CN105820062B - N‑(1‑氧代‑4‑羟基‑2‑丁烯基)氨基乙酰胺化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种N‑(1‑氧代‑4‑羟基‑2‑丁烯基)氨基乙酰胺化合物及其制备方法,同时公开了该化合物的制备方法及其在S型、R型及消旋体1‑(氨基甲酰基)甲基‑4‑羟基‑2‑吡咯烷酮及相关制剂有关物质检查时作为杂质对照品的用途。本发明对于控制手性和非手性1‑(氨基甲酰基)甲基‑4‑羟基‑2‑吡咯烷酮原料药及其制剂的产品质量具有重要意义。N‑(1‑氧代‑4‑羟基‑2‑丁烯基)氨基乙酰胺化合物结构式为:
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,特别是涉及一种N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺化合物及其制备方法和作为左旋体、右旋体和消旋体1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮检测对照品的应用。
背景技术
1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮是一种吡咯烷酮类(环状GABOB)衍生物,由左旋(S)和右旋(R)两个对映体组成的外消旋体。
1987年12月该化合物在意大利首次上市,商品名为Neupan,有口服剂型和注射剂型。国内于1997年2月在我国上市胶囊剂,2005年我国上市注射剂。
目前对1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮杂质研究的文献报道不多,CN103076409 A中述及四种杂质:“4-羟基-2-氧代-1-醋酸吡咯烷(简称杂质A)、甘氨酸酐(合成甘氨酰胺盐酸盐的起始原料,专简称杂质B)、2-吡咯啉-2-(1-乙酰胺基)(产品脱水后的产品,降解产物,简称杂质C),2-(4-羟基-2-氧代-1-乙酰胺基吡咯烷)(乙酰胺合成杂质、副产物,简称杂质D)”。
发明人在以4-氯-3-羟基丁酸乙酯和甘氨酰胺(盐)为原料的合成工艺中发下一种新杂质化合物的存在,发明人首次在反应液中分离纯化出该化合物纯品,经核磁共振谱、质谱、红外光谱、紫外光谱检测,证实了该化合物的化学结构如式Ⅱ,分子式为C6H10O3N2,分子量为158.16。
由于式Ⅱ化合物分子量和分子式与1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮完全一致,均具有羟基、乙酰氨基,极性和理化性质相近,常规方法难以从1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮(左旋体、右旋体和消旋体)产品中完全去除。
以式Ⅱ所示化合物N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺作为杂质对照品进行有关物质检查,可以有效控制、提高1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮(左旋体、右旋体和消旋体)制备过程的粗品、终产品及其制剂的产品质量,确保药物的安全性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺化合物及其制备方法,从而对制备1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮(包括左旋体、右旋体和消旋体)产品质量进行有效控制、确保产品质量。
为达上述目的,本发明一种N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺化合物,所述N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺化合物的结构式为:
其中所述化合物其具有如下结构特征:
(1)化合物水溶液紫外光谱扫描在211nm±2nm有最大吸收峰;
(2)红外光谱扫描特征吸收峰:3391/cm-1,3296/cm-1,3201/cm-1,2934/cm-1,2851/cm-1,1674/cm-1,1664/cm-1,1631/cm-1;
(3)1H-NMR(600MHz,DMSO),δ(ppm):8.178(t,1H,-NH),7.315(s,1H,-NH2),7.005(s,1H,-NH2),6.690(m,1H,-CH),6.154(d,1H,-CH,J=15.6),5.982(brs,1H,-OH),4.098(brs,2H,-CH2),3.695(d,2H,-CH2);
(4)13C-NMR(600MHz,DMSO),δ(ppm):171.427,165.583,143.544,122.572,60.627,42.219。
一种制备所述的N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺化合物的方法,包括以下步骤:
(1)于反应瓶中,加入式Ⅳ所示甘氨酰胺或甘氨酰胺盐、乙醇和无机碱,加热回流,10min-60min,滴加式Ⅲ所示4-卤代-3-羟基-丁酸或4-卤代-3-羟基-丁酸酯,回流反应10-30小时。
(2)反应液趁热过滤,滤液减压浓缩至干,水溶解,二氯甲烷洗涤,水相减压浓缩至干,残液经硅胶柱层析,二氯甲烷/甲醇:20:1-1:10梯度洗脱,合并含目标产物洗脱液;
(3)浓缩后残液再经ODS为填料的制备柱分离,0-50%的甲醇水溶液为流动相,收集含目标产物洗脱液,浓缩,残液经甲醇重结晶得白色固体。
式Ⅲ为:式Ⅳ为:
其中X选自氟、氯、溴或碘;R1选自羟基、C1~C4烷氧基或苯氧基;
所述4-卤代-3-羟基-丁酸为其左旋体、右旋体或消旋体,所述4-卤代-3-羟基-丁酸酯为其左旋体、右旋体或消旋体。
其中所述无机碱为碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物或碱金属碳酸盐,优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡,碳酸钠或、碳酸钾或碳酸氢钠,用量与式Ⅲ所述4-卤代-3-羟基-丁酸或4-卤代-3-羟基-丁酸酯的摩尔比为2.0~5.0:1。
其中式Ⅳ所述甘氨酰胺或甘氨酰胺盐用量与式Ⅲ所述4-卤代-3-羟基-丁酸或4-卤代-3-羟基-丁酸酯的摩尔比为1.0~3.0:1。
其中重结晶溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、水或上述溶剂任意比例的混合溶剂,优选为乙醇和水的混合溶剂。
一种制备所述的N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺化合物的方法,包括以下步骤:
(1)于反应瓶中,加入式Ⅵ所示4-取代-2-丁烯酸酯或4-取代-2-丁烯酸和1mol/L的碱水溶液,室温搅拌反应,至薄层色谱检测无原料,减压浓缩至干,加入非质子性有机溶剂溶解;或将式Ⅴ所示4-羟基-2-丁烯酸或4-羟基-2-丁烯酸酯加入非质子性有机溶剂溶解;
(2)向上述体系中加入式Ⅳ所示甘氨酰胺或甘氨酰胺盐酸盐、三乙胺和缩合剂,0±5℃搅拌反应5-20小时,薄层色谱或高效液相色谱监测反应液,至反应产物不再增加;
(3)反应结束后滤除不溶性杂质,滤液经洗涤、干燥、浓缩、重结晶即得产物;
其中X选自氟、氯、溴或碘;R2、R3分别独立选自羟基、C1~C4烷氧基或苯氧基;
所述甘氨酰胺或所述甘氨酰胺盐酸盐与所述4-取代-2-丁烯酸酯或所述4-取代-2-丁烯酸或所述4-羟基-2-丁烯酸或所述4-羟基-2-丁烯酸酯的摩尔比为1-3:1,三乙胺用量为总反应体系总体积的1-5%;
重结晶溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、水或上述溶剂任意比例的混合溶剂,优选为乙醇和水的混合溶剂。
其中所述非质子性有机溶剂选自乙醚、异丙醚、甲苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。
其中所述缩合剂为碳二亚胺类缩合剂或碳二亚胺类缩合剂与缩合活化剂任意比例的混合物,所述缩合剂优选为1,3-二环已基碳二亚胺(DCC)、1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-乙基-3-(3’-二甲胺基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI),所述缩合剂与所述4-取代-2-丁烯酸酯或所述4-取代-2-丁烯酸或所述4-羟基-2-丁烯酸或所述4-羟基-2-丁烯酸酯的摩尔比为2.0-6.0:1。
所述N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺化合物在左旋体、右旋体、消旋体1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮及其制剂的有关物质检查或质量检验中作为杂质对照品的应用。
本发明与现有技术不同之处在于本发明取得了如下技术效果:
本发明的N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺的分子量和分子式与1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮完全一致,化学结构上均具有羟基、乙酰氨基,因而两者极性和理化性质相近,难以从1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮(左旋体、右旋体和消旋体)产品中完全去除,以式Ⅱ所示N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺作为杂质对照品进行有关物质检查,可以有效控制、提高1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮(左旋体、右旋体和消旋体)制备过程的粗品、终产品及其制剂的产品质量,确保药物的安全性。
本发明通过HPLC-MS-MS联用仪检测1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮合成反应液,首次发现式Ⅱ化合物的存在,经过硅胶层析柱分离、收集到含式Ⅱ化合物的洗脱液,浓缩后再经ODS为填料的制备层析柱分离,甲醇-水为流动相,收集洗脱液,浓缩,重结晶得到该化合物白色结晶性粉末,纯度达99.5%以上。
附图说明
图1为化合物N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺紫外光谱扫描图;
图2为化合物N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺红外光谱扫描图;
图3为化合物N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺核磁共振氢谱图;
图4为化合物N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺核磁共振碳谱图;
图5为化合物N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺质谱图。
具体实施方式
以下结合实施例,对本发明上述的和另外的技术特征和优点作更详细的说明。
实施例1 1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮消旋体合成反应制备N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺
在装置有温度计、回流冷凝管、机械搅拌器和滴液漏斗的反应瓶中,加入甘氨酰胺盐酸盐22.10g(0.2mol)、无水乙醇160ml和氢氧化钠20.00g(0.5mol),加热回流30min,随即滴加4-氯-3-羟基-丁酸乙酯33.32g(0.2mol),回流反应24h。趁热过滤,滤液减压浓缩至干后,甲醇溶解,经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇:10/1)分离,合并含目标产物洗脱液,浓缩后再经ODS为填料的制备柱分离,甲醇水溶液(10%)为流动相,收集含目标物洗脱液,浓缩至干,浓缩物经乙醇/水重结晶得N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺0.51g白色固体,纯度99.5%,mp:151.8-153.4℃。
实施例2
(R)-1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮合成反应分离制备N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺
在装置有温度计、回流冷凝管、机械搅拌器和滴液漏斗的反应瓶中,加入甘氨酰胺盐酸盐22.10g(0.2mol)、无水乙醇160ml和无水碳酸钾55.28g(0.4mol),加热回流30min,随即滴加(R)-4-溴-3-羟基-丁酸乙酯33.32g(0.2mol),回流反应24h。趁热过滤,滤液减压浓缩至干,甲醇溶解,经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇:10/1),合并含目标产物洗脱液,浓缩至干,甲醇水溶液(10%)流动相溶解,再经ODS为填料的制备柱分离,收集含目标物洗脱液,浓缩,浓缩物经甲醇/水重结晶得N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺0.93g白色固体,纯度99.6%,mp:151.6-153.2℃。
实施例3
(S)-1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮合成反应分离制备N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺
在装置有温度计、回流冷凝管、机械搅拌器和滴液漏斗的反应瓶中,加入甘氨酰胺盐酸盐66.30g(0.6mol)、无水乙醇160ml和氢氧化钾56.05g(1mol),加热回流30min,随即滴加(S)-4-溴-3-羟基-丁酸乙酯33.32g(0.2mol),回流反应24h,反应液过滤,滤液减压浓缩至干后,甲醇溶解,经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇:10/1)分离,合并含目标物洗脱液,浓缩后再经ODS为填料的制备柱分离,甲醇水溶液(10%)为流动相,收集含目标产物洗脱液,浓缩至干,浓缩物经乙醇/甲醇重结晶得N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺,得0.72g白色固体,纯度99.5%,mp:151.5-153.1℃。
实施例4
以4-溴-2-丁烯酸甲酯为原料制备N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺
在反应瓶中4-溴-2-丁烯酸甲酯8.95g(0.05mol)、氢氧化钾水溶液(1mol/L)50ml,室温搅拌反应,至薄层色谱检测至原料消失,减压浓缩至干,加N,N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml室温搅拌溶解,加入EDCI 19.2g(0.1mol)、甘氨酰胺盐酸盐5.53g(0.05mol)和2ml三乙胺,0±5℃反应5h。高效液相监测反应液没有明显变化,抽滤除滤渣,滤液用稀盐酸洗涤、水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干,得黄色固体。用丙酮/水重结晶可得白色N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺固体5.59g,收率:70.8%,纯度99.5%,mp:152.1-152.6℃。
实施例5
以4-氯-2-丁烯酸乙酯为原料制备N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺
在反应瓶中4-氯-2-丁烯酸乙酯7.40g(0.05mol)、氢氧化钠水溶液(1mol/L)50ml,室温搅拌反应,至薄层色谱检测至原料消失,减压浓缩至干,加二氯甲烷(DCM)150ml室温搅拌分散,加入DCC 58.2g(0.3mol)、甘氨酰胺盐酸盐16.59g(0.15mol)和6ml三乙胺,0±5℃反应20h。高效液相监测反应液没有明显变化,抽滤除滤渣,滤液用稀盐酸洗涤、水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干,得黄色固体。用丙醇/水重结晶可得白色N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺固体5.62g,收率:71.13%,纯度99.1%,mp:151.2-153.5℃。
实施例6
以4-羟基-2-丁烯酸为原料制备N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺
在反应瓶中4-羟基-2-丁烯酸5.10g(0.05mol)加二氯甲烷(DCM)150ml室温搅拌分散,加入EDCI 38.4(0.2mol)、甘氨酰胺盐酸盐11.06g(0.10mol)和5ml三乙胺,0±5℃反应5h。高效液相监测反应液无明显变化,抽滤除滤渣,滤液用稀盐酸洗涤、水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干,得黄色固体。用丙酮/甲醇重结晶可得白色N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺固体5.87g,收率:74.3%,纯度99.4%,mp:151.9-152.7℃。
得到的该对照化合物进行紫外、红外、核磁以及质谱分析检测,结果如图1-5所示;
(1)N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺水溶液紫外光谱扫描在211nm±2nm有最大吸收峰;
(2)红外光谱扫描特征吸收峰:3391/cm-1,3296/cm-1,3201/cm-1,2934/cm-1,2851/cm-1,1674/cm-1,1664/cm-1,1631/cm-1;
(3)1H-NMR(600MHz,DMSO),δ(ppm):8.178(t,1H,-NH),7.315(s,1H,-NH2),7.005(s,1H,-NH2),6.690(m,1H,-CH),6.154(d,1H,-CH,J=15.6),5.982(brs,1H,-OH),4.098(brs,2H,-CH2),3.695(d,2H,-CH2);
(4)13C-NMR(600MHz,DMSO),δ(ppm):171.427,165.583,143.544,122.572,60.627,42.219。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述,并非对本发明的范围进行限定,在不脱离本发明设计精神的前提下,本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进,均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (14)
1.一种N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺化合物,其特征在于:所述N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺化合物的结构式为:
2.根据权利要求1所述的N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺化合物,其特征在于:所述化合物其具有如下结构特征:
(1)化合物水溶液紫外光谱扫描在211nm±2nm有最大吸收峰;
(2)红外光谱扫描特征吸收峰:3391/cm-1,3296/cm-1,3201/cm-1,2934/cm-1,2851/cm-1,1674/cm-1,1664/cm-1,1631/cm-1;
(3)1H-NMR(600MHz,DMSO),δ(ppm):8.178(t,1H,-NH),7.315(s,1H,-NH2),7.005(s,1H,-NH2),6.690(m,1H,-CH),6.154(d,1H,-CH,J=15.6),5.982(brs,1H,-OH),4.098(brs,2H,-CH2),3.695(d,2H,-CH2);
(4)13C-NMR(600MHz,DMSO),δ(ppm):171.427,165.583,143.544,122.572,60.627,42.219。
3.一种制备如权利要求1或2所述的N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺化合物的方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)于反应瓶中,加入式Ⅳ所示甘氨酰胺或甘氨酰胺盐、乙醇和无机碱,加热回流10min-60min,滴加式Ⅲ所示4-卤代-3-羟基-丁酸或4-卤代-3-羟基-丁酸酯,回流反应10-30小时;
(2)反应液趁热过滤,滤液减压浓缩至干,水溶解,二氯甲烷洗涤,水相减压浓缩至干,残液经硅胶柱层析,二氯甲烷/甲醇:20:1-1:10梯度洗脱,合并含目标产物洗脱液;
(3)浓缩后残液再经ODS为填料的制备柱分离,0-50%的甲醇水溶液为流动相,收集含目标产物洗脱液,浓缩,残液经重结晶得白色固体;
其中X选自氟、氯、溴或碘;R1选自羟基、C1~C4烷氧基或苯氧基;
所述4-卤代-3-羟基-丁酸为其左旋体、右旋体或消旋体,所述4-卤代-3-羟基-丁酸酯为其左旋体、右旋体或消旋体。
4.根据权利要求3所述的N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺化合物的制备方法,其特征在于:所述无机碱为碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。
5.根据权利要求4所述的N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺化合物的制备方法,其特征在于:所述无机碱为:氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡,碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠,用量与式Ⅲ所述4-卤代-3-羟基-丁酸或4-卤代-3-羟基-丁酸酯的摩尔比为2.0~5.0:1。
6.根据权利要求3所述的N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺化合物的制备方法,其特征在于:式Ⅳ所述甘氨酰胺或甘氨酰胺盐用量与式Ⅲ所述4-卤代-3-羟基-丁酸或4-卤代-3-羟基-丁酸酯的摩尔比为1.0-3.0:1。
7.根据权利要求3所述的N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺的制备方法,其特征在于:重结晶溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、水或上述溶剂的混合溶剂。
8.根据权利要求7所述的N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺的制备方法,其特征在于:重结晶溶剂为乙醇和水的混合溶剂。
9.一种制备如权利要求1或2所述的N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺化合物的方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)于反应瓶中,加入式Ⅵ所示4-取代-2-丁烯酸酯或4-取代-2-丁烯酸和1mol/L碱水溶液,室温搅拌反应,至薄层色谱检测无原料,减压浓缩至干,加入非质子性有机溶剂溶解;或将式Ⅴ所示4-羟基-2-丁烯酸或4-羟基-2-丁烯酸酯加入非质子性有机溶剂溶解;
(2)向上述体系中加入式Ⅳ所示甘氨酰胺或甘氨酰胺盐酸盐、三乙胺和缩合剂,0±5℃搅拌反应5-20小时,薄层色谱或高效液相色谱监测反应液,至反应产物不再增加;
(3)反应结束后滤除不溶性杂质,滤液经洗涤、干燥、浓缩、重结晶即得产物;
其中X选自氟、氯、溴或碘;R2、R3分别独立选自羟基、C1~C4烷氧基或苯氧基;
所述甘氨酰胺或所述甘氨酰胺盐酸盐与所述4-取代-2-丁烯酸酯或所述4-取代-2-丁烯酸或所述4-羟基-2-丁烯酸或所述4-羟基-2-丁烯酸酯的摩尔比为1-3:1,三乙胺用量为总反应体系总体积的1-5%;
重结晶溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、水或上述溶剂的混合溶剂。
10.根据权利要求9所述的N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺化合物的制备方法,其特征在于:所述重结晶溶剂为乙醇和水的混合溶剂。
11.根据权利要求9所述的N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺化合物的制备方法,其特征在于:所述非质子性有机溶剂选自乙醚、异丙醚、甲苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。
12.根据权利要求9所述的N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺化合物的制备方法,其特征在于:所述缩合剂为碳二亚胺类缩合剂。
13.根据权利要求12所述的N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺化合物的制备方法,其特征在于:所述缩合剂为1,3-二环已基碳二亚胺、1,3-二异丙基碳二亚胺或1-乙基-3-(3’-二甲胺基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,所述缩合剂与所述4-取代-2-丁烯酸酯或所述4-取代-2-丁烯酸或所述4-羟基-2-丁烯酸或所述4-羟基-2-丁烯酸酯的摩尔比为2.0-6.0:1。
14.如权利要求1-2所述N-(1-氧代-4-羟基-2-丁烯基)氨基乙酰胺化合物在左旋体、右旋体、消旋体1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮及其制剂的有关物质检查或质量检验中作为杂质对照品的应用。
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Title |
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A study on the prethcamide hydroxylation system in rat hepatic microsomes;Szumilo, Tadeusz等;《Acta Biochimica Polonica》;19841231;第31卷(第4期);第409-419页 * |
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