CN101723930B - 一类莽草酸类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类莽草酸类化合物及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及一类具有下述结构通式的莽草酸类化合物，其中各取代基的定义见说明书。本发明的莽草酸类化合物可用于制备抗肿瘤和/或抗结核的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型莽草酸类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
莽草酸(shikimic acid)：化学名为[3R-(3α，4α，β)]-3，4，5-三羟基-1-环己烯-1-羧酸，为中草药木兰科八角属多种植物果实中含有的药效成分。近年来，因其抗菌抗肿瘤作用，对心血管系统的作用而受到广泛关注(邱米等，莽草酸的研究综述，广西林业科学，2009，38，(1)，45-47)。
莽草酸具有碳环糖(carbasugars)的核心结构——多官能团的环己烯结构。目前已知多种天然产物含有该核心结构，如cyathiformines A-D和Pericosines A-E等系列化合物。具有这种特征结构的化合物往往具有多种生物活性，如Pericosine A具有明显的抑制表皮生长因子受体(EGFR)、人拓朴异构酶II的作用，而且体内活性测试表明Pericosine A具有一定的抗肿瘤作用(Yamada，T.等；Numata，A.Org.Biomol.Chem.2007，5，3979-3986)。
莽草酸途径(Shikimate Pathway)是存在于藻类、细菌、真菌和高等植物中的一条重要代谢途径(Paul M.Dewick Medicinal Natural Products：ABiosynthetic Approach，3rd Edition.pp137-186)，在该途径中莽草酸在酶的作用下可以转化为对氨基苯甲酸、没食子酸等，它还是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等3种必需芳香氨基酸的共同前体。而哺乳类动物不具有莽草酸途径，自身不能合成芳香族氨基酸，必须通过食物摄取。该特性使得莽草酸途径有可能成为抗菌药物的靶点，尤其是抗结核药物的靶点(Senta M Kapnick & YingZhang，Expert Opin.Drug Discov，(2008)，3(5)，565-577)。目前针对该途径的抑制剂只有(6S)-6-氟莽草酸等少数几种，而且也没有上市药物。因此设计新型的、具有独特生物活性的莽草酸衍生物具有重要的意义，可以为新型的抗肿瘤药物、抗菌(抗结核)药物奠定基础。
莽草酸本身存在极性大，口服不易吸收，无法通过血脑屏障等缺点，限制了其作为药物的应用。人们常将其改造为三乙酰莽草酸(种兆忠等，三乙酰莽草酸对局灶性脑缺血后脑组织损伤和血液流变学的作用，中国药学，2000，35，(8)，520-523)、异亚丙基莽草酸(王宏涛等，异亚丙基莽草酸抗血栓作用的实验研究，药学学报，2002，37(4)，245-248)。本申请保留了三乙酰莽草酸的母体结构，并在羧酸位引入芳香结构的活性基团，形成一类新型的，具有独特生理活性的莽草酸类化合物。
发明内容
本发明的一个目的是公开一类莽草酸类化合物。
本发明的另一目的是提供一种上述莽草酸类化合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供上述莽草酸类化合物的用途。
根据本发明的第一个目的，本发明提供了一类具有如下结构通式的莽草酸类化合物：
其中，
R为H或乙酰基；优选地，同时为H或同时为乙酰基；更优选地，同时为乙酰基。
Ar为未取代的或由1-3个取代基所取代的苯基、萘基或含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5元杂环基，该5元杂环基非必需地被苯环并合；优选地，为未取代的或由1-3个取代基所取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基；
所述取代基各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、苯基、苄氧基、亚甲二氧基和C1-C4酰基中；优选地，为各自独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、硝基、苯基、苄氧基、亚甲二氧基和C1-C2酰基中。
根据本发明的第二个目的，本发明提供了一种上述莽草酸类化合物的制备方法。
本发明的莽草酸类化合物通过如下步骤制备：
其中，R和Ar的定义同上。当R＝乙酰基时，为化合物c。当R＝H时，为化合物d。
反应条件：(1)回流，1-3h；(2)钯催化剂，磷酸钾，甲苯，60℃-120℃，6-10h。
莽草酸的乙酰化反应方法参见文献(毕毅等，中国药科大学学报，2007，38(2)，108-111)，由此得到三乙酰莽草酸a。
步骤1：三乙酰莽草酸a在二氯亚砜作用下转化为酰氯化合物b；
步骤2：酰氯化合物b与芳基硼酸在钯催化剂作用下进行Suzuki偶联得到三乙酰化合物c。
非必需地，三乙酰化合物c在碱性条件下水解脱除乙酰基得到本发明的三羟基化合物d；所述碱性条件使用的碱为甲醇钠。
根据本发明的第三个目的，本发明提供了上述莽草酸类化合物在制备药物中的用途。具体地，为本发明的莽草酸类化合物在制备抗肿瘤和/或抗结核的药物中的用途。所述的肿瘤包括肺癌和结肠癌。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的结构和制备方法作进一步阐述，但不限制本发明。
制备实施例
实施例1(化合物c1)：
将500mg三乙酰莽草酸a(毕毅等，中国药科大学学报，2007，38(2)，108-111)。溶解于5mL二氯亚砜中，回流2个小时后减压旋干，得三乙酰莽草酰氯(化合物b)粗品525mg，可直接用于下一步反应。
在上述三乙酰莽草酰氯(化合物b)粗品中加入70mg Pd(PPh3)4，665mgK3PO4·3H2O，183mg PhB(OH)2(苯基硼酸)和5mL无水甲苯，N2保护下在80℃反应8h。待反应液冷却后倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并干燥，旋干后用石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1硅胶柱层析分离得目标化合物390mg。1HNMR：87.69-7.66(m，2H)，7.58-7.52(m，1H)，7.47-7.42(m，2H)，6.30-6.28(m，1H)，5.82-5.79(m，1H)，5.42-5.35(m，1H)，5.32-5.28(m，1H)，3.15-3.06(m，1H)，2.57-2.49(m，1H)，2.09(s，3H)，2.06(s，6H)。收率：72.5％。
实施例2(化合物c2)
制备过程同实施例1，除了用对甲苯基硼酸代替了其中的苯基硼酸。1HNMR：δ7.62-7.59(d，2H，J＝7.8)，7.26-7.23(d，2H，J＝7.8)，6.27-6.26(t，1H，J＝1.8)，5.80(s，1H)，5.40-5.35(m，1H)，5.32-5.28(m，1H)，3.15-3.07(dd，1H，J＝18.6，4.8)，2.56-2.48(dd，1H，J＝18.6，4.8)，2.40(s，3H)，2.08(s，3H)，2.06(s，6H)。收率：72％。
实施例3(化合物c3)
制备过程同实施例1，除了用对甲氧基苯基硼酸代替了其中的苯基硼酸。1HNMR：δ7.73-7.70(d，2H，J＝9)，6.94-6.90(d，2H，J＝9)，6.22-6.19(m，1H)，5.80-5.77(t，1H，J＝3.9)，5.41-5.34(m，1H)，5.30-5.26(m，1H)，3.84(s，3H)，3.13-3.05(dd，1H，J＝18.6，5.7)，2.54-2.46(dd，1H，J＝18.6，6.3)，2.07(s，3H)，2.06(s，3H)，2.05(s，3H)。收率：60％。
实施例4(化合物c4)
制备过程同实施例1，除了用3，4-二甲氧基苯基硼酸代替了其中的苯基硼酸。1HNMR：δ7.35-7.33(m，2H)，6.89-6.86(d，1H，J＝8.7)，6.24-6.23(t，1H，J＝1.5)，5.80-5.78(t，1H，J＝3.9)，5.41-5.36(m，1H)，5.31-5.27(m，1H)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)，3.16-3.08(dd，1H，J＝18.6，4.5)，2.56-2.47(dd，1H，J＝18.6，6.0)，2.08(s，3H)，2.07(s，3H)，2.06(s，3H)。收率：57.4％。
实施例5(化合物c5)
制备过程同实施例1，除了用2，3，4-三甲氧基苯基硼酸代替了其中的苯基硼酸。1HNMR：δ7.05-7.02(d，1H，J＝8.4)，6.69-6.66(d，1H，J＝8.7)，6.19-6.17(t，1H，J＝1.8)，5.76-5.74(t，1H，J＝3.9)，5.39-5.33(m，1H)，5.29-5.25(m，1H)，3.89(s，3H)，3.85(s，6H)，3.10-3.02(dd，1H，J＝18.6，5.4)，2.55-2.47(dd，1H，J＝18.6，6.0)，2.07(s，3H)，2.05(s，3H)，2.03(s，3H)。收率：48％。
实施例6(化合物c6)
制备过程同实施例1，除了用间硝基苯基硼酸代替了其中的苯基硼酸。1HNMR：δ8.50-8.49(m，1H)，8.42-8.38(td，1H，J＝7.2，0.9)，8.02-7.99(dd，1H，J＝7.5，0.9)，7.70-7.65(t，1H，J＝7.5)，6.32-6.31(t，1H，J＝2.1)，5.82-5.80(t，1H，3.6)，5.41-5.31(m，2H)，3.12-3.04(dd，1H，J＝18.9，4.8)，2.61-2.53(dd，1H，J＝18.9，4.8)，2.10(s，3H)，2.08(s，3H)，2.06(s，3H)。收率：18％。
实施例7(化合物c7)
制备过程同实施例1，除了用3，4-亚甲二氧基苯基硼酸代替了其中的苯基硼酸。1HNMR：87.32-7.29(dd，1H，J＝8.1，1.5)，7.25-7.23(m，1H)，6.85-6.82(d，1H，J＝7.8)，6.22-6.21(t，1H，J＝1.8)，6.04(s，3H)，5.80-5.77(t，1H，J＝3.9)，5.39-5.34(m，1H)，5.31-5.26(m，1H)，3.11-3.04(dd，1H，J＝18.3，5.1)，2.54-2.46(dd，1H，J＝18.6，6.0)，2.07(s，3H)，2.07(s，3H)，2.06(s，3H)。收率：50％。
实施例8(化合物c8)
制备过程同实施例1，除了用噻吩基硼酸代替了其中的苯基硼酸。1HNMR：δ7.70-7.68(dd，1H，J＝5.1，0.9)，7.64-7.62(dd，1H，J＝3.6，1.2)，7.15-7.12(dd，1H，J＝4.8，3.6)，6.50-6.49(t，1H，J＝1.8)，5.82-5.79(t，1H，J＝3.6)，5.39-5.34(m，1H)，5.31-5.27(m，1H)，3.15-3.06(m，1H)，2.55-2.47(dd，1H，J＝18.9，6.0)，2.09(s，3H)，2.08(s，3H)，2.07(s，3H)。收率：41％。
实施例9(化合物c9)
制备过程同实施例1，除了用苯并噻吩基硼酸代替了其中的苯基硼酸。1HNMR：δ7.92-7.87(m，3H)，7.50-7.39(m，2H)，6.60-6.59(t，1H，J＝2.1)，5.89-5.86(t，1H，J＝3.6)，5.44-5.40(m，1H)，5.38-5.32(m，1H)，3.20-3.12(dd，1H，J＝18.6，5.1)，2.55-2.47(dd，1H，J＝18.6，5.4)，2.10(s，3H)，2.10(s，3H)，2.08(s，3H)。收率：56％。
实施例10(化合物c10)
制备过程同实施例1，除了用萘基硼酸代替了其中的苯基硼酸。1HNMR：δ8.19(s，3H)，7.96-7.87(m，3H)，7.80-7.77(dd，1H，J＝8.4，1.8)，7.63-7.54(m，2H)，6.38-6.36(m，1H)，5.88-5.85(t，1H，J＝3.9)，5.47-5.40(m，1H)，5.37-5.33(m，1H)，3.24-3.16(dd，1H，J＝18.6，5.1)，2.63-2.54(dd，1H，J＝5.7)，2.12(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)。收率：63.3％。
实施例11(化合物c11)
制备过程同实施例1，除了用2-甲氧基苯基硼酸代替了其中的苯基硼酸。1HNMR：δ7.45-7.39(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.01-6.92(m，2H)，6.22-6.20(t，1H，J＝2.4)，5.76-5.72(t，1H，J＝3.9)，5.38-5.33(m，1H)，5.27-5.23(m，1H)，3.79(s，3H)，3.13-3.05(dd，1H，J＝18.3，5.4)，2.53-2.45(dd，1H，J＝18.6，6.3)，2.08(s，3H)，2.04(s，3H)，2.04(s，3H)。收率：47％。
实施例12(化合物c12)
制备过程同实施例1，除了用对苯基苯基硼酸代替了其中的苯基硼酸。1HNMR：δ7.81-7.77(m，2H)，7.70-7.60(m，4H)，7.50-7.37(m，3H)，6.37-6.34(m，1H)，5.86-5.83(t，1H，J＝3.9)，5.45-5.38(m，1H)，5.35-5.31(m，1H)，3.19-3.10(m，1H)，2.61-2.52(m，1H)，2.10(s，3H)，2.08(s，6H)。收率：24％。
实施例13(化合物c13)
制备过程同实施例1，除了用苯并呋喃基硼酸代替了其中的苯基硼酸。1HNMR：δ7.73-7.70(m，1H)，7.61-7.57(dd，1H，J＝8.4，0.6)，7.51-7.45(m，2H)，7.34-7.29(td，1H，J＝7.8，0.9)，6.90-6.87(m，1H)，5.89-5.87(m，1H)，5.42-5.36(m，1H)，5.35-5.31(m，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.59-2.50(m，1H)，2.11(s，3H)，2.09(s，3H)，2.07(s，3H)。收率：45％。
实施例14(化合物c14)
制备过程同实施例1，除了用2-苄氧基(-OBn)苯基硼酸代替了其中的苯基硼酸。1HNMR：δ7.42-7.26(m，7H)，7.04-6.96(m，2H)，6.25-6.24(t，1H，J＝2.4)，5.73-5.70(t，1H，J＝3.9)，5.38-5.31(m，1H)，5.21-5.16(m，1H)，5.08-5.07(d，2H，J＝2.1)，3.13-3.05(dd，1H，J＝18.3，6.3)，2.50-2.42(dd，1H，J＝18.3，6.3)，2.02(s，3H)，2.00(s，3H)，1.97(s，3H)。收率：38％。
实施例15(化合物c15)
制备过程同实施例1，除了用对甲酰基苯基硼酸代替了其中的苯基硼酸。1HNMR：δ10.07(s，1H)，7.96-7.94(d，2H，J＝8.1)，7.79-7.77(d，2H，J＝8.1)，6.30-6.29(t，1H，J＝1.8)，5.80-5.79(t，1H，J＝3.9)，5.40-5.35(m，1H)，5.33-5.28(m，1H)，3.11-3.03(dd，1H，J＝18.6，4.8)，2.58-2.50(dd，1H，J＝18.9，4.8)，2.08(s，3H)，2.05(s，3H)，2.04(s，3H)。收率：19.4％。
实施例16(化合物d1)：
将100mg化合物c1溶解于5mL无水甲醇，加入1mg甲醇钠后于室温搅拌1h，TLC表明原料反应完全。将反应液用冰氯化铵水溶液调至中性，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并干燥，旋干后用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1硅胶柱层析分离得目标化合物70mg。1HNMR：δ7.71-7.69(d，2H，J＝7.2)，7.59-7.54(m，1H)，7.49-7.44(m，2H)，6.35(s，1H)，4.47(s，1H)，4.12-4.06(m，1H)，3.79-3.76(m，1H)，3.30(s，1H)，2.85-2.77(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)。收率：92％。
实施例17(化合物d2)
制备过程同实施例16，除了用化合物c3代替了其中的化合物c1。1HNMR：δ7.78-7.75(d，2H，J＝9)，7.01-6.98(d，2H，J＝9)，6.28-6.27(t，1H，J＝1.8)，4.46(s，1H)，4.10-4.04(m，1H)，3.86(s，3H)，3.77-3.73(m，1H)，2.84-2.76(m，1H)，2.35-2.27(m，1H)。收率：94％。
实施例18(化合物d3)
制备过程同实施例16，除了用化合物c10代替了其中的化合物c1。1HNMR：δ8.30(s，1H)，8.01-7.91(m，2H)，7.80-7.77(m，1H)，7.76-7.57(m，1H)，6.43-6.42(t，1H，J＝1.8)，4.52(s，1H)，4.16-4.10(m，1H)，3.83-3.79(m，1H)，2.91-2.83(m，1H)，2.45-2.37(m，1H)。收率：90％。
测试实施例
(一)、抗肿瘤作用
本发明提供了莽草酸类化合物抑制肿瘤细胞生长方面的作用。
1、材料：
细胞株：HCT-116人结肠癌细胞株(来自日本癌症研究基金会)，A549人肺癌细胞株(来自美国标准生物品收藏中心(ATCC))
2、试验方法：
为了检验本发明化合物对肿瘤细胞增殖的影响，选用A549人肺癌细胞株，HCT-116人结肠癌细胞株来进行细胞增殖抑制实验。根据预实验结果按照细胞的生长速率接种一定数量的细胞于96孔细胞培养板，待细胞贴壁铺展后加入本发明化合物，设5个作用浓度，每个浓度3复孔；作用72小时后倾去培养液，10％预冷的三氯乙酸于4摄氏度固定1小时，蒸馏水洗涤5次后空气中自然干燥，然后加入1％冰醋酸配制的SRB(磺酰罗丹明B)(sigma)4mg/mL溶液，100μL/孔，室温中染色15分钟，弃去染色液，用1％冰醋酸洗涤5次，空气干燥，最后加入Tris溶液，150μL/孔，充分溶解SRB后用酶标仪于520nm波长读取吸光度值。
3、结果
本发明的莽草酸类化合物对A549人肺癌细胞株的抑制活性的结果见表1。
表1对A549人肺癌细胞株的抑制率(％)
本发明的莽草酸类化合物对HCT-116人结肠癌细胞株的抑制活性的结果见表2。
表2对HCT-116人结肠癌细胞株的抑制率(％)
试验结果表明：本发明的莽草酸类化合物有着非常好的抑制肺癌和结肠癌细胞生长的活性。
(二)、抗结核作用：
本发明提供了莽草酸类化合物抑制结核分枝杆菌方面的作用。
1、材料
1)菌株：结核分枝杆菌标准株H37Rv来自国家菌种保藏中心(ATCC95054)。
2)液体培养基：Middlebrook 7H9培养基干粉和营养添加剂(OADC)均购自美国BD公司。
2、实验方法
1)受试菌株的制备
将受试菌株转入液体培养基，于37℃培养2周，吸取培养菌液少许，置于4mL液体培养基中，加入直径2～3mm无菌玻璃珠10～20粒，振荡20～30秒，静止沉淀10～20min，吸取菌悬液上清，用液体培养基调整比浊至1个麦氏单位，相当于1mg/mL备用。
2)受试化合物的准备
每种化合物用0.5mL DMSO溶解，取0.1mL，加入适量液体培养基，稀释至1mg/mL，然后用0.22μm滤器过滤。再以液体培养基稀释至所需实验浓度。受试化合物均设置七个终浓度：0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、5μg/mL、8μg/mL和10μg/mL。
3)操作步骤
检测时，各取上述化合物溶液100μL，加到96孔微孔板中，再加入1mg/mL浓度的菌液100μL，使化合物浓度达到2)中设置的终浓度。37℃培养，空白对照组不加任何化合物，同一化合物稀释度设三组平行对照。观察各化合物对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC)，同时与一线抗结核药链霉素(S)，异烟肼(H)，利福平(R)，乙胺丁醇(E)的MIC结果进行比较。
3、实验结果。见表3。
表3各化合物的最低抑菌浓度(MIC)
| 一线药物 | MIC(μg/mL) |
| S | 0.5-1 |
| H | ＜0.0625 |
| R | ＜0.0625 |
| E | 0.5-1 |
| 受试药物 | MIC(μg/mL) |
| c1 | 10 |
| c2 | 16 |
| c3 | ＞10 |
| c4 | 16 |
| c5 | 4 |
| c6 | 8 |
| c7 | 16 |
| c8 | 8 |
| c9 | 4 |
| c10 | 10 |
| c11 | 8 |
| c12 | 1O |
| c13 | 4 |
| c14 | 16 |
| c15 | 8 |
| d1 | 16 |
| d2 | 16 |
| d3 | 16 |
试验结果表明：本发明的莽草酸类化合物对结核分枝杆菌H37Rv有很好的抑制作用。
Claims (6)
1.一类具有如下结构通式的莽草酸类化合物：
其中，
R为H或乙酰基；
Ar为未取代的或由1-3个取代基所取代的苯基、萘基或含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5元杂环基，该5元杂环基非必需地被苯环并合；
所述取代基各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、苯基、苄氧基、亚甲二氧基和C1-C4酰基中。
2.根据权利要求1所述的莽草酸类化合物，其特征在于，其中，
R同时为H或同时为乙酰基；
Ar为未取代的或由1-3个取代基所取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基；
所述取代基各自独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、硝基、苯基、苄氧基、亚甲二氧基和C1-C2酰基中。
3.根据权利要求2所述的莽草酸类化合物，其特征在于，其中，
R同时为乙酰基。
4.一种权利要求1所述的莽草酸类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
其中，R和Ar的定义同权利要求1；当R＝乙酰基时，为化合物c；当R＝H时，为化合物d；
步骤1：三乙酰莽草酸a在二氯亚砜作用下转化为酰氯化合物b；
步骤2：酰氯化合物b与芳基硼酸在钯催化剂作用下进行Suzuki偶联得到三乙酰化合物c；以及，
非必需地，三乙酰化合物c在碱性条件下水解脱除乙酰基得到三羟基化合物d。
5.权利要求1所述的莽草酸类化合物在制备抗肿瘤和/或抗结核的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤包括肺癌和结肠癌。
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