CN101912407B

CN101912407B - 一种减肥降脂组合物

Info

Publication number: CN101912407B
Application number: CN2010102405555A
Authority: CN
Inventors: 王令充; 孙永
Original assignee: Nanjing University of Chinese Medicine
Current assignee: Nanjing University of Chinese Medicine
Priority date: 2010-07-30
Filing date: 2010-07-30
Publication date: 2012-02-29
Anticipated expiration: 2030-07-30
Also published as: CN101912407A

Abstract

本发明公开了一种减肥降脂组合物，该组合物由20～50份姜黄素和50～80份壳聚糖组成，在这基础上还可添加10～30份的羟基柠檬酸、L-苹果酸或酒石酸肉碱中的一种或几种。实验结果表明，本发明提供的减肥降脂组合物，配比科学合理，壳聚糖能有效将姜黄素固载，从而可增加姜黄素的水溶性，且实验结果表明姜黄素和壳聚糖组合物的化学稳定性好，生物利用度高，并且通过实验结果表明，姜黄素和壳聚糖配伍后，起到了协同增效的作用，减肥降脂的功效得到明显提高，因此可以开发成新的减肥降脂药物或保健食品。

Description

一种减肥降脂组合物

技术领域

本发明涉及一种药物，具体涉及一种减肥降脂组合物及其应用。

背景技术

姜黄素是从姜科植物姜黄中提取的一种色素，也存在其它姜科植物中。现代研究发现姜黄素可以抑制炎症反应、抗氧化、抗类风湿的作用。美国VITY维他命杂志报道：“姜黄素的主要药理作用有抗氧化、抗炎、抗凝、降脂、抗动脉粥样硬化、抗衰老消除自由基及抑制肿瘤生长等。2006年11月，美国《关节炎与风湿病》期刊一篇文章指出，姜黄素可以防止关节肿大、关节炎，对心血管疾病、癌症等有效，并且医学研究表明，姜黄素具有降血脂、利胆、抗氧化等作用。姜黄素可以影响体内脂质代谢，Rao等发现用0.1％姜黄素及胆固醇的饲料喂养大鼠，姜黄素可显著降低血清和肝脏中的胆固醇。但是研究发现姜黄素的水溶性较差，在37℃pH为6.8的磷酸盐缓冲液中，姜黄素的溶解度0.28μg/ml，且极易被水解，约50％的姜黄素在1小时内被水解，由于姜黄素在肠液中溶解度极低且易水解，并且易被肠道内的酶和细菌代谢，因此极少数的姜黄素进入血液循环，因此姜黄素的生物利用度很低，姜黄素的水溶性和稳定性差，大大限制了其的应用，因此研究开发出水溶性好，性质稳定，生物利用度高的姜黄素制剂具有重要意义。

壳聚糖(chitosan)是由自然界广泛存在的几丁质(chitin)经过脱乙酰作用得到的，化学名称为聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖，自1859年，法国人Rouget首先得到壳聚糖后，这种天然高分子的生物官能性和相容性、血液相容性、安全性、微生物降解性等优良性能被各行各业广泛关注，在医药、食品、化工、生化和生物医学工程等诸多领域的应用研究取得了重大进展。研究表明壳聚糖具有降血脂、抗菌、降血糖、抗氧化作用，并能干扰机体对脂肪的吸收，促进摄入的脂肪排出体外。壳聚糖能被生物体内的溶菌酶降解生成天然的代谢物，具有无毒、能被生物体完全吸收的特点。

肥胖病是指体内脂肪细胞数目增多或体积增大，脂肪堆积过多，使体重超过标准体重的20％以上的病理状态。随着工业化的发展，饮食结构的变化、生活条件的改善，超重和肥胖人群的数量在世界范围内迅速增长，并呈低龄化趋势，成为全球性严重影响健康的流行病。据不完全统计，全世界肥胖症正在以每5年翻一番的惊人速度增长，而2004年发布的《中国居民营养与健康现状》调查结果显示：我国超重人群有两亿人，肥胖人群有6000万人，肥胖超重上升39％，肥胖上升97％，依次估计我国目前约有8000万肥胖患者。肥胖不单是形体变化的体征，它还能增加相关疾病如高血压、动脉硬化、脑血管意外、脂代谢异常、2型糖尿病、痛风、睡眠呼吸暂停、胆囊炎、胆石症、关节炎以及某些癌症的发病率和死亡率，大约80％的肥胖成人有一种、40％有两种以上上述的病态表现同时存在，国外前瞻性研究的结果说明BMI与总死亡率之间是“J”形曲线。肥胖已成为仅次于吸烟之后的第2个可以预防的致死危险因素，与艾滋病、吸毒、酗酒并列为世界性四大医学社会问题，因此，防治肥胖是病刻不容缓的。

目前临床上对肥胖的治疗除针灸外，主要还有行为疗法、饮食疗法、运动疗法、药物疗法和外科疗法，方法虽然多，但行为、饮食及运动疗法，患者一般难以坚持，药物治疗费用昂贵，外科手术有一定风险，且上述方法均易反弹。

发明内容：

发明目的：本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种水溶性好，性质稳定，生物利用度高，减肥效果好的姜黄素和壳聚糖组合物，本发明另一个目的是提供该姜黄素和壳聚糖组合物在防治肥胖高脂症中的应用。

技术方案：为了实现以上目的，本发明所采取的技术方案为：

一种减肥降脂组合物，它是由下列重量份数的原料制成：姜黄素20～50份、壳聚糖50～80份。

作为优选方案，以上所述的一种减肥降脂组合物，它是由下列重量份数的原料制成：姜黄素30～40份的、壳聚糖60～70份。

作为另一方案，一种减肥降脂组合物，它是由下列重量份数的原料制成：姜黄素20～50份的、壳聚糖50～80份，羟基柠檬酸、L-苹果酸或酒石酸肉碱中的一种或几种10～30份。

作为优选方案，以上所述的一种减肥降脂组合物，它是由下列重量份数的原料制成：姜黄素20～50份的、壳聚糖50～80份，羟基柠檬酸10份、L-苹果酸10份、酒石酸肉碱2份。

作为另一优选方案，以上所述的一种减肥降脂组合物，它是由下列重量份数的原料制成：姜黄素20～50份的、壳聚糖50～80份，羟基柠檬酸10份、L-苹果酸10份。其中羟基柠檬酸、L-苹果酸和酒石酸肉碱研究表明均具有较好的减肥降脂功效，本发明在姜黄素和壳聚糖的基础上添加优选比例的羟基柠檬酸、L-苹果酸或酒石酸肉碱，实验结果表明，各组分之间配比后能够起到协同增效的作用，减肥降脂作用更强，且不易反弹。

作为另一优选方案，以上所述的一种减肥降脂组合物，它是由下列重量份数的原料制成：姜黄素20～50份的、壳聚糖50～80份，羟基柠檬酸10份。

作为优选方案，以上所述的一种减肥降脂组合物，所述的壳聚糖分子量为100～600kDa，脱乙酰度为80～95％。

作为优选方案，以上所述的一种减肥降脂组合物，所述的姜黄素为含有80～100％姜黄素的提取物。

本发明提供所述的一种减肥降脂组合物的制备方法为，按比例取姜黄素、壳聚糖、羟基柠檬酸、L-苹果酸、酒石酸肉碱，常温下搅拌混合均匀，即可。

本发明提供的减肥降脂组合物在制备减肥降脂药物中的应用。

本发明提供的减肥降脂组合物，可以将各组合物和药学上可接受的载体制备成颗粒剂、胶囊剂、片剂剂型药物。

将本发明提供的减肥降脂组合物制成片剂时，把各组合物和乳糖或玉米淀粉，需要时加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，整粒，然后压片制成片剂。

本发明提供的减肥降脂组合物制成胶囊剂时把组合物和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，然后装胶囊制成胶囊剂。

本发明提供的减肥降脂组合物制成颗粒剂时，把一种减肥降脂组合物和稀释剂乳糖或玉米淀粉、环糊精混合均匀，过筛、整粒，干燥，制成颗粒剂。

本发明提供的减肥降脂组合物在制备减肥降脂保健品或食品添加剂中的应用。

有益效果：本发明提供的减肥降脂组合物具有以下优点：

本发明提供的减肥降脂组合物，经过处方筛选，优选出的姜黄素和壳聚糖配比科学合理，壳聚糖能有效将姜黄素固载，从而可增加姜黄素的水溶性，且实验结果表明姜黄素和壳聚糖组合物的热力学及动力学稳定性好，生物利用度高，并且通过实验结果表明，姜黄素和壳聚糖配伍后，起到了协同增效的作用，减肥降脂的功效得到明显提高。

具体实施方式：

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1一种减肥降脂组合物及其制备

1、一种减肥降脂组合物，它是由下列重量份数的原料制成：姜黄素50g、壳聚糖80g，其中壳聚糖分子量为100kDa，脱乙酰度为90％。

取以上组合物1g溶于1％的盐酸水溶液100ml，然后磁力搅拌30～40分钟，0.2微米孔径滤膜滤过即得组合物溶液，保藏3个月后，颜色澄明，无沉淀，并经高效液相色谱测定溶液中姜黄素含量0.38g(C-18反相柱，乙腈∶4％冰醋酸＝48∶52为流动相，检测波长为430nm)，稳定性良好。

2、一种减肥降脂组合物的制备：取壳聚糖80g，搅拌下缓慢加入姜黄素50g，加入乳糖50g，加入润滑剂硬脂酸镁8g，混合均匀，整粒，然后压片制成片剂。

实施例2一种减肥降脂组合物及其制备

1、一种减肥降脂组合物，它是由下列重量份数的原料制成：姜黄素20g、壳聚糖50g，其中壳聚糖分子量为600kDa，脱乙酰度为92％。

取以上组合物1g溶于1％的盐酸水溶液100ml，然后磁力搅拌30～40分钟，0.2微米孔径滤膜滤过即得组合物溶液，保藏3个月后，颜色澄明，无沉淀，并经高效液相色谱测定溶液中姜黄素含量0.27g(C-18反相柱，乙腈∶4％冰醋酸＝48∶52为流动相，检测波长为430nm)，稳定性良好。

2、一种减肥降脂组合物的制备：取壳聚糖50g，搅拌下缓慢加入姜黄素20g，加入载体乳糖20g或玉米淀粉20g混合均匀，整粒，然后装胶囊制成胶囊剂。

实施例3一种减肥降脂组合物及其制备

1、一种减肥降脂组合物，它是由下列重量份数的原料制成：姜黄素40g、壳聚糖70g、羟基柠檬酸10g、L-苹果酸10g、酒石酸肉碱2g，其中壳聚糖分子量为600kDa，脱乙酰度为90％。

取以上组合物1g溶于1％的盐酸水溶液100ml，然后磁力搅拌30～40分钟，0.2微米孔径滤膜滤过即得组合物溶液，保藏3个月后，颜色澄明，无沉淀，并经高效液相色谱测定溶液中姜黄素含量0.35g(C-18反相柱，乙腈∶4％冰醋酸＝48∶52为流动相，检测波长为430nm)，稳定性良好。

2、一种减肥降脂组合物的制备：取壳聚糖70g，搅拌下缓慢加入姜黄素40g、羟基柠檬酸10g、L-苹果酸10g、酒石酸肉碱2g，加入玉米淀粉20g、环糊精20g，混合均匀，过40目筛、整粒，干燥，制成颗粒剂。

实施例4一种减肥降脂组合物及其制备

1、一种减肥降脂组合物，它是由下列重量份数的原料制成：姜黄素50g、壳聚糖80g、羟基柠檬酸15g、酒石酸肉碱15g，其中壳聚糖分子量为400kDa，脱乙酰度为90％。

取以上组合物1g溶于1％的盐酸水溶液100ml，然后磁力搅拌30～40分钟，0.2微米孔径滤膜滤过即得组合物溶液，保藏3个月后，颜色澄明，无沉淀，并经高效液相色谱测定溶液中姜黄素含量0.31g(C-18反相柱，乙腈∶4％冰醋酸＝48∶52为流动相，检测波长为430nm)，稳定性良好。

2、一种减肥降脂组合物的制备：取壳聚糖80g，搅拌下缓慢加入姜黄素50g、羟基柠檬酸15g、酒石酸肉碱15g，加入乳糖40g，加入润滑剂硬脂酸镁10g，混合均匀，整粒，然后压片制成片剂。

实施例5一种减肥降脂组合物及其制备

1、一种减肥降脂组合物，它是由下列重量份数的原料制成：姜黄素20g、壳聚糖50g、羟基柠檬酸10g，其中壳聚糖分子量为500kDa，脱乙酰度为85％。

2、一种减肥降脂组合物的制备：取壳聚糖50g，搅拌下缓慢加入姜黄素20g、羟基柠檬酸10g，加入载体玉米淀粉30g混合均匀，整粒，然后装胶囊制成胶囊剂。实施例6减肥药理实验

1、实验方法：

(1)实验动物：

生长3个月的雄性Wistar大鼠，体重约220±10g，总数50只，由上海实验动物中心提供，饲养于本校SPF级动物实验中心(温度25±2℃，相对湿度为50％)。

(2)实验材料：

壳聚糖：医用级，Dd＞85％，Mw.30～60kDa，浙江奥星生物技术有限公司；

姜黄素：原料药，含量＞95％，购自与山西浩翔生物科技有限公司；

组合物：实施例1和实施例3制备的壳聚糖和姜黄素，混合均匀使用。

(3)分组及处理方法：

实验动物用高脂饲料喂养(配方：标准全价鼠饲料60％、猪油12％、蔗糖5％、奶粉5％、花生5％、鸡蛋10％、麻油1％、食盐2％。由苏州双狮实验动物科技有限公司按我们提供的配方加工)，按体重随机分为5组，每组10只。

空白组：灌胃等容生理盐水，连续9周；

壳聚糖组：400mg/kg/day，连续灌胃9周；

姜黄素组：400mg/kg/day，连续灌胃9周；

组合物低剂量组1(实施例1)：400mg/kg/day，连续灌胃9周；

组合物高剂量组1(实施例1)：800mg/kg/day，连续灌胃9周；

组合物低剂量组3(实施例3)：400mg/kg/day，连续灌胃9周；

组合物高剂量组3(实施例3)：800mg/kg/day，连续灌胃9周；

(4)观察指标及检测方法：

准确称量大鼠的初始体重，分装入笼，每笼1只，保证水和食物的充分供给，测量每周食物和水的摄取量，同时测量每周体重增量。

第1周及第9周定时眼眶取血0.5ml，立即于2500rpm冷冻离心2min，全自动生化分析仪检测血清中的总固醇、高密度蛋白及甘油三酯含量(试剂盒，创烨生物有限公司)。

第9周实验结束前1天，把大鼠放入代谢笼中，收集24小时动物的排泄粪便，测量粪便总重及含水量，取定量的干燥样粪便，索氏抽提法测量粪便中的脂肪含量。

2、实验结果：具体实验结果如表1-1至表1-3所示：

表1-1受试动物每周的摄食、饮水和体重增加变化

注：同列数据相比，a、b标注不同表示有显著性差别(p＜0.05)，相同则无显著性差别。

表1-2血脂水平变化

表1-3脂肪排泄的状况

分组	排粪量(g/天)	粪体重比(％)	粪脂量(g)	粪脂体重比(％)
					空白组	10.7±1.8^a	1.7±0.8^a	0.32±0.12^a	0.090±0.022^a
壳聚糖	11.2±1.6^a	1.9±0.1^a	0.60±0.20^b	0.121±0.020^b
					姜黄素	9.8±3.0^a	1.7±0.7^a	0.45±0.19^a	0.100±0.005^a
组合物低1	10.3±2.9^a	1.9±0.4^a	0.62±0.17^b	0.124±0.021^b
					组合物高1	11.3±2.0^a	2.2±0.4^b	0.66±0.17^b	0.126±0.020^b
组合物低3	10.4±2.7^a	1.9±0.3^a	0.64±0.13^b	0.125±0.023^b
					组合物高3	11.5±2.1^a	2.1±0.8^b	0.68±0.15^b	0.127±0.028^b

由以上表1-1实验结果表明，同空白组老鼠相比，在饮水量和摄食量相当条件下，壳聚糖和姜黄素具有抑制大鼠体重增加的倾向，但效果不明显，而两组合物高、低浓度组能够明显抑制老鼠的体重增加，组合物的体重增加抑制在第三周时就已经表现的很明显，并且随时间延长，效应相应的增强且组合物抑制大鼠体重增加具有显著的量效关系，高剂量效果更好。在整个实验过程中，大鼠的血脂水平都维持在正常的范围内，由表1-2实验结果表明，其中组合物组能更显著的降低甘油三酯和高密度脂蛋白的作用。由表1-3实验结果表明，壳聚糖和两组合物能够促进大鼠的排便，其中壳聚糖在生物体内具有较强的吸附脂肪的功能，促进脂肪的排泄，从而起到较好的减肥效果。整个实验过程中无老鼠死亡，从行为和体态观察各实验组动物无明显的药物服用不良反应。从以上实验结果看出本发明提供的姜黄素和壳聚糖，或者姜黄素、壳聚糖、羟基柠檬酸、L-苹果酸和酒石酸肉碱科学配比后，可以起到协同增效的作用，减肥降脂的作用更强，说明各组分配比后生物利用度更高，功效增强。

实施例7减肥效应实验

1、实验方法

(1)实验动物：

刚断乳的雄性SD大鼠100只，由上海实验动物中心提供，饲养于本校SPF级动物实验中心(温度25±2℃，相对湿度为50％)。

(2)食源性肥胖大鼠造模方法：

10只为标准全价鼠饲料喂养，90只用高脂饲料喂养，喂养3个月后，以体重超过正常饲料喂养老鼠体重平均值的20％为肥胖标准，造模成功49只，成功率为54.4％。高脂饲料配方：标准全价鼠饲料60％、猪油12％、蔗糖5％、奶粉5％、花生5％、鸡蛋10％、麻油1％、食盐2％。

(3)实验材料：

壳聚糖：医用级，Dd＞85％，Mw：20～60kDa，浙江奥星生物技术有限公司；

姜黄素：原料药，含量＞90％，购自与山西浩翔生物科技有限公司；

组合物：按实施例2和实施例4配比制得。

(4)分组及处理方法：肥胖大鼠按体重随机5组，每组9只。

空白组：模型对照大鼠，灌胃等溶剂生理盐水，连续4周；

壳聚糖组：400mg/kg/day，灌胃治疗4周；

姜黄素组：400mg/kg/day，灌胃治疗4周；

组合物低剂量组2(实施例2)：400mg/kg/day，灌胃治疗4周；

组合物低剂量组2(实施例2)：800mg/kg/day，灌胃治疗4周；

组合物低剂量组4(实施例4)：400mg/kg/day，灌胃治疗4周；

组合物低剂量组4(实施例4)：800mg/kg/day，灌胃治疗4周；

(5)观察指标及检测方法

以电子秤称量治疗前后体重(g)。

实验结束前一天，对大鼠眼眶取血2ml，立即于2500rpm冷冻离心2min，全自动生化分析仪检测血清中的总固醇、高密度蛋白及甘油三酯含量(试剂盒，创烨生物有限公司)；同时用高效液相色谱检测血清中游离脂肪酸的含量(α-溴代苯乙酮酯化后进样；ODS色谱柱，254nm紫外检测；流动相为甲醇∶乙腈∶水＝82∶9∶9)。

实验结束后处死大鼠，取肩胛下项后脂肪(棕色脂肪)称重；取肾周腹壁脂肪和附睾脂肪(白色脂肪)，以两者之和代表内脏脂肪量。

2、实验结果：具体实验结果如表2-1至表2-3所示：

表2-1实验各组体重相关参数比较

注：同列数据相比，a、b、c标注不同表示有显著性差别(p＜0.05)，相同则无显著性差别。

表2-2实验各组不同部位脂肪量比较

组别	内脏脂肪(g)	脂体比(％)	项后脂肪(g)	项后脂体比(‰)
					空白组	17.60±1.77^a	2.82±0.23^a	0.52±0.01^a	9.30±0.31^a
壳聚糖	12.27±1.22^b	2.16±0.21^b	0.51±0.04^a	9.44±0.90^a
					姜黄素	11.92±0.98^b	2.14±0.15^b	0.49±0.06^a	9.32±1.07^a
组合物低2	11.42±1.31^b	2.11±0.12^b	0.48±0.04^a	9.16±0.80^a
					组合物高2	10.68±2.08^b	1.91±0.31^b	0.36±0.02^b	5.88±0.31^b
组合物低4	10.88±1.31^b	2.05±0.10^b	0.43±0.04^a	9.01±0.21^a
					组合物高4	9.76±2.10^b	1.87±0.30^b	0.30±0.02^b	5.08±0.20^c

表2-3实验各组血脂及游离脂肪酸比较(mmol/l)

组别	总固醇	甘油三酯	高密度脂蛋白	游离脂肪酸
					空白组	4.82±0.07^a	1.59±0.04^a	1.46±0.07^a	1.58±0.16^a
壳聚糖	4.30±0.07^b	1.43±0.06^b	1.50±0.04^a	0.90±0.09^b
					姜黄素	4.33±0.09^b	1.38±0.01^b	1.56±0.03^a	0.89±0.20^b
组合物低2	4.21±0.04^b	1.29±0.04^c	1.52±0.05^a	0.83±0.09^b
					组合物高2	4.16±0.07^c	1.20±0.01^c	1.50±0.04^a	0.70±0.08^c
组合物低4	4.18±0.03^b	1.27±0.02^c	1.50±0.05^a	0.80±0.08^b
					组合物高4	4.01±0.05^c	1.16±0.01^c	1.48±0.03^a	0.68±0.06^c

由以上表2-1实验结果表明，给药4周后，姜黄素、组合物2和组合物4各剂量组体重较模型组有显著性减轻(p＜0.05)，壳聚糖组也有一定的体重减轻现象，但和模型组相比不明显，组合物各剂量组要优于壳聚糖和姜黄素，并且呈现一定的量效关系，高剂量效果最好，表明姜黄素和壳聚糖配伍后，两者起到了协同增效的作用，而不是两者量的简单相加。

由表2-2实验结果表明，从内脏脂肪含量指标上观察，可以看到各实验组同模型组相比具有明显的降低，组合物2和组合物4具有明显的降脂作用，效果优于单个的壳聚糖和姜黄素，其优劣顺序为组合物高剂量＞组合物低剂量＞姜黄素＞壳聚糖。从项后脂肪含量指标观察，同空白组相比组合物高明显有效(p＜0.05)、低剂量组显示一定的降脂作用，进一步表明姜黄素和壳聚糖配比后，或者姜黄素、壳聚糖、羟基柠檬酸和酒石酸肉碱配比后，降脂作用迅速，效果更强。

由表2-3实验结果表明，各实验药物均能明显降低大鼠血清中总固醇、甘油三酯和游离脂肪酸的含量(同空白组比，p＜0.05)，且组合物高、低剂量的效果同其他组比较有明显的差别，说明组合物高、低剂量效果优于单个姜黄素或壳聚糖(p＜0.05)。该实验结果进一步表明，本发明提供的姜黄素、壳聚糖、羟基柠檬酸和酒石酸肉碱等配比后，各组份能够协同增效发挥更好的减肥降脂作用。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种组合物在制备减肥降脂药物中的应用，其特征在于，组合物是由下列重量份数的原料制成：姜黄素20～50份、壳聚糖50～80份，羟基柠檬酸、L-苹果酸或酒石酸肉碱中的一种或几种共10～30份。

2.一种组合物在制备减肥降脂保健品或食品添加剂中的应用，其特征在于，组合物是由下列重量份数的原料制成：姜黄素20～50份、壳聚糖50～80份，羟基柠檬酸、L-苹果酸或酒石酸肉碱中的一种或几种共10～30份。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的壳聚糖分子量为100～600kDa，脱乙酰度为80～95％。