CN106831756B

CN106831756B - 一种高纯度高收率适合工业化生产的阿地溴铵制备方法

Info

Publication number: CN106831756B
Application number: CN201710004644.1A
Authority: CN
Inventors: 黄和意; 张欣; 陶艳; 周盈利; 江文敏; 柳莹
Original assignee: GUANGZHOU MEDCAN PHARMATECH Ltd
Current assignee: Guangzhou Maikaian Biomedical Research Institute Co ltd
Priority date: 2017-01-04
Filing date: 2017-01-04
Publication date: 2019-03-26
Anticipated expiration: 2037-01-04
Also published as: CN106831756A

Abstract

本发明公开了一种高纯度高收率适合工业化生产的阿地溴铵制备方法，包括以下步骤：1）将2，2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸甲酯、TBDMSCl加入溶剂中，滴加碱，反应温度为‑10～30℃，反应时间为2～10小时；2）将3‑（R）‑奎宁醇，无水甲苯混合，分批加入碱，室温搅拌后，分批加入步骤1）的产物中，加热反应2～20小时，温度为50～150℃；3）将步骤2）的产物溶剂混合，低温条件下滴加酸，反应1～15小时，反应完毕，调节pH并冷却；4）将步骤3）的产物与溶剂混合，加入3‑苯氧丙基溴加热反应1～5小时，温度为50～100℃，反应完全后进行纯化。该制备方法简单方便，制备获得的产品纯度较高，副反应较少，适合大规模工业化生产。

Description

一种高纯度高收率适合工业化生产的阿地溴铵制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域；具体涉及阿地溴铵原料药的制备方法。

背景技术

慢性阻塞性肺病是一种常见的呼吸系统疾病，是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病。其气流受限不完全可逆并呈进行性发展。阿地溴铵( Aclidiniumbromide )由美国森林实验室制药公司、Almirall公司研制开发，2013年经美国FDA批准上市，商品名为Tudorza Pressair，阿地溴铵吸入性粉剂获准用作慢性阻塞性肺病( COPD )引起的支气管痉挛的长期维持治疗药。Tudorza为每日2次用药，属于吸入性长效抗胆碱药，其作用机制为通过抑制乙酰胆碱对气管平滑肌毒蕈碱受体的作用，促进支气管扩张。本品属于吸入性长效抗M胆碱药，该药为选择性M3受体拮抗剂，可用于用于长期维持治疗慢性阻塞性肺疾病( COPD )相关的支气管痉挛(肺部气道变窄)，包括慢性支气管炎和肺气肿。阿地溴铵是继异丙托溴铵和噻托溴铵后，第3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其起效速度比噻托溴铵快，接近于异丙托溴铵。其对M3胆碱能受体有高度选择性，进入体内后可与M2和M3受体结合，但其与M3受体结合的更加牢固，半衰期是M2受体的6倍，因此，其作用时间长，属长效胆碱能受体拮抗剂，而其对抗M2受体的不良反应如心动过速等，则相对较少。另外，阿地溴铵将叔氨基季铵化后，降低了其口服生物利用度及透过血脑屏障的能力，通过吸入给药后，全身不良反应更少。目前，阿地溴铵合成的方法有很多，但是普遍存在着合成效率比较低下，合成成本比较高的缺点。因此，找到一种高效，廉价的合成方法是非常有必要的。

发明内容

本发明的目的在于公开一种高纯度高收率适合工业化生产的阿地溴铵制备方法。

本发明所采取的技术方案是：

一种高纯度高收率适合工业化生产的阿地溴铵制备方法，包括以下步骤：

1）将2，2-二( 2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯、TBDMSCl加入溶剂中，滴加碱，反应温度为-10～30℃之间，反应时间为2～10小时，反应完全后，得到中间体1；

2）将3-（R）-奎宁醇，无水甲苯混合，分批加入碱，室温搅拌后，分批加入中间体1，50～150℃条件下反应2～20小时，反应完成后，加水洗涤，分层，干燥，浓缩得中间体2；

3）将中间体2溶剂混合，低温条件下滴加酸，反应1～15小时，反应完毕，加入水洗涤，调节pH到7～8，冷却至-10～30℃，得中间体3；

4）将中间体3与溶剂混合，加入3-苯氧丙基溴， 50～100℃条件下反应1-5小时，反应完全后冷却过滤，得到粗品；

5）将粗品与溶剂混合，加热到50～100℃，溶解，过滤，降温析晶，过滤，烘干得到阿地溴铵精制品。

其中，中间体1为甲基-2-（叔丁基二甲基硅烷基）-2,2-二（噻吩-2-基）乙酸甲酯，中间体2为（R）-奎宁-3-基-（叔丁基二甲基硅烷基）-2,2-二（噻吩-2-基）乙酸甲酯，中间体3为2 ，2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯。

优选的，在步骤1）中2 ，2-二( 2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯、TBDMSCl、碱的摩尔比为1.0：（1.0～2.0）：（1.0～3.0）；2 ，2-二( 2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯与溶剂的比例为1.0（g）：5.0～25.0（mL），碱为三乙胺，DIPEA，吡啶，吡咯，乙胺，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾中至少一种，溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯，甲基叔丁基醚中的至少一种。

优选的，在步骤2）中其中3-（R）-奎宁醇、碱、中间体1的摩尔比为：1.0：（1.0～2.0）：（0.6～1.0）；中间体1与溶剂的比例为1.0（g）：3.0～15.0（mL），碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的至少一种，溶剂为甲苯，二甲苯，甲基叔丁基醚，异丙醚，1 ，4-二氧六环、四氢呋喃中的至少一种。

优选的，在步骤3）中间体2与酸的摩尔比为：1.0：2.0～50.0；中间体2与溶剂的比例为1.0（g）：5.0～25.0（mL），酸为稀盐酸，氢氟酸，醋酸，氢溴酸，甲磺酸，对甲苯磺酸中的至少一种，溶剂为甲醇，乙醇，二氯甲烷，丙酮，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃中的至少一种，碱为碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钠，三乙胺，乙胺，碳酸钾中的至少一种。

优选的，在步骤4）中间体3与溶剂的比例为：1.0（g）：20.0～100.0（mL），中间体3与3-苯氧丙基溴的摩尔比为：1.0：1.0～2.0；析晶温度为-10～10℃之间；溶剂为乙腈，甲醇，乙醇，四氢呋喃，丙酮中的至少一种。

优选的，在步骤5）中粗品与溶剂的比例为：1.0（g）：2.0-25.0（mL），析晶温度为-10～10℃之间，烘干温度为30～100℃之间；溶剂为甲醇，乙醇，乙腈，四氢呋喃中的至少一种。

本发明的有益效果是：该制备方法简单方便，制备获得的产品纯度较高，副反应较少，适合大规模工业化生产。

具体实施方式

实施例1 制备阿地溴铵1

1）中间体1的制备

向2000mL三口烧瓶中加入二氯甲烷850mL，加入2-羟基-2，2-二(2-噻吩基)乙酸甲酯(127g，0.5mol)，搅拌溶解，冷却至-5～5℃之间。缓慢加入TBDMSCl（82.5g，0.55mol），滴加三乙胺（101.9g，1.0mol），反应2小时以上，TLC显示无原料斑点，加入500mL去离子水洗涤，反复3次，分层，适量无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得目标物甲基-2-（叔丁基二甲基硅烷基）-2,2-二（噻吩-2-基）乙酸甲酯（中间体1）180g，收率98%。

2）中间体2的制备

向1000mL三口烧瓶中加入3-（R）-奎宁醇(38.2g，0.3mol)、600mL无水甲苯，分批加入甲醇钠(14.85g，0.33mol)，室温搅拌15min后，分批加入中间体1(110.5g，0.3mol)，回流反应6h以上，TLC显示反应完毕，加水250mL洗涤，反复2次，分出甲苯层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋去溶剂，减压浓缩得120.1g油状目标物（R）-奎宁-3-基-（叔丁基二甲基硅烷基）-2,2-二（噻吩-2-基）乙酸甲酯（中间体2），收率：85％。

3）中间体3的制备

用1000mL甲醇加入到2000mL三口烧瓶中，加入上述化合物(120.1g，0.26mol)，滴加90mL6N HCl，0～10℃之间反应5小时以上，TLC显示原料反应完全，加入500mL去离子水，用5%碳酸氢钠溶液调pH到7-8，冷却到-5～5℃，过滤，乙醇精制得75g白色固体2 ，2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯（中间体3），收率80%。Mp：174～176℃。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6 )δ：

1.25(m，2H)，1.55-1.59(m，3H)，1.92(m，1H)，2.45(m，1H)，2.58-2.60(m，3H)，3.10-3.36(m，1H)，4.81-4.82(m，1H)，6.69-7.02(m，2H)，7.12-7.12(m，2H)，7.35(m，1H)，7.49-7.51(m，2H)。

4）阿地溴铵粗品的制备

取乙腈1400mL加入到三口烧瓶中，加入2 ，2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯37.5g(0.108mol)，3-苯氧丙基溴23.1g(0.108mol)，加热搅拌回流5h以上，TLC显示反应完毕，冷却至0～5℃，抽滤得白色固体， 40～45℃减压干燥得40.2g，收率64.0％，纯度98.5%。

mp：225～227℃（实际数据替换）

1H NMR( 600MHz ，DMSO-d6 )δ：7.52-7.50(2H，m)，7.45(1H，s)，7.32-7.29(2H，m)，7.18-7.17(2H，m)，7.02-7.00(2H，m，OH)，6.97-6.93(3H，m)，5.25-5.24(1H，t)，4.06-4.01(2H，m)，3.98-3.94(1H，m)，3.55-3.34(6H，m)，3.23-3.18(1H，m)，2.32(1H，t)，2.18-2.07(2H，m)，2.01-1.88(2H，m)，1.81-1.70(2H，m)

13C NMR( 150MHz ，CDCl3 )δ： 170.29，158.05，146.75，146.71，129.46，126.68，126.63，126.19，126.14，125.76，125.59，120.84，114.46，76.33，69.21，64.56，60.53，59.18，53.81，52.67，23.42，21.68，20.27，17.60。

5）阿地溴铵精制品的制备

向1000mL的三口烧瓶中加入粗品40.0g，加入无水乙醇720.0mL，加热溶解，趁热过滤，缓慢降温至0～5℃，养晶2小时以上，过滤，40～45℃减压干燥得28.0g，收率70.0％。纯度99.9%。

实施例2制备阿地溴铵2

1）中间体1的制备

向20L反应釜中加入甲苯10L，加入2-羟基-2，2-二(2-噻吩基)乙酸甲酯(1.53kg，6mol)，搅拌溶解，冷却至-5～5℃之间。缓慢加入TBDMSCl（1.08kg，1.2mol），滴加三乙胺（1.33kg，13.2mol），反应3小时以上，TLC显示无原料斑点，加入5L去离子水洗涤，反复3次，分层，加入1kg无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得目标物甲基-2-（叔丁基二甲基硅烷基）-2,2-二（噻吩-2-基）乙酸甲酯（中间体1）2.03kg，收率94%。

2）中间体2的制备

向20L玻璃反应釜中加入3-（R）-奎宁醇(0.573kg，4.5mol)、10L无水甲苯，分批加入乙醇钠(0.34kg，5.0mol)，室温搅拌20min后，分批加入2-叔丁基二甲基羟基-2，2-二(2-噻吩基)乙酸甲酯(1.574kg，4.3mol)，回流反应12h以上，TLC显示反应完全，加去离子水5L洗涤，反复洗涤2此，分出甲苯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得1.74kg油状目标物（R）-奎宁-3-基-（叔丁基二甲基硅烷基）-2,2-二（噻吩-2-基）乙酸甲酯（中间体2），收率：82％。

3）中间体3的制备

在50L反应釜中加入15L甲醇，加入上述化合物(1.74kg，3.76mol)，滴加1.35L6NHCl，0～10℃之间反应，TLC显示原料反应完全，加入7.5L去离子水，用5%碳酸氢钠溶液调pH到7-8，冷却到-5～5℃，过滤，乙醇精制得1.1kg白色固体2 ，2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯（中间体3），收率78%。Mp：173～175℃。

4）阿地溴铵粗品的制备

将20L乙腈加入到50L玻璃反应釜中，加入2 ，2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯0.56kg(1.62mol)，3-苯氧丙基溴0.35kg(1.62mol)，加热搅拌回流5-10h，TLC显示反应完毕，冷却至0～5℃，过滤， 40～45℃减压干燥得0.62kg，收率65.8％，纯度98.3%。

5）阿地溴铵精制品的制备

向20L的玻璃反应釜中加入粗品600.0g，加入无水乙醇11.0L，加热溶解，趁热过滤，缓慢降温至0～5℃，养晶2小时以上，过滤，40～45℃减压干燥得432.2g，收率72.0％。纯度99.95%。

实施例3制备阿地溴铵3

1）中间体1的制备

向500mL反应瓶中加入二氯甲烷230mL，加入2-羟基-2，2-二(2-噻吩基)乙酸甲酯(25.4g，0.1mol)，冷却至-5～5℃之间，搅拌。缓慢加入TMSCl（13.0g，0.12mol），滴加三乙胺（24.5g，0.21mol），反应完全，加入100mL水洗涤，分层，加入适量无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得目标物甲基-2-（叔丁基二甲基硅烷基）-2,2-二（噻吩-2-基）乙酸甲酯（中间体1）30.97g，收率95%。

2）中间体2的制备

向500mL反应瓶中加入3-（R）-奎宁醇(12.7g，0.1mol)、200mL无水甲苯，分批加入乙醇钠(6.5g，0.12mol)，搅拌，分批加入中间体1(30.97g，0.095mol)，回流反应，反应完全，加入水洗涤，分层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得25.26g油状目标物（R）-奎宁-3-基-（叔丁基二甲基硅烷基）-2,2-二（噻吩-2-基）乙酸甲酯（中间体2），收率：60％。

3）中间体3的制备

在500mL反应瓶中加入200mL甲醇，加入上述化合物(25.26g，0.059mol)，滴加6NHCl，0～10℃之间反应，TLC显示原料反应完全，用5%碳酸氢钠溶液调pH到7-8，冷却到-5～5℃，过滤，乙醇精制得12.78g白色固体2 ，2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯（中间体3），收率62%。

4）阿地溴铵粗品的制备

将乙腈加入500mL反应瓶中，加入2 ，2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯12.78g(0.0365mol)，3-苯氧丙基溴7.86g(0.0365mol)，加热搅拌回流，反应完毕，冷却至0～5℃，过滤，干燥得13.8g，收率67％，纯度96.7%。

5）阿地溴铵精制品的制备

粗品13.0g，加入无水乙醇，加热溶解，缓慢降温至0～5℃，养晶2小时以上，过滤，干燥得9.1g，收率70.0％，纯度98.35%。

Claims

1.一种高纯度高收率适合工业化生产的阿地溴铵制备方法，包括如下步骤：

1)将2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯、TBDMSCl加入溶剂中，滴加碱，反应温度为-10～30℃之间，反应时间为2～10小时，反应完全后，得到中间体1；

2)将3-(R)-奎宁醇，无水甲苯混合，分批加入碱，室温搅拌后，分批加入中间体1，50～150℃条件下反应2～20小时，反应完成后，加水洗涤，分层，干燥，浓缩得中间体2；

3)将中间体2与溶剂混合，低温条件下滴加酸，反应1～15小时，反应完毕，加入水洗涤，调节pH到7～8，冷却至-10～30℃，得中间体3；

4)将中间体3与溶剂混合，加入3-苯氧丙基溴，50～100℃条件下反应1-5小时，反应完全后冷却过滤，得到粗品；

5)将粗品与溶剂混合，加热答50～100℃，溶解，过滤，降温析晶，过滤，烘干得到阿地溴铵精制品；

其中，在步骤1)中所述2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯、TBDMSCl、碱的摩尔比为1.0：(1.0～2.0)：(1.0～3.0)；2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯与溶剂的比例为1.0(g)：5.0～25.0(mL)，碱为三乙胺，DIPEA，吡啶，吡咯，乙胺，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾中至少一种，溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯，甲基叔丁基醚中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的阿地溴铵制备方法，其特征在于，所述中间体1为甲基-2-(叔丁基二甲基硅烷基)-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸甲酯，所述中间体2为(R)-奎宁-3-基-(叔丁基二甲基硅烷基)-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸甲酯，所述中间体3为2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯。

3.根据权利要求1所述的阿地溴铵制备方法，其特征在于，在步骤2)中所述其中3-(R)-奎宁醇、碱、中间体1的摩尔比为：1.0：(1.0～2.0)：(0.6～1.0)；中间体1与溶剂的比例为1.0(g)：3.0～15.0(mL)，碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的至少一种，溶剂为甲苯、二甲苯，甲基叔丁基醚，异丙醚，1,4-二氧六环、四氢呋喃中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的阿地溴铵制备方法，其特征在于，在步骤3)中所述中间体2与酸的摩尔比为：1.0：(2.0～50.0)；中间体2与溶剂的比例为1.0(g)：5.0～25.0(mL)，酸为稀盐酸，氢氟酸，醋酸，氢溴酸，甲磺酸，对甲苯磺酸中的至少一种，溶剂为甲醇，乙醇，二氯甲烷，丙酮，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃中的至少一种，碱为碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钠，三乙胺，乙胺，碳酸钾中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的阿地溴铵制备方法，其特征在于，在步骤4)中所述中间体3与溶剂的比例为：1.0(g)：20.0～100.0(mL)，中间体3与3-苯氧丙基溴的摩尔比为：1.0：1.0～2.0；析晶温度为-10～10℃之间；溶剂为乙腈，甲醇，乙醇，四氢呋喃，丙酮中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的阿地溴铵制备方法，其特征在于，在步骤5)中所述粗品与溶剂的比例为：1.0(g)：2.0～25.0(mL)，析晶温度为-10～10℃之间，烘干温度为30～100℃之间；溶剂为甲醇，乙醇，乙腈，四氢呋喃中的至少一种。