CN110526851B - 一种吲哚类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供一种吲哚类化合物的制备方法，属于杂环化合物制备技术领域。以1,2‑二氯甲烷为溶剂，氧化银为催化剂，2‑乙炔基苯胺及其衍生物为原料，在一水合对甲基苯磺酸存在下，在（10‑60）℃反应完全，旋干得粗品，过柱分离得精品，即吲哚类化合物。本申请制备步骤简短，反应条件温和，产品收率高，成本低，为吲哚类化合物的制备提供了一种通用的新方法。

Description

一种吲哚类化合物的制备方法
技术领域
本申请涉及一种吲哚类化合物的制备方法，属于杂环化合物制备技术领域。
背景技术
吲哚类化合物的基本骨架为苯并吡咯环，此类化合物广泛存在于具有活性的生物体、天然产物及药物分子中。以吲哚为基本母核结构的化合物具有抗肿瘤、抗炎、抗菌等多种药理活性。据报道，二吲哚甲烷不仅可以抑制肿瘤细胞的生长、诱导细胞的凋亡，还可抑制血管再生。具有高效抗癌作用的药物长春新碱也具有吲哚这个基本骨架，这使得越来越多的药学工作者对吲哚类化合物的合成研究产生了浓厚兴趣。
目前，合成吲哚类化合物基本骨架的常用方法有以下几种：
(1)在CO存在下，以邻硝基苯乙烯为原料，THF为溶剂，经过渡金属(PdCl2/PPh3/B(OH)3)催化-还原得到亚硝基芳烃或氮烯中间体，随后环化得到吲哚骨架，反应温度为80℃，反应时间为20h。
Figure BDA0002168028190000011
该法操作简单，但是反应时间长，且对催化剂要求较高，不同催化剂得到不同产物。
(2)氮气保护下，以2-(2-氨基苯基)乙醇及其衍生物为原料，加入tBuOK，CaCl2，溶剂邻二甲苯和催化剂CuAl-HT2，于140℃下一锅法反应12h，得目标产物，收率最高位98％，催化剂可回收重复利用6次。
Figure BDA0002168028190000021
该法原料简单、收率高，且催化剂可回收利用，但是反应温度高、时间长，且催化剂为自制，市场购买困难，难以得到有效推广。
(3)以2-乙炔基苯胺衍生物为原料在催化剂作用下，经成环反应制备相应的吲哚化合物。
Figure BDA0002168028190000022
所使用催化剂包括如下3类结构a、b、c：
Figure BDA0002168028190000023
该类方法收率高，但所用催化剂均较复杂，价格昂贵，且多为高温体系。
发明内容
有鉴于此，本申请提供一种氧化银催化进行吲哚类化合物的制备方法，以克服上述现有技术所存在的缺陷。
具体的，本申请以2-乙炔基苯胺衍生物为原料，形成具有简洁、价廉、高效等特点的吲哚类化合物的合成新方法，化合物结构如式(I)所示：
Figure BDA0002168028190000024
本申请制备上述化合物所采取的技术方案如下：
以1,2-二氯甲烷为溶剂，氧化银为催化剂，2-乙炔基苯胺衍生物为原料，在一水合对甲基苯磺酸存在下，控制反应温度为(10-60)℃，一步反应制备吲哚类化合物(I)，反应完全后，旋干，得粗品，过柱，得精品吲哚类化合物(I)。
反应方程式如下：
Figure BDA0002168028190000031
其中，R1为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基中的任一种；R2选自氢、甲基中的任一种。
上述方案中，借助于氧化银作为催化剂，在一水合对甲基苯磺酸的存在下，有效提高了原料的活性，不仅可以在60℃以下的中低温条件中完成吲哚类化合物的合成，反应条件温和，也可以在5h左右反应完全，反应结束后旋干、过柱得精品，其收率可保证在(90-95)％，部分情况下甚至更高。与常规制备方法相比，催化剂仅需要氧化银一种，其构成简单、易获取，单纯催化剂这一块就可以很大幅度的降低吲哚类化合物的制备成本，产业化和推广更容易。
在上述方案基础上，我们对催化剂的添加量做了进一步的研究，并确定优选的催化剂添加量满足：氧化银的添加量为投料总质量的(1-10)mol％，催化剂在该范围时，既能保证反应活性良好、原料反应速率和转化率均在85％以上，又能很好的控制成本。在实验过程中，我们发现：当催化剂添加量为(3-9)mol％时催化效果最佳，此时，反应速度快且反应稳定，转化效率在90％以上。
在上述方案基础上，我们对反应氛围做了进一步的研究，并确定优选的氛围剂即一水合对甲基苯磺酸的添加量满足：一水合对甲基苯磺酸的添加量为0.5当量(50mol％)-1.5当量(150mol％)，反应保持在中酸性条件下进行，氧化银与原料得以充分接触，并有效控制反应速度和反应方向，保证了成品得率。在研究过程中，我们发现：当一水合对甲基苯磺酸添加量为1当量(100mol％)时，对转化速率和反应方向的控制效果最佳。
在上述方案基础上，我们对反应温度做了系统研究，并确定优选的反应参数满足：在60℃以下的中低温反应段中，当反应温度控制在30℃-55℃时，即可满足成品得率在92-95％范围内，温度过高不利于原料、催化剂、氛围溶剂等辅料的形状稳定，温度过低则反应活性不佳，反应得率会降低到65％以下，因此，综合考虑下，反应温度为(30-55)℃，特别是当反应温度选择在40℃时，反应效果最佳；在上述温度优选范围内，我们对反应时间做了进一步的研究，并确定60℃以下的中低温条件下，反应充分进行需要(2-4)h；当反应在(30-55)℃特别是(35-55)℃温度段进行时，最佳反应时间可控制在3h，即可充分完成。
确定了基本的反应条件后，我们对精制过程进行了研究，并确定优选的过柱条件为：过柱采用石油醚与乙酸乙酯的混合物，石油醚：乙酸乙酯＝50：1。
本申请的有益效果如下：
(1)本申请通过反应氛围的控制，实现了氧化银催化下的一步反应制备得到吲哚类化合物，这为该类化合物的制备提供了新方法，该方法反应步骤少，为中低温反应，不仅反应温和、反应周期短，且参与反应的原、辅料均为构成简单易得，降低了合成成本。
(2)本申请操作简单，适用底物广，在上述催化剂、氛围试剂和溶剂下，反应过程没有特别苛刻的外在要求，具有良好的拓展性，骨架结构上的各取代基(即R1、R2)均具有很好的反应活性，成品收率均可控制在90％以上。
(3)上述方法制备得到的吲哚类化合物，当R2选择甲基时，R1在上述备选取代基(苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基)中任选；R2选择氢时，R1选用苯基，此两种情况应用效果最佳；特别是当化合物结构中，R2选择甲基、R1选择4-甲氧基苯基或4-氯苯基时，对应的吲哚类化合物对A549肺癌细胞的体外抑制效果较优，将其应用于生物医药方面，具有很大的潜力。
下面结合具体实施方式对本申请作进一步说明。
附图说明
图1A为本申请中1-甲基-2-苯基吲哚(A1)的1H谱图；
图1B为本申请中1-甲基-2-苯基吲哚(A1)的13C谱图。
具体实施方式
本实施例中使用的分析仪器与设备：核磁共振仪，AVANCE DMXⅡⅠ400M(TMS内标，Bruker公司)；高效液相色谱仪：Agilent Technologies 1200Series。
实施例1：不同催化剂添加量对合成效果的影响
在制备过程中，我们尝试了很多种催化剂，并最终确定氧化银的催化效果最佳，采用该催化剂，不仅实现了原料反应活性的改善，还很好的促进了反应的正向进行；随后我们又对催化剂的添加比例进行了实验，具体参见表1。
表1不同催化剂添加量对合成效果的影响
Figure BDA0002168028190000051
Figure BDA0002168028190000061
在原料为N,N’-二甲基(2-苯乙炔基)苯胺(2mmol)，以氧化银为催化剂，溶剂为1,2-二氯甲烷(10ml)，一水合对甲基苯磺酸(2mmol，即1当量)存在下，反应温度40℃，按照表1添加不同量的催化剂，结果表明：当催化剂量偏低(参见表1中的序号1、2、3)时，由于催化剂远远不能满足反应活性需要，反应速率较慢，反应几乎没有进行；增加催化剂量，当催化剂量超过0.5mol％时，反应速率逐渐提高，相应的收率也逐渐提高到60％附近，该收率已经超过了常规制备方法中吲哚类化合物的收率，然而于本方案而言，仍然没有达到较优状态；继续增大催化剂量，我们发现：催化剂量在(3-9)mol％时，反应速率较高，合成物较为稳定，反应持续沿着正向进行，并表现为收率在90％以上；在这个时候，继续增加催化剂量，则由于原料有限，催化效果并不显著，且当催化剂量过量时，由于反应热无法及时释放，还伴随有物料飞溅等反应剧烈现象。综合反应稳定性与合成效率等多因素考虑，适宜将催化剂添加量控制在(1-10)mol％，并优选在(3-9)mol％。
实施例2：不同氛围试剂对合成效果的影响
在我们上述制备过程中，氛围试剂主要是引导反应正向进行(即2-乙炔基苯胺衍生物→吲哚类化合物)，在前期的研究中，我们初步将氛围试剂的类型定性为酸试剂；在进一步的试验中，我们采用相同的原辅料和反应时间，在不同酸构成的不同体系中分别进行实验，并综合考虑不同体系中反应终点出现时间、合成物稳定性、合成物纯度等指标，结果表明，采用一水合对甲基苯磺酸(p-TSA·H2O)时对反应的引导效果最佳，此时，反应保持在中酸性条件下进行，氧化银与原料得以充分接触。
在上述工作基础上，我们还对氛围试剂添加量进行实验，具体参见表2。
表2不同氛围试剂添加量对合成效果的影响
Figure BDA0002168028190000062
Figure BDA0002168028190000071
在原料为N,N’-二甲基(2-苯乙炔基)苯胺(2mmol)，催化剂为氧化银(0.1mmol)，溶剂为1,2-二氯甲烷(10ml)，反应温度40℃，按照表2添加不同量的一水合对甲基苯磺酸，结果表明：不添加一水合对甲基苯磺酸时，反应虽然仍旧会进行，但由于反应氛围不适宜，容易出现逆反应，并在产物上表现为副产物增多；当一水合对甲基苯磺酸的添加量偏低时，反应速度有所提高，而副产物量则减少；当一水合对甲基苯磺酸添加量增加到50mol％(即0.5当量)时，氛围试剂与反应相当，反应得以正常进行，在少量的平行试验中会出现小概率的副产物；继续增加一水合对甲基苯磺酸添加量，特别是当该添加量超过150mol％(即1.5当量)时，过量的氛围试剂会对催化剂和原料起到稀释的作用，反而不利于反应的高速进行，因此高添加量的一水合对甲基苯磺酸对合成物的品质影响不大，但会影响反应速度。综合反应效果与成本考虑，适宜将一水合对甲基苯磺酸添加量控制在50mol％(即0.5当量)-150mol％(即1.5当量)。
本发明制备的吲哚类化合物如表3所示。
表3吲哚类化合物的结构
Figure BDA0002168028190000081
上述结构吲哚类化合物可采用如下制备方法进行具体制备，具体参见实施例3-实施例8。
实施例3：吲哚(A1)的制备
25mL圆底烧瓶中依次加入N,N’-二甲基(2-苯乙炔基)苯胺(442.6mg，2mmol)，氧化银(23.1mg，0.1mmol)，一水合对甲基苯磺酸(380.4mg，2mmol)，1,2-二氯甲烷(10mL)，40℃油浴搅拌反应3小时，旋干，用石油醚:乙酸乙酯＝50:1过柱，得到目标化合物393.9mg，浅黄色固体，收率95％。
A1结构如式(1)所示，产物结构进行检测，结果见附图1A和图1B。
Figure BDA0002168028190000082
1-methyl-2-phenyl-1H-indole
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.61–7.50(m,4H),7.49–7.40(m,2H),7.35–7.27(m,1H),7.49–7.40(m,1H),6.64(s,1H),3.81(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.60,138.38,132.88,129.41,128.52,127.99,127.88,121.69,120.51,119.89,109.64,101.68,31.20.
实施例4：吲哚(A2)的制备
25mL圆底烧瓶中依次加入N-甲基(2-苯乙炔基)苯胺(414.6mg,2mmol)，氧化银(23.1mg,0.1mmol)，一水合对甲基苯磺酸(380.4mg，2mmol)，1,2-二氯甲烷(10mL)，40℃油浴搅拌反应3小时，旋干，用石油醚:乙酸乙酯＝50:1过柱，得到目标化合物355.5mg，浅黄色固体，收率92％。
实施例5：吲哚(A3)的制备
25mL圆底烧瓶中依次加入N,N’-二甲基(4-甲基苯乙炔基)苯胺(470.6mg,2mmol)，氧化银(23.1mg,0.1mmol)，一水合对甲基苯磺酸(380.4mg，2mmol)，1,2-二氯甲烷(10mL)，40℃油浴搅拌反应3小时，旋干，用石油醚:乙酸乙酯＝50:1过柱，得到目标化合物398.3mg，浅黄色固体，收率90％。
实施例6：吲哚(A4)的制备
25mL圆底烧瓶中依次加入N,N’-二甲基(4-甲氧基苯乙炔基)苯胺(502.6mg,2mmol)，氧化银(23.1mg,0.1mmol)，一水合对甲基苯磺酸(380.4mg，2mmol)，1,2-二氯甲烷(10mL)，40℃油浴搅拌反应3小时，旋干，用石油醚:乙酸乙酯＝50:1过柱，得到目标化合物427.1mg，浅黄色固体，收率90％。
实施例7：吲哚(A5)的制备
25mL圆底烧瓶中依次加入N,N’-二甲基(4-氟苯乙炔基)苯胺(478.6mg,2mmol)，氧化银(23.1mg,0.1mmol)，一水合对甲基苯磺酸(380.4mg，2mmol)，1,2-二氯甲烷(10mL)，40℃油浴搅拌反应3小时，旋干，用石油醚:乙酸乙酯＝50:1过柱，得到目标化合物428.1mg，浅黄色固体，收率95％。
实施例8：吲哚(A6)的制备
25mL圆底烧瓶中依次加入N,N’-二甲基(4-氯苯乙炔基)苯胺(511.4mg,2mmol)，氧化银(23.1mg,0.1mmol)，一水合对甲基苯磺酸(380.4mg，2mmol)，1,2-二氯甲烷(10mL)，40℃油浴搅拌反应3小时，旋干，用石油醚:乙酸乙酯＝50:1过柱，得到目标化合物435.1mg，浅黄色固体，收率90％。
实施例9：CCK8法检测化合物对人源性A549肺癌细胞体外抑制效果
为了考察多柔比星制剂对人源性A549肺癌细胞体外抑制效果，考虑到MTT法(显色过程12小时)测定时间较长，存在较大实验误差，因此，我们采用只需要4小时即可显色的CCK8法进行测定。
1.将已经培养完的A549细胞悬液100μl(约5000个细胞)加入到96孔板(边缘孔用无菌水或PBS填充)。设置空白孔(有培养基，无细胞)与对照孔(培养基不加药，有细胞)，每组设定5复孔。
2.置37℃，5％CO2孵育0.5小时，倒置显微镜下观察。
3.每孔加入10μl待检测不同浓度化合物溶液(0，0.1，0.5，1，10，100，1000μmol/L)，37℃孵育。
4.每孔加入10μl CCK8溶液，37℃孵育4小时。
5.测定450nm各孔的吸光值。
6.结果分析：将各测试孔的OD值减去调零孔OD值或对照孔OD值。各重复孔的OD值取平均数。细胞活力％＝(加药细胞OD-空白OD)/(对照细胞OD-空白OD)×100％。
表4不同化合物的体外抑制实验结果
化合物编号 半数抑制浓度(IC50，μmol/L)
A<sub>1</sub> 216.9±54.7
A<sub>2</sub> 164.2±48.1
A<sub>3</sub> 46.7±12.5
A<sub>4</sub> 4.8±1.5
A<sub>5</sub> 27.9±7.3
A<sub>6</sub> 2.7±0.8
表4中的CCK8实验结果显示，本申请吲哚类化合物应用于生物医药方面潜力较大，特别是化合物A4和A6对A549肺癌细胞的体外抑制效果显著优于其他化合物，具有进一步研究和产品开发的潜力。

Claims (9)

1.一种吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：以1,2-二氯甲烷为溶剂，氧化银为催化剂，2-乙炔基苯胺及其衍生物为原料，在一水合对甲基苯磺酸存在下，在10-60℃反应完全，旋干得粗品，过柱分离得精品，即吲哚类化合物，2-乙炔基苯胺衍生物的通式为
Figure FDA0002525752800000011
吲哚类化合物的通式为：
Figure FDA0002525752800000012
R1为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基中的任一种；R2为氢或甲基。
2.根据权利要求1所述的一种吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：催化剂添加量为原料的1-10mol％。
3.根据权利要求2所述的一种吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：催化剂添加量为原料的3-9mol％。
4.根据权利要求1所述的一种吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：一水合对甲基苯磺酸添加量为原料的50-150mol％。
5.根据权利要求1所述的一种吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：反应温度30-55℃，反应时间1-5h。
6.根据权利要求1所述的一种吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：过柱溶剂由石油醚与乙酸乙酯构成，石油醚：乙酸乙酯＝50：1。
7.根据权利要求1所述的一种吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：R1为4-甲氧基苯基或4-氯苯基，R2为甲基。
8.根据权利要求1所述的一种吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：R2为氢，R1为苯基。
9.根据权利要求1所述的一种吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：所述氧化银添加量为原料的5mol％，一水合对甲基苯磺酸添加量为原料的100mol％，反应温度40℃。
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