CN106831524A - 一种手性吡咯烷酮乙酰胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种手性吡咯烷酮乙酰胺衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种手性吡咯烷酮乙酰胺衍生物即N‑(2‑氨基‑2‑氧代乙基)‑2‑(4S‑羟基‑2‑氧代四氢吡咯‑1‑基)乙酰胺手性化合物，以及其制备方法，同时公开了该化合物在(S)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺质量检查时作为杂质对照品的用途。所述N‑(2‑氨基‑2‑氧代乙基)‑2‑(4S‑羟基‑2‑氧代四氢吡咯‑1‑基)乙酰胺化合物结构式如式I所示。本发明的提出对于控制(S)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺原料的产品质量具有重要意义。

Description

一种手性吡咯烷酮乙酰胺衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种手性吡咯烷酮乙酰胺衍生物即N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺手性化合物，以及其制备方法和作为(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺质量控制的杂质对照品的用途。
背景技术
4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是一种吡咯烷酮类(环状GABOB)衍生物，是由左旋(S)和右旋(R)两个对映体组成的外消旋体。
1987年12月该化合物在意大利首次上市，商品名为Neupan，有口服剂型和注射剂型。国内于1997年2月上市胶囊剂，2005年上市注射剂。
目前对4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺及其左旋体、右旋体化合物所含杂质研究的文献报道不多，CN 103076409 A中述及四种杂质：4-羟基-2-氧代-1-醋酸吡咯烷(简称杂质A)、甘氨酸酐(合成甘氨酰胺盐酸盐的起始原料，简称杂质B)、2-吡咯啉-2-(1-乙酰胺基)(产品脱水后的产物，降解产物，简称杂质C)，2-(4-羟基-2-氧代-1-乙酰胺基吡咯烷)(乙酰胺合成杂质、副产物，简称杂质D)；以及CN 105820062中述及杂质：N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺；未见手性杂质的报道。
发明人参考WO2005115978A1的方法，以(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯和甘氨酰胺盐酸盐为原料合成(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，研究中发现了一种新的手性副产物，经核磁共振谱、质谱、红外光谱、紫外光谱以及比旋光度检测，证实该化合物的化学结构如式I所示，分子式为C8H13N3O4，分子量为215.1，比旋度[α]D 20：-28.12°。
式I所示化合物的化学结构和理化性质与(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺相似，难以从(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品中去除；研究还发现，在任何以式II所示甘氨酰胺(或其盐)为原料合成(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的工艺中，式I所示化合物均可出现，并残留在终产品中，影响产品质量，导致不良反应风险增加。
因此以式I所示的化合物N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺作为杂质对照品进行(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品的有关物质检查，可以有效监控生产过程，显著提高(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺终产品的内在质量。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种手性吡咯烷酮乙酰胺衍生物即N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺手性化合物，以及其制备方法，从而对制备(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品质量进行有效控制、确保产品质量。
为达上述目的，本发明提供一种N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺手性化合物，其分子式为C8H13N3O4，分子量为215.21，结构式如式I所示：
其具有如下结构特征：
(1)红外光谱扫描特征吸收峰：
3412/cm-1，3308/cm-1，3214/cm-1，2936/cm-1，1672/cm-1，1622/cm-1，1569/cm-1，1457/cm-1；
(2)1H-NMR(600MHz，DMSO)，δ(ppm)：8.099(s，1H，-NH)，7.305(s，1H，-NH2)，7.057(s，1H，-NH2)，5.205(d，1H，-OH，J＝4.2)，4.298(s，1H，-CH)，3.982，3.755(d，d，2H，-CH2-，J＝16.2，J＝16.2)，3.632(d，2H，-CH2-，J＝5.4)，3.618，3.161(d，d，2H，-CH2-，J＝12.0，J＝9.6)，2.548，2.076(dd，d，2H，-CH2-，J＝10.2，J＝16.8)；
(3)13C-NMR(600MHz，DMSO)，δ(ppm)：173.342，171.167，168.329，63.625，57.140，45.400，42.142，40.708；
(4)[M+Na]+：238.1；
(5)比旋度[α]D 20：-28.12°；
(6)熔点：166-167℃。
本发明还提供一种制备所述的N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺手性化合物的方法，包括以下步骤：
(1)于反应瓶中加入如式III所示的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺以及亚硝酸钠和水，搅拌溶解，反应溶液加热回流，滴加80wt％硫酸溶液，至HPLC监测原料反应完全，将反应液中的无机盐除去后减压浓缩，得到具有式Ⅳ结构的白色固体，即为(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；
(2)将所得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸白色固体加入到非质子性有机溶剂中溶解，再加入如式II所示的甘氨酰胺或甘氨酰胺盐酸盐、三乙胺(用量为非质子性有机溶剂体积的1％-20％)和缩合剂，0±5℃下搅拌反应5-20小时，至薄层色谱或高效液相色谱监测反应液中反应产物不再增加；
(3)反应结束后，滤除不溶性杂质，在滤液中加适量水后，用二氯甲烷洗涤，取水相进行浓缩，浓缩物经硅胶柱层析，其流动相为二氯甲烷/甲醇，其梯度洗脱的体积比为20:1-1:10，收集目标物溶液，浓缩后重结晶即得产物。
其中，所述亚硝酸钠与所述(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的摩尔比为2-8:1，所述甘氨酰胺或所述甘氨酰胺盐酸盐与所述(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的摩尔比为1-3:1。
所述非质子性有机溶剂选自乙醚、异丙醚、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。
所述缩合剂为碳二亚胺类缩合剂或碳二亚胺类缩合剂与缩合活化剂任意比例的混合物，优选为N，N-二环已基碳二亚胺、1，3-二异丙基碳二亚胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；所述缩合剂与所述(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的摩尔比为2-6:1。
所述重结晶溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、水或上述溶剂的混合溶剂，优选为乙醇和水的混合溶剂。
本发明还提供一种将所制备得到的N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺手性化合物作为杂质对照品在(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺制备过程的监控、终产品的质量控制中的用途。
本发明取得了如下技术效果：
本发明通过研究(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺合成反应，发现了如式I所示的手性化合物，并经核磁共振谱、质谱、红外光谱、紫外光谱以及比旋光度检测，解析出了此手性化合物的化学结构，并经过实验研究发明了其制备方法及其用途。该手性化合物未见报道。
本发明提供的手性化合物N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺与(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺化学结构和理化性质相似，难以从(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品中去除；研究发现，在以如式II所示化合物(或其盐)为原料合成(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的工艺中，如式I所示的化合物均可出现，并残留在终产品中，严重影响产品质量，导致不良反应的风险增加。
因此，以如式I所示的手性化合物N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺作为杂质对照品进行(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺产品的有关物质检查，可以有效监控生产过程，显著提高(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺终产品的内在质量。
附图说明
图1为N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺红外光谱扫描图；
图2为N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺核磁共振氢谱图；
图3为N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺核磁共振gCOSY图；
图4为N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺重水交换氢谱图；
图5为N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺核磁共振碳谱图；
图6为N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺核磁共振DEPT谱图；
图7为N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺核磁共振gHMBC图；
图8为N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺核磁共振gHMQC图；
图9为N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺质谱图；
图10为(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺对照品HPLC色谱图；
图11为N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺对照品HPLC色谱图；
图12为质量监控实测HPLC色谱图。
具体实施方法
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1 N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺的制备
于反应瓶中加入(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺15.8g(0.1mol)，以及亚硝酸钠34.5g(0.5mol)，和水100ml，搅拌溶解，反应溶液加热回流，滴加80wt％硫酸溶液，至HPLC监测原料反应完全，将反应液中的无机盐除去后减压浓缩，得到白色固体1.60g。
将所得白色固体加入到DMF中溶解，再加入甘氨酰胺盐酸盐22.1g(0.2mol)、三乙胺5ml和N,N-二环己基碳二亚胺103g(0.5mol)，0±5℃下搅拌反应10小时，至高效液相色谱监测反应液中的反应产物不再增加。
反应结束后，滤除不溶性杂质，在滤液中加适量水后，用二氯甲烷洗涤，取水相进行浓缩，浓缩物经硅胶柱层析，其流动相为二氯甲烷/甲醇，其梯度洗脱的体积比为10:1-1:5，收集目标溶液，浓缩后得白色固体6.53g，HPLC检测纯度：90.035％；乙醇/水重结晶，得白色结晶性粉末3.28g，HPLC检测纯度：99.763％。
实施例2 N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺的制备
于反应瓶中加入(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺15.8g(0.1mol)，以及亚硝酸钠20.7g(0.3mol)，和水100ml，搅拌溶解，反应溶液加热回流，滴加80wt％硫酸溶液，至HPLC监测原料反应完全，将反应液中的无机盐除去后减压浓缩，得到白色固体1.48g。
将所得白色固体加入到DMF中溶解，再加入甘氨酰胺盐酸盐33.15g(0.3mol)、三乙胺10ml和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐57.51g(0.3mol)，0±5℃下搅拌反应24小时，至高效液相色谱监测反应液中的反应产物不再增加。
反应结束后，按与实施例1相同的方法进行后处理。得白色固体4.89g，HPLC检测纯度：92.127％；甲醇/水重结晶，得白色结晶性粉末2.19g，HPLC检测纯度：99.526％。
将所得化合物进行熔点、红外、核磁、质谱以及比旋度检测，结果如下(参照图1-9)：
(1)红外光谱扫描特征吸收峰：
3412/cm-1，3308/cm-1，3214/cm-1，2936/cm-1，1672/cm-1，1622/cm-1，1569/cm-1，1457/cm-1；
(2)1H-NMR(600MHz，DMSO)，δ(ppm)：8.099(s，1H，-NH)，7.305(s，1H，-NH2)，7.057(s，1H，-NH2)，5.205(d，1H，-OH，J＝4.2)，4.298(s，1H，-CH)，3.982，3.755(d，d，2H，-CH2-，J＝16.2，J＝16.2)，3.632(d，2H，-CH2-，J＝5.4)，3.618，3.161(d，d，2H，-CH2-，J＝12.0，J＝9.6)，2.548，2.076(dd，d，2H，-CH2-，J＝10.2，J＝16.8)；
(3)13C-NMR(600MHz，DMSO)，δ(ppm)：173.342，171.167，168.329，63.625，57.140，45.400，42.142，40.708；
(4)[M+Na]+：238.1；
(5)比旋度[α]D 20：-28.12°；
(6)熔点：166-167℃。
实施例3 N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺用作对照品进行(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的质量检测(外标法)
仪器与条件：Thermo-U3000高效液相色谱仪，Thermo-HPG-3400SD泵，Thermo-DAD-3000二极管阵列检测器，Thermo-WPS-3000SL自动进样器及Chromeleon Console色谱数据工作站，色谱柱：氨基柱(250×4.6mm，5μm)，检测波长：210nm，流动相：乙腈-水(90∶10)，流速：1ml/min，柱温：25℃。
检测方法：取(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺样品适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1.0mg的溶液，作为供试品溶液；另取N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺对照品适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，作为对照品溶液。
精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺中N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺的含量。检测结果参照图10-12。

Claims (10)

1.一种N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺手性化合物，其特征在于，所述手性化合物的分子式为C8H13N3O4，分子量为215.21，所述手性化合物的结构式如式I所示：
2.如权利要求1所述的N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺手性化合物，其特征在于，具有如下结构特征：
(1)红外光谱扫描特征吸收峰：3412/cm-1，3308/cm-1，3214/cm-1，2936/cm-1，1672/cm-1，1622/cm-1，1569/cm-1，1457/cm-1；
(2)1H-NMR(600MHz，DMSO)，δ(ppm)：8.099(s，1H，-NH)，7.305(s，1H，-NH2)，7.057(s，1H，-NH2)，5.205(d，1H，-OH，J＝4.2)，4.298(s，1H，-CH)，3.982，3.755(d，d，2H，-CH2-，J＝16.2，J＝16.2)，3.632(d，2H，-CH2-，J＝5.4)，3.618，3.161(d，d，2H，-CH2-，J＝12.0，J＝9.6)，2.548，2.076(dd，d，2H，-CH2-，J＝10.2，J＝16.8)；
(3)13C-NMR(600MHz，DMSO)，δ(ppm)：173.342，171.167，168.329，63.625，57.140，45.400，42.142，40.708；
(4)[M+Na]+：238.1；
(5)比旋度[α]D 20：-28.12°；
(6)熔点：166-167℃。
3.一种如权利要求1或2所述的N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺手性化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)于反应瓶中加入如式III所示的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺以及亚硝酸钠和水，搅拌溶解，反应溶液加热回流，滴加80wt％硫酸溶液，至HPLC监测原料反应完全，将反应液中的无机盐除去后减压浓缩，得到具有式Ⅳ结构的白色固体，即为(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；
(2)将所得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸白色固体加入到非质子性有机溶剂中溶解，再加入如式II所示的甘氨酰胺或甘氨酰胺盐酸盐、三乙胺(用量为非质子性有机溶剂体积的1％-20％)和缩合剂，0±5℃下搅拌反应5-20小时，至薄层色谱或高效液相色谱监测反应液的反应产物不再增加；
(3)反应结束后，滤除不溶性杂质，在滤液中加适量水后，用二氯甲烷洗涤，取水相进行浓缩，浓缩物经硅胶柱层析，其流动相为二氯甲烷/甲醇，其梯度洗脱的体积比为20:1-1:10，收集目标物溶液，浓缩后重结晶即得产物；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述亚硝酸钠与所述(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的摩尔比为2-8:1；所述甘氨酰胺或所述甘氨酰胺盐酸盐与所述(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的摩尔比为1-3:1。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述非质子性有机溶剂选自乙醚、异丙醚、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为碳二亚胺类缩合剂或碳二亚胺类缩合剂与缩合活化剂任意比例的混合物；所述缩合剂与所述(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的摩尔比为2-6:1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为N，N-二环已基碳二亚胺、1，3-二异丙基碳二亚胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、水或上述溶剂的混合溶剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶所用溶剂为乙醇和水的混合溶剂。
10.如权利要求1或2所述的N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4S-羟基-2-氧代四氢吡咯-1-基)乙酰胺手性化合物作为杂质对照品在(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺制备过程的监控、终产品的质量控制中的用途。
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