JP2005524605A5

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Publication number: JP2005524605A5
Application number: JP2003538115A
Authority: JP
Filing date: 2002-10-25
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2022-10-25

Description

実施例２の一般的手順に従い、重要な変更をすることなく、ベンジルイオダイドとともに反応を開始すると、表題化合物が得られる。

実施例８（３Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド

実施例１３（３Ｒ）−３−［２−（アセチルオキシ）−５−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド

ハイドロクロライド塩をエ−テルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液間で分配する。エ−テル層を分離し、化合物（Ａ）の遊離塩基を得るために蒸発する。
（Ｂ）（３Ｒ）−３−［２−（アセチルオキシ）−５−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド
実施例２の一般的手順に従い、重要な変更をすることなく、（Ａ）：２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェニルアセテ−トで反応を開始すると、表題化合物（Ｂ）が得られる。

実施例１９２−｛（１Ｒ）−３−［ジイソプロピル（メチル）アンモニオ］−１−フェニルプロピル｝−４−メチルベンゼノラ−ト

（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムブロマイド（４．２ｇ，０．０１ｍｏｌ）の水溶液（５０ｍｌ）を１当量である２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５．０ｍｌ）の添加により中和する。その溶媒を蒸発させ、残存オイルを臭化ナトリウムと２−｛（１Ｒ）−３−［ジイソプロピル（メチル）アンモニオ］−１−フェニルプロピル｝−４−メチルベンゼノラ−トをクロマトグラフィ−によって分離する。その産物をアセトンに再溶解し、エチルアセテ−ト塩酸溶液を添加し、表題化合物の沈殿を得る。

実施例２９（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイドのラ−ジスケ−ル製造

Claims

下式の第４級アンモニウム化合物

およびそれらの立体異性体
［ここでＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３は独立的に場合によりフェニルまたはヒドロキシル、または両方で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し、およびここでＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３のいずれかの２つは第４級アンモニウム窒素とともに環を形成していてもよく；
Ｒ_４は、−Ｈ、−ＣＨ_３、または−ＣＯ−Ｒ_４−１［Ｒ _４−１は−（Ｃ _１ −Ｃ _４アルキル）］であり；
Ｒ _５は−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ _３または−ＣＨ _２ＯＨであり；
Ｒ ^６およびＲ ^７はそれぞれ−Ｈであり；
およびＸ ⁻ は、Ｉ ⁻ 、Ｂｒ ⁻ またはＣｌ ⁻ である］。
炭素立体中心が（Ｒ）である、請求項１記載の第４級アンモニウム化合物。
立体異性体の混合物である、請求項１記載の第４級アンモニウム化合物。
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の少なくとも一つがＣ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１記載の第４級アンモニウム化合物。
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の少なくとも一つがイソプロピルである、請求項４記載の第４級アンモニウム化合物。
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の少なくとも２つがイソプロピルである、請求項５記載の第４級アンモニウム化合物。
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の少なくとも一つがメチルである、請求項４記載の第４級アンモニウム化合物。
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の少なくとも一つがエチルである、請求項４記載の第４級アンモニウム化合物。
Ｒ_４が−Ｈである、請求項１記載の第４級アンモニウム化合物。
Ｒ_５が−ＣＨ_３である、請求項１記載の第４級アンモニウム化合物。
請求項１の第４級アンモニウム化合物であって、Ｘ⁻がイオダイドである、前記化合物。
請求項１の第４級アンモニウム化合物であって、Ｘ⁻がクロライドである、前記化合物。
請求項１の第４級アンモニウム化合物であって、Ｘ⁻がブロマイドである、前記化合物。
請求項１の第４級アンモニウム化合物であって、以下からなる群から選択される化合物：
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムブロマイド、
（３Ｒ）−Ｎ−エチル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
（３Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
（３Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル］−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
２−｛（１Ｒ）−３−［ジイソプロピル（メチル）アンモニオ］−１−フェニルプロピル｝−４−メチルベンゼノラ−ト、
（３Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
（３Ｒ）−３−［２−（ブチリルオキシ）−５−メチルフェニル］−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムクロライド、
１−［３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−１−メチルピロリジミウムイオダイド、
１−エチル−１−［３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］ピロリジミウムイオダイド、
１−［３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−１−メチルピペリジニウムイオダイド、および
１−［３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピル］−１−メチアゼパニウムイオダイド。
請求項１４記載の第４級アンモニウム化合物であって、以下からなる群から選択される化合物：
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムイオダイド、
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムブロマイド、および
（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミニウムクロライド。
請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物の治療的に有効量、およびその適当な薬剤的担体を含む、医薬組成物。
薬剤として使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物。
喘息を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物の使用。
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物の使用。
普通の風邪による鼻汁を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物の使用。
アレルギ−性鼻炎を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物の使用。
請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物を含む、喘息治療用医薬組成物。
請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物を含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）治療用医薬組成物。
請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物を含む、アレルギ−性鼻炎治療用医薬組成物。
請求項１〜１５のいずれか一項記載の第４級アンモニウム化合物を含む、普通の風邪による鼻汁の治療用医薬組成物。