CN102846600A - 一种奥拉西坦药物活性组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种奥拉西坦药物活性组合物，包含以下组分：组分Ⅰ：奥拉西坦，含量≥98.0%；组分Ⅱ：甘氨酸酐，含量＞0且≤0.3%；组分Ⅲ：选自4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯、吡拉西坦中的一种或几种，组分Ⅲ含量＞0且≤1.5%，且4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量＞0且≤0.5%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量的总和≤1.5%。该药物活性组合物质量稳定，完全能够满足奥拉西坦制剂对药物活性组合物的质量要求，所制备的制剂安全、有效、质量可控，保证奥拉西坦制剂的临床疗效及用药安全。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种包含4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺（奥拉西坦）的药物活性组合物及其制备方法。
背景技术
奥拉西坦，化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，化学结构式如式1所示，为一种促智药物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能，研究结果显示，奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，临床上用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗，
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奥拉西坦由意大利ISF公司开发，于1984年上市，关于奥拉西坦药物活性产品及其制备方法，现有技术报道如下。
日本专利JP62026267公开了一种奥拉西坦药物活性产品及其制备方法，以4-卤代-3-羟基丁酸衍生物直接与甘胺酰胺反应制备目的产物奥拉西坦，反应方程式如下所示：
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采用上述方法制备得到的奥拉西坦药物活性产品的缺点在于，（1）药物活性产品成分非常复杂，除活性成分外，无法确定杂质的组成，产品需要经过树脂吸附并解析后才能得到，活性成分含量低，杂质含量高，影响临床疗效及用药安全；（2）产品稳定性差，在放置过程中，产品的含量显著降低，杂质显著升高，质量很不稳定，无法控制；因此该产品不能作为药品使用。
中国专利CN101723871公开了一种奥拉西坦药物活性产品及其制备方法，制备方法以4-氯-3-羟基丁酸甲酯为起始原料，与甘胺酰胺反应，制备得到奥拉西坦，反应路线如下所示：
该方法通过加入相转移剂，避免了使用树脂对反应液的处理过程，产品收率明显提高，但是制备得到的奥拉西坦药物活性产品仍具有以下缺点：（1）产品成分复杂，除活性成分外，无法确定杂质的组成、活性成分含量低，杂质含量高，影响临床疗效及用药安全；（2）产品稳定性差，在放置过程中，活性成分含量显著降低，杂质含量显著升高，质量很不稳定，无法控制，因此不能作为药品使用。
中国专利CN1513836公开了一种奥拉西坦药物活性产品及其制备方法，制备方法以4-卤代乙酰乙酸衍生物为起始原料，首先与碱金属的叠氮化物进行反应，得到4-叠氮乙酰乙酸衍生物后，再经氢化、环化、氨化等步骤，最终合成得到目的产物，反应路线如下所示：
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采用上述方法制备得到的奥拉西坦药物活性产品含量、杂质等指标有所提高，如活性成分含量提高到约为97%，但仍有以下缺点：（1）产品成分复杂，除活性成分外，无法确定杂质的组成；（2）该产品稳定性仍较差，在放置过程中，活性成分含量明显降低，杂质含量明显升高，因此该产品也不能作为药品使用；（3）该方法在生产过程中使用了叠氮试剂，叠氮试剂需要无水无氧封闭保存，现用现做，操作繁琐，生产过程存在安全隐患，不适合工业化生产。
中国专利CN101121688公开了一种奥拉西坦药物活性产品及其制备方法，该方法以双乙烯酮为起始原料制备奥拉西坦，反应路线如下所示：
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采用上述方法制备得到的奥拉西坦药物活性产品含量、杂质等指标进一步提高，如活性成分含量提高到约为98.7%，但仍有以下缺点：（1）产品成分复杂，除活性成分外，无法确定杂质的组成；（2）产品稳定性仍较差，在放置过程中，活性成分含量明显降低，杂质含量明显升高，因此该产品也不能作为药品使用，（3）该方法在生产过程中使用了氯气，操作繁琐，生产过程存在安全隐患，不适合工业化生产。
综上所述，现有技术中公开的奥拉西坦药物活性产品均存在两个共同的缺点：（1）产品成分复杂，除活性成分外，无法确定杂质的组成；同时也未对其产品中的杂质含量进行系统的研究；无法保证用药安全；（2）产品稳定性差，在放置过程中，活性成分含量显著降低，杂质含量显著升高，质量很不稳定，无法控制，不符合药品质量可控的要求；因此，现有技术中提供的奥拉西坦药物活性产品无法作为药品使用。
杂质研究是药品质量研究的一项非常重要的内容，因为药品在临床使用过程中所发生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时还与药品中所含有的杂质有很大的关系。众所周知，从事药品研发及药品评价所要遵循的一个基本原则就是要保证上市药品的安全性和有效性，由于药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础，而杂质研究又是药品质量研究的一项重要内容，所以杂质研究及杂质控制是药品质量保证的关键要素，是确保药品安全有效性的重要体现。
药物中的杂质多数具有潜在生物活性，可与药物相互作用，影响药物的安全性和有效性，甚至产生毒性，如合成过程中残留的原料等，虽然尚未有资料表明这些杂质会给人体造成直接的伤害，但其毕竟是药品中的“污染物”，不具有治疗作用，应尽可能的将其降到最低水平，这是药物研发者的一项重要工作，符合各国对药物研发中关于杂质研究的指导原则。
杂质与药品临床使用的安全性密切相关，如果药品中存在的杂质未能通过有效的方法加以检出、控制，将给临床安全造成直接或潜在的危害，因此，制订合理、有效的药品杂质检测方法控制药品中的杂质是一项非常重要的关键的工作。
因此，系统的研究奥拉西坦药物活性产品中各类杂质的组成，开发合适的杂质检测方法，降低奥拉西坦药物活性产品中各类杂质的含量，获得高质量的产品，是确保奥拉西坦临床用药安全的一项重要工作，其原料药质量水平的提升是提高制剂产品质量的关键。因此仍需要对现有技术进行改进，对奥拉西坦药物活性产品中各类杂质进行研究分析，确定具体组成，并将其控制在安全、合理的限度内，获得含量高、质量稳定的奥拉西坦。
发明内容
L. Gagliardi, D. de Orsi, G. Cavazzutti, D. Tonelli, S. Zappoli在《HPLC DETERMINATION OF OXIRACETAM, ITSIMPURITIES, AND PIRACETAM IN PHARMACEUTICAL FORMULATIONS》一文中公开了奥拉西坦药物活性产品包含杂质4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯、吡拉西坦。本发明人通过对现有技术的奥拉西坦药物活性产品的杂质进行了系统的研究与分析，发现杂质4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，在该文献提供的检测方法下，①使用氨基硅胶色谱柱中，吸附于色谱柱上，不能从色谱柱中流出，因此无法被检出；②使用辛烷硅胶色谱柱，其从色谱柱中流出的时间较快，其色谱峰容易与溶剂峰出现重合，影响其含量的测定，本发明人经过长期大量的奥拉西坦药物活性产品分析方法的研究，终于找到了一种检测奥拉西坦药物活性产品中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸高效液相色谱分析方法，同时在开发 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸分析方法中，本发明人惊奇的发现，在奥拉西坦药物活性产品中，还发现了另外一种从未报道过的杂质，通过对该杂质进行系统分析、确定结构，合成高纯度物质，确定该杂质为甘氨酸酐，在此基础上，本发明人对各种杂质其产生的机理及对产品稳定性的影响进行了进一步的研究。
因此，本发明人通过对现有技术的奥拉西坦药物活性产品的杂质进行了系统的研究与分析，发现JP62026267、CN101723871等公开的奥拉西坦药物活性产品中的相关杂质主要有以下几种：
（1）4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸：在反应过程中，系统中存在少量的水、呈碱性，奥拉西坦发生水解，生成4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸及NH3；（2）4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷：反应系统中存在的微量的NH3与起始原料4-卤代-3-羟基丁酸衍生物反应生成4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷；（3）4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯：甘氨酰胺原料中可能含有少量的甘氨酸乙酯、甘氨酸甲酯，与4-卤代-3-羟基丁酸衍生物反应分别生成4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯（4）吡拉西坦：起始原料4-卤代-3-羟基丁酸衍生物中混有少量的4-卤代丁酸衍生物，与甘胺酰胺反应，生成吡拉西坦；（5）甘氨酸酐：甘胺酰胺在碱性条件下发生自身双分子缩合，生成甘氨酸酐；（6）其他杂质，包括未反应的原料、由原料带入的其他杂质等；（7）无机杂质，包括催化剂、重金属等；（8）残留溶剂。
本发明人经过大量的试验研究发现：在奥拉西坦药物活性产品中，其质量稳定性主要与4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸组分、甘氨酸酐组分的含量有关，当4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量＞0.5%或甘氨酸酐＞0.3%时，将显著影响奥拉西坦药物活性产品的质量稳定性，其原因可能为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸为酸性，在放置过程中，催化加速了活性成分奥拉西坦的分解，使得杂质含量显著升高，产品稳定性显著降低，当体系中有水及甘氨酸酐存在时，催化加速反应尤为明显。
另外，奥拉西坦药物活性产品中含有的其它杂质，虽然对组合物的质量稳定性影响较小，但由于它们的活性远远低于奥拉西坦，甚至没有活性，当其总含量＞1.0%时，将对奥拉西坦的药效产生较大影响；其他残余量的杂质的存在将会加剧奥拉西坦药物活性产品的不稳定性。
上述杂质4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯或4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯、吡拉西坦结构与奥拉西坦相近，去除困难。本发明人经过长期大量的奥拉西坦药物活性产品质量优化工作，终于找到了一种奥拉西坦药物活性产品的制备方法，将相应组分控制到显著影响含量及稳定性以下，从而得到了一种质量稳定的奥拉西坦药物活性组合物，从源头上保证奥拉西坦制剂的临床疗效及用药安全。
因此，本发明一方面提供了一种奥拉西坦药物活性组合物，其特征在于，包含以下组分：
组分Ⅰ：奥拉西坦，含量≥98.0%；
组分Ⅱ：甘氨酸酐，含量＞0且≤0.3%；
组分Ⅲ：选自4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯、吡拉西坦中的一种或几种，组分Ⅲ含量＞0且≤1.5%，且4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量＞0且≤0.5%；
且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤1.5%。
优选的，上述奥拉西坦药物活性组合物，所述的组分Ⅰ：奥拉西坦含量≥98.5%；组分Ⅱ：甘氨酸酐含量＞0且≤0.1%；组分Ⅲ：含量＞0且≤1.0%，且4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量＞0且≤0.3%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤1.0%。
更优选的，上述奥拉西坦药物活性组合物，所述的组分Ⅰ：奥拉西坦含量≥99.0%；组分Ⅱ：甘氨酸酐含量＞0且≤0.1%；组分Ⅲ：含量＞0且≤0.5%，且4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量＞0且≤0.15%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤0.5%。
更优选的，上述奥拉西坦药物活性组合物，所述的组分Ⅰ：奥拉西坦含量≥99.0%；组分Ⅱ：甘氨酸酐含量＞0且≤0.05%；组分Ⅲ：含量＞0且≤0.5%，且4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量＞0且≤0.10%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤0.5%。
更优选的， 上述奥拉西坦组合物，所述的组分Ⅲ为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。
本发明的另一方面还提供上述奥拉西坦药物活性组合物的制备方法，包括以下步骤：
A. 溶解：将奥拉西坦粗品溶解于纯化水中，加入活性炭，升温，控制温度 40~50℃，搅拌脱色0.5~1.0小时，过滤，收集滤液；
B. 任选的，抽提：加入一种与水不互溶的有机溶剂，搅拌0.5~1.0小时，分相，收集水相；
C. 色谱分离：将步骤A中的滤液或步骤B中的水相上柱，以水为流动相，固定相为内嵌氨基极性基团硅胶，流速为10.0~40ml/min，柱温30~40℃，分段收集洗脱液，合并纯度大于95%的洗脱液；
D. 纳滤浓缩：将洗脱液纳滤浓缩至体积的1/2~1/8；
E. 结晶：向浓缩液中加入丙酮，析出晶体，控制温度5~10℃，搅拌养晶5~10小时，过滤，40~50℃真空干燥，得到奥拉西坦药物活性组合物。
上述制备方法，所述的步骤A，奥拉西坦粗品和纯化水的重量比为1:1~5。
上述制备方法，所述的步骤A，奥拉西坦粗品和活性炭的重量比为1:0.005~0.01。
上述制备方法，所述的步骤B，水不互溶的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
上述制备方法，所述的步骤E，加入丙酮，析出晶体过程可以分为两步进行：①先加入部分丙酮，析出晶体，搅拌养晶0.5h；②继续加入剩余的丙酮，析出晶体。
本发明所述制备方法中，溶解、抽提、色谱分离、纳滤浓缩、结晶等步骤均按照常规方法进行。
本发明所述方法有效将各种杂质控制在了相应指标以下，得到了质量稳定的奥拉西坦药物活性组合物。
本发明还提供了一种组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸检测方法，所述的方法为高效液相色谱法，色谱柱为内嵌极性基团的十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为0.05mol/L磷酸二氢钠；检测波长为210nm。
本发明所述奥拉西坦粗品是指达不到药用要求的奥拉西坦。本发明所述的奥拉西坦粗品可以按照JP62026267、CN101723871等公开的方法制备，也可以按照其他方法制备。中国专利CN1513836、CN101121688公开的制备方法由于反应条件苛刻，不适合工业化生产，本发明中不予采用。
本发明另一方面还提供一种药物组合物，包含上述奥拉西坦药物活性组合物及药学上可接受的载体，任选的，所述药物组合物还可存在其它治疗组分。
当所述药物组合物包含上述奥拉西坦药物活性组合物及药学上可接受的载体时，可将其制成口服制剂，优选为胶囊、片剂、颗粒剂、口服液；也可将其制成注射制剂，优选冻干粉针、注射液，这些制剂可采用本领域一般技术人员公知的相应辅料，采用相应公知的药物制剂的制备技术制得。
本发明另一方面还提供上述奥拉西坦药物活性组合物或包含其的药物组合物在制备治疗脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的药物中的应用。
本发明所述奥拉西坦药物活性组合物，各项指标均符合药用要求，在放置过程中，质量稳定，能够保证奥拉西坦制剂的临床疗效及用药安全。
附图说明
图1：实施例1制备的奥拉西坦药物活性组合物组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸、组分Ⅱ甘氨酸酐含量检测液相色图谱。
图2：实施例1制备的奥拉西坦药物活性组合物组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯、吡拉西坦含量检测液相色图谱。
图3： 实施例3制备的奥拉西坦药物活性组合物组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯、吡拉西坦含量检测液相色图谱。
组分Ⅱ甘氨酸酐、组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量检测方法：照高效液相色谱法测定
色谱条件与系统适用性试验：以内嵌极性基团的十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；以0.05mol/L磷酸二氢钠为流动相；检测波长为210nm；流速0.5ml/min；
测定法：取奥拉西坦药物活性组合物，精密称定，加水制成每1ml含1.0g的溶液，作为供试品溶液，取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至组分Ⅰ峰保留时间的2倍，以外标法计算组分Ⅱ甘氨酸酐、组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的含量。
组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯、吡拉西坦含量检测方法：照高效液相色谱法测定
色谱条件与系统适用性试验： 以Hypersil NH2 5um 4.6×200mm为色谱柱；以乙腈：水（95:5，v/v）为流动相；检测波长为220nm；流速1.0ml/min；柱温25℃；
测定法：取奥拉西坦药物活性组合物，精密称定，加水制成每1ml含1.0mg的溶液，作为供试品溶液，取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至组分Ⅰ峰保留时间的2倍，以外标法计算组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯、吡拉西坦中各组分的含量。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
制备例1：奥拉西坦药物活性产品，现有技术产品，按照日本专利JP62026267公开的制备方法制备
氮气保护下，向装有机械搅拌反应罐中加入甘胺酰胺盐酸盐11.1Kg，无水乙醇100L和无水碳酸钠10.6Kg，接着向反应液中缓慢加入4-氯-3-羟基丁酸乙酯16.7Kg，60分钟加入完毕。然后升温至回流后开始计时，反应时间24h；反应完毕后，趁热减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤；取滤液，减压蒸馏蒸出溶剂；蒸干得褐色粘稠液体，并将其溶解于25L水中，将上述水溶液通过强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂后并收集，再用强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液，浓缩得褐色粘稠液体，加入25L无水乙醇重结晶。析出固体，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，所得滤饼，于80℃烘箱中干燥4h，得产品7.5Kg（收率44.9%）。我们对得到的产品进行了加速试验（40℃，75%RH），结果见表1。
制备例2：奥拉西坦药物活性产品，现有技术产品，按照中国专利CN101723871公开的制备方法
氮气保护下，向装有机械搅拌反应罐中加入甘胺酰胺盐酸盐16.6Kg ，无水乙醇100L和无水碳酸钠40Kg，加入Tween-20 0.50Kg，室温下反应0. 5h。接着缓慢加入4-氯-3-羟基丁酸甲酯23.3Kg，40分钟加入完毕。然后升温至回流后开始计时，反应时间20h；反应20h后，趁热减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤。取滤液，减压蒸馏蒸出溶剂。蒸干得褐色粘稠液体，加入25L无水乙醇重结晶。析出固体，减压抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，所得滤饼，于80℃烘箱中干燥4h，得奥拉西坦药物活性产品12.5Kg（收率52.8%）。我们对得到的产品进行了加速试验（40℃，75%RH），我们对得到的产品进行了加速试验（40℃，75%RH），结果见表2。
注：组分Ⅰ奥拉西坦的含量检测方法：取本品约0. 2g，精密称定，置凯氏烧瓶中，加水250ml，沿瓶壁缓缓加40%氢氧化钠溶液20ml，用氮气球将凯氏烧瓶与冷凝管连接；另取2%硼酸溶液40ml作为吸收液，加入甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，加热蒸馏，至接受液的总体积约为200ml时，停止蒸馏，吸收液用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液由黄绿色变为灰紫色，并将滴定结果用空白试液校正。每1ml的硫酸滴定液(0.05mol/L)相当于15. 82mg的组分Ⅰ奥拉西坦。
从表1、表2数据可以看出：日本专利JP62026267、中国专利CN101723871公开的奥拉西坦药物活性产品，在加速条件下放置6个月，组分Ⅰ奥拉西坦的含量显著降低，降到了95%以下；组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和显著增长，均增长至2.0%以上，说明制备例1、制备例2所得奥拉西坦药物活性产品质量稳定性很差，不能直接作为药品使用，需要进一步对其产品进行精制，才能作为药品使用。
实施例1：奥拉西坦药物活性组合物
奥拉西坦粗品：按照制备例1方法制备的奥拉西坦粗品
A. 溶解：将200g奥拉西坦粗品溶解于600ml纯化水中，加入1.0g活性炭，升温至40℃，控制温度40~50℃搅拌脱色0.5小时，过滤，收集滤液；
B. 色谱分离：将收集到的滤液上色谱分离柱，以水为流动相，固定相为内嵌氨基极性基团硅胶，流速为40ml/min，柱温30℃，分段收集洗脱液，合并纯度大于95%的洗脱液；
C. 纳滤浓缩：将洗脱液纳滤浓缩至体积的1/2；
D. 结晶：向浓缩液中加入丙酮15.0L，析出晶体，控制温度5~10℃，搅拌养晶5小时，过滤，40℃真空干燥；
得到奥拉西坦药物活性组合物180.2g，收率90.1%。
实施例2：奥拉西坦药物活性组合物
奥拉西坦粗品：按照制备例1方法制备的奥拉西坦粗品
A. 溶解：将200g奥拉西坦粗品溶解于400ml纯化水中，加入1.5g活性炭，升温至45℃，控制温度40~50℃搅拌脱色1.0小时，过滤，收集滤液；
B. 色谱分离：将收集到的滤液上色谱分离柱，以水为流动相，固定相为内嵌氨基极性基团硅胶，流速为35ml/min，柱温40℃，分段收集洗脱液，合并纯度大于95%的洗脱液；
C. 纳滤浓缩： 将洗脱液纳滤浓缩至体积的1/2；
D. 结晶：向浓缩液中加入丙酮7.0L，析出晶体，养晶0.5小时，继续加入丙酮8.0L，控制温度5~10℃，搅拌养晶8小时，过滤，45℃真空干燥；
得到奥拉西坦药物活性组合物178.6g，收率89.3%。
实施例3：奥拉西坦药物活性组合物
奥拉西坦粗品：按照制备例2方法制备的奥拉西坦粗品
A. 溶解：将200g奥拉西坦粗品溶解于1000ml纯化水中，加入2.0g活性炭，升温至42℃，控制温度40~50℃搅拌脱色0.8小时，过滤，收集滤液；
B. 色谱分离：将收集到的滤液上色谱分离柱，以水为流动相，固定相为内嵌氨基极性基团硅胶，流速为30ml/min，柱温35℃，分段收集洗脱液，合并纯度大于95%的洗脱液；
C. 纳滤浓缩： 将洗脱液纳滤浓缩至体积的1/3；
D. 结晶：向浓缩液中加入丙酮7.0L，析出晶体，养晶0.5小时，继续加入丙酮8.0L，控制温度5~10℃，搅拌养晶10小时，过滤，45℃真空干燥；
得到奥拉西坦药物活性组合物175.3g，收率87.6%。
实施例4：奥拉西坦药物活性组合物
奥拉西坦粗品：按照制备例1方法制备的奥拉西坦粗品
A. 溶解：同实施例2步骤A；
B. 色谱分离：将收集到的滤液上色谱分离柱，以水为流动相，固定相为内嵌氨基极性基团硅胶，流速为26ml/min，柱温35℃，分段收集洗脱液，合并纯度大于96%的洗脱液；
C. 纳滤浓缩：将洗脱液纳滤浓缩至体积的1/3；
D. 结晶：同实施例1步骤D；
得到奥拉西坦药物活性组合物175.0g，收率87.5%。
实施例5：奥拉西坦药物活性组合物
奥拉西坦粗品：按照制备例1方法制备的奥拉西坦粗品
A. 溶解：同实施例1步骤A；
B. 色谱分离：将收集到的滤液上色谱分离柱，以水为流动相，固定相为内嵌氨基极性基团硅胶，流速为24ml/min，柱温35℃，分段收集洗脱液，合并纯度大于96%的洗脱液；
C. 纳滤浓缩：将洗脱液纳滤浓缩至体积的1/4；
D. 结晶：同实施例2步骤D；
得到奥拉西坦药物活性组合物175.9g，收率88.0%。
实施例6：奥拉西坦药物活性组合物
奥拉西坦粗品：按照制备例2方法制备的奥拉西坦粗品
A. 溶解：将200g奥拉西坦粗品溶解于500ml纯化水中，加入1.5g活性炭，升温至45℃，控制温度40~50℃搅拌脱色1小时，过滤，收集滤液；
B. 抽提：滤液中加入二氯甲烷400ml，搅拌0.5小时，分相，收集水相；
C. 色谱分离：将收集到的水相上色谱分离柱，以水为流动相，固定相为内嵌氨基极性基团硅胶，流速为5.0ml/min，柱温38℃，分段收集洗脱液，合并纯度大于96%的洗脱液；
D. 纳滤浓缩：将洗脱液纳滤浓缩至体积的1/5；
E. 结晶：同实施例3步骤D；
得到奥拉西坦药物活性组合物175.6g，收率87.8%。
实施例7：奥拉西坦药物活性组合物
奥拉西坦粗品：按照制备例2方法制备的奥拉西坦粗品
A. 溶解：同实施例1步骤A；
B. 抽提：滤液中加入乙酸乙酯400ml，搅拌1小时，分相，收集水相；
C. 色谱分离：将水相上色谱分离柱，以水为流动相，固定相为内嵌氨基极性基团硅胶，流速为20ml/min，柱温32℃，分段收集洗脱液，合并纯度大于97%的洗脱液；
D. 纳滤浓缩： 将洗脱液纳滤浓缩至体积的1/6；
E. 结晶：同实施例2步骤D；
得到奥拉西坦药物活性组合物174.5g，收率87.2%。
实施例8：奥拉西坦药物活性组合物
奥拉西坦粗品：按照制备例2方法制备的奥拉西坦粗品
A. 溶解：同实施例6步骤A；
B. 抽提：同实施例6步骤B；
C. 色谱分离：将水相上色谱分离柱，以水为流动相，固定相为内嵌氨基极性基团硅胶，流速为16ml/min，柱温35℃，分段收集洗脱液，合并纯度大于97%的洗脱液；
D. 纳滤浓缩： 将洗脱液纳滤浓缩至体积的1/6；
E. 结晶：同实施例3步骤D；
得到奥拉西坦药物活性组合物174.8g，收率87.4%。
实施例9：奥拉西坦药物活性组合物
奥拉西坦粗品：按照制备例2方法制备的奥拉西坦粗品
A. 溶解：同实施例1步骤A；
B. 抽提：同实施例6步骤B；
C. 色谱分离：将水相上色谱分离柱，以水为流动相，固定相为内嵌氨基极性基团硅胶，流速为12ml/min，柱温40℃，分段收集洗脱液，合并纯度大于97%的洗脱液；
D. 纳滤浓缩： 将洗脱液纳滤浓缩至体积的1/7；
E. 结晶：同实施例3步骤D；
得到奥拉西坦药物活性组合物174.0g，收率87.0%。
实施例10：奥拉西坦药物活性组合物
奥拉西坦粗品：按照制备例2方法制备的奥拉西坦粗品
A. 溶解：同实施例2步骤A；
B. 抽提：同实施例6步骤B；
C. 色谱分离：将水相上色谱分离柱，以水为流动相，固定相为内嵌氨基极性基团硅胶，流速为10ml/min，柱温35℃，分段收集洗脱液，合并纯度大于97%的洗脱液；
D. 纳滤浓缩： 将洗脱液纳滤浓缩至体积的1/8；
E. 结晶：同实施例3步骤D；
得到奥拉西坦药物活性组合物176.1g，收率88.0%。
我们对实施例1~10所得奥拉西坦药物活性组合物进行了质量研究和（40℃，75%RH）条件下的加速稳定性研究，结果见表3-1、表3-2、表3-3。
从实施例1数据可以看出：组分Ⅰ奥拉西坦含量为98.0%；组分Ⅱ含量≤0.3%；组分Ⅲ含量≤1.5%，且组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量≤0.5%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤1.5%的奥拉西坦药物活性组合物，在加速条件下放置6个月，组分Ⅰ奥拉西坦含量变化较小，为97.33%；组分Ⅱ、组分Ⅲ的含量变化均较小；组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和的变化也较小，为1.20%（≤1.5%）；质量较稳定，基本能够作为药品使用。
从实施例2、实施例3数据可以看出：组分Ⅰ奥拉西坦含量大于98.0%；组分Ⅱ含量≤0.3%；组分Ⅲ含量≤1.5%，且组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量≤0.5%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤1.5%的奥拉西坦药物活性组合物，在加速条件下放置6个月，组分Ⅰ奥拉西坦含量变化较小，均≥98.0%；组分Ⅱ、组分Ⅲ的含量变化均较小；组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和的变化也较小，均≤1.5%；质量较稳定，能够作为药品使用。
由实施例4、实施例5数据可以看出：组分Ⅰ奥拉西坦含量≥98.5%；组分Ⅱ含量≤0.1%；组分Ⅲ含量≤1.0%，且组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量≤0.3%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤1.0%的奥拉西坦药物活性组合物，在加速条件下放置6个月，组分Ⅰ奥拉西坦含量变化小，均≥98.0%；组分Ⅱ、组分Ⅲ的含量变化均较小；组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和的变化也较小，均≤1.0%；质量稳定，能够作为药品使用。
由实施例6、实施例7数据可以看出：组分Ⅰ奥拉西坦含量≥99.0%；组分Ⅱ含量≤0.1%；组分Ⅲ含量≤0.5%，组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量≤0.15%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤0.5%的奥拉西坦药物活性组合物，在加速条件下放置6个月，组分Ⅰ奥拉西坦含量变化小，均≥98.5%；组分Ⅱ、组分Ⅲ的含量变化均较小；组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和的变化也较小，均≤0.5%；质量很稳定，能够作为药品使用。
由实施例8、实施例9、实施例10数据可以看出：组分Ⅰ奥拉西坦含量≥99.0%；组分Ⅱ含量≤0.05%；组分Ⅲ含量≤0.5%，且组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量≤0.10%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤0.5%的奥拉西坦药物活性组合物，在加速条件下放置6个月，组分Ⅰ奥拉西坦含量变化非常小，均≥99.0%；组分Ⅱ、组分Ⅲ的含量变化均较小；组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和的变化也较小，均≤0.5%；质量非常稳定，能够作为药品使用。
综上所述，本发明提供的奥拉西坦药物活性组合物，组分Ⅰ奥拉西坦含量≥98.0%；组分Ⅱ含量≤0.3%；组分Ⅲ含量≤1.5%，且组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量≤0.5%；，且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤1.5%；其质量稳定，可以作为药品使用，进行制剂的制备。
实施例11：奥拉西坦胶囊
原料药：按照实施例1方法制备的奥拉西坦药物活性组合物
处方组成：
| 组分 | 用量 |
| 奥拉西坦药物活性组合物 | 400 g |
| 干淀粉 | 20 g |
| 微粉硅胶 | 8 g |
制备方法：
（1） 奥拉西坦药物活性组合物过32目筛，备用；
（2） 将奥拉西坦药物活性组合物、干淀粉、微粉硅胶混合均匀；
（3） 在全自动胶囊填充机上进行灌装，灌装成0.4g/粒，得到奥拉西坦胶囊。
实施例12：奥拉西坦胶囊
原料药：按照实施例3方法制备的奥拉西坦药物活性组合物
处方组成及制备方法：同实施例11。
实施例13：奥拉西坦胶囊
原料药：按照实施例5方法制备的奥拉西坦药物活性组合物
处方组成及制备方法：同实施例11。
实施例14：奥拉西坦胶囊
原料药：按照实施例6方法制备的奥拉西坦药物活性组合物
处方组成及制备方法：同实施例11。
实施例15：奥拉西坦胶囊
原料药：按照实施例8方法制备的奥拉西坦药物活性组合物
处方组成及制备方法：同实施例11。
对比例1：奥拉西坦胶囊
原料药：按照制备例1方法制备的奥拉西坦药物活性产品
处方组成及制备方法：同实施例11。
对比例2：奥拉西坦胶囊
原料药：按照制备例2方法制备的奥拉西坦药物活性产品
处方组成及制备方法：同实施例11。
实施例16：奥拉西坦片
原料药：按照实施1方法制备的奥拉西坦药物活性组合物
处方组成：
片芯：
| 组分 | 用量 |
| 奥拉西坦药物活性组合物 | 400 g |
| 淀粉 | 40 g |
| 微晶纤维素 | 40 g |
| 交联羧甲基纤维素 | 40 g |
| 硬脂酸镁 | 3 g |
| 二氧化硅 | 5 g |
| 羟丙甲基纤维素 | 1.5 g |
制备方法：
（1） 将奥拉西坦药物活性组合物、淀粉、微晶纤维素分别过100目筛；
（2） 将淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入奥拉西坦药物活性组合物，混合均匀，加入1%羟丙甲基纤维素水溶液制软材，20目筛制粒，于50~60℃烘干，20目筛整粒，加入交联羧甲基纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅混匀；
（3） 压片，压制成0.4g/片的片剂，包装。
实施例17：奥拉西坦颗粒
原料药：按照实施1方法制备的奥拉西坦药物活性组合物
处方组成：
| 组分 | 用量 |
| 奥拉西坦药物活性组合物 | 400 g |
| 甘露醇 | 330 g |
| 阿斯帕坦 | 3.75 g |
| 日落黄 | 0.15 g |
| 粉末香精 | 0.75 g |
| 15%PVP水溶液 | 适量 |
制备方法：
(1) 将奥拉西坦药物活性组合物过80目筛，备用；
(2) 称取配方量的日落黄，溶于15%PVP水溶液中作为粘合剂，备用；
(3) 称取配方量的甘露醇、阿斯帕坦和经过步骤（1）处理的奥拉西坦药物活性组合物混合均匀，加入步骤（2）的粘合剂制软材，用20目筛制粒，沸腾干燥后，用18目筛制成干颗粒；
(4) 称取配方量的粉末香精与步骤（3）的干颗粒混合均匀，分装为0.8g/袋的颗粒剂。
实施例18：奥拉西坦口服溶液
原料药：按照实施1方法制备的奥拉西坦药物活性组合物
处方组成：
| 组分 | 用量 |
| 奥拉西坦药物活性组合物 | 400 g |
| 维生素C | 5g |
| 0.5M氢氧化钠溶液 | 适量 |
| 水蜜桃香精 | 5g |
| 羟苯丙酯 | 3g |
| 三氯蔗糖 | 50g |
| 纯化水 | 加至5000ml |
制备方法：
取纯化水3500ml，加入维生素C搅拌溶解，加入处方量的奥拉西坦药物活性组合物，搅拌溶解，加入三氯蔗糖、水蜜桃香精和羟苯丙酯，使其完全溶解，用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值为4，加纯化水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，微孔滤膜精滤，分装于口服液瓶中，规格为8%，封口，即可。
实施例19：注射用奥拉西坦
原料药：按照实施1方法制备的奥拉西坦药物活性组合物
处方组成：
| 组分 | 用量 |
| 奥拉西坦药物活性组合物 | 1000g |
| 山梨醇 | 300g |
| 5%质量浓度的氢氧化钠溶液 | 5.4ml |
| 注射用水 | 加至5000ml |
制备方法：
（1）按处方量分别称取奥拉西坦药物活性组合物和山梨醇，溶于4500ml的注射用水中，用5%质量浓度的氢氧化钠溶液约5.4ml调pH值至6.8，加注射用水值5000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，检查其澄清度、滤液主药含量、pH值，合格后，灌装于10ml的管制瓶；
（2）将步骤1中的管制瓶放入冷冻干燥机中，先预冻至-65℃，保温0.5小时后，缓慢升温至25℃，其中升温至-20℃时，所用的时间为6小时，升温至0℃时，所用的时间为10小时，升温至25℃时，所用的时间为5小时，在25℃时保温2小时，至真空度无明显变化，封胶塞，压铝盖，经检验合格后包装。
实施例20：注射用奥拉西坦
原料药：按照实施例2方法制备的奥拉西坦药物活性组合物
处方组成及制备方法：同实施例19。
实施例21：注射用奥拉西坦
原料药：按照实施例4方法制备的奥拉西坦药物活性组合物
处方组成及制备方法：同实施例19。
实施例22：注射用奥拉西坦
原料药：按照实施例7方法制备的奥拉西坦药物活性组合物
处方组成及制备方法：同实施例19。
实施例23：注射用奥拉西坦
原料药：按照实施例9方法制备的奥拉西坦药物活性组合物
处方组成及制备方法：同实施例19。
实施例24：奥拉西坦注射液
原料药：按照实施1方法制备的奥拉西坦药物活性组合物
处方组成：
| 组分 | 用量 |
| 奥拉西坦药物活性组合物 | 100g |
| 葡萄糖 | 250g |
| 活性炭 | 适量 |
| 柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液 | 调节pH至4.2 |
| 注射用水 | 加至7000ml |
制备方法：
（1）称量奥拉西坦药物活性组合物l00g，葡萄糖250g，800ml注射用水溶解于稀配罐中，控制在50~60℃，并进行搅拌，直到完全溶解于800ml注射用水中，
（2）将溶解液冷却到20℃，向上述配好的溶解液中加入活性炭脱色，再将其中的活性炭过滤除去，加入已经配制好的柠檬酸和柠檬酸钠缓冲液将该溶解液的pH值调节为4.2，再加入注射用水直到7000ml，再用0.02μm的超滤膜其进行超滤，接着在2500r/min的离心机内离心3min，去除不溶物，补充注射用水直到注射液体积达到7000ml；
（3）罐装封袋，105℃灭菌30分钟，得到奥拉西坦注射液；
（4）对产品进行封装。
实施例25：奥拉西坦注射液
原料药：按照实施例3方法制备的奥拉西坦药物活性组合物
处方组成及制备方法：同实施例24。
实施例26：奥拉西坦注射液
原料药：按照实施例4方法制备的奥拉西坦药物活性组合物
处方组成及制备方法：同实施例24。
实施例27：奥拉西坦注射液
原料药：按照实施例6方法制备的奥拉西坦药物活性组合物
处方组成及制备方法：同实施例24。
实施例28：奥拉西坦注射液
原料药：按照实施例10方法制备的奥拉西坦药物活性组合物
处方组成及制备方法：同实施例24。
本专利申请的发明人长期致力于奥拉西坦制剂的研究，为了获得质量稳定的奥拉西坦制剂，发明人进行了加速试验的稳定性研究，检测结果如表4-1、表4-2、表4-3、表4-4所示。
由表4-1数据可以看出：
从实施例11数据可以看出：实施例1奥拉西坦药物活性组合物（组分Ⅰ奥拉西坦含量为98.0%；组分Ⅱ含量≤0.3%；组分Ⅲ含量≤1.5%，且组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量≤0.5%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤1.5%）制备的奥拉西坦胶囊，在加速条件下放置6个月，杂质的变化较小，杂质总量≤2.0%，表明该奥拉西坦药物活性组合物与辅料相容性较好，制剂质量较稳定。
从实施例12数据可以看出：实施例3奥拉西坦药物活性组合物（组分Ⅰ奥拉西坦含量大于98.0%；组分Ⅱ含量≤0.3%；组分Ⅲ含量≤1.5%，且组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量≤0.5%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤1.5%的）制备的奥拉西坦胶囊，在加速条件下放置6个月，杂质的变化小，杂质总量≤1.5%，表明该奥拉西坦药物活性组合物与辅料相容性好，制剂质量稳定。
从实施例13、实施例14数据可以看出：实施例5的奥拉西坦药物活性组合物（组分Ⅰ奥拉西坦含量≥98.5%；组分Ⅱ含量≤0.1%；组分Ⅲ含量≤1.0%，且组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量≤0.3%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤1.0%）制备的奥拉西坦胶囊及实施例6的奥拉西坦药物活性组合物（组分Ⅰ奥拉西坦含量≥99.0%；组分Ⅱ含量≤0.1%；组分Ⅲ含量≤0.5%，组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量≤0.15%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤0.5%）制备的奥拉西坦胶囊，在加速条件下放置6个月，杂质的变化很小，杂质总量≤1.0%，表明该奥拉西坦药物活性组合物与辅料相容性很好，质量很稳定。
从实施例15数据可以看出：实施例8的奥拉西坦药物活性组合物（组分Ⅰ奥拉西坦含量≥99.0%；组分Ⅱ含量≤0.05%；组分Ⅲ的含量≤0.5%，且组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量≤0.10%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤0.5%）制备的奥拉西坦胶囊，在加速条件下放置6个月，杂质的变化更小，杂质总量≤0.5%，表明该奥拉西坦药物活性组合物与辅料相容性非常好，质量非常稳定。
从对比例1和对比例2数据可以看出，现有技术的奥拉西坦药物活性产品制备的奥拉西坦胶囊，在加速条件下放置6个月，杂质显著增加、含量显著降低，表明现有技术的奥拉西坦药物活性产品与辅料相容性差，质量非常不稳定。
从表4-1的数据结合表3-1、表3-2、表3-3数据可以看出：奥拉西坦药物活性组合物的稳定性影响制剂的稳定性，奥拉西坦药物活性组合物的稳定性提高，制剂的稳定性也随之提高。
由表4-2数据可以看出：
实施例1奥拉西坦药物活性组合物制备的奥拉西坦片、奥拉西坦颗粒、奥拉西坦口服液，在加速条件下放置6个月，杂质的变化较小，杂质总量≤2.0%，表明该奥拉西坦药物活性组合物与辅料相容性较好，制剂质量较稳定。
由表4-3数据可以看出：
从实施例19、实施例20数据可以看出：实施例1、实施例2的奥拉西坦药物活性组合物（组分Ⅰ奥拉西坦含量≥98.0%；组分Ⅱ含量≤0.3%；组分Ⅲ含量≤1.5%，且组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量≤0.5%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤1.5%）制备的注射用奥拉西坦，在加速条件下放置6个月，杂质的变化较小，杂质总量≤2.0%，表明该奥拉西坦药物活性组合物与辅料相容性较好，制剂质量较稳定。
从实施例21数据可以看出：实施例4的奥拉西坦药物活性组合物（组分Ⅰ奥拉西坦含量≥98.5%；组分Ⅱ含量≤0.1%；组分Ⅲ含量≤1.0%，且组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量≤0.3%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤1.0%）制备的注射用奥拉西坦，在加速条件下放置6个月，杂质的变化很小，杂质总量≤1.5%，表明该奥拉西坦药物活性组合物与辅料相容性很好，质量很稳定。
从实施例22数据可以看出：实施例7的奥拉西坦药物活性组合物（组分Ⅰ奥拉西坦含量≥99.0%；组分Ⅱ含量≤0.1%；组分Ⅲ含量≤0.5%，组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量≤0.15%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤0.5%）制备的注射用奥拉西坦，加速条件下放置6个月，杂质的变化很小，杂质总量≤1.0%，表明该奥拉西坦药物活性组合物与辅料相容性很好，质量很稳定。
从实施例23数据可以看出：实施例9的奥拉西坦药物活性组合物（组分Ⅰ奥拉西坦含量≥99.0%；组分Ⅱ含量≤0.05%；组分Ⅲ含量≤0.5%，且组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量≤0.10%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤0.5%）制备的注射用奥拉西坦，在加速条件下放置6个月，杂质的变化更小，杂质总量≤0.5%，表明该奥拉西坦药物活性组合物与辅料相容性非常好，质量非常稳定。
由表4-4数据可以看出：
从实施例24数据可以看出：实施例1奥拉西坦药物活性组合物（组分Ⅰ奥拉西坦含量为98.0%；组分Ⅱ含量≤0.3%；组分Ⅲ含量≤1.5%，且组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量≤0.5%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤1.5%）制备的奥拉西坦注射液，在加速条件下放置6个月，杂质的变化较小，杂质总量≤2.0%，表明该奥拉西坦药物活性组合物与辅料相容性较好，制剂质量较稳定。
从实施例25数据可以看出：实施例3奥拉西坦药物活性组合物（组分Ⅰ奥拉西坦含量大于98.0%；组分Ⅱ含量≤0.3%；组分Ⅲ含量≤1.5%，且组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量≤0.5%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤1.5%）制备的奥拉西坦注射液，在加速条件下放置6个月，杂质的变化较小，杂质总量≤1.5%，表明该奥拉西坦药物活性组合物与辅料相容性较好，制剂质量较稳定。
从实施例26、实施例27数据可以看出：实施例4的奥拉西坦药物活性组合物（组分Ⅰ奥拉西坦含量≥98.5%；组分Ⅱ含量≤0.1%；组分Ⅲ含量≤1.0%，且组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量≤0.3%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤1.0%）制备的奥拉西坦注射液及实施例6的奥拉西坦药物活性组合物（组分Ⅰ奥拉西坦含量≥99.0%；组分Ⅱ含量≤0.1%；组分Ⅲ含量≤0.5%，组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量≤0.15%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤0.5%）制备的奥拉西坦注射液，在加速条件下放置6个月，杂质的变化很小，杂质总量≤1.0%，表明该奥拉西坦药物活性组合物与辅料相容性很好，质量很稳定。
从实施例28数据可以看出：实施例10的奥拉西坦药物活性组合物（组分Ⅰ奥拉西坦含量≥99.0%；组分Ⅱ含量≤0.05%；组分Ⅲ含量≤0.5%，且组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量≤0.10%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤0.5%）制备的奥拉西坦注射液，在加速条件下放置6个月，杂质的变化更小，杂质总量≤0.5%，表明该奥拉西坦药物活性组合物与辅料相容性非常好，质量非常稳定。
不同剂型的药物制剂，对药物活性组合物的质量要求有一定的差异。目前，已经上市的奥拉西坦制剂有奥拉西坦胶囊、注射用奥拉西坦及奥拉西坦注射液，正在研发的奥拉西坦制剂有奥拉西坦颗粒、奥拉西坦片、奥拉西坦口服液，本发明提供的奥拉西坦药物活性组合物完全能够满足奥拉西坦制剂对药物活性组合物的质量要求，所制备的制剂安全、有效、质量可控。
从表4-1、表4-2、表4-3、表4-4数据可以看出：本发明提供的奥拉西坦药物活性组合物，组分Ⅰ奥拉西坦含量≥98.0%；组分Ⅱ含量≤0.3%；组分Ⅲ含量≤1.5%，且组分Ⅲ中4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量≤0.5%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤1.5%，与辅料相容性好，在加速条件下放置6个月，各组分均无明显变化，能够满足药品的安全有效、质量可控的特点，能够保证临床疗效及用药安全。
实施例29：奥拉西坦胶囊治疗轻中度血管性脑痴呆的临床研究
药品：实施例12制备的奥拉西坦胶囊
研究对象：①年龄>40岁，男女不限；②病程>3个月，符合《美国精神障碍诊断统计手册第4版(DSM-Ⅳ)标准和美国国立卫生院国家神经疾病和卒中研究所、国际神经科学研究协会( NINDS-AIREN)制定标准的患者；
试验设计：(1)随机对照试验，随机分为A、B两组；A组为治疗组、B组为对照组；
给药方法：治疗组应用奥拉西坦胶囊，每次800 mg，每日3次口服；对照组应用茴拉西坦，每次200 mg，每日3次口服。两组均连续服药3个月为1个疗程；
疗效评估 ①神经心理学量表检查：简易精神状态检查表( MMSE)用于判定患者的认知功能，评分范围为0～30分，以26分为痴呆划界分，得分升高表示病情改善。②采用日常生活活动量表( ADL)判定患者日常生活活动能力，评分范围20～80分，得分越高则日常生活能力越差。
疗效观察：
1、 入选的血管性痴呆患者75例，随机分为两组。治疗组42例，男23例，女19例，年龄58～75岁，平均(68.2±7.2)岁，平均受教育(10.5±4.8)年，平均病程(1.9±0.6)年。对照组33例，男21例，女12例，年龄52～74岁，平均(68. 6±9.4)岁，平均受教育(10.5±4.4)年，平均病程(1.8±0.7)年。两组在发病年龄、性别、文化程度及所患疾病等方面均具有可比性(P>0. 05)。
2、 MMSE评分，两组受试者治疗前MMSE评分差异无统学意义（P> 0.05)，治疗组治疗后，MMSE评分明显高于该组治疗前及对照组治疗后，差异具有统计学意义(P<0.01)，具体结果见表5。
3、 ADL评分 两组受试者治疗前ADL评分差异无统学意义（P> 0.05)；治疗后均低于治疗前 (P<0.01)，且治疗组治疗后ADL评分较对照组下降更为明显，具有统计学意义(P<0.01)。
以上研究结果显示，奥拉西坦能够改善患者的智力状态，控制和减轻痴呆程度， 表明奥拉西坦临床有效且安全性较高。
Claims (13)
1.一种奥拉西坦药物活性组合物，其特征在于，包含以下组分：
组分Ⅰ：奥拉西坦，含量≥98.0%；
组分Ⅱ：甘氨酸酐，含量＞0且≤0.3%；
组分Ⅲ：选自4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯、吡拉西坦中的一种或几种，组分Ⅲ含量＞0且≤1.5%，且4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量＞0且≤0.5%；
且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤1.5%。
2.根据权利要求1所述的奥拉西坦药物活性组合物，其特征在于，所述的组分Ⅰ：奥拉西坦含量≥98.5%；组分Ⅱ：甘氨酸酐含量＞0且≤0.1%；组分Ⅲ：含量＞0且≤1.0%，且4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量＞0且≤0.3%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤1.0%。
3.根据权利要求1所述的奥拉西坦药物活性组合物，其特征在于，所述的组分Ⅰ：奥拉西坦含量≥99.0%；组分Ⅱ：甘氨酸酐含量＞0且≤0.1%；组分Ⅲ：含量＞0且≤0.5%，且4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量＞0且≤0.15%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤0.5%。
4.根据权利要求1所述的奥拉西坦药物活性组合物，其特征在于，所述的组分Ⅰ：奥拉西坦含量≥99.0%；组分Ⅱ：甘氨酸酐含量＞0且≤0.05%；组分Ⅲ：含量＞0且≤0.5%，且4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量＞0且≤0.10%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ含量总和≤0.5%。
5.如权利要求3或4所述的奥拉西坦药物活性组合物，其特征在于，所述的组分Ⅲ为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。
6.一种如权利要求1至5所述的任一奥拉西坦药物活性组合物的制备方法，包括以下步骤：
A、溶解：将奥拉西坦粗品溶解于纯化水中，加入活性炭，升温，控制温度 40~50℃，搅拌脱色0.5~1.0小时，过滤，收集滤液；
B、任选的，抽提：加入一种与水不互溶的有机溶剂，搅拌0.5~1.0小时，分相，收集水相；
C、色谱分离：将步骤A中的滤液或步骤B中的水相上柱，以水为流动相，固定相为内嵌氨基极性基团硅胶，流速为10.0~40ml/min，柱温30-40℃，分段收集洗脱液，合并纯度大于95%的洗脱液；
D、纳滤浓缩：将洗脱液纳滤浓缩至体积的1/2~1/8；
E、结晶：向浓缩液中加入丙酮，析出晶体，控制温度5~10℃，搅拌养晶5~10小时，过滤，40~50℃真空干燥，得到奥拉西坦药物活性组合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤A，奥拉西坦粗品和纯化水的重量比为1:1~5。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤A，奥拉西坦粗品和活性炭的重量比为1:0.005~0.01。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤B，水不互溶的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
10.一种药物组合物，包含如权利要求1至4所述的任一奥拉西坦药物活性组合物及药学上可接受的载体，任选的，所述药物组合物还可存在其它治疗组分。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，其为口服制剂，优选胶囊、片剂、颗粒剂、口服液。
12.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，其为注射制剂，优选为冻干粉针、注射液。
13.如权利要求1至5所述的任一奥拉西坦药物活性组合物，或权利要求11至12所述的任一药物组合物，在制备治疗脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的药物中的应用。
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