CN107056778A - 吡咯并喹啉醌甜菜碱盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了吡咯并喹啉醌的甜菜碱盐及其晶型。本发明的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐具有溶解度高，稳定性好，制备工艺简单，溶剂残留量低的优点。

Description

吡咯并喹啉醌甜菜碱盐
技术领域
本发明涉及吡咯并喹啉醌的甜菜碱盐，及其晶型、制备方法和应用。
背景技术
吡咯并喹啉醌(pyrroloquinoline quinone，简称为PQQ，如式(III)所示)是一种可能的新的维生素(Nature，vol.422，2003年4月24日，832页)，其作为有用的膳食补剂、化妆品等已吸引了诸多关注。
PQQ不仅存在于细菌中，还存在于真核霉菌和酵母中，作为辅酶发挥着重要作用。另外，已经发现PQQ还有许多生理活性。例如，PQQ能够刺激微生物、植物、动物以及人体细胞快速生长；PQQ能够清除体内多余的自由基，保护机体免受氧化损伤；PQQ在神经营养和保护方面的作用，例如治疗帕金森症、老年痴呆症等；PQQ可以加快乙醛氧化成乙酸的速度来降低乙醛在体内的含量，从而有望减轻饮酒对肝脏造成的毒性损伤；口服PQQ可以有效降低血铅、脑铅、肝铅水平，且不会造成体内有益金属元素锌、铜的流失；在放射性物质造成的皮肤烧伤方面，PQQ也可以促进伤口快速愈合。
甜菜碱(三甲基甘氨酸，trimethylglycine)是一种天然生物碱，广泛存在于动物、植物和微生物体内，其生理作用是作为渗透压调节剂和甲基供体。其渗透压调节作用可保护细胞、蛋白质和酶不受环境应激的影响；作为甲基供体，可调节肝脏脂肪代谢，具有保肝、护肝作用。甜菜碱也具有抗氧化和神经保护作用，同时也是改善和治疗心血管疾病药物和保健品的重要成分。在食品行业，因其口味适中，无色，在食品和果汁中有广泛用途。由于其良好的稳定性、水溶性和保湿性，也用于化妆品等方面。
目前报道的固态形式的吡咯并喹啉醌有PQQ游离体(CN 102596952A)、PQQ钠盐(CN102471336 A)、PQQ锂盐(CN 101851234 A)、PQQ钙盐(CN 103119044 A)、PQQ胆碱盐(CN103261197 A)等。通过比较不同盐的物理性质，发现胆碱盐溶解度随着胆碱配合比的增加而提高，但是相应的会导致摄入的胆碱量过高，而且其稳定性和吸湿性较差。其他金属盐形式溶解度普遍偏低，同时也存在金属离子摄入的问题。此外，在PQQ盐形式的制备过程中，通常需要使用大量的有机溶剂，溶剂残留难以去除，而且制备工艺时间长、成本高，不利于工业生产。
发明内容
本发明提供了一种新的吡咯并喹啉醌盐，即吡咯并喹啉醌甜菜碱盐，及其晶型、制备方法和应用。
本发明的第一个方面提供了一种式(I)的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐，
其中n为0.5至3。
本发明的第二个方面提供了一种式(II)的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐的A晶型，
其XRPD图谱在2θ＝6.721、13.424、16.941、19.28、21.7、22.42、27.5、28.36处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
本发明的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。
本发明的第三个方面提供了式(I)的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)将吡咯并喹啉醌溶解于有机溶剂中，然后向其中加入甜菜碱，得到悬浮液；
(2)将所述悬浮液在25-35℃下搅拌，然后过滤，干燥，得到固体。
在优选的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐的制备方法中，所述有机溶剂为乙醇。
本发明的第四个方面提供了一种组合物，包含式(I)的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其中n为0.5至3。
本发明提供的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐及其A晶型，水中溶解度高，稳定性好，吸湿性低，优于现有的PQQ盐；制备工艺简单，溶剂残留量低；能够同时提供PQQ和甜菜碱两种营养物质，减少其他物质的摄入，有利于在药物组合物中的使用。
附图说明
图1为本发明提供的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型的XRPD图谱。
图2为本发明提供的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型五天高温稳定性的XRPD图谱。
图3为本发明提供的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型十天高温稳定性的XRPD图谱。
图4为本发明提供的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型五天高湿稳定性的XRPD图谱。
图5为本发明提供的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型十天高湿稳定性的XRPD图谱。
图6为本发明提供的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型五天光照稳定性的XRPD图谱。
图7为本发明提供的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型十天光照稳定性的XRPD图谱。
图8为现有的吡咯并喹啉醌二胆碱盐的XRPD图谱。
图9为本发明提供的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型的动态水分吸附图谱。
图10为现有的吡咯并喹啉醌二胆碱盐的动态水分吸附图谱。
图11为本发明提供的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型的TGA图谱。
具体实施方式
本发明提供了吡咯并喹啉醌的甜菜碱盐。
在本文中，“吡咯并喹啉醌”和“PQQ”具有相同含义，指代式(III)的吡咯并喹啉醌。关于PQQ的制备方法，可以参考JP 2751183B2中公开的方法。
本发明的第一个方面提供了式(I)的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐，其中n为0.5至3。即，PQQ和甜菜碱的摩尔比为1:0.5至1:3。n优选为0.6至2，更优选为0.8至2，最优选为1。在其他实施方式中，PQQ和甜菜碱的摩尔比也可以上述范围内的任意数值，诸如3:2、4:3、2:3、2:5、3:4、3:5、3:7、4:5、4:7、4:9等。
在本发明制备的PQQ甜菜碱盐中，n的数值可以通过加入的PQQ和甜菜碱的原料比例来判定。当n＝1时，所获得的PQQ甜菜碱盐具有良好的稳定性和水溶性。
本发明的第二个方面提供了一种式(II)的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐的A晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝6.721、13.424、16.941、19.28、21.7、22.42、27.5、28.36处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
式(II)的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐即为式(I)中n＝1时的特定形式。
本发明的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。
本发明的第三个方面提供了式(I)的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将吡咯并喹啉醌溶解于有机溶剂中，然后向其中加入甜菜碱，得到悬浮液；
(2)将所述悬浮液在25-35℃下搅拌，然后过滤，干燥，得到固体。
其中，所述有机溶剂能够溶解PQQ游离体。能够使用的有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等常用溶剂。并且，PQQ甜菜碱盐微溶于所述有机溶剂。在特定实施方式中，最优选的有机溶剂是乙醇。
更具体地，式(II)的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型的制备方法包括以下步骤：
(1)将吡咯并喹啉醌溶解于乙醇中，然后向其中加入大约等摩尔数的甜菜碱，得到悬浮液；
(2)将所述悬浮液在25-35℃下搅拌24小时，然后过滤，在室温下真空干燥，得到红色粉末，即为式(II)的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型。
本发明的第四个方面提供了一种组合物，包含式(I)的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其中n为0.5至3。
本发明的组合物中的PQQ甜菜碱盐可以根据本发明的第三个方面提供的制备方法制备。
以下根据实施例，并且结合附图，详细描述本发明。从下文的详细描述中，本发明的上述方面和本发明的其他方面将是明显的。本发明的范围不局限于下列实施例。
实施例1-5 吡咯并喹啉醌甜菜碱盐的制备
称取50mg PQQ游离体原料于容器中，加入5mL乙醇，然后按照表1中的量分别加入甜菜碱(均为分析纯)，形成悬浮液。控制温度25-35℃，搅拌24小时，过滤，室温下真空干燥得到红色粉末。称量计算其收率，结果在表1中示出。
表1 吡咯并喹啉醌甜菜碱盐的制备
实施例 甜菜碱(mg) 式(I)中的n 收率
1 18 1 81％
2 9 0.5 79％
3 15 0.8 78％
4 39 2 79％
5 54 3 80％
实施例6 通过XRPD表征吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型
X射线粉末衍射(XRPD)图谱的测量，使用Rigaku UltimaIV型号组合式多功能X射线衍射仪进行，具体采集信息如下：Cu阳极(40kV，40mA)、扫描速度20°/分钟、扫描范围(2θ范围)3～45°、扫描步长0.02、狭缝宽度0.01。采用载玻片直接在测试板压制对样品进行处理。
测定根据实施例1所述方法制备的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型的XRPD图谱，在2θ＝6.721、13.424、16.941、19.28、21.7、22.42、27.5、28.36处有衍射峰，如图1所示。其中2θ值误差范围为±0.2。经检测，2θ值误差范围也可以为±0.15。
本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型所显示衍射峰的详尽情况。X射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的XRPD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
实施例7 吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型的高温稳定性考察
取适量吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型样品置于60℃烘箱内，5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图2和图3所示)，以考察样品对温度的晶型稳定性。结果显示，吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型在高温条件下稳定。
实施例8 吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型的高湿稳定性考察
取适量吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型样品置于92.5％湿度条件下，5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图4和图5所示)，以考察样品对湿度的晶型稳定性。结果显示，吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型在高湿条件下稳定。
实施例9 吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型的光照稳定性考察
取适量吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型样品置于4500lux光照强度下，5天和10天后将样品取出进行XPRD测试(如图6和图7所示)，以考察样品对光照的晶型稳定性。结果显示，吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型在光照条件下稳定。
比较例1吡咯并喹啉醌的稳定性考察
将根据中国发明专利CN 102596952A获得的原料PQQ分别置于60℃烘箱内、92.5％湿度条件下和4500lux光照强度下，进行5天和10天稳定性检测。经XRPD测定，原料PQQ在上述条件下都发生转晶现象。
比较例2吡咯并喹啉醌胆碱盐的稳定性考察
根据中国发明专利CN 103261197A，制备的PQQ的1.4胆碱盐、2胆碱盐和3胆碱盐。将PQQ二胆碱盐和PQQ三胆碱盐分别置于60℃烘箱内、92.5％湿度条件下和4500lux光照强度下，进行5天稳定性检测。
结果发现，PQQ二胆碱盐在高温和光照条件下都发生了晶型的转变，同时在高湿条件下PQQ二胆碱盐已经吸水变成溶液状。其XRPD结果在图8中示出。
而PQQ三胆碱盐在室温条件下(25℃，约50％湿度)放置一段时间就变成黏胶状固体，证明其同样存在吸湿性差的问题。
实施例10吡咯并喹啉醌甜菜碱盐和PQQ二胆碱盐的吸湿性比较
使用英国SMS公司的动态水分吸附仪(Intrinsic DVS)，分别检测实施例1制备的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型和比较例2制备的PQQ二胆碱盐的动态水分吸附图谱。得到的动态水分吸附图谱分别在在附图图9和图10中示出。
结果可见，PQQ二胆碱盐的吸湿性很强，在仓库环境(湿度45％)下吸湿有7.4％；而相同条件下甜菜碱盐的吸湿只有1.1％。众所周知，吸湿性强的样品，在混合样品过程中，会有聚结团聚的现象，影响混合的均匀性。
实施例11 吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型的溶解度评价
将实施例1制备的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型、比较例1的原料PQQ、比较例2制备的PQQ 1.4胆碱盐、以及根据CN 102471336A制备的PQQ二钠盐分别配制为30℃下的饱和水溶液，使用安捷伦cary60紫外分光光度计测量450nm的吸光度，通过紫外可见吸收光谱测定吡咯并喹啉醌的溶解度。其结果在表2中示出。
表2 不同的吡咯并喹啉醌盐的溶解度比较
PQQ盐 溶解度(mmol/L) 相对比
PQQ甜菜碱盐A晶型 14.50 1.50
PQQ游离体 1.41 0.15
PQQ 1.4胆碱盐 9.68 1.00
PQQ二钠盐 10.00 1.03
结果表明，本发明提供的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型溶解度较好，优于现有的PQQ固态形式。
实施例12 吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型的TGA检测
使用美国TA公司的Q500热分析仪，在标准状况下测试实施例1的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型的TGA图谱。测试条件为升温速度10℃/分钟，温度范围30℃到350℃。得到的TGA图谱如附图11所示。
结果表明，本发明的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型中溶剂乙醇的残留量为0.09％。
综上所述，吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型在高温、高湿及光照条件下都能够保持稳定，优于现有的PQQ游离体和其他PQQ盐。稳定的晶型在药物制剂的生产过程中具有优势。由于吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型具有的稳定性，其在各种固态剂型的药物加工过程中能够保持稳定，能够确定最终获得的药物中的药物活性成分的晶型，能够确保已知的生物利用度，不会发生因为晶型转变而带来的药效差异。
实施例13 吡咯并喹啉醌甜菜碱盐对CCl4致小鼠急性肝损伤模型血清中ALT和AST和肝匀浆中SOD、GSH-Px和MDA的影响
雄性昆明种小鼠48只，体重18-22g，随机分成4组，分别为空白对照组、CCl4模型组、PQQ二钠盐组，PQQ甜菜碱盐组，每组12只。空白照组和模型组灌胃蒸馏水，PQQ二钠盐组(3mg/kg，以PQQ计)和PQQ甜菜碱盐组(3mg/kg，以PQQ计，所使用的PQQ甜菜碱盐为根据实施例1所述方法制备的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型)分别灌胃给药，每天一次，连续给药7天。
第7天灌胃给药后1h，CCl4模型组、PQQ二钠盐组和PQQ甜菜碱盐组小鼠分别腹腔注射0.25％CCl4花生油(10mL/kg)1次，造成急性肝损伤模型；空白对照组小鼠腹腔注射花生油(10mL/kg)1次。24h眼眶取血后处死动物。小鼠眼眶取血0.5-1mL，静置离心分离血清，采用生化试剂盒测定血清中ALT和AST水平。处死动物取肝脏，制备肝匀浆，采用生化试剂盒测定肝匀浆中超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力，以及丙二醛(MDA)含量。结果在表3中示出。
表3 CCl4致小鼠急性肝损伤模型血清中ALT和AST和肝匀浆中SOD、GSH-Px和MDA(Mean±SD)
*:P<0.05，**:P<0.01，与空白对照组相比；
Δ:P<0.05，ΔΔ:P<0.01，与模型组相比。
由表3可见，小鼠腹腔注射CCl4花生油溶液24h后，血清中ALT和AST水平升高，肝脏匀浆中SOD和GSH-Px活力降低、MDA含量增加(P值均<0.01)。与模型组小鼠相比，PQQ甜菜碱盐组小鼠血清中ALT和AST水平降低，肝匀浆中SOD和GSH-Px活力增加、MDA含量降低(P值均<0.01)；而且PQQ甜菜碱盐对ALT、GSH-Px和MDA的改善作用优于PQQ二钠盐。该结果表明，PQQ甜菜碱盐对CCl4致小鼠急性肝损伤有明显改善作用。
实施例14吡咯并喹啉醌甜菜碱盐对东莨菪碱致记忆障碍模型小鼠学习记忆的影响
昆明种小鼠50只，体重18-22g，随机分成5组，分别为空白对照组、模型组、PQQ甜菜碱盐低剂量组(1.5mg/kg)、PQQ甜菜碱盐高剂量组(3mg/kg)和阳性对照组(多奈哌齐，3mg/kg)，每组10只。其中，所使用的PQQ甜菜碱盐为根据实施例1所述方法制备的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型。
空白对照组和模型组分别灌胃蒸馏水，PQQ甜菜碱盐低剂量组、高剂量组和阳性对照组分别灌胃给药，每天一次。给药第5天开始进行学习记忆训练，共进行5天；模型组、PQQ甜菜碱盐低剂量组、高剂量组和阳性对照组分别在训练前20min腹腔注射东莨菪碱2mg/kg造成记忆障碍模型，空白对照组注射相应体积的生理盐水。Morris水迷宫实验共5天，前4天为定位航行实验，观察和记录实验动物寻找并爬上平台所需的时间，检测小鼠学习获得能力。第5天进行空间搜索实验，撤去平台，记录动物第1次经过原平台位置的时间(潜伏期)、穿越原平台位置的次数，检测动物空间记忆能力。以潜伏期和穿越平台次数作为评价指标，检测药物对痴呆模型小鼠学习记忆的改善作用。
定位航行实验结果如表4所示。各组实验动物找到平台时间(潜伏期)均随着训练进行而逐渐缩短。与空白对照组相比，模型组从第3天开始潜伏期明显延长(P<0.01)。小鼠给予PQQ甜菜碱盐后，由东莨菪碱造成的空间学习记忆障碍得到改善，潜伏期明显缩短，与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。
表4 吡咯并喹啉醌甜菜碱盐对东莨菪碱致记忆障碍小鼠记忆训练期爬平台所需时间(潜伏期)的影响(Mean±SD)
*:P<0.05，**:P<0.01，与空白对照组相比；
Δ:P<0.05，ΔΔ:P<0.01，与模型组相比。
空间搜索实验结果如表5所示。与空白对照组相比，模型组动物经过平台位置时间(潜伏期)明显延长，穿越平台次数明显减少，差异有统计学意义(P<0.01)。给药PQQ甜菜碱盐组动物潜伏期缩短，穿越平台次数增加，与模型组相比差异有统计学意义(P<0.05)。
表5 吡咯并喹啉醌甜菜碱盐对东莨菪碱致记忆障碍小鼠经过原平台时间(潜伏期)和穿越原平台次数的影响(Mean±SD)
*:P<0.05，**:P<0.01，与空白对照组相比；
Δ:P<0.05，ΔΔ:P<0.01，与模型组相比。
综合上述动物实验的结果表明，本发明的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐能够同时提供PPQ和甜菜碱两种有益物质；甜菜碱与PQQ成盐后，对PQQ的功能起到协同增效的作用。
实施例15吡咯并喹啉醌甜菜碱盐组合物胶囊剂的制备
处方：PQQ甜菜碱盐 20mg
粉状纤维素 100mg
微粉硅胶 2mg
工艺：取PQQ盐，粉碎，过100目筛；加入微粉硅胶混合均匀，再加入粉状纤维素混合均匀，装入4号胶囊中即得。
实施例16吡咯并喹啉醌甜菜碱盐组合物胶囊剂的制备
处方：PQQ甜菜碱盐 20mg
辅酶Q10 100mg
微晶纤维素 50mg
倍他环糊精 100mg
微粉硅胶 2mg
工艺：取PQQ盐，辅酶Q10、倍他环糊精与微晶纤维素共同置于球磨机中研磨粉碎。取出研磨的粉体，加入微粉硅胶混合均匀，装入2号胶囊中即得。
实施例17吡咯并喹啉醌甜菜碱盐组合物片剂的制备
处方：PQQ甜菜碱盐 20mg
微晶纤维素 60mg
可压性淀粉 60mg
磷酸氢钙 50mg
羧甲基淀粉钠 10mg
2％羟丙甲基纤维素 适量
微粉硅胶 2mg
硬脂酸镁 1mg
工艺：取PQQ盐，微晶纤维素、可压性淀粉、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠分别粉碎过筛；上述粉体混合后加入2％羟丙甲基纤维素适量制软材；过20目筛制湿颗粒，置于50℃干燥；整粒后加入微粉硅胶和硬脂酸镁总混，采用直径8mm冲压片。
实施例18吡咯并喹啉醌甜菜碱盐组合物软胶囊剂的制备
内容物处方：PQQ甜菜碱盐 20mg
玉米油 200mg
维生素E 10mg
维生素C棕榈酸酯 0.1mg
胶皮处方：明胶 2份
甘油 1份
山梨醇 0.5份
纯水 1.5份
二氧化钛 0.04份
工艺：(1)将甘油、山梨醇和纯水注入溶胶罐中，70℃加热搅拌，再加入明胶化胶；将二氧化钛置于胶体磨中分散，必要时加入色素，然后加入胶液；搅拌均匀后真空脱泡。(2)称取内容物各物质，共同置于球磨机中研磨。(3)将上述所得经胶丸机压制、定型，制备软胶囊。
在实施例15-18中，所使用的PQQ甜菜碱盐包括但不限于根据实施例1所述方法制备的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型。
本领域的技术人员应当明了，尽管为了举例说明的目的，本文描述了本发明的具体实施方式，但可以对其进行各种修改而不偏离本发明的精神和范围。因此，本发明的具体实施方式和实施例不应当视为限制本发明的范围。本发明仅受所附权利要求的限制。本申请中引用的所有文献均完整地并入本文作为参考。

Claims (7)

1.一种式(I)的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐，
其中n为0.5至3。
2.如权利要求1所述的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐，其中n为1。
3.一种式(II)的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐的A晶型，
其XRPD图谱在2θ＝6.721、13.424、16.941、19.28、21.7、22.42、27.5、28.36处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
4.如权利要求3所述的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐A晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。
5.如权利要求1所述的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)将吡咯并喹啉醌溶解于有机溶剂中，然后向其中加入甜菜碱，得到悬浮液；
(2)将所述悬浮液在25-35℃下搅拌，然后过滤，干燥，得到固体。
6.如权利要求5所述的制备方法，其中
所述有机溶剂为乙醇。
7.一种组合物，包含如权利要求1所述的吡咯并喹啉醌甜菜碱盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
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