CN108084115A - 盐酸普拉克索及其中间体的制备方法 - Google Patents
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- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
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Abstract
本发明公开了盐酸普拉克索及其中间体的制备方法。本发明提供了一种普拉克索II的制备方法，包括以下步骤：有机溶剂中，手性催化剂存在的条件下，将普拉克索中间体III与丙胺、氢气，进行缩合反应、还原反应，一锅得到普拉克索II。本发明的制备方法路线步骤短、不需要使用手性拆分，总体摩尔收率较高，并且制得的产品纯度高，能够达到原料药的标准，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸普拉克索及其中间体的制备方法。
背景技术
盐酸普拉克索一水合物(Pramipexole dihydrochloride monohydrate，I)由勃林格殷格翰研发，首先于1997年7月1日获美国食品药品管理局批准，之后于1997年10月14日获得欧洲药物管理局批准，2003年12月2日获得日本医药品医疗器械综合机构批准上市销售。
盐酸普拉克索是一种非麦角类多巴胺激动剂，与多巴胺受体具有较高的体外相对专一性和完全的内在活性，对多巴胺D3家族受体亲和力高于D2或D4，用于改善自发性帕金森病和中重度的不宁腿综合征的症状和体征。
盐酸普拉克索通过兴奋纹状体的多巴胺受体减轻帕金森病患者的运动障碍，能够保护多巴胺神经元避免因缺血或甲基苯异丙胺神经毒性带来的退化，还可用于中度到重度特发性不宁腿综合征的症状治疗。
盐酸普拉克索获得欧洲神经病学会联盟和国际运动障碍学会最高级别推荐的抗帕金森病药物，且是获得国际运动障碍学会、欧洲神经病学会以及国际运动障碍学会欧洲分会指南推荐改善帕金森抑郁的抗帕金森病药物。
现有技术条件下的已经公开报道的盐酸普拉克索合成方法有专利文献US4731374以及期刊文献J.Med.Chem.1987,30,494-499，即以4-乙酰胺基环己酮开始的制备线路。
上述制备路线使用了手性拆分，由于手性拆分两次收率只有27.9％，故导致总体摩尔收率较低(5.27％)，故此路线步骤长、收率低，物料损耗大。所以迫切需要更改现有技术条件，需要寻找一个操作简单方便的制备方法，来进行盐酸普拉克索一水合物的制备，步骤短、收率高并且能够得到符合原料药标准的盐酸普拉克索一水合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中盐酸普拉克索一水合物的制备方法，路线步骤长、需要使用手性拆分，总摩尔收率较低、生产成本高、制得的产品纯度差达不到原料药标准、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种盐酸普拉克索一水合物的制备方法。本发明的制备方法步骤短、总体摩尔收率较高(高达40.5％)，并且制得的产品纯度高，能够达到原料药的标准，生产成本低、适合于工业化生产。
本发明提供了一种普拉克索II的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，手性催化剂存在的条件下，将普拉克索中间体III与丙胺、氢气，进行缩合反应、还原反应，一锅得到普拉克索II即可；
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的一种或多种；进一步优选甲醇。
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的有机溶剂与普拉克索中间体III的体积比值优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～15mL/g，例如6mL/g、10mL/g或13mL/g。
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的丙胺与普拉克索中间体III的摩尔比值优选1～2，进一步优选1.1～1.5，例如1.1、1.3或1.5。
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述手性催化剂优选(+)-1,2-双(2S,5S)-二乙基环丁磷烷苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑。
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的手性催化剂与普拉克索中间体III的摩尔比值优选0.0001～0.01，进一步优选0.0005～0.005，例如0.0005、0.001或0.002。
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的缩合反应和还原反应的温度优选20℃～70℃，进一步优选35℃～65℃，例如40℃、50℃或60℃。
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的缩合反应和还原反应的时间优选1小时～20小时，进一步优选2小时～16小时，例如6小时、10小时或16小时。
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的缩合反应和还原反应的压强优选1大气压～10大气压，进一步优选4大气压～10大气压，例如4大气压～7大气压、5大气压～8大气压或7大气压～10大气压。
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的手性催化剂可以商购得到，也可以按照文献Journal of the American Chemical Society；1993,115(22),10125-10138所述的方法制备得到。
所述的普拉克索II的制备方法优选采用以下步骤：向有机溶剂与普拉克索中间体III形成的混合物中加入丙胺、手性催化剂进行缩合反应和还原反应得到所述的普拉克索II即可。
所述的普拉克索II的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应完成后，过滤、浓缩，调节pH12～14，萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩得到普拉克索II粗品。
所述的过滤、浓缩、干燥、萃取、洗涤可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的浓缩优选真空浓缩；所述的真空浓缩的温度优选45℃～55℃，所述的真空浓缩的压强优选-0.05MPa～-0.1MPa(例如-0.085MPa～-0.1MPa)。所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的萃取的次数优选1次～3次，例如2次。所述的调节pH优选采用无机碱；所述的无机碱优选氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的无机碱可以采用其水溶液的形式使用，所述的无机碱水溶液的质量百分含量优选10％～50％，例如20％，所述的质量百分含量是指无机碱的质量占无机碱水溶液总质量的百分比。所述的洗涤优选依次采用无机碱水溶液和食盐水洗涤。所述的无机碱优选碳酸氢钠；所述的无机碱水溶液的质量百分含量优选1％～50％，例如10％，所述的质量百分含量是指无机碱的质量占无机碱水溶液总质量的百分比。所述的食盐水的质量百分含量优选10％～50％，例如15％，所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比。
所述的普拉克索II粗品优选在溶剂中，拆分剂存在下进行重结晶，得到纯化后的普拉克索II。
所述的重结晶采用的拆分剂优选L-二对甲苯甲酰酒石酸。所述的拆分剂与普拉克索中间体III的摩尔比值优选0.5～1.2，进一步优选0.8～1.1，例如0.9。
所述的重结晶采用的溶剂优选酯类溶剂和/或醇类溶剂，进一步优选酯类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂。所述的酯类溶剂优选乙酸异丙酯。所述的醇类溶剂优选乙醇。当采用酯类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂时，所述的酯类溶剂与所述的醇类溶剂的体积比值优选0.5～2，例如1。
所述的重结晶优选采用以下步骤：向普拉克索II粗品与酯类溶剂形成的溶液中加入醇类溶剂与拆分剂的混合物，加热溶解，然后冷却析晶，过滤、洗涤、调节pH10～12、萃取、洗涤、得到普拉克索II。
所述的加热溶解的温度优选70℃～75℃，所述的加热溶解的时间优选1小时～3小时，例如1小时。所述的冷却析晶的温度优选5℃～10℃，所述的冷却析晶的时间优选1小时～3小时，例如1小时。所述的萃取采用的溶剂优选酯类溶剂；所述的酯类溶剂优选乙酸异丙酯。所述的萃取的次数优选1次～3次，例如1次或2次。所述的调节pH优选采用无机碱；所述的无机碱优选氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的无机碱可以采用其水溶液的形式使用，所述的无机碱水溶液的质量百分含量优选10％～50％，例如20％，所述的质量百分含量是指无机碱的质量占无机碱水溶液总质量的百分比。所述的洗涤优选依次采用碱水溶液和食盐水洗涤。所述的碱优选碳酸氢钠；所述的碱水溶液的质量百分含量优选1％～50％，例如10％，所述的质量百分含量是指无机碱的质量占无机碱水溶液总质量的百分比。所述的食盐水的质量百分含量优选10％～50％，例如15％，所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比。
所述的普拉克索II的制备方法优选进一步包括普拉克索中间体III的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，1,4-环己二酮依次与液溴进行亲核取代反应、然后与硫脲进行缩合反应、最后与氯化氢进行缩合和成盐反应后，一锅得到普拉克索中间体III即可；
所述的普拉克索中间体III的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选甲醇。
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的1,4-环己二酮的体积质量比值优选1mL/g～30mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g，例如6mL/g。
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的液溴可以为本领域中的常规市售液溴试剂。所述的液溴与所述的1,4-环己二酮的摩尔比值优选0.5～2.0，进一步优选0.6～1.5，例如1.0。
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的硫脲与所述的1,4-环己二酮的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.1～1.5，例如1.2。
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的氯化氢可以以气体或溶液的形式使用；所述的氯化氢溶液可以为盐酸或氯化氢的乙酸乙酯溶液。当进行缩合反应时优选采用盐酸；当进行“缩合和成盐反应”时优选采用氯化氢的乙酸乙酯溶液。所述的盐酸可以为本领域中的常规市售盐酸试剂；所述的氯化氢溶液的摩尔浓度优选1mol/L～12mol/L，例如2.0mol/L或12.0mol/L，所述的摩尔浓度是指氯化氢的摩尔量与氯化氢溶液总体积的比值。所述的氯化氢与所述的1,4-环己二酮的摩尔比值优选1～5，进一步优选1～2，例如1.3或1.4。
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度优选-5℃～10℃，进一步优选0℃～5℃。
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以溴代1,4-环己二酮消失时为反应的终点，所述的亲核取代反应的时间优选5分钟～1小时，进一步优选10分钟～30分钟，例如15分钟。
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的缩合反应的温度优选10℃～40℃，进一步优选15℃～25℃。
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以溴代1,4-环己二酮消失为反应的终点，所述的缩合反应的时间优选1小时～30小时，进一步优选10小时～20小时，例如16小时。
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的缩合和成盐反应的温度优选50℃～100℃，进一步优选65℃～70℃。
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述缩合和成盐反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选1小时～3小时，例如1小时。
所述的普拉克索中间体III的制备方法优选采用以下步骤：将液溴滴加到有机溶剂与1,4-环己二酮形成的混合物中，进行亲核取代反应，然后加入硫脲，进行缩合反应，再加入浓盐酸和水，进行缩合和成盐反应，一锅得到所述的普拉克索中间体III即可。
所述的普拉克索中间体III的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂、萃取、调节pH12～14，再次萃取、洗涤、干燥、过滤、除去溶剂，得到所述的普拉克索中间体III即可。
所述的过滤、浓缩、干燥、萃取、洗涤可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的除去溶剂优选真空浓缩；所述的真空浓缩的温度优选35℃～45℃，所述的真空浓缩的压强优选-0.01MPa～-0.1MPa(例如-0.085MPa～-0.1MPa或-0.05MPa～-0.1MPa)。所述的萃取采用的溶剂优选芳烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的萃取的次数优选1次～3次，例如2次。所述的调节pH优选采用无机碱；所述的无机碱优选氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的无机碱可以采用其水溶液的形式使用，所述的无机碱水溶液的质量百分含量优选10％～50％，例如20％，所述的质量百分含量是指无机碱的质量占无机碱水溶液总质量的百分比。所述的再次萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的洗涤优选依次采用碱水溶液和食盐水洗涤。所述的碱优选碳酸氢钠；所述的碱水溶液的质量百分含量优选1％～50％，例如10％，所述的质量百分含量是指无机碱的质量占无机碱水溶液总质量的百分比。所述的食盐水的质量百分含量优选10％～50％，例如15％，所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比。
所述的普拉克索II的制备方法优选采用以下反应路线：
本发明还提供了盐酸普拉克索一水合物I的制备方法，其包括以下步骤：按照上述方法制得普拉克索II之后，再在有机溶剂中，将所述的普拉克索II与浓盐酸进行成盐反应，得到盐酸普拉克索一水合物I即可；
所述的盐酸普拉克索一水合物I的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的盐酸普拉克索一水合物I的制备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选异丙醇。
在所述的盐酸普拉克索一水合物I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的普拉克索II的体积质量比值优选1mL/g～20mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g，例如5mL/g。
在所述的盐酸普拉克索一水合物I的制备方法中，所述的浓盐酸可以为本领域中的常规市售浓盐酸试剂；所述的浓盐酸的摩尔浓度优选10mol/L～12mol/L。
在所述的盐酸普拉克索一水合物I的制备方法中，所述的浓盐酸与所述的普拉克索II的摩尔比值优选1～5，进一步优选2～4，例如3.2。
在所述的盐酸普拉克索一水合物I的制备方法中，所述的成盐反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选5℃～35℃，例如15℃～25℃。
在所述的盐酸普拉克索一水合物I的制备方法中，所述的成盐反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以普拉克索II消失时为反应的终点，所述的成盐反应的时间优选1小时～5小时，例如1小时或2小时。
所述的盐酸普拉克索一水合物I的制备方法优选采用以下步骤：向普拉克索II与有机溶剂形成的混合物中滴加浓盐酸，进行成盐反应得到所述的盐酸普拉克索一水合物I粗品。所述的滴加的速度以反应体系温度15℃～25℃为准。
所述的盐酸普拉克索一水合物I粗品优选进一步重结晶得到盐酸普拉克索一水合物。所述的重结晶优选采用以下步骤：将所述的盐酸普拉克索一水合物I粗品与溶剂形成的溶液，降温析晶，得到盐酸普拉克索一水合物。
所述的溶剂优选醇类溶剂与水的混合物溶剂。所述的醇类溶剂优选异丙醇。所述的醇类溶剂与水的体积比值优选10～30，例如20。所述的“盐酸普拉克索一水合物I粗品与溶剂形成的溶液”的温度优选50℃～100℃，进一步优选55℃～80℃，例如70℃～75℃。所述的冷却析晶的温度优选-5℃～15℃，进一步优选0℃～10℃，例如5℃～10℃。所述的冷却析晶的时间优选10分钟～5小时，进一步优选30分钟～2小时，例如1小时。
所述的盐酸普拉克索一水合物I的制备方法优选采用以下反应路线：
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法，路线步骤短、不需要使用手性拆分，总体摩尔收率较高(达到40.5％)，并且制得的产品纯度高，能够达到原料药的标准，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：普拉克索中间体III的制备
氮气保护下，向甲醇1.2L中加入1,4-环己二酮200g，搅拌溶解后冷却到5℃，在15分钟内滴加液溴286g再搅拌15分钟，加入硫脲163g，然后在15℃～25℃搅拌16小时。加入浓盐酸(12mol/L)200mL和水1L，在65℃～70℃搅拌1小时。冷却后真空浓缩去除大部分甲醇(温度35℃～45℃，真空压强-0.085MPa～-0.1MPa)，冷却后用甲苯500mL萃取两次，水相用质量百分含量为20％氢氧化钠水溶液(所述的质量百分含量是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)调节pH值至12～14，用二氯甲烷1L萃取三次，合并有机相用质量百分含量为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量百分含量是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量百分含量为15％食盐水(所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除大部分溶剂(35℃～45℃、-0.05MPa～-0.1MPa)，加入乙酸乙酯100mL，再加入氯化氢乙酸乙酯溶液(2.0mol/L)2L，在15℃～25℃搅拌1小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，真空干燥(45℃～55℃、-0.01MPa～-0.1MPa)8～12小时得到274g类白色固体为普拉克索中间体III，产率75.0％，HPLC纯度98.20％。
实施例2：普拉克索II的制备
在500mL氢化釜中，加入甲醇245mL和普拉克索中间体III 24.5g(HPLC纯度98.20％)，再加入丙胺7.79g、(+)-1,2-双(2S,5S)-二乙基环丁磷烷苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑87mg，在50℃和5～8大气压下氢化6小时。过滤，真空浓缩(45℃～55℃，-0.085MPa～-0.1MPa)去除溶剂，加入二氯甲烷100mL，用质量百分含量为20％氢氧化钠水溶液(所述的质量百分含量是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)调节pH值至12～14，静置分层，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相用质量百分含量10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量百分含量是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量百分含量为15％食盐水(所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除大部分溶剂(35℃～45℃、-0.05MPa～-0.1MPa)，得到25.0g普拉克索II粗品，收率98.8％，HPLC纯度96.76％，对映异构体含量为6.56％(手性-HPLC)。
将普拉克索II粗品25.0g(HPLC纯度96.76％，对映异构体含量为6.56％(手性-HPLC))，加入乙酸异丙酯120mL，再加入L-二对甲苯甲酰酒石酸41.6g于乙醇120mL中的溶液。加热至70℃～75℃搅拌1小时，冷却到5℃～10℃搅拌1小时，过滤，乙酸异丙酯洗涤，滤饼加入乙酸异丙酯120mL中搅拌，加入质量百分含量为20％氢氧化钠水溶液(所述的质量百分含量是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)调节pH值至10～12，静置分层，水相用乙酸异丙酯50mL萃取一次。合并有机相用质量百分含量为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量百分含量是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量百分含量为15％食盐水(所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.1MPa)得到19.4g类白色固体为普拉克索II，产率77.6％，HPLC纯度99.28％，对映异构体含量为0.05％(手性-HPLC)。
实施例3：普拉克索II的制备
在500mL氢化釜中，加入甲醇320mL和普拉克索中间体III 24.5g(HPLC纯度98.20％)，再加入丙胺10.5g、(+)-1,2-双(2S,5S)-二乙基环丁磷烷苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑174mg，在40℃和7～10大气压下氢化10小时。过滤，真空浓缩(45℃～55℃，-0.085MPa～-0.1MPa)去除溶剂，加入二氯甲烷100mL，用质量百分含量为20％氢氧化钠水溶液(所述的质量百分含量是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)调节pH值至12～14，静置分层，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相用质量百分含量10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量百分含量是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量百分含量为15％食盐水(所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除大部分溶剂(35℃～45℃、-0.05MPa～-0.1MPa)，得到25.2g普拉克索II粗品，收率99.6％，HPLC纯度97.08％，对映异构体含量为5.17％(手性-HPLC)。
普拉克索II粗品25.2g(HPLC纯度97.08％，对映异构体含量为5.17％(手性-HPLC))，加入乙酸异丙酯120mL，再加入L-二对甲苯甲酰酒石酸41.6g于乙醇120mL中的溶液。加热至70℃～75℃搅拌1小时，冷却到5℃～10℃搅拌1小时，过滤，乙酸异丙酯洗涤，滤饼加入乙酸异丙酯120mL中搅拌，加入质量百分含量为20％氢氧化钠水溶液(所述的质量百分含量是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)调节pH值至10～12，静置分层，水相用乙酸异丙酯50mL萃取一次。合并有机相用质量百分含量为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量百分含量是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量百分含量为15％食盐水(所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.1MPa)得到19.5g类白色固体为普拉克索II，产率77.4％，HPLC纯度99.39％，对映异构体含量为0.04％(手性-HPLC)。
实施例4：普拉克索II的制备
在500mL氢化釜中，加入甲醇147mL和普拉克索中间体III 24.5g(HPLC纯度98.20％)，再加入丙胺8.85g、(+)-1,2-双(2S,5S)-二乙基环丁磷烷苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑44mg，在60℃和4～7大气压下氢化16小时。过滤，真空浓缩(45℃～55℃，-0.085MPa～-0.1MPa)去除溶剂，加入二氯甲烷100mL，用质量百分含量为20％氢氧化钠水溶液(所述的质量百分含量是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)调节pH值至12～14，静置分层，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相用质量百分含量10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量百分含量是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量百分含量为15％食盐水(所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除大部分溶剂(35℃～45℃、-0.05MPa～-0.1MPa)，得到24.9g普拉克索II粗品，收率98.4％，HPLC纯度96.64％，对映异构体含量为8.24％(手性-HPLC)。
普拉克索II粗品24.9g(HPLC纯度96.64％，对映异构体含量为8.24％(手性-HPLC))，加入乙酸异丙酯120mL，再加入L-二对甲苯甲酰酒石酸41.6g于乙醇120mL中的溶液。加热至70℃～75℃搅拌1小时，冷却到5℃～10℃搅拌1小时，过滤，乙酸异丙酯洗涤，滤饼加入乙酸异丙酯120mL中搅拌，加入质量百分含量为20％氢氧化钠水溶液(所述的质量百分含量是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)调节pH值至10～12，静置分层，水相用乙酸异丙酯50mL萃取一次。合并有机相用质量百分含量为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量百分含量是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量百分含量为15％食盐水(所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.1MPa)得到18.9g类白色固体为普拉克索II，产率75.9％，HPLC纯度99.21％，对映异构体含量为0.06％(手性-HPLC)。
实施例5：盐酸普拉克索一水合物I的制备(参考期刊文献J.Med.Chem.,1987,30,494-499和专利文献US4731374A)
氮气保护下，向异丙醇80mL中加入普拉克索II 16.0g，在15℃～25℃滴加浓盐酸(12mol/L)20.0mL并搅拌1～2小时，过滤得到白色固体，投入异丙醇150mL和水7.5mL中，加热至70℃～75℃搅拌1小时，冷却到5℃～10℃搅拌1小时，过滤，冷的异丙醇洗涤，真空干燥(45℃～55℃、-0.01MPa～-0.1MPa)8～12小时得到类白色固体16.1g为盐酸普拉克索一水合物I，产率70.4％(以1,4-环己二酮计总收率40.5％)，HPLC纯度99.89％，最大单一杂质0.04％，对映异构体含量为0.06％(手性-HPLC)。
对比实施例：盐酸普拉克索一水合物的制备(参考专利文献US4731374A和期刊文献J.Med.Chem.1987,30,494-499)
将溴160g滴加到4-乙酰氨基环己酮155g于冰乙酸1.5L的溶液中，在室温下搅拌3小时，然后加入硫脲152g，加热至回流(110℃～120℃)搅拌30分钟。冷却至室温搅拌1小时，过滤、水洗并真空干燥(55℃～65℃、-0.01MPa～-0.1MPa)8～12小时得到6-乙酰胺基-2-胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑79.0g，产率37.4％。
将全批6-乙酰胺基-2-胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑79.0g置于40％氢溴酸水溶液500mL(所述的质量百分含量是指溴化氢的质量占氢溴酸水溶液总质量的百分比)中，加热至100℃～105℃搅拌6小时，冷却后用15％碳酸钾水溶液(所述的质量百分含量是指碳酸钾的质量占碳酸钾水溶液总质量的百分比)中和，冷却至室温搅拌1小时，过滤、水洗并真空干燥(55℃～65℃、-0.01MPa～-0.1MPa)8～12小时得到2,6-二胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑52.9g，产率83.6％。
2,6-二胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑33.8g，加入水500mL，再加入L-(+)-酒石酸30.0g，加热至75℃搅拌1小时。冷却到室温搅拌24小时，过滤、水洗并真空干燥(55℃～65℃、-0.01MPa～-0.1MPa)8～12小时得到(S)-2,6-二胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二L-(+)-酒石酸盐粗品35.1g，对映异构体含量为2.53％(手性-HPLC)。将全批(S)-2,6-二胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二L-(+)-酒石酸盐粗品加入水500mL，加热至75℃搅拌1小时。冷却到室温搅拌24小时，过滤、水洗并真空干燥(55℃～65℃、-0.01MPa～-0.1MPa)8～12小时得到(S)-2,6-二胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二L-(+)-酒石酸盐26.9g，对映异构体含量为0.08％。将全批(S)-2,6-二胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二L-(+)-酒石酸盐加入水200mL和盐酸40mL，搅拌溶解，滴加入35％氢氧化钾水溶液(所述的质量百分含量是指氢氧化钾的质量占氢氧化钾水溶液总质量的百分比)中和，冷却至室温搅拌1小时，过滤、水洗并真空干燥(55℃～65℃、-0.01MPa～-0.1MPa)8～12小时得到(S)-2,6-二胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑9.43g，产率27.9％，对映异构体含量为0.08％。
(S)-2,6-二胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑6.8g与三乙胺4.4g加入四氢呋喃60mL中，在-10℃～0℃加入丙酸酐5.8g，在-10℃～0℃搅拌2小时。加入水40mL，真空浓缩(45℃～55℃，-0.085MPa～-0.1MPa)去除四氢呋喃，加入乙酸乙酯40mL，搅拌后静置分层，水相用乙酸乙酯40mL萃取两次，合并有机相用质量百分含量10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量百分含量是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量百分含量为15％食盐水(所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除大部分溶剂(35℃～45℃、-0.05MPa～-0.1MPa)，加入四氢呋喃100mL，加入1mol/L硼烷四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液(所述的物质的量的含量是指硼烷的物质的量占溶液总体积的比例)180mL，加热至50℃～55℃搅拌1小时。加入水50mL，真空浓缩(45℃～55℃，-0.085MPa～-0.1MPa)去除四氢呋喃，加入乙酸乙酯50mL，搅拌后静置分层，水相用乙酸乙酯50mL萃取两次，合并有机相用质量百分含量10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量百分含量是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量百分含量为15％食盐水(所述的质量百分含量是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除大部分溶剂(35℃～45℃、-0.05MPa～-0.1MPa)，加入丙酮40mL，在室温搅拌2小时，过滤，丙酮洗涤，并真空干燥(45℃～55℃、-0.01MPa～-0.1MPa)8～12小时得到普拉克索II 7.22g，产率85.0％，对映异构体含量为0.08％。
氮气保护下向异丙醇32mL中加入普拉克索II 6.4g，在15℃～25℃滴加浓盐酸8.0mL并搅拌1～2小时，过滤得到白色固体，投入异丙醇60mL和水3mL中，加热至70℃～75℃搅拌1小时，冷却到5℃～10℃搅拌1小时，过滤，冷的异丙醇洗涤，真空干燥(45℃～55℃、-0.01MPa～-0.1MPa)8～12小时得到类白色固体6.5g为盐酸普拉克索一水合物I，产率71.0％(以4-乙酰氨基环己酮计总收率5.27％)，HPLC纯度99.83％，最大单一杂质0.06％，对映异构体含量为0.08％(手性-HPLC)。
Claims (10)
1.一种普拉克索II的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，手性催化剂存在的条件下，将普拉克索中间体III与丙胺、氢气，进行缩合反应、还原反应，一锅得到普拉克索II即可；
2.如权利要求1所述的普拉克索II的制备方法，其特征在于：
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的有机溶剂为醇类溶剂；
和/或，
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的有机溶剂与普拉克索中间体III的体积比值为1mL/g～50mL/g；
和/或，
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的丙胺与普拉克索中间体III的摩尔比值为1～2；
和/或，
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述手性催化剂为(+)-1,2-双(2S,5S)-二乙基环丁磷烷苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑；
和/或，
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的手性催化剂与普拉克索中间体III的摩尔比值为0.0001～0.01；
和/或，
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的缩合反应和还原反应的温度为20℃～70℃；
和/或，
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的缩合反应和还原反应的时间为1小时～20小时；
和/或，
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的缩合反应和还原反应的压强为1大气压～10大气压；
和/或，
所述的普拉克索II的制备方法采用以下步骤：向有机溶剂与普拉克索中间体III形成的混合物中加入丙胺、手性催化剂进行缩合反应和还原反应得到所述的普拉克索II即可；
和/或，
所述的普拉克索II的制备方法采用以下后处理步骤：反应完成后，过滤、浓缩，调节pH12～14，萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩得到普拉克索II粗品。
3.如权利要求2所述的普拉克索II的制备方法，其特征在于：
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的一种或多种；
和/或，
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的有机溶剂与普拉克索中间体III的体积比值为5mL/g～15mL/g，
和/或，
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的丙胺与普拉克索中间体III的摩尔比值为1.1～1.5；
和/或，
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的手性催化剂与普拉克索中间体III的摩尔比值为0.0005～0.005；
和/或，
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的缩合反应和还原反应的温度为35℃～65℃；
和/或，
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的缩合反应和还原反应的时间为2小时～16小时；
和/或，
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的缩合反应和还原反应的压强为4大气压～10大气压；
和/或，
所述的普拉克索II粗品在溶剂中，拆分剂存在下进行重结晶，得到纯化后的普拉克索II。
4.如权利要求3所述的普拉克索II的制备方法，其特征在于：
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的有机溶剂与普拉克索中间体III的体积比值为6mL/g、10mL/g或13mL/g；
和/或，
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的丙胺与普拉克索中间体III的摩尔比值为1.1、1.3或1.5；
和/或，
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的手性催化剂与普拉克索中间体III的摩尔比值为0.0005、0.001或0.002；
和/或，
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的缩合反应和还原反应的温度为40℃、50℃或60℃；
和/或，
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的缩合反应和还原反应的时间为6小时、10小时或16小时；
和/或，
在所述的普拉克索II的制备方法中，所述的缩合反应和还原反应的压强为4大气压～7大气压、5大气压～8大气压或7大气压～10大气压；
和/或，
所述的重结晶采用的拆分剂为L-二对甲苯甲酰酒石酸；
和/或，
所述的重结晶采用的溶剂为酯类溶剂和/或醇类溶剂。
5.如权利要求4所述的普拉克索II的制备方法，其特征在于：
所述的拆分剂与普拉克索中间体III的摩尔比值为0.5～1.2；
和/或，
所述的重结晶采用的溶剂中，所述的酯类溶剂为乙酸异丙酯；
和/或，
所述的重结晶采用的溶剂中，所述的醇类溶剂为乙醇；
和/或，
当采用酯类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂时，所述的酯类溶剂与所述的醇类溶剂的体积比值为0.5～2；
和/或，
所述的重结晶采用以下步骤：向普拉克索II粗品与酯类溶剂形成的溶液中加入醇类溶剂与拆分剂的混合物，加热溶解，然后冷却析晶，过滤、洗涤、调节pH10～12、萃取、洗涤、得到普拉克索II。
6.如权利要求1所述的普拉克索II的制备方法，其特征在于：
所述的普拉克索II的制备方法进一步包括普拉克索中间体III的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，1,4-环己二酮依次与液溴进行亲核取代反应、然后与硫脲进行缩合反应、最后与氯化氢进行缩合和成盐反应后，一锅得到普拉克索中间体III即可；
7.如权利要求6所述的普拉克索II的制备方法，其特征在于：
所述的普拉克索中间体III的制备方法在保护气体保护下进行；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂为醇类溶剂；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的1,4-环己二酮的体积质量比值为1mL/g～30mL/g；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的液溴与所述的1,4-环己二酮的摩尔比值为0.5～2.0；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的硫脲与所述的1,4-环己二酮的摩尔比值为1～3；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的氯化氢以气体或溶液的形式使用；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为-5℃～10℃；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为5分钟～1小时；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的缩合反应的温度为10℃～40℃；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的缩合反应的时间为1小时～30小时；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的缩合和成盐反应的温度为50℃～100℃；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的缩合和成盐反应的时间为1小时～10小时；
和/或，
所述的普拉克索中间体III的制备方法采用以下步骤：将液溴滴加到有机溶剂与1,4-环己二酮形成的混合物中，进行亲核取代反应，然后加入硫脲，进行缩合反应，再加入浓盐酸和水，进行缩合和成盐反应，一锅得到所述的普拉克索中间体III即可。
8.如权利要求7所述的普拉克索II的制备方法，其特征在于：
当所述的普拉克索中间体III的制备方法在保护气体保护下进行时，所述的保护气体为氮气和/或氩气；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的醇类溶剂为甲醇；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的1,4-环己二酮的体积质量比值为2mL/g～10mL/g；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的液溴与所述的1,4-环己二酮的摩尔比值为0.6～1.5；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的硫脲与所述的1,4-环己二酮的摩尔比值为1.1～1.5；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，当所述的氯化氢以溶液的形式使用时，所述的氯化氢溶液为盐酸或氯化氢的乙酸乙酯溶液；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为0℃～5℃；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为10分钟～30分钟；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的缩合反应的温度为15℃～25℃；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的缩合反应的时间为10小时～20小时；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的缩合和成盐反应的温度为65℃～70℃；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的缩合和成盐反应的时间为1小时～3小时。
9.如权利要求8所述的普拉克索II的制备方法，其特征在于：
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的1,4-环己二酮的体积质量比值为6mL/g；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的液溴与所述的1,4-环己二酮的摩尔比值为1.0；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的硫脲与所述的1,4-环己二酮的摩尔比值为1.2；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，当进行缩合反应时采用盐酸；当进行“缩合和成盐反应”时采用氯化氢的乙酸乙酯溶液；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的氯化氢与所述的1,4-环己二酮的摩尔比值为1～5；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为15分钟；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的缩合反应的时间为16小时；
和/或，
在所述的普拉克索中间体III的制备方法中，所述的缩合和成盐反应的时间为1小时。
10.一种盐酸普拉克索一水合物I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：按照权利要求1～9任一项所述的方法制得普拉克索II之后，再在有机溶剂中，将所述的普拉克索II与浓盐酸进行成盐反应，得到盐酸普拉克索一水合物I即可；
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