかである。
用語”有効量”とは、喘息，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），アレルギ−性鼻炎，普通の風邪による鼻汁，または尿障害を治療するのに有効な量のことである。用語”治療”および”治療的”には、予防を含めた処置のすべての種類のものを含む。特に、”治療的に有効”は、抗コリン作用性の処置に有効であることを意味する。
本発明の特定化合物の投与量は、その効力、投与方法、患者の年齢および体重、および処置すべき状態の程度に依存して様々である。
乾燥パウダ−吸入器（ＤＰＩ）またはメ−タ−投与量吸入器（ＭＤＩ）のような吸入器により投与される投与量は、好ましくは１吹きまたは２吹きとして与えられ、一日投与量すべてを含むのが好ましい。人の場合は、投与量が１マイクログラム（１μｇ）から１ミリグラム（１ｍｇ）の範囲であるのが好ましい。
噴霧溶液による投与量は、一般的に吸入器による投与量よりも多い。人の場合、噴霧器により与えられるト−タルの投与量は１マイクログラム（１μｇ）から１０ミリグラム（１０ｍｇ）の範囲であるのが好ましい。
このように、本発明の化合物の臨床的有効量は、約１マイクログラムから約１０ミリグラムである。有効量は、約１マイクログラムから１ミリグラム、このましくは約０．０１ミリグラムから約１ｍｇが好ましい。
本発明の化合物は、一日当たり１〜４回投与することができる。該化合物を一日当たり１回から２回、より好ましくは一日１回投与するのが好ましい。
吸入による投与形態は、エアロゾルとすることができる。エアロゾル投与の最少量は、約０．２ｍｌであり、最高エアロゾル投与は約５ｍｌである。本発明の化合物の濃度は、スプレ−されるト−タル量が約０．２ｍｌから約５ｍｌの範囲内であり、有効量を投与される限りにおいて、様々であってもよい。濃度が高ければより少量の投与量でも同様の有効量を与えることは、当業者には良く知られている。
非活性成分または担体は、活性製剤が非常に可溶性であるｐＨに調整された（滅菌）水であってもよい。ｐＨは、７またはその付近が好ましい。あるいは、そして好ましくは、非活性担体は、ｐＨを適当に調整した生理食塩水である。様々な製剤の吸入の為のエアロゾルは、当業者に良く知られており、喘息治療の為の多くのエアロゾルが含まれる。
あるいは、吸入のための投与形態は、粉とすることができる。様々な製剤の吸入の為の粉が、当業者に良く知られており、それには喘息治療の為の多くの粉が含まれる。投与形態が粉であるとき、本発明の化合物は純粋な形態または不活性な担体で希釈して投与することができる。不活性な担体が使用される場合、本発明の化合物は、投与粉のト−タル量が本発明の化合物の有効量が送達されるようにコンパウンドされる。活性化合物の実際の濃度は、様々である。もし、濃度が低ければ、より多くの粉が投与されなければならない；もし濃度が高ければ、本発明の活性化合物の有効量を与えるにはト−タル物質量は少なく投与されなければならない。
鼻炎の治療のため、特に普通の風邪による鼻炎では、本発明の化合物はステロイド、クロモグリケ−ト（ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅｓ）およびうっ血除去剤（アルファアゴニスト）と組み合せて有益的に投与することができる。そのような組合せ治療は、普通の風邪による鼻汁の治療に有効である。
本発明を、さらに以下の非限定的な実施例および薬理試験により説明する。
トルテロジンは、２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェノ−ルであり、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミンとして知られていて、以下の式の化合物である。
Figure 0003981357
 ヒドロキシトルテロジンは、２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノ−ルであり、以下の式の化合物である。
Figure 0003981357
 薬剤的に許容されるとは、薬理学的／毒性学的見地から患者に許容される、および組成物、調剤、安定性、患者の許容性および生体利用性に関する物理的／化学的見地から製剤製造化学者に許容される、それらの性質および／または物質のことである。
実施例
さらに詳述することなく、当業者は前述の記述により本発明を完全な程度に実施できるであろう。以下の詳細な実施例は、様々な化合物を調製する方法、および／または本発明の様々なプロセスの実施方法を記述しているが、単なる例示であると解釈すべきであり、いかなる意味においても先の開示を制限するものではない。当業者は、反応物および反応条件および技術の両面に関する手順から即座に適当なバリエ−ションを認識するであろう。
すべての温度は、摂氏である。
エ−テルとは、ジエチルエ−テルのことである。
生理食塩水とは、０．９％塩化ナトリウム水溶液のことである。
混合溶媒が使用されている場合、使用されている溶媒の比は体積／体積（ｖ／ｖ）である。
溶媒中の固体の溶解度が用いられている場合、溶媒中の固体の比率は、重量／体積（ｗｔ／ｖ）である。

実施例１ トルテロジン遊離塩基
トルテロジンタ−トレ−ト（２．１ｇ）を水（４５ｍｌ）とトルエン（２．５ｍｌ）とに混合する。炭酸ナトリウム（８００ｍｇ）をそのスラリ−に添加する。水酸化ナトリウム（２．０Ｎ，１．５ｍｌ）を添加する。その混合物をトルエン（３ｍｌ）にて３回抽出し、有機層を保存する。トルテロジンタ−トレ−トを溶解している有機層に無水炭酸カリウムを添加し、表題化合物の溶液を得る。
実施例２ （３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド
Figure 0003981357
 トルエン中のトルテロジン遊離塩基（実施例１，０．５Ｍ，２．５ｍｌ）にメチルイオダイド（１ｍｌ）を添加する。アセトニトリル（５ｍｌ）をその混合物に添加し、２０−２５°Ｃにて終夜撹拌する。ドライ窒素をブロ−することにより、溶媒を除去する。アセトン（１ｍｌ）およびヘキサン（２ｍｌ）を添加し、混合物を２０−２５°Ｃにてフィルタ−にかけ、表題化合物を得る。
Figure 0003981357
 ＮＭＲ分析、マススペクトロメトリー、および融点測定によりさらに解析し、同定を確かなものとした。
実施例３ （３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムブロマイド
Figure 0003981357
 アセトン（１００ｍｌ）中のメチルブロマイド（１００ｇ）および２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェノ−ル（１４ｇ） の密封した混合物を２０−２５°Ｃにて４日間撹拌する。その混合物を−１０°Ｃまで冷却し、沈殿物を濾過分離し、エ−テルで洗浄し、乾燥して表題化合物を得る。融点１８９−１９１°Ｃ（ｄｅｃ）。
Figure 0003981357
 実施例４ （３Ｒ）−Ｎ−エチル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド
Figure 0003981357
 実施例２の一般的手順に従い、重要な変更をすることなく、エチルイオダイドとともに反応を開始すると、表題化合物が得られる。

実施例５ （３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミニウムイオダイド
Figure 0003981357
 実施例２の一般的手順に従い、重要な変更をすることなく、プロピルイオダイドとともに反応を開始すると、表題化合物が得られる。

実施例６ （３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド
Figure 0003981357
 実施例２の一般的手順に従い、重要な変更をすることなく、ベンジルイオダイドとともに反応を開始すると、表題化合物が得られる。
実施例８ （３Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド
Figure 0003981357
 実施例２の一般的手順に従い、重要な変更をすることなく、２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノ−ルとともに反応を開始すると、表題化合物が得られる。
Figure 0003981357
実施例１３ （３Ｒ）−３−［２−（アセチルオキシ）−５−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド
Figure 0003981357
 （Ａ）２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェニルアセテ−ト
アセチルクロライド（２０ｍｌ）中の２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェノ−ル（０．９ｇ）溶液を室温で１８時間撹拌する。そのアセチルクロライドを蒸発させ、エ−テルを添加し、２−（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェニルアセテ−トハイドロクロライドの沈殿をフィルタ−回収する；融点１２６−１３０°Ｃ。
Figure 0003981357
 ハイドロクロライド塩をエ−テルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液間で分配する。エ−テル層を分離し、化合物（Ａ）の遊離塩基を得るために蒸発する。
（Ｂ）（３Ｒ）−３−［２−（アセチルオキシ）−５−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド
実施例２の一般的手順に従い、重要な変更をすることなく、（Ａ）：２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェニルアセテ−トで反応を開始すると、表題化合物（Ｂ）が得られる。
実施例１９ ２−｛（１Ｒ）−３−［ジイソプロピル（メチル）アンモニオ］−１−フェニルプロピル｝−４−メチルベンゼノラ−ト
Figure 0003981357
 実施例２での（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムブロマイドをブロマイドイオンを除去し、表題化合物を得るためにイオン交換カラムに通す。
上述の化合物をメタンスルホン酸、塩酸、酢酸、またはコハク酸のような酸の当量と反応させ、表題化合物の他の塩を生成する。

実施例２０ （３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド
Figure 0003981357
 実施例２の一般的手順に従い、重要な変更をすることなく、（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパン−１−アミンで反応を開始すると、表題化合物が得られる；融点２１１°Ｃ（ｄｅｃ）。
Figure 0003981357
 実施例２１ （３Ｒ）−３−［２−（ブチリルオキシ）−５−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド
Figure 0003981357
 （Ａ）２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェニルブチレ−ト
２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェノ−ル（１．０ｇ）のブチリルクロライド（５ｍｌ）溶液を９０分間還流下で加熱する。エ−テルを添加し、２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェニルブチレ−トハイドロクロライドの沈殿をフィルタ−分離する；融点１１６−１１９°Ｃ。
Figure 0003981357
 ハイドロクロライド塩を、エ−テルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液間で分配する。そのエ−テル層を分離し、表題化合物（Ａ）の遊離塩基を得るために蒸発させる。

（Ｂ）（３Ｒ）−３−［２−（ブチリルオキシ）−５−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド
実施例２の一般的手順に従い、重要な変更をすることなく、（Ａ）：２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェニルブチレ−トで反応を開始すると、表題化合物が得られる；融点１７５°Ｃ（ｄｅｃ）。
Figure 0003981357
実施例２２ （３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド
Figure 0003981357
 （実施例２２での）（３Ｒ）−３−［２−（ブチリルオキシ）−５−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイドをメタノ−ルで加水分解し、表題化合物を得た。

実施例２３ （３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムクロライド
Figure 0003981357
 （３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムブロマイド（４．２ｇ，０．０１ｍｏｌ）の水溶液（５０ｍｌ）を１当量である２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５．０ｍｌ）の添加により中和する。その溶媒を蒸発させ、残存オイルを臭化ナトリウムと２−｛（１Ｒ）−３−［ジイソプロピル（メチル）アンモニオ］−１−フェニルプロピル｝−４−メチルベンゼノラ−トをクロマトグラフィ−によって分離する。その産物をアセトンに再溶解し、エチルアセテ−ト塩酸溶液を添加し、表題化合物の沈殿を得る。
実施例２９ （３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイドのラ−ジスケ−ル製造
Figure 0003981357
 ５Ｌ三角フラスコを２５０ｇ（５２６ｍｍｏｌ）トルテロジンタ−トレ−ト水溶液（２０００ｍｌ）、およびメチレンクロライド（２０００ｍｌ）で満たした。５０％ＮａＯＨ８４ｇを２００ｍｌの水で希釈した溶液を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。ｐＨを８−９の範囲に維持した。２つの得られた層の両方は、透明で無色である。
それらの層を分離し、水層をメチレンクロライド（１０００ｍｌ）で洗浄した。組み合せた有機層をロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）（６０°Ｃ浴）で濃縮した。残存物の重量を測定した。その残存物をアセトン（１０００ｍｌ）に溶解し、２６３ｍｌ（２．８４ｍｏｌ）メチルイオダイドを添加した。その混合物を室温で終夜撹拌した。
得られたスラリ−をフィルタ−にかけ、アセトン（２５０ｍｌ）にて洗浄し、５０℃にて終夜真空オ−ブン中で乾燥した。
これにより目的産物（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイドが２３０ｇ得られた。

実施例３０ 環状アミン中間体
以下の一般的還元アミノ化手順を採用した：
Figure 0003981357
 ここで、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｒは以下の表１のアルキル基を示す。
簡略的に、活性炭上のパラジウム（１．７６ｇ，５重量％、アルドリッチ２０，５６８−０）を窒素下にて水素化容器に入れ、ついでラセミラクト−ル（６−メチル−４−フェニル−２−クロマノ−ル、上記の式参照）（４ｇ，１６．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液および２級アミン（４２ｍｍｏｌ，２．５当量）を入れた。その容器を水素（５０ｐｓｉ）で満たし、反応混合物を５０℃にて終夜激しく撹拌した。不均質反応混合物をセライトで濾過した。得られたメタノ−ル溶液を真空下で濃縮した。
以下の表１に示す純粋な環状アミンが、ヘキサン類での粉砕後に得られた。
Figure 0003981357
 ４−メチル−２−（１−フェニル−３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェノ−ルの特性：
Figure 0003981357
 ４−メチル−２−（１−フェニル−３−ピペリジン−１−イルプロピル）フェノ−ルの特性：
Figure 0003981357
 ２−（３−アゼパン−１−イル−１−フェニルプロピル）−４−メチルフェノ−ルの特性：
Figure 0003981357
 実施例３１ １−［３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−１−メチルピロリジミウムイオダイド
Figure 0003981357
 メチルイオダイド（１０当量）を実施例３０の遊離塩基４−メチル−２−（１−フェニル−３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェノ−ル（０．３ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温にて終夜撹拌する。その溶液を得られる第４級アンモニウム塩の沈殿を起こすために濃縮する。白い沈殿物をろ過し、ジエチルエ−テルで洗浄し、４級塩を得るために真空化で乾燥する。
白い結晶が収率７９％で得られた。その得られた化合物を解析した：
Figure 0003981357
 実施例３２ １−エチル−１−［３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］ピロリジミウムイオダイド
Figure 0003981357
 エチルイオダイド（１０当量）を実施例３０の遊離塩基４−メチル−２−（１−フェニル−３−ピロリジン−１−イルプロピル）フェノ−ルの（０．３ｇ，１．０２ｍｍｏｌ） アセトン（４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温にて終夜撹拌する。その溶液を得られる第４級アンモニウム塩の沈殿を起こすために濃縮する。白い沈殿物をろ過し、ジエチルエ−テルで洗浄し、４級塩を得るために真空化で乾燥する。
白い結晶が収率８１％で得られた。その得られた化合物を解析した：
Figure 0003981357
 実施例３３ １−［３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−１−メチルピペリジニウムイオダイド
Figure 0003981357
 メチルイオダイド（３．４２ｇ，１．５ｍＬ，０．０２４ｍｏｌ）を実施例３０の遊離塩基４−メチル−２−（１−フェニル−３−ピペリジン−１−イルプロピル）フェノ−ルの（０．３ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）アセトニトリル（６ｍＬ）およびアセトン（２ｍＬ）の混合液に加えた。反応混合物を室温にて終夜撹拌する。その溶液を得られる第４級アンモニウム塩の沈殿を起こすために濃縮した。白い沈殿物をろ過し、クロロホルムおよびジエチルエ−テルで洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物０．３９７ｇ（９０％）を得た。
その得られた化合物の特性：
Figure 0003981357
実施例３４ １−［３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−１−メチルアゼパニウムイオダイド
Figure 0003981357
 メチルイオダイド（１０当量）を実施例３０の遊離塩基２−（３−アゼパン−１−イル−１−フェニルプロピル）−４−メチルフェノ−ルの（０．３ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温にて終夜撹拌した。その溶液を得られる第４級アンモニウム塩の沈殿を起こすために濃縮した。白い沈殿物をろ過し、ジエチルエ−テルで洗浄し、真空下で乾燥して、４級塩を得た。
白い結晶が収率７７％で得られた。その得られた化合物を解析した：
Figure 0003981357
 本発明の化合物の有用性をさらに以下の実施例によって例示する。

実施例Ｉ 結合性デ−タ
ムスカリン様受容体サブタイプＭ１−Ｍ５結合アッセイを実施した。簡潔には、［３］Ｈ−メチルスコポラミンを、特定の受容体サブタイプを過剰発現している様々な組換え哺乳動物細胞系からの膜に結合させた。実施例２の表題化合物（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド（本発明の第４級アンモニウム化合物）を使用し、そして比較として抗コリン作用性剤であるトルテロジン，ヒドロキシトルテロジン，イプラトロピウム，およびアトロピンを使用して平衡放射リガンド置換アッセイを実施した。表ＩＩに示す得られたＫｉ値は、ハ−フログインタ−バル（ｈａｌｆ−ｌｏｇ ｉｎｔｅｒｖａｌｓ）を使用した、１１点の投与量リスポンスカ−ブのそれぞれの投与量での重複サンプルでの平均である。
Figure 0003981357
 このように、本発明の化合物である実施例２の表題化合物、（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイドは、ムスカリン様受容体Ｍ１−Ｍ５サブタイプのいずれにも高い親和性を有し、僅かの選択性または全く選択性がなかった。（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイドでの得られたＫｉ値は、トルテロジン，ヒドロキシトルテロジン，イプラトロピウム，およびアトロピンでのＫｉ値と同じ範囲であった。

実施例ＩＩ 吸収第４級アンモニウム塩のＢａｌｂ／ｃマウスでの気管支拡張効果
雌ＢＡＬＢ／ｃマウス、体重１９−２２ｇをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＣ）から得た。それらは、えさおよび水を自由に与えられた。それらの試験におけるすべての手順は、Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ Ａｃｔ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ， ９ＣＦＲ Ｐａｒｔｓ １ ａｎｄ ２， Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（ＮＩＨ）８５−２３，１９８５に従った。
エアロゾル投与の化合物は、滅菌Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓリン酸緩衝化生理食塩水中で調製した。
マウスは、カル−セルスタイル（ｃａｒｏｕｓｅｌ−ｓｔｙｌｅ）暴露チャンバ−（鼻だけ）中に置き、ＩＣＮ ＳＰＡＧ−２噴霧器を使用して５分間エアロゾルを吸入させた。この噴霧器は、１．３ミクロンの平均エアロゾル粒子サイズをおよそ０．２５ｍｌ／分の速度で生成する。
１０分、４時間、８時間、２４時間、３６時間または４８時間後に、マウスを全身プレチスモグラフチャンバ−に移動した。８０ｍｇ／ｍｌメタコリン（ＭＣ）エアロゾルをプレチスモグラフチャンバ−へ５分間投与することによって、マウスに気管支収縮を誘導した。マウスは、８０ｍｇ／ｍｌメタコリンを含むエアロゾルの吸収に続く賦形剤の吸入処置、または８０ｍｇ／ｍｌメタコリンの吸入に続く実施例２の表題化合物である（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイドの０．０７２，０．１４４，または１．４４ｍｇ／ｍｌの吸入処置、または８０ｍｇ／ｍｌメタコリンの吸入に続く１．２４ｍｇ／ｍｌイプラトロピウムブロマイドの吸入処置を行った。平均強化休止（ａｖｅｒａｇｅ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐａｕｓｅ）（肺耐性）を決定した。ベ−スラインを決定する為に、生理食塩水エアロゾル（メタコリンなし）も別にマウスに投与した。
結果を、図１（実施例２の表題化合物１．４４ｍｇ／ｍｌ、および１．２４ｍｇ／ｍｌイプラトロピウムブロマイド）、図２（実施例２の表題化合物０．１４４ｍｇ／ｍｌ）、および図３（実施例２の表題化合物０．０７２ｍｇ／ｍｌ）に示す。
実施例２の表題化合物の投与量を増加させると、効果の持続時間が延びた。図１は、実施例２の表題化合物１．４４ｍｇ／ｍｌ含む溶液から生成したエアロゾルの吸入が、投与後３６時間メタコリン誘導気管支収縮を完全にブロックした。イプラトロピウムブロマイド（１．２４ｍｇ／ｍｌ）では、同等には持続した活性を示さなかった。実施例２の表題化合物の０．１４４ｍｇ／ｍｌ（図２）または０．０７２ ｍｇ／ｍｌ（図３）それぞれ含む溶液から生成したエアロゾルの吸入は、投与後それぞれ２４時間または８時間メタコリン誘導気管支収縮を防いだ。

実施例ＩＩＩ 吸収第４級アンモニウム塩のＢａｌｂ／ｃマウスでの気管支拡張効果
雌ＢＡＬＢ／ｃマウスを入手して、実施例ＩＩに示すようにえさを与えた。実施例ＩＩに示すように、化合物を調製し、マウスに（エアロゾル）投与した。
１０分、３０分、１時間、２時間または４時間後に、マウスをプレチスモグラフチャンバ−に移動し、８０ｍｇ／ｍｌメタコリンエアロゾルを投与することによって、マウスに気管支収縮を誘導した。マウスは、８０ｍｇ／ｍｌメタコリンを含むエアロゾルの吸収に続く賦形剤の吸入処置、または８０ｍｇ／ｍｌメタコリンの吸入に続く１．４６ｍｇ／ｍｌトルテロジンの吸入処置、または８０ｍｇ／ｍｌのメタコリン吸入に続く１．４４ｍｇ／ｍｌの実施例２の表題化合物、すなわち（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイドの吸入処置を行った。
結果を図４に示す。実施例２の表題化合物は顕著な肺耐性効果を有していることは、図４から明らかである。さらに、実施例２の表題化合物の気管支拡張効果は、持続した期間示す。

実施例ＩＶ 吸収第４級アンモニウム塩のＢａｌｂ／ｃマウスでの気管支拡張効果
雌ＢＡＬＢ／ｃマウスを入手して、実施例ＩＩに示すようにえさを与えた。実施例ＩＩに示すように、化合物を調製し、マウスに（エアロゾル）投与した。
１０分、２時間、４時間、８時間または２４時間後に、マウスをプレチスモグラフチャンバ−に移動し、８０ｍｇ／ｍｌメタコリンエアロゾルを投与することによって、マウスに気管支収縮を誘導した。マウスは、賦形剤の吸入処置後に８０ｍｇ／ｍｌメタコリンを含むエアロゾルの吸収、または１．４４ｍｇ／ｍｌの実施例２の表題化合物（すなわち（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド）の吸入処置後に８０ｍｇ／ｍｌメタコリンの吸入、または１．２４ｇ／ｍｌイプラトロピウムブロマイドの吸入処置後に８０ｍｇ／ｍｌのメタコリンを吸入させた。
結果を図５に示す。実施例２の表題化合物の気管支拡張効果は、イプラトロピウムブロマイドと比較して長い期間有する。

実施例Ｖ Ｂａｌｂ／ｃ ｍｉｃｅでの吸入した第４級アンモニウム塩の薬物動力学
エアロゾル薬物処理後、２．５分、１０分、３０分、２時間、４時間、８時間、または１２時間後に、イソフルラン麻酔下にて心臓刺により実施例ＩＩのマウスから血液サンプルを採取した。
サンプルをＥＤＴＡを含むチュ−ブに集め、１２０００ｘｇにて４分間遠心分離した。血漿を除去して、アッセイまで−７０℃にて貯蔵した。
血漿サンプルは、液／液抽出技術により抽出された。実施例２の表題化合物の血漿レベルを、ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにてＰＥ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ ４０００マススペクトロメ−タ−のポジティブイオンモ−ドを使用して測定した。クロマトグラフ的に、分析物および内部標準をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ フェニル−ヘキシルカラムを使用した均一濃度溶離にて分離した。定量限界は２４ｐｇ／ｍｌであった。
エアロゾル暴露（吸入）後の実施例２の表題化合物の血漿濃度を表ＩＩＩおよび図６にまとめている。
Figure 0003981357
 肺へ与えられた投与量は、血漿中の濃度と比例関係にあった。重要なことは、全身（血漿）暴露は非常に低く、それは実施例２の表題化合物が肺に長く留まることを意味している。これは、効果が長く持続することとよく関係している。

実施例ＶＩ （比較）Ｂａｌｂ／ｃ ｍｉｃｅでの吸入したトルテロジンの薬物動力学
雌ＢＡＬＢ／ｃマウスを入手して、実施例ＩＩに示すようにえさを与えた。エアロゾル投与用のトルテロジンＬ−タ−トレ−トを０．１，０．５，および１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で滅菌リン酸緩衝液として調製し、実施例ＩＩのようにマウスへ（エアロゾル）投与した。
エアロゾル薬物処理後、２．５分、１５分、３０分、１時間、または２時間後に、血液サンプルを採取した。血液サンプルは実施例ＩＩにしめすように調製した。サンプルをＰＥ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ ３０００マススペクトロメ−タ−を使用して解析した。クロマトグラフ的に、分析物および内部標準をＺｏｒｂａｘ ＡＣＥフェニルカラムを使用してグラジエント溶出にて分離した。定量限界は１００ｐｇ／ｍＬであった。
図７は、０．１，０．５，または１．０ｍｇ／ｍｌ濃度の噴霧溶液の吸入の後のトルテロジンの血漿濃度を示す。０．１ｍｇ／ｍｌ濃度での血漿レベルは、検出限界またはそれ以下であった。明らかに、トルテロジンは速やかに循環系に吸収される。トルテロジンの血漿レベルは、相当する実施例２の表題化合物（実施例Ｖ、図６）でのレベルより、およそ一桁高い。
これは、局所投与（すなわち、喘息，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），アレルギ−性鼻炎，または普通の風邪による鼻汁の治療の為）では、トルテロジンは速やかに全身に広がるが、本発明の化合物はより持続した効果を有している。

実施例ＶＩＩ 結合デ−タ
ムスカリン様受容体サブタイプＭ１−Ｍ５結合アッセイを実施し、実施例３、８および３１−３４の表題化合物（すべて本発明の第４級アンモニウム化合物）のＫｉ値を測定した。得られたＫｉ値を表ＩＶに示す。
Figure 0003981357
 このように、本発明の実施例３，８、および３１−３４の表題化合物は、ムスカリン様受容体Ｍ１−Ｍ５サブタイプのいずれにも高い親和性を有し、わずかのまたは全く選択性は有していない。

実施例ＶＩＩＩ Ｂａｌｂ／ｃマウスでの吸入第４級アンモニウム塩の気管支拡張効果
メタコリンの投与によりＢＡＬＢ／ｃマウスに気管支収縮を誘導した。実施例３，８、および３１−３４の表題化合物（すべて本発明の第４級アンモニウム化合物）をそれぞれ１ ｍｇ／ｍＬ（遊離塩基相当（ＦＢＥ））を吸入によりマウスに投与した。メタコリン誘導気管支収縮の阻害を、投与後１０分ならびに２４時間および４８時間または３６時間後に測定した。結果を表Ｖに示す。
Figure 0003981357
 実施例 Ａ
１．５リットルの努力呼気肺活量１（ＦＥＶ１）である慢性ＣＯＰＤの既往歴を有する６５歳女性に、エアロゾル製剤中（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド１ｍｇを１２時間ごとに、呼吸困難のために投与する。治療２週間後、呼吸困難トレランスが改善する。

実施例Ｂ
６０％のＦＥＶ１／ＦＶＣである慢性ＣＯＰＤの既往歴を有する５０歳男性に、エアロゾル製剤中（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムブロマイド２ｍｇを８時間ごとに、呼吸困難のために投与する。治療１週間後、ＦＥＶ１／ＦＶＣ比率が約６５％に改善する。

実施例Ｃ
朝最大気流速が２リットル／秒より低い喘息既往歴のある２５歳女性に、（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイドパウダ−を０．１ｍｇ８時間ごとに継続的に処置する。治療は、最大気流速を４−５リットル／秒に改善する。

実施例Ｄ
朝最大気流速が５リットル／秒より低い喘息既往歴のある３５歳男性に、（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムブロマイドパウダ−を６ｍｇ一日一回継続的に処置する。一週間の治療後、最大気流速が９リットル／秒に改善する。

実施例Ｅ
朝最大気流速が３リットル／秒より低い重度の喘息既往歴のある４５歳女性に、エアロゾル製剤中（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−ｌ−アミニウムイオダイド２ｍｇを一日３回継続的に処置する。一週間の治療後、最大気流速が６リットル／秒に改善する。
図１は、Ｂａｌｂ／ｃマウスに本発明の第４級アンモニウム塩を吸収させた時間に対する平均強化休止（肺耐性）を示す図である。 図２は、Ｂａｌｂ／ｃマウスに本発明の第４級アンモニウム塩を吸収させた時間に対する平均強化休止（肺耐性）を示す図である。 図３は、Ｂａｌｂ／ｃマウスに本発明の第４級アンモニウム塩を吸収させた時間に対する平均強化休止（肺耐性）を示す図である。 図４は、Ｂａｌｂ／ｃマウスでの時間に対する平均強化休止（肺耐性）に関する、それぞれトルテロジンおよび本発明の化合物の吸入効果を示す図である。 図５は、Ｂａｌｂ／ｃマウスでの時間に対する平均強化休止（肺耐性）に関する、それぞれ本発明の化合物およびイプラトロピウムブロマイドの吸入効果を示す図である。 図６は、Ｂａｌｂ／ｃマウスへの様々な量のエアロゾル投与後の本発明化合物の経時的（時）血漿中濃度（ｐｇ／ｍｌ）を示す図である。 図７は、マウスへの様々な量のエアロゾル投与後のトルテロジンの経時的（時）血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す図である。

Claims (25)

  1. 下式の第４級アンモニウム化合物
    Figure 0003981357
    およびそれらの立体異性体
    ［ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は独立的に場合によりフェニルまたはヒドロキシル、または両方で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルを示し、およびここでＲ１、Ｒ２およびＲ３のいずれかの２つは第４級アンモニウム窒素とともに環を形成していてもよく；
    Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＯ−Ｒ４−１ ［Ｒ ４−１ は−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）］であり；
    Ｒ ５ は−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ ３ または−ＣＨ ２ ＯＨであり；
    Ｒ ６ およびＲ ７ はそれぞれ−Ｈであり；
    およびＸ − は、Ｉ − 、Ｂｒ − またはＣｌ − である］。
  2. 炭素立体中心が（Ｒ）である、請求項１記載の第４級アンモニウム化合物。
  3. 立体異性体の混合物である、請求項１記載の第４級アンモニウム化合物。
  4. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つがＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１記載の第４級アンモニウム化合物。
  5. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つがイソプロピルである、請求項４記載の第４級アンモニウム化合物。
  6. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも２つがイソプロピルである、請求項５記載の第４級アンモニウム化合物。
  7. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つがメチルである、請求項４記載の第４級アンモニウム化合物。
  8. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つがエチルである、請求項４記載の第４級アンモニウム化合物。
  9. Ｒ４が−Ｈである、請求項１記載の第４級アンモニウム化合物。
  10. Ｒ５が−ＣＨ３である、請求項１記載の第４級アンモニウム化合物。
  11. 請求項１の第４級アンモニウム化合物であって、Ｘ−がイオダイドである、前記化合物。
  12. 請求項１の第４級アンモニウム化合物であって、Ｘ−がクロライドである、前記化合物。
  13. 請求項１の第４級アンモニウム化合物であって、Ｘ−がブロマイドである、前記化合物。
  14. 請求項１の第４級アンモニウム化合物であって、以下からなる群から選択される化合物：
    （３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
    （３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムブロマイド、
    （３Ｒ）−Ｎ−エチル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
    （３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
    （３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
    （３Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
    ２−｛（１Ｒ）−３−［ジイソプロピル（メチル）アンモニオ］−１−フェニルプロピル｝−４−メチルベンゼノラ−ト、
    （３Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
    （３Ｒ）−３−［２−（ブチリルオキシ）−５−メチルフェニル］−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
    （３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムクロライド、
    １−［３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−１−メチルピロリジミウムイオダイド、
    １−エチル−１−［３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］ピロリジミウムイオダイド、
    １−［３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−１−メチルピペリジニウムイオダイド、および
    １−［３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−１−メチアゼパニウムイオダイド。
  15. 請求項１４記載の第４級アンモニウム化合物であって、以下からなる群から選択される化合物：
    （３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
    （３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムブロマイド、および
    （３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムクロライド。
  16. 請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物の治療的に有効量、およびその適当な薬剤的担体を含む、医薬組成物。
  17. 薬剤として使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物。
  18. 喘息を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物の使用。
  19. 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物の使用。
  20. 普通の風邪による鼻汁を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物の使用。
  21. アレルギ−性鼻炎を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物の使用。
  22. 請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物を含む、喘息治療用医薬組成物。
  23. 請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物を含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）治療用医薬組成物。
  24. 請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物を含む、アレルギ−性鼻炎治療用医薬組成物。
  25. 請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物を含む、普通の風邪による鼻汁の治療用医薬組成物。
JP2003538115A 2001-10-26 2002-10-25 第４級アンモニウム化合物および抗ムスカリン剤としてのそれらの使用 Expired - Fee Related JP3981357B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34893001P 2001-10-26 2001-10-26
US36197902P 2002-03-06 2002-03-06
US39152102P 2002-06-25 2002-06-25
PCT/US2002/034529 WO2003035599A1 (en) 2001-10-26 2002-10-25 Quarternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2005524605A JP2005524605A (ja) 2005-08-18
JP2005524605A5 JP2005524605A5 (ja) 2006-01-19
JP3981357B2 true JP3981357B2 (ja) 2007-09-26

Family

ID=27407868

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003538115A Expired - Fee Related JP3981357B2 (ja) 2001-10-26 2002-10-25 第４級アンモニウム化合物および抗ムスカリン剤としてのそれらの使用

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6890920B2 (ja)
EP (1) EP1461306B1 (ja)
JP (1) JP3981357B2 (ja)
AT (1) ATE418534T1 (ja)
BR (1) BR0206207A (ja)
CA (1) CA2464223C (ja)
CY (1) CY1109898T1 (ja)
DE (1) DE60230546D1 (ja)
DK (1) DK1461306T3 (ja)
ES (1) ES2315425T3 (ja)
MX (1) MXPA04003865A (ja)
MY (1) MY130316A (ja)
NO (1) NO20032938L (ja)
PT (1) PT1461306E (ja)
SG (1) SG168451A1 (ja)
WO (1) WO2003035599A1 (ja)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
EP1461306B1 (en) * 2001-10-26 2008-12-24 Pharmacia & Upjohn Company LLC Quaternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents
US7754242B2 (en) * 2002-03-20 2010-07-13 Alkermes, Inc. Inhalable sustained therapeutic formulations
CA2483827C (en) * 2002-04-29 2012-01-24 Amir H. Shojaei Pharmaceutical formulations with improved bioavailability
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
WO2004091597A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of treating irritable bowel syndrome (ibs)
WO2004091607A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Quaternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents
JP2006523674A (ja) * 2003-04-18 2006-10-19 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 慢性閉塞性肺疾患（ｃｏｐｄ）のための組合せ治療法
EP1620389A1 (en) 2003-04-25 2006-02-01 Pharmacia & Upjohn Company LLC Halogen substituted 3,3-diphenylpropylamines (tolterodine) having antimuscarinic activity
CA2536401C (en) 2003-11-04 2011-08-30 Shire Laboratories Inc. Compositions of quaternary ammonium compounds containing bioavailability enhancers
US7410978B2 (en) 2003-11-04 2008-08-12 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Once daily dosage forms of trospium
ES2235648B1 (es) * 2003-12-22 2006-11-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de tolterodina.
WO2005061432A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Cipla Limited Tolterodine, compositions and uses thereof, and preparation of the same
WO2005086873A2 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
JP5207518B2 (ja) * 2004-12-24 2013-06-12 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー ３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−ｎ，ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロピルアミンの製造プロセス
CA2653105A1 (en) * 2006-05-24 2007-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
EP1908502A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-09 Koninklijke Philips Electronics N.V. Interactive modular tile system
US7731604B2 (en) * 2006-10-31 2010-06-08 Taylor Made Golf Company, Inc. Golf club iron head
JP2010513277A (ja) * 2006-12-13 2010-04-30 ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド ＣＯＰＤおよび慢性気管支炎の治療のためのムスカリン受容体アンタゴニストおよびβ−アゴニストの共通プロドラッグとしてのモノホスフェート
KR101495708B1 (ko) * 2007-02-23 2015-02-25 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 무스카린 수용체 안타고니스트로 유용한 4차 암모늄 디페닐메틸 화합물
CN101663270B (zh) 2007-04-24 2013-07-17 施万制药 可用作蕈毒碱受体拮抗剂的季铵化合物
US20090246146A1 (en) * 2008-01-25 2009-10-01 Botond Banfi Halides in the treatment of pathogenic infection
WO2009152171A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Gilead Sciences, Inc. Corticosteroid linked beta-agonist compounds for use in therapy
US20110171274A1 (en) * 2008-07-21 2011-07-14 Actavis Group Ptc Ehf Fesoterodine Substantially Free of Dehydroxy Impurity
JP5801997B2 (ja) 2009-07-07 2015-10-28 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 薬品の組合せを吸入するための投薬ユニット、投薬ユニットのパック、および吸入器
CN110372571B (zh) * 2018-04-12 2022-11-15 中国科学院大连化学物理研究所 一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或盐及合成和应用与组合物
CN110845357B (zh) * 2019-11-22 2022-09-30 华东理工大学 季铵盐型酰肼化合物及由其制备的季铵盐型腙类化合物与应用
CN116033893A (zh) 2020-06-26 2023-04-28 迈兰制药英国有限公司 包含5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2,2-二苯基己酰胺的制剂

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE106643C (ja)
US2592191A (en) * 1949-09-16 1952-04-08 Sterling Drug Inc Quaternary ammonium salts of nu-(3, 3-diphenylpropyl) pyrrolidine
NL124473C (ja) 1960-07-26
NL6717123A (ja) * 1966-12-29 1968-07-01
US3505337A (en) * 1967-12-22 1970-04-07 Boehringer Sohn Ingelheim N - hydrocarbyl-substituted noratropinium,haloalkylates and o-acyl derivatives thereof
US5382600A (en) * 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
IL91377A (en) * 1988-09-14 1996-09-12 Nippon Shinyaku Co Ltd Derivatives of botinylamine glycolate
GB8906166D0 (en) * 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
SE9203318D0 (sv) * 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
WO1995010270A1 (en) 1993-10-08 1995-04-20 Sepracor, Inc. Method for treating urinary incontinence using optically pure s-terodiline
US5492933A (en) 1993-10-08 1996-02-20 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence and other disorders using optically pure R-terodiline and hydroxylated derivatives thereof
KR20000057548A (ko) * 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
SE9701144D0 (sv) 1997-03-27 1997-03-27 Pharmacia & Upjohn Ab Novel compounds, their use and preparation
PE20020547A1 (es) * 2000-10-24 2002-06-12 Upjohn Co Uso de la tolterodina en tratamientos del asma
JP2004512531A (ja) 2000-10-26 2004-04-22 コーニンクレッカ　フィリップス　エレクトロニクス　エヌ　ヴィ 電子デバイス
EP1461306B1 (en) * 2001-10-26 2008-12-24 Pharmacia & Upjohn Company LLC Quaternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents
WO2004091607A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc Quaternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents
EP1620389A1 (en) * 2003-04-25 2006-02-01 Pharmacia & Upjohn Company LLC Halogen substituted 3,3-diphenylpropylamines (tolterodine) having antimuscarinic activity

Also Published As

Publication number Publication date
MY130316A (en) 2007-06-29
BR0206207A (pt) 2003-12-23
EP1461306B1 (en) 2008-12-24
WO2003035599A1 (en) 2003-05-01
SG168451A1 (en) 2011-02-28
DK1461306T3 (da) 2009-03-09
DE60230546D1 (de) 2009-02-05
PT1461306E (pt) 2009-04-01
CY1109898T1 (el) 2014-09-10
NO20032938L (no) 2003-08-25
US20030158176A1 (en) 2003-08-21
US7439397B2 (en) 2008-10-21
MXPA04003865A (es) 2004-07-08
CA2464223C (en) 2009-05-26
US6890920B2 (en) 2005-05-10
ATE418534T1 (de) 2009-01-15
NO20032938D0 (no) 2003-06-26
ES2315425T3 (es) 2009-04-01
CA2464223A1 (en) 2003-05-01
US20050148672A1 (en) 2005-07-07
EP1461306A1 (en) 2004-09-29
JP2005524605A (ja) 2005-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3981357B2 (ja) 第４級アンモニウム化合物および抗ムスカリン剤としてのそれらの使用
JP6218940B2 (ja) キニン系化合物、その光学異性体及びその製造方法と医薬用途
JPH0569817B2 (ja)
KR102278197B1 (ko) 4차 암모늄염 구조의 이중기능 화합물
US6946486B2 (en) Quaternary ammonium compounds
JP5468543B2 (ja) アセトアミド立体異性体
US6951950B2 (en) Quaternary ammonium compounds
US20040242569A1 (en) Quatemary ammonium compounds
TWI465416B (zh) 胺甲酸酯立體異構物
US6878730B2 (en) Quaternary ammonium compounds
US20040138253A1 (en) Quaternary ammonium compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20051121

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20070614

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070629

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100706

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110706

Year of fee payment: 4

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees