CN113278021B - 1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及医药中间体合成领域，具体公开了一种1,7‑二氮杂螺[3.5]壬烷‑7‑甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法。一种1,7‑二氮杂螺[3.5]壬烷‑7‑甲酸叔丁酯的制备方法为：以N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮、丙二酸单乙酯、乙酸铵为起始原料，依次进行曼尼希反应、还原反应、卤代、环合反应、纯化得到纯化1,7‑二氮杂螺[3.5]壬烷‑7‑甲酸叔丁酯。本申请的制备方法操作简单，适用于工业化大批量生产。

Description

1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备 方法
技术领域
本申请涉及医药中间体合成领域，更具体地说，它涉及一种1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法。
背景技术
1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(CAS：1180112-41-7)是一种重要的医药中间体，常作为蛋白抑制剂等物质的合成原料。目前，1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法鲜有报道。
相关技术中，公开号为WO2017216726A1的专利SUBSTITUTED PYRIDINES ASINHIBITORS OF DNMT1记载了一种1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备方法：以N-Boc-4-亚甲基哌啶和氯磺酰异氰酸酯为反应原料，依次经过硫代硫酸盐-氢氧化钾水溶液处理、乙酸乙酯萃取，得到有机相，向有机相中添加硼烷-二甲基硫醚络合物，在70℃下搅拌12h得到1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。
针对上述相关技术，氯磺酰异氰酸酯对水分敏感，在硫代硫酸盐-氢氧化钾水溶液处理时，未反应的氯磺酰异氰酸酯易与水分剧烈反应，产生有毒烟雾；而硼烷-二甲基硫醚络合物在常温下为易燃有毒气体，其在70℃反应温度下易发生爆炸，为了保证生产安全性，上述相关技术中1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯只能进行少量生产。
因此，本申请人开发了一种能够进行大批量生产1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的合成路线。
发明内容
为了实现1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯大批量生产，本申请提供一种1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法。
第一方面，本申请提供的一种1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备方法，采用如下的技术方案：
一种1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备方法，包括以下制备步骤：
S1、以N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、丙二酸单乙酯、乙酸铵为起始原料，在反应介质中进行曼尼希反应，得到4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
S2、将4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在还原剂的作用下进行还原，得到4-氨基-4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
S3、将4-氨基-4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在卤化试剂的作用下卤代，继续在碱性条件下环合得到1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯；
S4、将1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯进行纯化，得到纯化1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。
通过采用上述技术方案，N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、丙二酸单乙酯、乙酸铵作为原料，安全无毒，且各步骤的反应原理简单，其反应过程可控，操作安全性高，适用于大规模工业生产，除此之外，此合成路线的各步骤收率较高，经济效益较好。
优选的，所述步骤S1中N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、丙二酸单乙酯、乙酸铵的摩尔比为1:1:(1～3)，反应介质为乙醇、甲醇和乙酸中的任意一种，反应温度为80～85℃，保温反应时间为0.5～1.5h。
优选的，所述步骤S1中反应时间为1h。
通过采用上述技术方案，在步骤S1的曼尼希反应过程中，乙酸铵过量，有利于反应向正方向进行，同时反应中不产生有毒气体，反应操作简单，适用于大批量生产；除此之外保温反应时间适中，反应充分，并且副产物含量较少，此步骤所得产物收率较高。
优选的，所述步骤S2中还原剂为四氢铝锂溶液，4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯与还原剂的摩尔比为1:1.1，还原反应温度为0～10℃，保温反应时间为0.5～1.5h。
通过采用上述技术方案，四氢铝锂为固体，配制成四氢铝锂溶液能够提高反应体系的稳定性，反应安全系数高，适用于大批量生产，同时四氢铝锂的强还原性有利于提高此步骤所得产物的收率。
优选的，所述步骤S3中卤化试剂为四溴化碳-三苯基磷体系，所述卤化反应的温度为15～25℃，所述卤化反应的时间为10～14h，所述碱性条件为氢氧化钾的醇溶液或氢氧化钠的醇溶液，所述环合反应温度为15～25℃，所述环合反应时间为0.5～1.5h。
优选的，所述步骤S3中4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯与氢氧化钾的摩尔比为1:(1～2)。
优选的，所述步骤S3步骤中环合反应的温度为20℃。
通过采用上述技术方案，使用四溴化碳-三苯基磷体系进行溴化处理再控制环合的反应温度和碱浓度，降低副反应的发生，提高1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的收率。
优选的，所述步骤S4中先加入三氟乙酸酐，再加入碳酸钾，所述1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯和三氟乙酸酐的摩尔比为1:1.2，所述1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯和碳酸钾的摩尔比为1:3。
通过采用上述技术方案，1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯上引入三氟乙酰基进行保护，降低产品极性，使得TLC杂质点距离比较远，以便于1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的纯化，提高产品纯度。
第二方面，本申请提供的一种1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯草酸盐的制备方法，采用如下的技术方案：
一种1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯草酸盐，将由前述1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备方法制得的纯化1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯加入至草酸溶液中转化为1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯草酸盐。
通过采用上述技术方案，1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯转化为在碱性溶剂中溶解性更小的1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯草酸盐，制得收率和纯度较高的1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯草酸盐。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请通过以N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、丙二酸单乙酯、乙酸铵为起始原料，制得4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯进行还原、卤代、环合、纯化等操作，得到纯化1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯，由于本申请原料安全无毒，各步骤的反应简单，过程可控，适用于大规模生产；
2、本申请中使用草酸将纯化1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯转化为在碱性溶剂中溶解性更小的1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯草酸盐，得到收率和纯度较高的1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯草酸盐。
附图说明
图1是本申请1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的合成路线。
具体实施方式
以下结合附图1和实施例对本申请作进一步详细说明。
本申请中的TLC为薄层层析，用于监测反应进程，括号内为展开剂的组成。
实施例
实施例1
一种1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备方法，各步骤的反应式如下：
步骤S1：
Figure GDA0003752367970000041
此步骤的具体操作：在25℃，将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(200g，1.00mol)、乙酸铵(77.08g，1.00mol)和乙基丙二酸酯(186g，1.41mol)溶于乙醇(1L)中，升温至80-85℃，在回流状态下反应1小时。TLC点板(石油醚/乙酸乙酯体积比＝3/1)显示4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯反应完毕。
反应液减压浓缩，得到的粗品溶解在乙酸乙酯中，加入1N盐酸溶液洗涤，再加入蒸馏水反洗1次，加入碳酸钾调节洗涤液的pH值为11-12，然后乙酸乙酯(0.5L)萃取3次，得到有机相。有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(188.59g，收率：46.1％)。
步骤S2：
Figure GDA0003752367970000042
此步骤的具体操作：在0℃下，分批次将四氢铝锂(77.08g，1.00mol)溶解于四氢呋喃(1L)中，配制成四氢铝锂/四氢呋喃溶液；在0℃下，将4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200g，0.698mol)溶解于四氢呋喃(0.2L)中，配制成4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯/四氢呋喃溶液；
在0～10℃下，向四氢铝锂/四氢呋喃溶液中滴加4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯/四氢呋喃溶液，滴加速率为1mL/s，TLC点板(二氯甲烷/甲醇体积比＝10/1)显示4-氨基-4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯反应完毕。
在0～10℃下，向反应液中加入蒸馏水(0.1L)猝灭反应，加入15wt％氢氧化钠溶液(0.1L)和蒸馏水(0.3L)，升温至15～25℃，搅拌至无固体析出，过滤，减压浓缩，得到4-氨基-4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75.5g，收率：30.9％)。
步骤S3：
Figure GDA0003752367970000051
此步骤的具体操作：将4-氨基-4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75.5g，0.309mol)和四溴化碳(122.97g，0.3708mol)溶解于二氯甲烷(0.4L)中，配制成混合液；在-30～-20℃下，将三苯基磷(97.26g，0.3708mol)溶解于二氯甲烷(0.4L)中，配制成三苯基磷/二氯甲烷溶液，将三苯基磷/二氯甲烷溶液滴加入混合液中，升温至15～25℃，保温反应10～14h，TLC点板(二氯甲烷/甲醇体积比＝10/1)显示原料反应完毕。
在15℃下，将氢氧化钾(84.16g，1.5mol)溶解于乙醇(0.7L)中，配制成氢氧化钾/乙醇溶液，将氢氧化钾/乙醇溶液加入至上述反应液中，搅拌至无固体析出。
过滤得到粗品，粗品水洗2次，减压浓缩，使用正己烷打浆，继续减压浓缩，旋干溶剂后得到1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(15.33g，收率：20.3％，纯度41.2％)。
步骤S4：
Figure GDA0003752367970000052
此步骤的具体操作：将1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(140g，0.6186mol)、三乙醇胺(149.18g，0.9279mol)溶解在二氯甲烷(1L)中，在0℃下滴加三氟乙酸酐(155.91g，0.7423mol)，TLC点板(二氯甲烷/甲醇体积比＝10/1)显示1-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯反应完毕。
向上述反应液中加入蒸馏水洗涤2次，用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过层析柱纯化得到1-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。
将1-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(85g，0.2637mol)、碳酸钾(109.34g，0.7911mol)溶解于甲醇(1L)中，加热至40～50℃，保温回流反应1h，TLC点板(石油醚/乙酸乙酯体积比＝3/1)显示1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯反应完毕。
过滤反应液，减压浓缩，加入蒸馏水溶解，二氯甲烷/甲醇溶液(二氯甲烷/甲醇体积比＝10/1，0.5L)萃取3次，得到有机相。有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到纯化1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(21.98g，收率：15.7％，纯度：99.1％)。
实施例2-3
一种1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备方法，与实施例1的区别点在于步骤S1中原料的摩尔量不同，具体摩尔量如下表所示：
表1.步骤S1中原料的摩尔量
Figure GDA0003752367970000061
实施例4-5
一种1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备方法，与实施例3的区别点在于步骤S1中保温反应时间不同，具体反应时间如下表所示：
表2.步骤S1中保温反应时间
Figure GDA0003752367970000062
实施例6-7
一种1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备方法，与实施例1的区别点在于步骤S3中搅拌反应温度不同，具体反应温度如下表所示：
Figure GDA0003752367970000063
实施例8-9
一种1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备方法，与实施例6的区别点在于步骤S3中4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯与氢氧化钾的摩尔比不同，具体摩尔比如下表所示：
Figure GDA0003752367970000071
实施例10
一种1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯草酸盐的制备方法：
Figure GDA0003752367970000072
此步骤的具体操作：将由实施例1制得的纯化1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(21.98g，0.0971mol)溶解于乙酸乙酯(1L)中，使用甲醇(50mL)溶解草酸(45g，0.5mol)，配置成草酸/甲醇溶液，将草酸/甲醇溶液滴加入1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯/乙酸乙酯体系中，析出固体，过滤，减压浓缩得到1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯草酸盐(30.5g，收率：100％，纯度：100％)。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (4)

1.一种1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
S1、以N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、丙二酸单乙酯、乙酸铵为起始原料，在反应介质中进行曼尼希反应，得到4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、丙二酸单乙酯、乙酸铵的摩尔比为1:1:(1～3)，反应介质为乙醇、甲醇和乙酸中的任意一种，反应温度为80～85℃，保温反应时间为0.5～1.5h；
4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的结构式如下：
Figure 981304DEST_PATH_IMAGE001
；
S2、将4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在还原剂的作用下进行还原，得到4-氨基-4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；所述还原剂为四氢铝锂溶液，4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯与还原剂的摩尔比为1:1.1，还原反应温度为0～10℃，保温反应时间为0.5～1.5h；
4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯反应成4-氨基-4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
S3、将4-氨基-4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在卤化试剂的作用下卤代，继续在碱性条件下环合得到1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯；所述卤化试剂为四溴化碳-三苯基磷体系，所述卤化反应的温度为15～25℃，所述卤化反应的时间为10～14h，所述碱性条件为氢氧化钾的醇溶液或氢氧化钠的醇溶液，4-氨基-4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯与氢氧化钾的摩尔比为1:(1～2)，所述环合反应温度为15～25℃，所述环合反应时间为0.5～1.5h；
4-氨基-4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯卤化环合得到1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的反应式如下：
Figure 570549DEST_PATH_IMAGE003
；
S4、将1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯进行纯化，得到纯化的1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的一种1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中保温反应时间为1h。
3.根据权利要求1所述的一种1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中环合反应的温度为20℃。
4.根据权利要求1所述的一种1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述步骤S4中1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯先与三氟乙酸酐反应，再与碳酸钾反应，所述1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯和三氟乙酸酐的摩尔比为1:1.2，1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯和碳酸钾的摩尔比为1:3。
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Denomination of invention: Preparation method of 1,7-diazospira [3.5] nonane-7-tert-butyl formate and its Oxalate

Effective date of registration: 20230712

Granted publication date: 20220923

Pledgee: Tianjin Binhai rural commercial bank Limited by Share Ltd.

Pledgor: TIANJIN QUANHECHENG TECHNOLOGY Co.,Ltd.

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