CN112745254A - 一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将奥拉西坦与锂化合物混合反应，得到所述4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸。本发明提供的制备方法操作简单，收率高、纯度高，后处理简单方便。
Description
技术领域
本发明属于合成制药领域，具体涉及一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法及其应用，尤其涉及一种纯度高的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法及其应用。
背景技术
奥拉西坦作为吡咯烷酮衍生物，是新一代脑代谢改善药物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障对特异性中枢神经道路有刺激作用，改善智力和记忆，临床上用于治疗健忘症、老年性痴呆、血管性痴呆等。4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸是奥拉西坦有关物质检查中的杂质之一，其市售品难以采购，价格昂贵，因此简便的合成该物质对于控制奥拉西坦的质量至关重要。
CN106397294B公开了一种制备(S)-奥拉西坦的方法，其中(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸作为中间体，该中间体的制备是以甘氨酸为起始原料，在缚酸剂和催化剂作用下和(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯反应得到。该工艺使用了多种试剂和溶剂，后处理需反复提取以除去有机杂质，后处理复杂。
有文献报道了一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备工艺，以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，经还原、环合、亲核反应成酯、水解四步得到。该工艺在酯化步骤中同样需要大量的强酸性阳离子树脂，然后使用氢氧化钠进行酯水解，产物需要过硅胶柱除去无机盐，导致收率偏低，过程繁琐，最终产物为油状物，使用不便(《化学研究与应用》2018.30(4)p602-604)。另有文献报道了以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，经还原、环合、水解三步反应合成了4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，该工艺需使用大量的强酸性阳离子树脂，且树脂在使用前需经活化处理，周期长，工艺复杂(《化学工程与技术》2017.7(5)p236-239)。
目前4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的合成存在着产率低、后处理繁琐的问题。因此，如何提供一种产率高、后处理简单的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，成为了亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法及其应用，尤其提供一种纯度高的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法及其应用。本发明提供的制备方法操作简单，收率高、纯度高，后处理简单方便。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供了一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将奥拉西坦与锂化合物混合反应，得到所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。
上述制备方法采用锂化合物，后处理中仅用打浆便能除去多余杂质，解决了现有工艺中需要进行离子交换或硅胶柱脱除产品中的无机盐的难题，极大简化了后处理过程；同时保证了反应的收率和纯度，纯度可达99％以上。
优选地，所述锂化合物包括锂的碱和/或锂盐，所述锂的碱包括氢氧化锂或其水合物，优选氢氧化锂水合物，所述锂盐包括碳酸锂、醋酸锂或其水合物中任意一种。
优选地，所述奥拉西坦与锂化合物的摩尔比为1:0.5-1:2。
优选地，所述反应的温度为10-70℃。
优选地，所述反应的时间为4-24h。
其中，奥拉西坦与锂化合物的摩尔比可以是1:0.5、1:0.7、1:0.9、1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2等，温度可以是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃或70℃等，时间可以是4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h或20h等，但不限于以上所列举的数值或比例，上述数值或比例范围内其他未列举的数值或比例同样适用。
上述特定参数的组合可提高所述制备方法的产率。
优选地，所述反应后还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：反应结束后加入酸调节pH值，之后减压蒸馏，用溶剂打浆、过滤、洗涤、干燥，得到所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。
上述后处理步骤通过调节pH值后简单利用打浆便能将杂质去除，处理步骤简单，操作方便，解决了现有工艺中需要进行离子交换或硅胶柱脱除产品中的无机盐的难题。
优选地，所述酸包括甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、盐酸、或硝酸中任意一种或至少两种的组合，例如甲酸和乙酸的组合、甲酸和丙酸的组合或盐酸和三氟乙酸的组合等，但不限于以上所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，所述pH值为1-5，例如1、2、3、4或5等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述溶剂包括小分子醇类溶剂、小分子酮类溶剂或醚类溶剂中任意一种或至少两种的组合，例如小分子醇类溶剂和小分子酮类溶剂的组合、小分子酮类溶剂和醚类溶剂的组合或小分子醇类溶剂和醚类溶剂的组合等，但不限于以上所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，所述小分子醇类溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或戊醇中任意一种或至少两种的组合，例如甲醇和乙醇的组合、甲醇和丙醇的组合或乙醇和丁醇的组合等，但不限于以上所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。
优选地，所述小分子酮类溶剂包括丙酮或丁酮。
优选地，所述醚类溶剂包括乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或二氧六环中任意一种或至少两种的组合，例如乙醚和异丙醚的组合、乙醚和四氢呋喃的组合或异丙醚和甲基叔丁醚的组合等，但不限于以上所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。
上述特定溶剂能够将4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸在打浆中充分析出，并去除其余杂质。
作为本发明优选的技术方案，所述制备方法包括以下步骤：将奥拉西坦与锂化合物混合，在10-70℃下反应4-24h，反应结束后加入酸调节pH值为1-5，之后减压蒸馏，用溶剂打浆、过滤、洗涤、干燥，得到所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。
另一方面，本发明还提供了如上所述的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法在控制奥拉西坦质量中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的制备方法采用锂化合物，后处理中仅用打浆便能除去多余杂质，解决了现有工艺中需要进行离子交换或硅胶柱脱除产品中的无机盐的难题，极大简化了后处理过程；同时保证了反应的收率和纯度，纯度可达99％以上。
附图说明
图1是实施例1制备得到的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的1HNMR图；
图2是实施例1制备得到的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的13CNMR图；
图3是实施例1制备得到的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的IR图；
图4是实施例1制备得到的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的HPLC图；
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供了一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，具体步骤如下：
向1000mL反应瓶中加入奥拉西坦100g(0.633mol)、水500mL，搅拌溶解。之后投入氢氧化锂一水物29.2g(0.696mol)，控制温度为20-30℃之间搅拌反应18h，检测奥拉西坦水解完成。搅拌下向反应液中滴入盐酸，至pH值为3。浓缩除去水，得到半固体。趁热向上述半固体中加入250mL甲醇，25℃下打浆2h。过滤，甲醇洗涤滤饼，烘干，得到类白色粉末95.3g，收率94.7％，HPLC纯度99.7％。1HNMR、13CNMR、IR和HPLC检测图像分别见图1-4。
实施例2
本实施例提供了一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，具体步骤如下：
向1000mL反应瓶中加入奥拉西坦100g(0.633mol)、水500mL，搅拌溶解。之后投入氢氧化锂一水物58.4g(1.266mol)，控制温度为30-40℃之间搅拌反应10h，检测奥拉西坦水解完成。搅拌下向反应液中滴入乙酸，至pH值为4。浓缩除去水，得到半固体。趁热向上述半固体中加入300mL乙醇，40℃下打浆2h。过滤，乙醇洗涤滤饼，烘干，得到类白色粉末93.6g，收率93％，HPLC纯度99.2％。
实施例3
本实施例提供了一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，具体步骤如下：
向1000mL反应瓶中加入奥拉西坦100g(0.633mol)、水800mL，搅拌溶解。之后投入碳酸锂51.4g(0.696mol)，控制温度为30-40℃之间搅拌反应15h，检测奥拉西坦水解完成。搅拌下向反应液中滴入盐酸，至pH值为5。浓缩除去水，得到半固体。趁热向上述半固体中加入300mL丙酮，25℃下打浆2h。过滤，丙酮洗涤滤饼，烘干，得到类白色粉末92.4g，收率91.8％，HPLC纯度99.3％。
实施例4
本实施例提供了一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，具体步骤如下：
向1000mL反应瓶中加入奥拉西坦100g(0.633mol)、水500mL，搅拌溶解。之后投入氢氧化锂16.7g(0.696mol)，控制温度为10-20℃之间搅拌反应24h，检测奥拉西坦水解完成。搅拌下向反应液中滴入盐酸，至pH值为1。浓缩除去水，得到半固体。趁热向上述半固体中加入100mL丙酮和200mL甲醇，25℃下打浆2h。过滤，甲醇和丙酮混合溶液洗涤滤饼，烘干，得到类白色粉末93.3g，收率92.7％，HPLC纯度99.5％。
实施例5
本实施例提供了一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，具体步骤如下：
向500mL反应瓶中加入奥拉西坦100g(0.633mol)和氢氧化锂一水物29.2g(0.696mol)，控制温度为55-60℃之间搅拌反应24h，检测奥拉西坦反应完成。浓缩除去多余的水，搅拌下向反应液中滴入甲醇氯化氢溶液至pH值为3。降温至5℃。过滤，甲醇洗涤滤饼，烘干，得到类白色粉末99g，收率98.4％，HPLC纯度99.7％。
实施例6
本实施例提供了一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，具体步骤如下：
向1000mL反应瓶中加入奥拉西坦100g(0.633mol)、甲醇400mL和醋酸锂50g(0.76mol)，控制温度为60-65℃之间搅拌反应24h，检测奥拉西坦反应完成。缓缓滴入甲醇氯化氢溶液至pH值为3。降温至5℃。过滤，甲醇洗涤滤饼，烘干，得到类白色粉末88.5g，收率88％，HPLC纯度99.4％。
实施例7
本实施例提供了一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，具体步骤如下：
向500mL反应瓶中加入奥拉西坦100g(0.633mol)和醋酸锂二水合物77.5g(0.76mol)，控制温度为55-60℃之间搅拌反应24h，检测奥拉西坦反应完成。浓缩去除多余的水，搅拌下向反应液中滴入甲醇氯化氢溶液至pH值为3。降温至10℃。过滤，甲醇洗涤滤饼，烘干，得到类白色粉末82.6g，收率82.1％，HPLC纯度99.1％。
实施例8
本实施例提供了一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，具体步骤如下：
向1000mL反应瓶中加入奥拉西坦100g(0.633mol)、水500mL，搅拌溶解。之后投入氢氧化锂16.7g(0.696mol)，控制温度为20-30℃之间搅拌反应18h，检测奥拉西坦水解完成。搅拌下向反应液中滴入盐酸，至pH值为3。浓缩除去水，得到半固体。趁热向上述半固体中加入250mL甲醇，25℃下打浆2h。过滤，甲醇洗涤滤饼，烘干，得到类白色粉末93g，收率92.4％，HPLC纯度99.5％。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法及其应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (10)
1.一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将奥拉西坦与锂化合物混合反应，得到所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。
2.根据权利要求1所述的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，其特征在于，所述锂化合物包括锂的碱和/或锂盐，所述锂的碱包括氢氧化锂或其水合物，所述锂盐包括碳酸锂、醋酸锂或其水合物中任意一种。
3.根据权利要求1或2所述的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，其特征在于，所述奥拉西坦与锂化合物的摩尔比为1:0.5-1:2。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为10-70℃。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为4-24h。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，其特征在于，所述反应后还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：反应结束后加入酸调节pH值，之后减压蒸馏，用溶剂打浆、过滤、洗涤、干燥，得到所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。
7.根据权利要求6所述的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，其特征在于，所述酸包括甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、盐酸、或硝酸中任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述pH值为1-5。
8.根据权利要求6或7所述的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括小分子醇类溶剂、小分子酮类溶剂或醚类溶剂中任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述小分子醇类溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或戊醇中任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述小分子酮类溶剂包括丙酮或丁酮；
优选地，所述醚类溶剂包括乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或二氧六环中任意一种或至少两种的组合。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将奥拉西坦与锂化合物混合，在10-70℃下反应4-24h，反应结束后加入酸调节pH值为1-5，之后减压蒸馏，用溶剂打浆、过滤、洗涤、干燥，得到所述4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。
10.一种根据权利要求1-9中任一项所述的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的制备方法在控制奥拉西坦质量中的应用。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114644586A (zh) * | 2022-04-12 | 2022-06-21 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种来那度胺有关物质的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106831524A (zh) * | 2017-01-04 | 2017-06-13 | 哈尔滨三联药业股份有限公司 | 一种手性吡咯烷酮乙酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
| CN108707099A (zh) * | 2018-06-19 | 2018-10-26 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种左乙拉西坦中间体的制备方法 |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106831524A (zh) * | 2017-01-04 | 2017-06-13 | 哈尔滨三联药业股份有限公司 | 一种手性吡咯烷酮乙酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
| CN108707099A (zh) * | 2018-06-19 | 2018-10-26 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种左乙拉西坦中间体的制备方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114644586A (zh) * | 2022-04-12 | 2022-06-21 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种来那度胺有关物质的制备方法 |
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