CN103261197A - 溶解性高的吡咯并喹啉醌盐及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供在水或有机溶剂中的溶解性高的吡咯并喹啉醌盐及其制造方法。根据本发明，提供由吡咯并喹啉醌离子和具有羟基的铵盐构成的在水或有机溶剂中的溶解性高的吡咯并喹啉醌铵盐及其制造方法。

Description

溶解性高的吡咯并喹啉醌盐及其制造方法
关联申请的参照
本申请享受在先的日本专利申请特愿2010-263548（申请日：2010年11月26日）的优先权，其全部公开内容通过引用作为本说明书的一部分。
技术领域
本发明涉及溶解性高的吡咯并喹啉醌盐及其制造方法。
背景技术
吡咯并喹啉醌（以下，简单称为“PQQ”）提案有可能为新的维生素（例如，参照非专利文献1），在健康辅助食品、化妆品等中作为有用的物质受到关注。PQQ不限于存在细菌中，也存在于真核生物的霉、酵母中，作为辅酶起到重要的作用。此外，针对PQQ直到近年来，知道了细胞的增值促进作用、抗白内障作用、肝脏疾病预防治疗作用、创伤治愈作用、抗过敏作用、逆转录酶阻碍作用和乙二醛酶I阻碍作用-抗癌作用等很多的生理活性。
PQQ通过如下方法而得到，即向色谱供给通过有机化学合成法（非专利文献2）或发酵法（专利文献1）等方法得到的产物，浓缩流出液中的PQQ成分，加入有机溶剂，通过晶析进行结晶化（专利文献2），作为碱金属盐而得到。该PQQ的碱金属盐作为水溶性物质被已知，但是实质上溶解性低，并且游离体的溶解性更低。此外，在醇中的溶解性低于水。碱金属盐通过氢键和离子键存在分子间的相互作用（非专利文献3），因此溶解性低。因此难以制作高浓度的水溶液，更难以提供有机溶剂溶液。
另一方面，水溶液、乙醇溶液是在食品、医药品领域中最常使用的，因此谋求以高浓度容易溶解、不析出的状态。此外，在进行分离精制时，溶解性低，为了溶解需要大量的溶剂（特别是水），需要大型的装置，此外，具有废液量多等的弊端。另外，为了蒸发水需要大量的热，燃料费增大，因此谋求在蒸汽压高的溶剂中的溶解性。由此，谋求溶解性提高的PQQ。
此外，PQQ具有醌结构，其醌结构部分容易还原（非专利文献4），关于还原型的PQQ，其功能被关注（非专利文献5）。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：专利第2751183号公报
专利文献2：特公平7-113024号公报
非专利文献
非专利文献1：nature，vol422，24April，2003，p832
非专利文献2：JACS，103卷，5599～5600页（1981）
非专利文献3：JACS，111卷，6822～6828页（1989）
非专利文献4：Bull.Chem.Soc.Jpn.59卷，1911～1914页（1986）
非专利文献5：J.Agric.Food Chem.，57卷，450～456页（2009）
发明内容
本发明的目的在于提供一种在水、有机溶剂中的溶解性高的吡咯并喹啉醌的盐及其制造方法。
本发明人通过由吡咯并喹啉醌离子和铵离子形成盐，发现能够调制在水或有机溶剂中的溶解性高的吡咯并喹啉醌盐。本发明人还确认了能够调制与得到的氧化型吡咯并喹啉醌的铵盐对应的还原型吡咯并喹啉醌的铵盐。本发明基于上述见解。
即，根据本发明，提供以下发明。
[1]下述式（1）所示的氧化型吡咯并喹啉醌铵盐。
Figure BDA00003242258700031
（上述式中，R1为碳原子数1～4的羟基烷基，R2和R3分别表示碳原子数1～4的羟基烷基或烷基，R4表示氢或碳原子数1～4的羟基烷基或烷基，n为1～3。）
[2]式（2）所示的还原型吡咯并喹啉醌铵盐。
（上述式中，R1表示碳原子数1～4的羟基烷基，R2和R3分别表示碳原子数1～4的羟基烷基或烷基，R4表示氢或碳原子数1～4的羟基烷基或烷基，n为1～3。）
[3]如[1]所述的氧化型吡咯并喹啉醌铵盐，R1表示羟乙基，R2、R3和R4表示甲基。
[4]如[2]所述的还原型吡咯并喹啉醌铵盐，R1表示羟乙基，R2、R3和R4表示甲基。
[5]一种含有[1]或[3]所述的氧化型吡咯并喹啉醌铵盐和还原剂的组合物。
[6]如[5]所述的组合物，还原剂相对于氧化型吡咯并喹啉醌铵盐的重量比为0.01～100的范围。
[7]一种含有[1]或[3]所述的氧化型吡咯并喹啉醌铵盐和[2]或[4]所述的还原型吡咯并喹啉醌铵盐的组合物。
[8]一种含有氧化型或还原型吡咯并喹啉醌或其碱金属盐并含有铵盐的组合物。
[9]如[8]所述的组合物，铵盐为胆碱盐，胆碱盐相对于氧化型或还原型吡咯并喹啉醌或其碱金属盐的重量比为0.01～2000的范围。
[10]一种吡咯并喹啉醌铵盐的制造方法，其特征在于：用于制造[1]所述的式（1）所示的氧化型吡咯并喹啉醌铵盐或[2]所述的式（2）所示的还原型吡咯并喹啉醌铵盐，该制造方法包括将氧化型或还原型吡咯并喹啉醌的碱金属盐设置成酸性条件，此后在酸性条件下将其与铵氢氧化物混合的工序。
[11]如[10]所述的制造方法，铵氢氧化物为氢氧化胆碱，制得的盐为氧化型或还原型的吡咯并喹啉醌的胆碱盐。
根据本发明，能够提供吡咯并喹啉醌的溶解性高的盐。由此，能够提供高PQQ浓度的水溶液或醇溶液，例如能够提供对医药品、食品和饲料中的使用有效的、均匀的高浓度溶液。此外，根据本发明，能够提供吡咯并喹啉醌的胆碱盐。由此，能够与PQQ同时摄取作为营养成分重要的具有肝脏、脂质的代谢、神经功能的改善的功能的胆碱成分。
具体实施方式
本发明提供的盐为具有羟基的铵和吡咯并喹啉醌的盐。通过形成铵和吡咯并喹啉醌的盐，能够大幅度改善吡咯并喹啉醌的溶解性。吡咯并喹啉醌通常是指具有醌结构的下式（5）的氧化型吡咯并喹啉醌（游离体），但是也能够制作具有醌结构被还原的羟基喹啉结构的下式（6）的还原型吡咯并喹啉醌（游离体）。
Figure BDA00003242258700041
Figure BDA00003242258700051
本说明书中没有特别限定，“吡咯并喹啉醌”（PQQ）是指氧化型吡咯并喹啉醌（氧化型PQQ），根据本发明，能够提供氧化型吡咯并喹啉醌的盐和还原型吡咯并喹啉醌的盐。
更具体而言，根据本发明，能够提供上述式（1）所示的氧化型吡咯并喹啉醌离子和铵离子的摩尔比为1:1～1:3的范围的氧化型吡咯并喹啉醌铵盐以及上述式（2）所示的还原型吡咯并喹啉醌离子和铵离子的摩尔比为1:1～1:3的范围的还原型吡咯并喹啉醌铵盐。式（1）和式（2）中，“-nH”是指氧化型或还原型吡咯并喹啉醌为对应于铵离子的个数的价数的氧化型或还原型吡咯并喹啉醌离子。式（1）所示的氧化型吡咯并喹啉醌离子和铵离子的摩尔比优选为1:1.4～1:3（n=1.4～3）、更优选为1:1.9～1:3（n=1.9～3）、特别优选为1:2～1:3（n=2～3）、最优选为1:2.4～1:3（n=2.4～3）的范围。式（2）所示的还原型吡咯并喹啉醌离子和铵离子的摩尔比优选为1:1.4～1:3（n=1.4～3）、更优选为1:1.9～1:3（n=1.9～3）、特别优选为1:2～1:3（n=2～3）、最优选为1:2.4～1:3（n=2.4～3）的范围。
作为羟基烷基，例如能够举出羟乙基、羟丙基、羟丁基等。
作为本发明的盐更优选的盐，可以举出上述式（1）所示的氧化型吡咯并喹啉醌离子与R1为2-羟乙基、R2、R3和R4为甲基的三甲基羟乙基铵离子（胆碱离子）的摩尔比为1:1～1:3的范围的氧化型吡咯并喹啉醌胆碱盐和上述式（2）所示的还原型吡咯并喹啉醌离子和胆碱离子的摩尔比为1:1～1:3的范围的还原型吡咯并喹啉醌胆碱盐。上述氧化型吡咯并喹啉醌胆碱盐和还原型吡咯并喹啉醌胆碱盐分别由下述式（3）和式（4）所示。
Figure BDA00003242258700061
（上述式中，n为1～3）。
（上述式中，n为1～3）。
式（3）和式（4）中，“-nH”是指氧化型或还原型吡咯并喹啉醌为对应于胆碱离子的个数的价数的氧化型或还原型的吡咯并喹啉醌离子。此外，式（3）所示的氧化型吡咯并喹啉醌离子和胆碱离子的摩尔比优选为1:1.4～1:3（n=1.4～3）、更优选为1:1.9～1:3（n=1.9～3）、特别优选为1:2～1:3（n=2～3）、最优选为1:2.4～1:3（n=2.4～3）的范围。式（4）所示的还原型吡咯并喹啉醌离子和胆碱离子的摩尔比优选为1:1.4～1:3（n=1.4～3）、更优选为1:1.9～1:3（n=1.9～3）、特别优选为1:2～1:3（n=2～3）、最优选为1:2.4～1:3（n=2.4～3）的范围。
本说明书中，“烷基”是指直链状、分枝状或环状的烷基。作为碳原子数1～4的烷基，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
本发明的PQQ铵盐，能够通过PQQ的游离体或碱金属盐与铵反应而制造。在反应时，通过控制摩尔比或pH，能够控制铵的加成数。
所使用的PQQ可以是游离体、作为碱金属盐的钠、钾、锂、铯、铷的盐，可以单独或混合。更优选为钠、锂的盐，特别优选最容易得到的钠盐。作为羧酸的盐，单、二、三的交换都可以，特别优选二钠盐。这些原料能够通过有机化学合成法和发酵法等制造。原料中使用的PQQ盐可以为结晶也可以为非晶质。另外，可以含有杂质。
所使用的铵，为具有羟基的季铵盐、具有羟基的叔胺的铵盐。具有羟基的铵盐的具体例子，可以举出三甲基羟基乙基铵盐（胆碱盐）、三甲基羟基丙基铵盐、三甲基羟基丁基铵盐、三乙基羟基乙基铵盐、三乙基羟基丙基铵盐、二（羟基乙基）二甲基铵盐、二（羟基丙基）二甲基铵盐、三（羟基乙基）甲基铵盐、三（羟基丙基）甲基铵盐、三羟基乙基铵盐、三羟基丙基铵盐、二甲基（羟基乙基）铵盐、二甲基（羟基丙基）铵盐、二羟基乙基甲基铵盐、二羟基丙基甲基铵盐等。
所使用的铵盐，能够使用铵氢氧化物、铵碳酸酯、铵氯化物、铵溴化物、铵碘化物等，更优选铵氢氧化物。
在水溶液中制造PQQ铵盐的情况下，水溶液的pH为2～10即可。相对于PQQ为2个铵盐的情况下，pH为2～5，相对于PQQ为3个铵盐的情况下，在其以上（pH5以上）的pH得到的情况多。通过pH值能够得到不是整数比而是不定比组成的盐。即，本发明的盐的组成（摩尔比）不需要为整数比，能够作为不定比的物质得到。该pH为基准，还存在在共存的盐等的影响下得到的物质发生变化的情况。
反应可以在水中也可以在有机溶剂中进行。反应温度没有特别限定，在-20℃～140℃，优选在-10℃～90℃容易进行。反应所需要的时间根据混合速度、搅拌、温度、浓度等变化，优选在10分钟～7天进行。通过进行反应，在水、醇中的溶解性提高。作为其以外的方法，使用离子交换树脂，也能够从PQQ碱金属盐交换为PQQ铵盐。
通过将作为原料容易得到的PQQ碱金属盐设置成pH1前后的强酸条件，作为游离体使其析出，过滤后，与铵氢氧化物反应也能够制造。相对于PQQ游离体，能够以1～3倍的摩尔比混合铵氢氧化物。
作为调整pH的方法，能够加入酸、碱。可以使用无机、有机的任一种。在水或有机溶剂中形成的铵盐可以通过干燥、浓缩、温度降低、弱溶剂添加、盐析、pH变化而得到。用于使铵盐溶解的溶剂，能够使用水、甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇、甘油、丙二醇、甲氧基乙醇、甲氧基丙醇、二甲基亚砜、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基吡咯烷酮等的极性溶剂。更优选即使混入毒性也很低的水、乙醇、甲醇、异丙醇。降低在其中的溶解度的操作，具体来说可以进行冷却、浓缩、弱溶剂添加、盐析。弱溶剂需要根据使用的溶剂改变，可以使用己烷、二乙醚、环己烷。
本发明中即使残留碱金属也没有特别的问题。本发明的铵盐可以是铵盐和碱金属盐的混合盐。PQQ铵盐，铵的加成数越多，溶解性提高效果越好。
针对容易得到、毒性低、安全性高的PQQ胆碱盐的优选具体制造方法进行说明。使PQQ碱金属盐成为游离体后，将其制造成胆碱盐的方法，不需要特别的装置，能够容易进行。使PQQ的碱金属盐溶解在水中。pH优选为3～13，更优选为5～12。为了调整pH可以加入碱性溶液进行调整。温度可以是0～140℃，在该溶液中加入酸，pH为1.8以下时，析出固体的PQQ游离体。通过过滤、离心分离等的方法进行分离。
通过使游离体在水或有机溶剂中与氢氧化胆碱反应，能够制造PQQ胆碱盐。反应时间没有特别限定，可以在5分钟～1周左右进行。规模小的情况下以短时间完成，大的情况下需要长时间。此时，可以在-20℃～140℃的范围的温度下使用，优选为0℃～80℃的范围。反应的液体通过干固或者再结晶能够得到胆碱盐固体。本发明不一定必须是固体。再结晶的溶剂可以在水或溶剂中进行。得到的固体可以在常压、减压下干燥。
作为胆碱离子源，能够使用氯化胆碱、溴化胆碱、碘化胆碱、碳酸胆碱、碳酸氢胆碱、氢氧化胆碱、乙酸胆碱、酒石酸胆碱、乳酸胆碱、磷酸胆碱等。反应时优选氢氧化胆碱，其他情况下优选氯化胆碱。
本发明的胆碱盐可以不分离使用。本发明中可以混合PQQ的游离体或碱金属盐与胆碱盐而使用，这种情况下，优选以重量比计、胆碱盐相对于PQQ1的比例为0.01～2000，更优选为0.01～100。
即，根据本发明，能够提供含有氧化型或还原型的吡咯并喹啉醌的游离体或其碱金属盐并含有铵盐的组合物。该组合物中，铵盐相对于氧化型或还原型的吡咯并喹啉醌的游离体或其碱金属盐的重量比为0.01～2000的范围，优选为0.01～100的范围。上述组合物中，铵盐为胆碱盐的情况下，可以设置成胆碱盐相对于氧化型或还原型的吡咯并喹啉醌的游离体或其碱金属盐的重量比为0.01～2000的范围，优选为0.01～100的范围。
如上所述，根据本发明，能够提供氧化型PQQ铵盐以及还原型PQQ铵盐。本发明的还原型PQQ的铵盐，能够通过在形成氧化型PQQ的铵盐之后进行还原反应而容易得到。或者，也可以通过没有溶解的还原型PQQ游离体或碱金属盐与铵离子反应而得到。还原型PQQ比氧化型PQQ的溶解度低、容易析出。使还原型PQQ的游离体或碱金属盐与铵离子反应而得到的还原型PQQ的铵盐的调制，可以按照上述氧化型PQQ的铵盐的调制顺序进行。
还原反应可以为催化剂还原、试剂还原的任一个，没有特别限定。可以选择贵金属催化剂、雷尼（Raney）催化剂等条件进行反应。试剂还原剂可以使用抗坏血酸、半胱氨酸、硼氢化物、NADPH、亚硫酸氢盐、肼等通常的物质。更优选生物体毒性低的抗坏血酸、半胱氨酸、NADPH。这些物质可以单独使用，也可以作为混合物使用。为了制作该还原体，也可以混合胆碱盐和还原剂而提供。以重量比计，相对于PQQ胆碱盐1，优选使用0.01～100的还原剂，更优选为0.1～100。还原体具有高的自由基消去能，对产生活性氧的障碍的对策有效。
即，根据本发明，能够提供含有氧化型PQQ铵盐和还原剂的组合物。该组合物中，还原剂相对于氧化型PQQ铵盐的重量比为0.01～100的范围，优选为0.1～100的范围。上述组合物中，氧化型PQQ铵盐为氧化型PQQ胆碱盐的情况下，还原剂相对于该胆碱盐的重量比为0.01～100的范围，优选为0.1～100的范围。
根据还原剂相对于氧化型PQQ铵盐的添加量，在组合物中氧化型PQQ的盐和还原型PQQ的盐混合存在。此外，通过混合还原型PQQ和氧化型PQQ，或者通过还原型PQQ由氧化剂或者空气中的氧等被氧化，氧化型PQQ的盐和还原型PQQ的盐在组合物中混合存在。这样的组合物也构成本发明的一个方面。即，根据本发明，能够提供含有本发明的氧化型PQQ的铵盐和本发明的还原型PQQ的铵盐的组合物。作为本发明的更具体的实施方式，能够提供含有本发明的氧化型PQQ的胆碱盐和本发明的还原型PQQ的胆碱盐的组合物。
本发明的PQQ铵盐在水或有机溶剂中具有高的溶解性，因此考虑在各种工业中进行利用，例如，可以作为医药或功能性食品的有效成分。即，能够以皮肤外用剂、注射剂、口服剂、栓剂等的形态或者日常食用的饮食物、营养补充食物、各种医院食物等的形态进行提供。此外，作为调制时使用的添加剂，作为液剂可以举出水、果糖、葡萄糖等的糖类、花生油、大豆油、橄榄油等的油类、聚乙二醇、聚丙二醇等的二醇类。作为片剂、胶囊剂、颗粒剂等的固形剂的赋形剂，可以举出乳糖、蔗糖、甘露糖醇等的糖类，作为润滑剂可以举出高岭土、滑石、硬脂酸镁等，作为崩解剂可以举出淀粉、藻酸钠，作为结合剂可以举出聚乙烯醇、纤维素、明胶等，作为表面活性剂可以举出脂肪酸酯等，作为增塑剂可以举出甘油等，但是不限于这些。根据需要也可以加入溶解促进剂、填充剂等。
本发明的PQQ铵盐可以单独使用，也可以与其他原材料组合使用。作为能够组合的原材料，可以举出维生素B、维生素C和维生素E等的维生素类、氨基酸类、虾青素、α-胡罗卜素、β-胡萝卜素等的类胡萝卜素类、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸等的ω3脂肪酸类、二十碳四烯酸等的ω6脂肪酸类等，但是不限于这些。
实施例
以下，根据实施例和比较例，详细说明本发明，但本发明不限于这些例子。
使用的试剂没有特别限定的，使用和光制造。紫外可视吸收的分析使用HITACHI制造的U-2000spectrometer。
（HPLC分析）
在岛津制作所制造的高速液体色谱LC-20A上设置柱：YMC-PackODS-TMS（5μm）150×4.6mm I.D.，利用100mM CH3COOH/100mMCH3COONH4（30/70，pH5.1）在260nm检测洗脱液。
（离子色谱分析）
在DIONEX制造的离子色谱DX-120上安装CS12A柱，使用关东化学制造的DIONEX用阳离子分析用洗脱液CS12A。
（NMR分析）
使用JEOL制造的500MHz NMR、JNM-ECA500谱仪。（DMSO-d6：2.529ppm基准）、13C-NMR下（DMSO-d6：39.5ppm基准）。
实施例1：PQQ二钠盐的合成和PQQ单胆碱盐的调制
PQQ二钠盐的合成
基于专利第2692167号公报的实施例1，培养脱氮生丝微菌属（Hyphomicrobium denitrificans）DSM1869，对得到的培养液进行离心分离，除去菌体，得到含有PQQ的培养上清液。该菌株能够从DSM（Deutsche Sammlung von Microorganismen（German Collection ofMicroorganisms and Cell Cultrues））得到。
在Sephadex G-10（Pharmacia制造）柱中通过该培养上清液，使PQQ吸附，利用NaCl水溶液洗提，向得到的pH7.5的PQQ水溶液中再加入NaCl，使其浓度为60g/L，进行冷却，得到固体。将得到的固体溶解在水中，通过高速液体色谱的UV吸收得到的PQQ纯度为99.0%以上。将该固体溶解在离子交换水中，准备800g含有PQQ10g/L的溶液。加入盐酸，使得pH为3.5之后，在其中添加200mL乙醇。此时，析出红色固体。在室温下搅拌5小时，之后在5℃下静置24小时，析出固体。通过连续离心分离回收固体，在50℃下减压干燥，得到PQQ二钠盐。
游离体生成
将上述得到的二钠盐2g加入198g水中，用NaOH调节为pH9。在该液中搅拌加入将和光纯药制造的浓盐酸稀释50%而得到的液体7.7g，使pH为0.9。搅拌30分钟，之后过滤所析出的固体，用水、异丙醇清洗，再在50℃减压干燥一晚。回收的PQQ游离体为红色结晶，重量为1.6g。生成的PQQ的游离体在重DMSO下室温测定1H,13C-NMR。其结果，利用1H-NMR在7.21,8.60ppm，利用13C-NMR在113.5,124.5,126.4,127.6,129.2,134.3,136.3,146.8,148.7,160.9,164.9,168.7,173.3,178.0ppm显示化学位移。
PQQ单胆碱盐的调制
使用上述得到的PQQ游离体。在水中悬浮0.62g游离体。向其中加入东京化成制造的氢氧化胆碱（48～50%）水溶液1.39g。成为均匀的溶液，pH为9.4。向其中加入氯化胆碱10g，没有析出。向其中加入盐酸，pH4以下，有固体析出，最终pH为3.5。将其冷却到4℃，1小时后离心分离得到固体。利用异丙醇将其清洗3次，减压干燥一晚。得到红色粉末0.64g。
将该固体0.15g溶解在重DMSO0.8g中，使用JEOL制造的500MHzNMR、JNM-ECA500谱仪，室温测定1H、13C-NMR。其结果，利用1H-NMR为3.15,3.44（t）,3.87（d）,7.15,8.64ppm,（DMSO-d6：2.529ppm基准）、利用13C-NMR为53.3,55.3,67.1,114.0,123.0,126.0,127.8,130.8,137.6,144.6,146.6,147.9,161.5,165.7,167.0,173.5,179.9ppm（DMSO-d6：39.5ppm基准）。1H-NMR的结果表示来自胆碱的3.15,3.44,3.87ppm和来自PQQ的7.15,8.64ppm。从该积分比可知胆碱和PQQ的摩尔比以1:1存在。
13C-NMR中胆碱的碳为53.3,55.3,67.1ppm，除此以外在与实施例1的PQQ游离体大致相同的化学位移上显示峰，从该结果确认得到的红色粉末为PQQ单胆碱盐。
实施例2：PQQ1.4胆碱盐的调制
使用与实施例1相同的PQQ的游离体。在异丙醇100ml中悬浮游离体0.47g。在其中加入东京化成制造的氢氧化胆碱（48～50%）水溶液0.98g。随着反应进行变为溶液。将其加入300ml茄形烧瓶中，使用蒸发器除去溶剂，用己烷清洗，干燥，得到固体0.97g。得到的固体为在乙醇中可溶的固体，PQQ和胆碱的比为约1.4。即，PQQ和胆碱的摩尔比为约1:1.4，为不定比的PQQ胆碱盐。
实施例3：PQQ二胆碱盐的调制
将与实施例1同样的PQQ的游离体1.20g悬浮在100ml水中。向其中加入东京化成制造的氢氧化胆碱（48～50%）水溶液约1.8g，30分钟后使pH为3.2。将其加入300ml茄形烧瓶中，使用蒸发器除去溶剂。将得到的固体溶解在乙醇和异丙醇混合溶剂中，加入己烷，析出固体。使用倾析法除去上清液，得到固体。减压干燥该固体，得到2g固体。将其稀释到0.025mM，测定紫外可视谱（220～700nm），结果为与氧化型钠盐相同的谱。PQQ的结构被维持。从LC分析和离子色谱分析可知PQQ和胆碱的摩尔比为1:1.9，为PQQ二胆碱盐。
该胆碱盐的重DMSO溶剂中1H-NMR的结果显示来自胆碱的3.15,3.44,3.88ppm和来自PQQ的6.59,8.21ppm。积分比与上述的比一致。
实施例4：PQQ2.4胆碱盐的调制
使用与实施例1同样的PQQ的游离体。将1.16g游离体悬浮在25ml水中。向其中加入东京化成制造的氢氧化胆碱（48～50%）水溶液约2.1g，其后加入盐酸，30分钟后使pH为7.5。将其加入300ml茄形烧瓶中，使用蒸发器除去溶剂，加入乙醇和己烷，析出固体。使用倾析法除去上清液，得到固体。减压干燥该固体，得到2.3g固体。将该固体溶解在乙腈、异丙醇、二甲亚砜中。从LC分析和离子色谱分析可知PQQ和胆碱的摩尔比为1:2.4，为不定比的PQQ胆碱盐。
该胆碱盐的重DMSO溶剂中1H-NMR的结果显示来自胆碱的3.20,3.51,3.90ppm和来自PQQ的6.82,8.38ppm。积分比与上述的比一致。
实施例5：PQQ三胆碱盐的调制
使用与实施例1同样的PQQ的游离体。将0.34g游离体悬浮在25ml水中。向其中加入东京化成制造的氢氧化胆碱（48～50%）水溶液约0.75g，使pH为9。搅拌一晚后，将其加入300ml茄形烧瓶中，使用蒸发器除去溶剂。用己烷清洗，得到固体。减压干燥该固体，得到0.67g固体。从LC分析和离子色谱分析可知PQQ和胆碱的摩尔比为1:3，为PQQ三胆碱盐。
该胆碱盐的重DMSO溶剂中1H-NMR的结果显示来自胆碱的3.15,3.44,3.87ppm和来自PQQ的6.60,8.22ppm。积分比与上述的比一致。
实施例6～15以及比较例1和2
溶解性试验
PQQ二钠使用实施例1所述的方法的物质。PQQ单胆碱盐使用实施例1的胆碱盐，PQQ1.4胆碱盐使用实施例2的胆碱盐，PQQ二胆碱盐使用实施例3的胆碱盐，PQQ2.4胆碱盐使用实施例4，PQQ三胆碱盐使用实施例5的胆碱盐。
将这些盐在室温23～28℃下溶解使之饱和，将其利用pH7.5的磷酸缓冲液稀释20倍或400倍，紫外可视吸收的分析使用HITACHI制造的U-2000spectrometer，在450nm的吸光度（0-2的范围）下测定吡咯喹啉的溶解性。
[表1]
PQQ胆碱盐 溶剂 相对比 mmol/L
比较例1 PQQ二钠 水 1 7.99
比较例2 PQQ二钠 乙醇 0.03 0.23
实施例6 PQQ单胆碱 水 0.24 1.94
实施例7 PQQ单胆碱 乙醇 0.06 0.52
实施例8 PQQ1.4胆碱 水 1.01 8.06
实施例9 PQQ1.4胆碱 乙醇 5.56 44.42
实施例10 PQQ二胆碱 水 11.8 94
实施例11 PQQ二胆碱 乙醇 13.9 111
实施例12 PQQ2.4胆碱 水 21.5以上 171以上
实施例13 PQQ2.4胆碱 乙醇 21.5以上 171以上
实施例14 PQQ三胆碱 水 21.5以上 171以上
实施例15 PQQ三胆碱 乙醇 21.5以上 171以上
如此，随着胆碱相对于PQQ的比增加，PQQ胆碱盐在水和乙醇中的溶解性上升。另外，特别是，PQQ和胆碱的摩尔比在1:1.9～1:3的情况下，胆碱盐的溶解性高，与钠盐相比较能够以10倍以上溶解在水或乙醇中。乙醇中钠盐几乎不溶解，但是通过成为胆碱盐能够与水同样溶解。
实施例16～18和比较例3：混合试验
相对于PQQ二钠盐0.1g，加入规定量的氯化胆碱。在其中加入8ml乙醇，测定上清液的450nm下的吸光度。以不加氯化胆碱的比较例3为基准，计算PQQ的溶解量，将结果表示在以下的表2中。
[表2]
PQQ二钠（g） 氯化胆碱（g） 溶解量
比较例3 0.1 0 1
实施例16 0.1 0.01 1.4
实施例17 0.1 0.1 3.9
实施例18 0.1 0.2 5.8
通过混合氯化胆碱，能够提高在醇中的溶解度，为有效的组合物。
实施例19：还原体的制作
将实施例3中生成的PQQ二胆碱与0.5mM的水溶液和抗坏血酸10mM的水溶液在2ml容器中等量混合。用水将其稀释10倍，测定紫外可视谱（220～700nm）。新的峰出现在300nm附近，可知进行了Bull.Chem,Soc.Jpn.59卷、1911-1914页（1986）所示的还原反应。转化率在70℃15小时为100%，在室温20小时为63%。如此，能够从PQQ二胆碱盐制作对应的胆碱盐的还原体。
实施例20：PQQ三乙醇胺盐的调制
在20ml水中悬浮实施例1中制作的PQQ游离体0.47g。一边用pH计观察一边向其中加入和光制的三乙醇胺，使pH为3.7。随着反应进行成为溶液，将其搅拌一晚。将得到的溶液加入300ml茄形烧瓶中，使用蒸发器除去溶剂，用异丙醇清洗，减压干燥，得到固体0.79g。从LC分析和离子色谱分析的结果可知，形成三乙醇胺相对于PQQ为1:2的摩尔比的盐。

Claims (11)

1.一种式（1）所示的氧化型吡咯并喹啉醌铵盐，
Figure FDA00003242258600011
所述式中，R1为碳原子数1～4的羟基烷基，R2和R3分别表示碳原子数1～4的羟基烷基或烷基，R4表示氢或碳原子数1～4的羟基烷基或烷基，n为1～3。
2.一种式（2）所示的还原型吡咯并喹啉醌铵盐，
Figure FDA00003242258600012
所述式中，R1表示碳原子数1～4的羟基烷基，R2和R3分别表示碳原子数1～4的羟基烷基或烷基，R4表示氢或碳原子数1～4的羟基烷基或烷基，n为1～3。
3.如权利要求1所述的氧化型吡咯并喹啉醌铵盐，其特征在于：
R1表示羟乙基，R2、R3和R4表示甲基。
4.如权利要求2所述的还原型吡咯并喹啉醌铵盐，其特征在于：
R1表示羟乙基，R2、R3和R4表示甲基。
5.一种含有权利要求1或3所述的氧化型吡咯并喹啉醌铵盐和还原剂的组合物。
6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于：
还原剂相对于氧化型吡咯并喹啉醌铵盐的重量比为0.01～100的范围。
7.一种含有权利要求1或3所述的氧化型吡咯并喹啉醌铵盐和权利要求2或4所述的还原型吡咯并喹啉醌铵盐的组合物。
8.一种含有式（5）所示的氧化型吡咯并喹啉醌或式（6）所示的还原型吡咯并喹啉醌或其碱金属盐并含有铵盐的组合物
Figure FDA00003242258600021
9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于：
铵盐为胆碱盐，胆碱盐相对于氧化型或还原型吡咯并喹啉醌或其碱金属盐的重量比为0.01～2000的范围。
10.一种吡咯并喹啉醌铵盐的制造方法，其特征在于：
用于制造权利要求1所述的式（1）所示的氧化型吡咯并喹啉醌铵盐或权利要求2所述的式（2）所示的还原型吡咯并喹啉醌铵盐，该制造方法包括将式（5）所示的氧化型吡咯并喹啉醌的碱金属盐或式（6）所示的还原型吡咯并喹啉醌的碱金属盐设置成酸性条件，此后在酸性条件下将其与铵氢氧化物混合的工序
Figure FDA00003242258600031
Figure FDA00003242258600032
11.如权利要求10所述的制造方法，其特征在于：
铵氢氧化物为氢氧化胆碱，制得的盐为氧化型或还原型的吡咯并喹啉醌的胆碱盐。
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