CN109305970B - 1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-Tr*ger’s Base催化剂制备及应用 - Google Patents

1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-Tr*ger’s Base催化剂制备及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1,7‑二取代氨甲基‑2,8‑二羟基‑
Figure DDA0001859576240000011
Base催化剂制备及应用，以对甲氧基苯胺、多聚甲醛为原料，再经水解、Mannich等反应合成了1,7‑二胺甲基‑2,8‑二羟基

Description

1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-*Base催化剂制备及 应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种
Figure BDA0001859576230000012
Base催化剂，特别涉及一种1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-
Figure BDA0001859576230000013
Base催化剂制备及应用。
背景技术
吡喃环是许多具有生物活性的天然化合物的重要组成部分，如生物碱、维生素E、黄酮类和花青素等。尽管吡喃环衍生物在医药方面用处很大，但是其合成方法依然是很难进行。
香豆素是一类包含吡喃酮骨架的化合物，是重要的植物次生代谢物黄酮类化合物的基本骨架，具有广泛的药理活性，如抗炎、抗结核、抗氧化剂、抗病毒、抗菌、抗癌、抗抑郁、抗高血脂等。因此，以香豆素化合物为原料合成吡喃环衍生物具有一定医药价值。
吡喃环衍生物通常是在催化剂存在下缩合得到。催化剂是提高反应过程效率的关键技术。现有的催化剂不同程度上存在着反应时间长、高温，或者产率低等问题。因此，需要寻找更高效的制备方法。
Figure BDA0001859576230000014
Base(TB)作为有机碱催化剂，较大的分子刚性和独特的V型结构使其易于包容或捕捉很多分子或基团，结构中的两个桥头N原子可以作为氢键受体，使得TB类催化剂具有较强的催化活性，在有机合成领域应用广泛。
利用TB类催化剂催化合成吡喃环衍生物，还没有文献报道。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-
Figure BDA0001859576230000015
Base 催化剂的制备，拓展了
Figure BDA0001859576230000016
Base衍生物的范围。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种1,7-二取代氨甲基-2,8- 二羟基-
Figure BDA0001859576230000017
Base催化剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)中间体1的制备
将对甲氧基苯胺和多聚甲醛按摩尔比1:2混合，在-15℃下缓慢滴入三氟乙酸，滴完后在-15℃反应2h，缓慢升至室温，TLC跟踪反应结束；将反应混合物倒入冰水中，调节pH为9，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，粗产物通过柱层析分离，得中间体1；
(2)中间体2的制备
将中间体1溶于二氯甲烷中，在-15℃下缓慢滴入BBr3的二氯甲烷溶液，搅拌反应至有灰色固体析出时，缓慢升至室温，TLC跟踪反应结束；将反应混合物缓慢倒入冰水中，调节pH为5，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，蒸干得中间体2；
(3)化合物3的制备
将甲醛、胺、冰醋酸依次加入乙醇中，在80℃下回流反应2h，再加入中间体2，继续搅拌至TLC跟踪反应结束；减压蒸去多余溶剂，重结晶，得化合物3；其中甲醛、胺、中间体2的摩尔比为1.2:1.2:1；
其中胺的结构式为NH2-R1，化合物3的结构式为
Figure BDA0001859576230000021
R1选自
Figure BDA0001859576230000024
Figure BDA0001859576230000023
中的一种。
具体反应路线如下：
Figure BDA0001859576230000031
柱层析采用的洗脱剂是体积比为1:3的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
本发明的目的之二是提供上述方法制得的1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基 -
Figure BDA0001859576230000032
Base催化剂的应用，可用于催化合成吡喃环衍生物。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基 -
Figure BDA0001859576230000033
Base催化剂的应用，催化合成化合物10，具体步骤是：以芳醛、化合物9、4-羟基香豆素为原料，以1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-
Figure BDA0001859576230000034
Base和二氯化钯为催化剂，在KOH的作用下，以甲苯为溶剂，于110℃搅拌反应至TLC 跟踪反应结束，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸去多余溶剂，粗品经柱层析分离，得目标化合物10；
其中，化合物9的结构式为
Figure BDA0001859576230000035
X选自溴或碘，
芳醛的结构式为
Figure BDA0001859576230000036
化合物10的结构式为
Figure BDA0001859576230000041
R2选自氢、甲基、甲氧基、羟基、氟、溴、氰基、硝基中的一种。
具体反应路线如下：
Figure BDA0001859576230000042
优选的，柱层析采用的洗脱剂是体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
本发明还提供1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-
Figure BDA0001859576230000045
Base催化剂的另一应用，催化合成化合物12，具体步骤是：以靛红、邻碘苯乙腈、4-羟基香豆素为原料，以1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-
Figure BDA0001859576230000046
Base和二氯化钯为催化剂，在KOH 的作用下，以甲苯为溶剂，于110℃搅拌反应至TLC跟踪反应结束，加少量水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸去多余溶剂，粗品经柱层析分离，得目标化合物12；
其中，靛红的结构式为
Figure BDA0001859576230000043
化合物12的结构式为
Figure BDA0001859576230000044
R3选自甲基、甲氧基、氯、溴、硝基中的一种，R4选自氢或甲基。
具体反应路线如下：
Figure BDA0001859576230000051
优选的，柱层析采用的洗脱剂是体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.通过多步反应合成了1,7-二(N-(吡啶-2-甲基))胺甲基-2,8-二羟基
Figure BDA0001859576230000052
Base，拓展了
Figure BDA0001859576230000053
Base衍生物的范围，为将其作为有机催化剂打下了基础。
2.以1,7-二(N-(吡啶-2-甲基))胺甲基-2,8-二羟基
Figure BDA0001859576230000054
Base为催化剂，以活性较低的苯乙腈、4-羟基香豆素、靛红为底物，通过串联反应合成了一系列结构多样性化合物，丰富了吡喃环衍生物的合成方法。
3.通过初步筛选，获得5种对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)特异性和抑制性较高的化合物(10a,10e,10f,12b,12d)，其中10e在各个浓度时均能达到 100％，具有开发为临床药物的潜力。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
以下实施例中中间体1和2的制备步骤相同，具体如下：
(1)中间体1的制备
250mL干燥的圆底烧瓶中依次加入对甲氧基苯胺(30.0mmol)和多聚甲醛(60.0mmol)，在-15℃下缓慢滴入60mL三氟乙酸，滴完后在-15℃反应2h，温度缓慢升高至室温，继续反应两天(TLC跟踪)。将反应混合物倒入冰水中，用氨水调节pH＝9，加CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去多余溶剂，粗产物通过柱层析分离(V石油醚:V乙酸乙酯＝1:3 梯度淋洗)得中间体1。
(2)中间体2的制备
100mL干燥的圆底烧瓶中加入中间体1(5.0mmol)和10mL CH2Cl2，-15℃下缓慢滴入溶于30mL CH2Cl2的BBr3(10.0mmol)溶液，反应4h后，有灰色固体析出，温度缓慢升高至室温，反应完全后(TLC跟踪)。将反应物缓慢倒入冰水中，用氨水调节pH＝5，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层，蒸干得中间体2。
实施例1：制备化合物3a
50mL干燥的圆底烧瓶中依次加入甲醛(1.2mmol)、环己胺(1.2mmol)、冰醋酸(1mol％)和乙醇(3mL)，在80℃下回流反应2h后，加中间体2(1.0 mmol)，TLC跟踪至反应完全，减压蒸去多余溶剂，重结晶(EtOH)，得化合物 3a，收率为83％。
化合物3a的结构式为：
Figure BDA0001859576230000061
分子式为：C29H40N4O2
中文命名为：1,7-双((环己基氨基)甲基)-6H，12H--5,11-methanodibenzo 并[b，f]的[1,5]二氮芳辛-2,8-二醇
英文命名为：
1,7-Bis((cyclohexylamino)methyl)-6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1,5]diazocine- 2,8-diol
外观：白色固体
熔点：153.5-154.2℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.66(d, J＝8.8Hz,2H),4.89(d,J＝9.4Hz,1H),4.81(d,J＝10.0Hz,1H),4.44(d,J＝16.6 Hz,2H),4.24(s,2H),3.93(d,J＝16.4Hz,2H),3.79(s,4H),2.67(s,2H),2.07(s, 1H),1.94(s,4H),1.80-1.59(m,8H),1.24(d,J＝10.2Hz,8H)
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.9,134.5,123.9,122.6,114.9,107.4,71.9,59.7,58.6,47.9,43.5,34.3,25.7,25.1
质谱：HRMS(ESI)m/z calcd for C29H40N4O2 477.3230[M+H]+,found 477.3267 [M+H]+.
实施例2：制备化合物3b
50mL干燥的圆底烧瓶中依次加入甲醛(1.2mmol)、甲胺(1.2mmol)、冰醋酸(1mol％)和乙醇(3mL)，在80℃下回流反应2h后，加中间体2(1.0mmol)， TLC跟踪至反应完全，减压蒸去多余溶剂，重结晶(EtOH)，得化合物3b，收率为87％。
化合物3b的结构式为：
Figure BDA0001859576230000071
分子式为：C19H24N4O2
中文命名为：1,7-双((甲基氨基)甲基)-6H，12H--5,11-methanodibenzo 并[b，f]的[1,5]二氮芳辛-2,8-二醇
英文命名为：
1,7-Bis((methylamino)methyl)-6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1,5]diazocine-2,8- diol
外观：白色固体
熔点：244.3-247.1℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.71(d, J＝8.8Hz,2H),4.67(s,4H),4.42(d,J＝16.8Hz,2H),4.23(s,2H),3.92(d,J＝16.8 Hz,2H),3.69(s,4H),2.58(s,6H).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.9,137.5,124.0,122.6,115.9,107.4,71.9,55.8,44.4,35.8.
质谱：HRMS(ESI)m/z calcd for C19H24N4O2 341.1978[M+H]+,found 341.1977 [M+H]+.
实施例3：制备化合物3c
50mL干燥的圆底烧瓶中依次加入甲醛(1.2mmol)、正丁胺(1.2mmol)、冰醋酸(1mol％)和乙醇(3mL)，在80℃下回流反应2h后，加中间体2(1.0 mmol)，TLC跟踪至反应完全，减压蒸去多余溶剂，重结晶(EtOH)，得化合物 3c，收率为85％。
化合物3c的结构式为：
Figure BDA0001859576230000081
分子式为：C25H36N4O2
中文命名为：1,7-二((丁基氨基)甲基)-6H，12H--5,11-methanodibenzo 并[b，f]的[1,5]二氮芳辛-2,8-二醇
英文命名为：
1,7-Bis((butylamino)methyl)-6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1,5]diazocine-2,8-di ol
外观：白色固体
熔点：159.3-161.9℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(d, J＝8.8Hz,2H),4.74(d,J＝2.4Hz,4H),4.42(d,J＝16.8Hz,2H),4.22(s,2H),3.91 (d,J＝17.2Hz,2H),3.75(s,4H),2.71(s,4H),1.72(s,2H),1.54(s,5H),1.36(d,J＝ 7.6Hz,6H),1.27(d,J＝7.0Hz,4H),0.94(t,J＝7.3Hz,7H).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.1,139.2,124.2,122.8,115.9,107.4,81.6,55.8,51.6,47.5,30.1,20.3,13.9.
质谱：HRMS(ESI)m/z calcd for C25H36N4O2 425.2917[M+H]+,found 425.2917[M+H]+.
实施例4：制备化合物3d
50mL干燥的圆底烧瓶中依次加入甲醛(1.2mmol)、1-苯基乙-1-胺(1.2 mmol)、冰醋酸(1mol％)和乙醇(3mL)，在80℃下回流反应2h后，加中间体2(1.0mmol)，TLC跟踪至反应完全，减压蒸去多余溶剂，重结晶(EtOH)，得化合物3d，收率为89％。
化合物3d的结构式为：
Figure BDA0001859576230000091
分子式为：C33H36N4O2
中文命名为：1,7-双(((1-苯基乙基)氨基)甲基)-6H，12H--5,11-methanodibenzo并[b，f]的[1,5]二氮芳辛-2,8-二醇
英文命名为：
1,7-Bis(((1-phenylethyl)amino)methyl)-6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1,5]diazoc ine-2,8-diol
外观：白色固体
熔点：217.2-220.4℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.27(m,10H),6.85(d,J＝ 8.8Hz,2H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H),5.03(d,J＝10.0Hz,2H),4.73(d,J＝10.2Hz, 2H),4.13(t,J＝8.4Hz,4H),3.90(q,J＝6.4Hz,2H),3.74-3.61(m,4H),3.44-3.36 (m,2H),1.44(t,J＝7.4Hz,6H).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.9,144.4,128.5,127.3,127.2,125.6,124.1,117.3,115.5,79.31,57.9,55.8,45.8,21.4.
质谱：HRMS(ESI)m/z calcd for C33H36N4O2 521.2915[M+H]+,found 521.2917 [M+H]+.
实施例5：制备化合物3e
50mL干燥的圆底烧瓶中依次加入甲醛(1.2mmol)、吡啶-2-基甲胺(1.2 mmol)、冰醋酸(1mol％)和乙醇(3mL)，在80℃下回流反应2h后，加中间体2(1.0mmol)，TLC跟踪至反应完全，减压蒸去多余溶剂，重结晶(EtOH)，得化合物3e，收率为90％。
化合物3e的结构式为：
Figure BDA0001859576230000101
分子式为：C29H30N6O2
中文命名为：1,7-双(((吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)-6H，12H--5,11-methanodibenzo并[b，f]的[1,5]二氮芳辛-2,8-二醇
英文命名为：
1,7-Bis(((pyridin-2-ylmethyl)amino)methyl)-6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1,5]d iazocine-2,8-diol
外观：白色固体
熔点：106.5-110.3℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,2H),7.69(s,2H),7.38(d, J＝7.8Hz,2H),7.22(s,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.71(d,J＝8.8Hz,2H),4.80 (s,4H),4.33(d,J＝16.8Hz,2H),4.19(s,2H),4.03(s,4H),3.82-3.68(m,4H),2.10 (s,2H).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.1,150.3,149.6,136.7,124.3,123.1,122.4,116.9,116.0,82.1,57.8,55.8,47.1.
质谱：HRMS(ESI)m/z calcd for C29H30N6O2 495.2508[M+H]+,found 495.2505 [M+H]+.
实施例6：制备化合物3f
50mL干燥的圆底烧瓶中依次加入甲醛(1.2mmol)、1-环己基乙基-1-胺(1.2mmol)、冰醋酸(1mol％)和乙醇(3mL)，在80℃下回流反应2h后，加中间体2(1.0mmol)，TLC跟踪至反应完全，减压蒸去多余溶剂，重结晶(EtOH)，得化合物3f，收率为95％。
化合物3f的结构式为：
Figure BDA0001859576230000111
分子式为：C33H48N4O2
中文命名为：1,7-双(((1-环己基乙基)氨基)甲基)-6H，12H--5,11-methanodibenzo并[b，f]的[1,5]二氮芳辛-2,8-二醇
英文命名为：
1,7-Bis(((1-cyclohexylethyl)amino)methyl)-6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1,5]di azocine-2,8-diol
外观：白色固体
熔点：172.0-173.7℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(d,J＝8.8,2H),6.65(d,J＝ 8.8,2H),4.81-4.70(m,4H),4.41-4.36(m,2H),4.22(s,2H),3.91(d,J＝16.8Hz, 2H),3.75-3.59(m,4H),1.84-1.63(m,8H),1.44-1.33(m,2H),1.27-1.09(m,11H), 1.00-0.89(m,9H).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.0,136.9,124.1,123.8,115.9,81.9,80.7,66.1,62.1,61.4,55.8,44.7,41.7,41.4,30.8,28.8,26.6,26.4,14.7,14.1.
质谱：HRMS(ESI)m/z calcd for C33H48N4O2 533.3856[M+H]+,found 533.3885 [M+H]+.
实施例7：制备化合物3g
50mL干燥的圆底烧瓶中依次加入甲醛(1.2mmol)、4-甲基环己-1-胺(1.2 mmol)、冰醋酸(1mol％)和乙醇(3mL)，在80℃下回流反应2h后，加中间体2(1.0mmol)，TLC跟踪至反应完全，减压蒸去多余溶剂，重结晶(EtOH)，得化合物3g，收率为91％。
化合物3g的结构式为：
Figure BDA0001859576230000121
分子式为：C31H44N4O2
中文命名为：1,7-双(((4-甲基环己基)氨基)甲基)-6H，12H--5,11-methanodibenzo并[b，f]的[1,5]二氮芳辛-2,8-二醇
英文命名为：
1,7-Bis(((4-methylcyclohexyl)amino)methyl)-6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1,5] diazocine-2,8-diol
外观：白色固体
熔点：183.1-185.7℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(d,J＝8.6Hz,2H),6.65(d, J＝8.8Hz,2H),4.98-4.72(m,4H),4.42(d,J＝16.8Hz,2H),4.23(s,2H),3.95-3.66 (m,6H),2.60(d,J＝12.2Hz,2H),1.94(d,J＝11.2Hz,4H),1.72(d,J＝12.2Hz, 5H),1.41-1.17(m,8H),0.89-0.76(m,9H).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.1,137.8,124.2,122.8,115.9,106.8,71.9,60.0,58.6,43.5,33.0,31.8,31.3,20.7.
质谱：HRMS(ESI)m/z calcd for C31H44N4O2 505.3543[M+H]+,found 505.3594[M+H]+.
实施例8：制备化合物3h
50mL干燥的圆底烧瓶中依次加入甲醛(1.2mmol)、3,3-二甲基丁-2-胺(1.2mmol)、冰醋酸(1mol％)和乙醇(3mL)，在80℃下回流反应2h后，加中间体2(1.0mmol)，TLC跟踪至反应完全，减压蒸去多余溶剂，重结晶(EtOH)，得化合物3h，收率为93％。
化合物3h的结构式为：
Figure BDA0001859576230000131
分子式为：C29H44N4O2
中文命名为：1,7-双(((3,3-二甲基丁-2-基)氨基)甲基)-6H，12H--5,11-methanodibenzo并[b，f]的[1,5]二氮芳辛-2,8-二醇
英文命名为：
1,7-Bis(((3,3-dimethylbutan-2-yl)amino)methyl)-6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1 ,5]diazocine-2,8-diol
外观：白色固体
熔点：176.3-178.1℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(t,J＝7.8Hz,2H), 6.57-6.43(m,2H),4.75-4.61(m,4H),4.38-4.26(m,2H),4.16(d,J＝5.6Hz,2H), 3.84-3.50(m,6H),2.61-2.54(m,2H),0.95-0.76(m,24H).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.9,123.7,120.3,119.8,116.2,84.5,82.9,67.0,66.2,66.1,55.6,47.1,44.8,36.6,36.5,26.6,12.7,12.5.
质谱：HRMS(ESI)m/z calcd for C29H44N4O2 481.3579[M+H]+,found 481.3543[M+H]+.
实施例9：制备化合物3i
50mL干燥的圆底烧瓶中依次加入甲醛(1.2mmol)、2-甲基丙-2-胺(1.2 mmol)、冰醋酸(1mol％)和乙醇(3mL)，在80℃下回流反应2h后，加中间体2(1.0mmol)，TLC跟踪至反应完全，减压蒸去多余溶剂，重结晶(EtOH)，得化合物3i，收率为87％。
化合物3i的结构式为：
Figure BDA0001859576230000141
分子式为：C25H36N4O2
中文命名为：1,7-双((叔丁基氨基)甲基)-6H，12H--5,11-methanodibenzo 并[b，f]的[1,5]二氮芳辛-2,8-二醇
英文命名为：
1,7-Bis((tert-butylamino)methyl)-6H,12H-5,11-methanodibenzo[b,f][1,5]diazocine-2, 8-diol
外观：白色固体
熔点：165.4-167.9℃
核磁共振氢谱：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.66(d,J ＝8.8Hz,2H),4.90(d,J＝9.8Hz,2H),4.76(d,J＝10.0Hz,2H),4.44(d,J＝16.8 Hz,2H),4.24(s,2H),3.95(d,J＝16.8Hz,2H),3.84-3.70(m,2H),2.06(s,2H), 1.29-1.21(m,18H).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.9,138.5,123.9,122.8,114.9,109.4,71.9,61.2,58.6,40.4,29.7.
质谱：HRMS(ESI)m/z calcd for C25H36N4O2 425.2917[M+H]+,found 425.2967 [M+H]+.
下面以化合物3e为例，进一步说明化合物3的催化作用。
实施例10：制备化合物10a
50mL干燥的圆底烧瓶中依次加入2-甲氧基苯甲醛(1.0mmol)、2-碘苯乙腈(1.0mmol)、4-羟基香豆素(1.0mmol)、催化剂3e(5mol％)、二氯化钯(5 mol％)，KOH(20mol％)，甲苯3mL，充分混匀，110℃，搅拌反应，反应结束后(TLC跟踪)，加少量水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸去体系中多余溶剂，粗品经柱层析分离(V石油醚:V乙酸乙酯＝1：1梯度淋洗)得目标化合物10a，收率为95％；
化合物10a的结构式为：
Figure BDA0001859576230000151
分子式为：C25H17NO4
中文命名为：7-(2-甲氧基苯基)-7,12-二氢-6H-色烯并[3',4'：5,6]吡喃并 [2,3-b]吲哚-6-酮
英文命名为：
7-(2-Methoxyphenyl)-7,12-dihydro-6H-chromeno[3',4':5,6]pyrano[2,3-b]indol-6-one
外观：白色固体
熔点：213.1-215.3℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝7.6Hz,2H),7.46 (t,J＝7.8Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,5H),7.07(s,1H),6.78(s,2H),6.21(s,1H), 3.53(s,3H)
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.4,164.8,152.7,131.5, 130.4,129.4,126.8,124.5,123.6,120.6,119.8,115.6,111.8,104.1,55.9,19.2
质谱：HRMS(APCI)m/z calcd for C25H17NO4 396.1236[M+H]+,found 396.1218[M+H]+.
实施例11：制备化合物10e
50mL干燥的圆底烧瓶中依次加入4-甲基苯甲醛(1.0mmol)、2-溴苯乙腈(1.0mmol)、4-羟基香豆素(1.0mmol)、催化剂3e(5mol％)、二氯化钯(5 mol％)，KOH(20mol％)，甲苯3mL，充分混匀，110℃，搅拌反应，反应结束后(TLC跟踪)，加少量水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸去体系中多余溶剂，粗品经柱层析分离(V石油醚:V乙酸乙酯＝1：1梯度淋洗)得目标化合物10e，收率为96％；
化合物10e的结构式为：
Figure BDA0001859576230000161
分子式为：C25H17NO3
中文命名为：7-(对甲苯基)-7,12-二氢-6H-色烯并[3'，4'：5,6]吡喃并[2,3-b]吲哚-6-酮
英文命名为：
7-(p-Tolyl)-7,12-dihydro-6H-chromeno[3',4':5,6]pyrano[2,3-b]indol-6-one
外观：黄色固体
熔点：189.7-190.9℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝7.4Hz,2H),7.50 (t,J＝7.2Hz,2H),7.23-7.18(m,4H),6.96(s,4H),6.21(s,1H),2.22(s,3H).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.1,152.9,131.2,128.7, 127.3,124.5,123.3,120.4,115.8,103.9,55.3,20.9.
实施例12：制备化合物10f
50mL干燥的圆底烧瓶中依次加入4-氟苯甲醛(1.0mmol)、2-溴苯乙腈(1.0 mmol)、4-羟基香豆素(1.0mmol)、催化剂3e(5mol％)、二氯化钯(5mol％)， KOH(20mol％)，甲苯3mL，充分混匀，110℃，搅拌反应，反应结束后(TLC 跟踪)，加少量水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸去体系中多余溶剂，粗品经柱层析分离(V石油醚:V乙酸乙酯＝1：1梯度淋洗)得目标化合物10f，收率为 94％；
化合物10f的结构式为：
Figure BDA0001859576230000162
分子式为：C24H14FNO3
中文命名为：7-(4-氟苯基)-7,12-二氢-6H-色烯并[3'，4'：5,6]吡喃并[2,3-b]吲哚-6-酮
英文命名为：
7-(4-Fluorophenyl)-7,12-dihydro-6H-chromeno[3',4':5,6]pyrano[2,3-b]indol-6-one
外观：黄色固体
熔点：183.6-185.1℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.73(m,2H),7.53-7.47 (m,2H),7.22-7.03(m,4H),7.09-7.02(m,2H),6.97(t,J＝8.8Hz,2H),6.23(s,1H).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.1,164.9,152.9,138.7(d, J＝7.8Hz),131.4,128.7,123.3,120.3,115.9,114.7,103.8,55.3,14.5.
实施例13：制备化合物12a
50mL干燥的圆底烧瓶中依次加入靛红(1.0mmol)、邻碘苯乙腈(1.0 mmol)、4-羟基香豆素(1.0mmol)、催化剂3e(5mol％)、二氯化钯(5mol％)， KOH(20mol％)，DMSO 3mL，充分混匀，110℃，搅拌反应，反应结束后(TLC 跟踪)，加适量水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸去体系中多余溶剂，粗品通过柱层析分离(V石油醚:V乙酸乙酯＝1：1梯度淋洗)得目标化合物12a，收率为88％；
化合物12a的结构式为：
Figure BDA0001859576230000171
分子式为：C25H13ClN2O4
中文命名为：5'-氯-6H，12H-螺[色烯并[3'，4'：5,6]吡喃并[2,3-B]吲哚
7,3'-二氢吲哚]-2'，6-二酮
英文命名为：
5'-Chloro-6H,12H-spiro[chromeno[3',4':5,6]pyrano[2,3-b]indole-7,3'-indoline]-2',6-di one
外观：白色固体
熔点：220.5-222.1℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.48(d,J＝6.8 Hz,2H),7.87-7.80(m,2H),7.59(t,J＝7.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d, J＝2.0Hz,1H),7.26(s,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),5.76(s,1H).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.2,161.9,152.5,151.9, 136.5,133.2,130.4,129.6,129.2,128.3,127.9,127.4,125.4,123.3,121.7,119.8, 118.8,117.4,116.4,111.3,108.8,97.9,54.2.
实施例14：制备化合物12b
50mL干燥的圆底烧瓶中依次加入靛红(1.0mmol)、邻碘苯乙腈(1.0 mmol)、4-羟基香豆素(1.0mmol)、催化剂3e(5mol％)、二氯化钯(5mol％)， KOH(20mol％)，DMSO 3mL，充分混匀，110℃，搅拌反应，反应结束后(TLC 跟踪)，加适量水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸去体系中多余溶剂，粗品通过柱层析分离(V石油醚:V乙酸乙酯＝1：1梯度淋洗)得目标化合物12b，收率为85％；
化合物12b的结构式为：
Figure BDA0001859576230000181
分子式为：C25H13ClN2O4
中文命名为：5'，7'-二甲基6H，12H-螺[色烯并[3'，4'：5,6]吡喃并[2,3-b] 吲哚7,3'二氢吲哚]-2'，6-二酮
英文命名为：
5',7'-Dimethyl-6H,12H-spiro[chromeno[3',4':5,6]pyrano[2,3-b]indole-7,3'-indoline]-2' ,6-dione
外观：红色固体
熔点：187.5-189.3℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.47(s,1H), 7.87-7.75(m,2H),7.63-7.52(m,2H),7.55(s,1H),7.37(s,2H),7.22(s,1H),6.86(s, 1H),2.16-1.96(m,3H),1.41-1.21(m,3H).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.1,160.2,154.2,152.4, 133.9,131.9,129.5,128.7,128.1,126.8,125.7,124.4,121.4,119.8,118.5,116.9, 115.6,113.3,105.8,91.4,42.7,30.6,22.6,19.1,15.8,11.7.
实施例15：制备化合物12d
50mL干燥的圆底烧瓶中依次加入靛红(1.0mmol)、邻碘苯乙腈(1.0 mmol)、4-羟基香豆素(1.0mmol)、催化剂3e(5mol％)、二氯化钯(5mol％)， KOH(20mol％)，DMSO 3mL，充分混匀，110℃，搅拌反应，反应结束后(TLC 跟踪)，加适量水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸去体系中多余溶剂，粗品通过柱层析分离(V石油醚:V乙酸乙酯＝1：1梯度淋洗)得目标化合物12d，收率为82％；
化合物12d的结构式为：
Figure BDA0001859576230000191
分子式为：C26H16N2O4
中文命名为：5'-甲基-6H，12H-螺[色烯并[3'，4'：5,6]吡喃并[2,3-b]吲哚 7,3'二氢吲哚]-2'，6-二酮
英文命名为：
5'-Methyl-6H,12H-spiro[chromeno[3',4':5,6]pyrano[2,3-b]indole-7,3'-indoline]-2',6-di one
外观：黄色固体
熔点：185.3-188.6℃
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.47(d,J＝7.0 Hz,2H),7.82(t,J＝7.2Hz,2H),7.58(t,J＝7.6Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H), 7.07(s,1H),7.00(d,J＝7.8Hz,1H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),2.12(s,2H),1.91(s, 1H).
核磁共振碳谱：13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.2,161.9,152.5,151.9, 138.1,136.5,134.5,131.7,128.3,125.4,123.3,121.7,119.8,118.8,117.4,116.4, 115.3,111.1,108.8,97.9,55.0,21.6
为了进一步说明化合物10和12的药理活性，采用MTT法考察了对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant S.aureus.，MRSA，中国科学院上海细胞库购置)的抑制效果。
结果如表1所示，有五种化合物(10a,10e,10f,12b,12d)，在不同浓度下 (μg/mL)，表现出不同程度的抑制率。其中，10e对MRSA的抑制最好，在各个浓度时均能达到100％，具有开发为临床药物的潜力。
表1不同浓度(μg/mL)的化合物10和12对MRSA的抑制率(％)a
Figure BDA0001859576230000201
a抑制率低于30％者标记为–。

Claims (8)

1.一种1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-
Figure FDA0002247410620000014
Base催化剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)中间体1的制备
将对甲氧基苯胺和多聚甲醛按摩尔比1:2混合，在-15℃下缓慢滴入三氟乙酸，滴完后在-15℃反应2h，缓慢升至室温，TLC跟踪反应结束；将反应混合物倒入冰水中，调节pH为9，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，粗产物通过柱层析分离，得中间体1；
(2)中间体2的制备
将中间体1溶于二氯甲烷中，在-15℃下缓慢滴入BBr3的二氯甲烷溶液，搅拌反应至有灰色固体析出时，缓慢升至室温，TLC跟踪反应结束；将反应混合物缓慢倒入冰水中，调节pH为5，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，蒸干得中间体2；
(3)化合物3的制备
将甲醛、胺、冰醋酸依次加入乙醇中，在80℃下回流反应2h，再加入中间体2，继续搅拌至TLC跟踪反应结束；减压蒸去多余溶剂，重结晶，得化合物3；其中甲醛、胺、中间体2的摩尔比为1.2:1.2:1；
其中胺的结构式为NH2-R1，化合物3的结构式为
Figure FDA0002247410620000011
R1选自
Figure FDA0002247410620000012
Figure FDA0002247410620000013
中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-
Figure FDA0002247410620000015
Base催化剂的制备方法，其特征在于，柱层析采用的洗脱剂是体积比为1:3的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
3.权利要求1所述的制备方法制得的1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-
Figure FDA0002247410620000024
Base催化剂催化合成吡喃环衍生物的应用，其特征在于，以芳醛、化合物9、4-羟基香豆素为原料，以1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-
Figure FDA0002247410620000025
Base和二氯化钯为催化剂，在KOH的作用下，以甲苯为溶剂，于110℃搅拌反应至TLC跟踪反应结束，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸去多余溶剂，粗品经柱层析分离，得目标化合物10；
其中，化合物9的结构式为
Figure FDA0002247410620000021
X选自溴或碘，
芳醛的结构式为
Figure FDA0002247410620000022
化合物10的结构式为
Figure FDA0002247410620000023
R2选自氢、甲基、甲氧基、羟基、氟、溴、氰基、硝基中的一种。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，催化剂1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-
Figure FDA0002247410620000026
Base的用量为5mol％，催化剂二氯化钯的用量为5mol％，KOH的用量为20mol％。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，柱层析采用的洗脱剂是体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
6.权利要求1所述的制备方法制得的1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-
Figure FDA0002247410620000027
Base催化剂催化合成吡喃环衍生物的应用，其特征在于，以靛红、邻碘苯乙腈、4-羟基香豆素为原料，以1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-
Figure FDA0002247410620000028
Base和二氯化钯为催化剂，在KOH的作用下，以甲苯为溶剂，于110℃搅拌反应至TLC跟踪反应结束，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸去多余溶剂，粗品经柱层析分离，得目标化合物12；
其中，靛红的结构式为
Figure FDA0002247410620000031
化合物12的结构式为
Figure FDA0002247410620000032
R3选自甲基、甲氧基、氯、溴、硝基中的一种，R4选自氢或甲基。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，催化剂1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-
Figure FDA0002247410620000033
Base的用量为5mol％，催化剂二氯化钯的用量为5mol％，KOH的用量为20mol％。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，柱层析采用的洗脱剂是体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
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Synthesis and reactivity of dimethoxy-functionalised Trogers base analogues;Qasim M. Malik，等;《Tetrahedron》;20110612;第67卷;5798-5805 *
Synthesis of symmetrical amino and aminomethyl derivatives of Troger"s base via Pd-catalyzed C-C and C-N bond formation;Delphine Didier，等;《Tetrahedron》;20070213;第63卷;3864-3869 *
新型Trogers Base衍生物的合成及应用研究;黄树颖;《江苏师范大学硕士学位论文》;20160315;全文 *

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