CN108059632A - 一种r-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种R‑2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸奎宁‑3‑基酯的制备方法。该制备方法属于抗慢性阻塞性肺部疾病药物阿地溴铵中间体制备和应用技术领域。在惰气气氛，将2,2‑二噻吩基乙醇酸甲酯、R‑(‑)‑3‑奎宁醇和甲醇钠加入有机溶剂中，加热反应；反应完毕后将反应液加入稀酸溶液中，分水层，碱化，过滤得R‑2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸奎宁‑3‑基酯。本发明制备R‑2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸奎宁‑3‑基酯操作简单，收率高，条件温和，三废少，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于抗慢性阻塞性肺部疾病药物阿地溴铵中间体制备和 应用技术领域，具体地说，尤其涉及一种R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基 乙酸奎宁-3-基酯的制备方法。
背景技术
阿地溴铵(Aclidiniumbromide)是由美国森林实验制药公司、 Almirall公司研制的一种吸入、长效、选择性毒蕈胆碱能受体拮抗剂， 主要用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。阿地溴铵是继异丙托溴铵 和噻托溴铵后，第3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，由于其对M3受体具有高度选择性，相比于噻托溴铵更加安全，不良反应少。其中， R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯是合成阿地溴铵的重要中 间体，合成该化合物的主要方法为2,2-二噻吩乙酸甲酯和R-(-)-3-奎 宁醇发生酯交换制得。
专利申请WO2004096800公开了2,2-二噻吩乙酸甲酯、R-(-)-3- 奎宁醇和金属钠在甲苯溶剂中发生酯交换反应，得到R-2,2-二(2-噻吩 基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯，未报到收率。合成路线如下：
Journal of Medicinal Chemistry，2009，52，5076-5092中报道了 2,2-二噻吩乙酸甲酯、R-(-)-3-奎宁醇和钠氢在甲苯溶剂中发生酯交换 反应，同时加热回流去除甲醇，得到R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸 奎宁-3-基酯，其收率达到50％。合成路线如下：
专利WO2015/062560报道了2,2-二噻吩乙酸甲酯、R-(-)-3-奎宁 醇和叔丁醇钠或者叔丁醇钾在2-甲基四氢呋喃溶剂中发生酯交换，同 时减压蒸馏去除甲醇，得到R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基 酯，其收率达到75％。合成路线如下：
在上述合成方法中，方法一中采用金属钠作为碱来源，方法二采 用氢化钠作为碱来源，由于金属钠的稳定性较差，氢化钠遇水容易产 生氢气，易发生爆炸，故方法一和方法二不适用于工业化生产；方法 三中收率虽高，但由于采用二氯甲烷萃取，容易产生杂质a不利于工 业化生产。
发明内容
本发明目的在于提供一种收率高、操作简单、纯度高的R-2,2-二 (2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯的制备方法。
为了实现上述技术目的，本发明R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸 奎宁-3-基酯的制备方法采用的技术方案为：
一种R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯的制备方法，其 特征在于：包括如下步骤：
(1)在惰性气体氛围下，将2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯、R-(-)-3- 奎宁醇以及甲醇钠加入有机溶剂中，加热反应；
(2)将(1)中反应液加入稀酸溶液中，分水层，碱化，过滤得 R-2,2-二(2-噻吩基)2-羟基乙酸奎宁-3-基酯。
所述步骤(1)中有机溶剂为环己烷或环己烷与极性溶剂的混合 溶剂；极性溶剂为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种。
所述步骤(1)中2,2-二噻吩乙醇酸甲酯、R-(-)-3-奎宁醇以及甲 醇钠的摩尔比为1:(1.1～1.5):(0.1～1.5)。
所述步骤(1)中反应温度控制在85～95℃，反应时间控制在 0.5～4h。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.本发明在制备R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯过程 中采用环己烷以及含有环己烷的混合溶剂作为有机溶剂，利用环己 烷与甲醇共沸后，降低沸点，使甲醇易于蒸出，同时，利用甲醇与环 己烷的密度差，令甲醇处于下层后不断分出，从而推动反应不断进行；
2.本发明利用2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯和R-2,2-二(2-噻吩基)-2- 羟基乙酸奎宁-3-基酯在环己烷中溶解度的不同，使产物析出，从而 推动反应不断向正向反应进行，提高产物的产率，而一般的有机溶剂 的沸点较高，容易导致2,2-二噻吩乙酸甲酯的分解；
3.本发明后处理采用稀酸成盐，碱中和后游离，再经过滤制取产 品，避免一般方法中的萃取，生成杂质的问题，而且采用此法步骤精 简易操作，收率能够达到80％，收率得到提高，更适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解这些实施方 式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之 后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所 附权利要求所限定的范围。
实施例1
向500mL三口烧瓶中加入2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯(12.19g， 48mmol)、R-(-)-3-奎宁醇(5.08g，40mmol)和甲醇钠(1.08g，20mmol)， 再加入200ml环己烷溶解，加热85℃反应1小时，期间不断分离甲 醇，同时补加环己烷，反应结束后，将反应液倒入100ml，浓度为2mol/L的稀盐酸中，搅拌10min后，分出水层，再用碳酸钾溶液将 水层溶液的pH调节至碱性，过滤，在50℃下减压烘干，制得11.20g 白色固体R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯，收率为76.71％。
实施例2
向500mL三口烧瓶中加入2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯(12.19g， 48mmol)、R-(-)-3-奎宁醇(5.08g，40mmol)和甲醇钠(2.16g，40mmol)， 再加入200ml环己烷溶解，加热95℃反应2小时，期间不断分离甲 醇，同时补加环己烷，反应结束后，将反应液倒入100ml，浓度为2mol/L的稀醋酸中，搅拌10min后，分出水层，再用碳酸氢钾溶液 将水层溶液的pH调节至碱性，过滤减压烘干，制得10.33g白色固体 R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯，收率为70.75％。
实施例3
向500mL三口烧瓶中加入2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯(12.19g， 48mmol)、R-(-)-3-奎宁醇(5.08g，40mmol)和甲醇钠(3.24g，60mmol)， 再加入160ml环己烷和40ml 2-甲基四氢呋喃溶解，加热90℃反应3 小时，期间不断分离甲醇，同时补加上述比例的混合溶剂，反应结束 后，将反应液倒入100ml，浓度为2mol/L的稀醋酸中，搅拌10min 后，分出水层，再用碳酸钠溶液将水层溶液的pH调节至碱性，过滤 减压烘干，制得11.77g白色固体R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎 宁-3-基酯，收率为80.50％。
实施例4
向500mL三口烧瓶中加入2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯(12.19g， 48mmol)、R-(-)-3-奎宁醇(5.08g，40mmol)和甲醇钠(2.16g，40mmol)， 再加入160mL环己烷和40ml四氢呋喃溶解，加热85℃反应0.5小时， 期间不断分离甲醇，同时补加上述比例的混合溶剂，反应结束后，将 反应液倒入100ml，浓度为2mol/L的稀盐酸中，搅拌10min后，分 出水层，再用碳酸氢钠溶液将水层溶液的pH调节至碱性，过滤减压 烘干，制得11.45g白色固体R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3- 基酯，收率为78.32％。
实施例5
向500mL三口烧瓶中加入2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯(15.24g， 60mmol)、R-(-)-3-奎宁醇(5.08g，40mmol)和甲醇钠(2.80g，50mmol)， 再加入160ml环己烷和40ml乙腈溶解，加热90℃℃反应4小时，期间 不断分离甲醇，同时补加上述比例的混合溶剂，反应结束后，将反应 液倒入100ml，浓度为2mol/L的稀盐酸中，搅拌10min后，分出水 层，再用氢氧化钾溶液将水层溶液的pH调节至碱性，过滤减压烘干， 制得8.45g白色固体R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯， 收率为57.80％。
实施例6
向500mL三口烧瓶中加入2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯(11.17g， 44mmol)、R-(-)-3-奎宁醇(5.08g，40mmol)和甲醇钠(0.22g，4mmol)， 再加入200ml环己烷溶解，加热90℃反应3小时，期间不断分离甲 醇，同时补加环己烷，反应结束后，将反应液倒入100ml，浓度为2mol/L的稀醋酸中，搅拌10min后，分出水层，再用氢氧化钠溶液 将水层溶液的pH调节至碱性，过滤减压烘干，制得9.88g白色固体 R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯，收率为67.58％。
Claims (3)
1.一种R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)在惰性气体氛围下，将2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯、R-(-)-3-奎宁醇以及甲醇钠加入有机溶剂中，加热反应；
(2)将(1)中反应液加入稀酸溶液中，分水层，碱化，过滤得R-2,2-二(2-噻吩基)2-羟基乙酸奎宁-3-基酯。
2.根据权利要求1所述的R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为环己烷或环己烷与极性溶剂的混合溶剂；极性溶剂为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中2,2-二噻吩乙醇酸甲酯、R-(-)-3-奎宁醇以及甲醇钠的摩尔比为1:(1.1～1.5):(0.1～1.5)。
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| CN105348279A (zh) * | 2015-12-07 | 2016-02-24 | 东华大学 | 一种r-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯及其制备和应用 |
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