CN112300181B - 二酮骨架化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物合成领域，公开了一种二酮骨架化合物及其制备方法与应用，特别涉及一种螺[吲哚啉‑3,5’‑吡唑啉酮并[1,2‑a]哒嗪]‑1’,2‑二酮骨架化合物及其制备方法与应用。该化合物具有如下式(1)所示结构式。本合成方法无金属催化剂使用、反应条件温和、时间短、操作简单、底物适用范围广、收率高，而且具有抗肿瘤、消炎、镇痛、抗菌、除虫等方面的活性。

Description

二酮骨架化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，涉及一种二酮骨架化合物及其制备方法与应用，特别涉及一种螺[吲哚啉-3,5’-吡唑啉酮并[1,2-a]哒嗪]-1’,2-二酮骨架化合物及其制备方法与应用。
背景技术
螺[吲哚啉-3,5’-吡唑啉酮并[1,2-a]哒嗪]-1’,2-二酮衍生物广泛存在于自然界，其骨架结构的化合物在药物化学和天然产物中具有重要应用价值和多样的药理作用，如有较强的抗炎、强心、抗血小板聚集、抗心力衰竭等作用。因此发展高效对螺[吲哚啉-3,5’-吡唑啉酮并[1,2-a]哒嗪]-1’,2-二酮衍生物的合成已成为当今农药、医药、染料等方面的研究热点之一。近些年来，含有吲哚啉基团和吡唑基团的药物在抗癌、抗感染、抗组胺、抗惊厥和肌肉松弛、抗结核、抗炎、扩张心血管等方面更是取得了一定的研究进展。由于哒嗪骨架衍生物的结构具有多样性，会产生多样的药效作用，如有较强的抗癌、抗感染、抗组胺、抗惊厥和肌肉松弛、抗结核、抗炎、扩张心血管、抗血小板聚集等方面具有生物活性。因此，经由化学合成对其结构进行改造、修饰和优化螺[吲哚啉-3,5’-吡唑啉酮并[1,2-a]哒嗪]-1’,2-二酮衍生物结构多样性是重要的途径，同时也可为新药的研发提供广阔的思路。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种螺[吲哚啉-3,5’-吡唑啉酮并[1,2-a]哒嗪]-1’,2-二酮骨架化合物及其制备方法与应用，所述螺[吲哚啉-3,5’-吡唑啉酮并[1,2-a]哒嗪]-1’,2-二酮骨架化合物在抗癌、抗感染、抗惊厥和肌肉松弛、抗结核、抗炎、扩张心血管、抗血小板聚集等方面具有活性。
为了实现上述目的，本发明一方面提供一种螺[吲哚啉-3,5’-吡唑啉酮并[1,2-a]哒嗪]-1’,2-二酮骨架化合物，该化合物具有如下式(1)所示结构式，
Figure BDA0002760670130000021
其中，R1、R2各自为烷基、烷氧基、H、F、Cl、Br、I、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；R3为苄基、烷基、乙酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、苄氧羰基或对甲苯磺酰基。
优选地，R1、R2各自为C1-C16的烷基、C1-C16的烷氧基、H、F、Cl、Br、I或硝基；R3为苄基或C1-C10的烷基。
更优选地，R1、R2各自为C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、H、F、Cl、Br、I或硝基，R3为苄基或C1-C6的烷基。
最优选地，R1和R2为甲基、甲氧基、H、F、Cl、Br或硝基，R3为甲基或苄基。
本发明第二方面提供一种制备如前文所述的式(1)所示的螺[吲哚啉-3,5’-吡唑啉酮并[1,2-a]哒嗪]-1’,2-二酮骨架化合物的方法，该方法包括：在溶剂的存在下，将式(2)所示的取代或未取代的苯丙烯醛与式(3)所示的靛红衍生的N，N'-环状偶氮甲亚胺1,3-偶极子进行环加成反应。
Figure BDA0002760670130000022
其中，R1、R2、R3的定义如前文所述。
优选地，所述环加成反应在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的存在下进行。
进一步优选地，所述取代或未取代的苯丙烯醛、靛红衍生的N，N'-环状偶氮甲亚胺1,3-偶极子和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为(1-2)：1：(1-2)。
优选地，所述环加成反应的反应条件包括：温度为0-50℃，时间为0.01-48h。
优选地，所述溶剂选自水、乙腈、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙醚、二氧六环、二甲苯、苯、二甲亚砜和甲酰胺中的至少一种。
优选地，反应产物通过柱层析的方法进行分离。
进一步优选地，所述分离过程所使用的溶剂为石油醚、乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂。
按照本发明所述的方法可以高效率地合成螺[吲哚啉-3,5’-吡唑啉酮并[1,2-a]哒嗪]-1’,2-二酮骨架化合物，该合成方法无金属催化剂使用，反应条件温和，时间短、操作简单，底物适用范围广，产率高(一般为90％-99％)。而且，本发明所述的螺[吲哚啉-3,5’-吡唑啉酮并[1,2-a]哒嗪]-1’,2-二酮骨架化合物在抗肿瘤、消炎、镇痛、抗菌、除虫等方面具有活性。
本发明第三方面提供前文所述的螺[吲哚啉-3,5’-吡唑啉酮并[1,2-a]哒嗪]-1’,2-二酮骨架化合物在制备用于抗癌、抗感染、抗惊厥和肌肉松弛、抗结核、抗炎、扩张心血管或抗血小板聚集的药物中的应用。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明第一方面提供了一种螺[吲哚啉-3,5’-吡唑啉酮并[1,2-a]哒嗪]-1’,2-二酮骨架化合物，所述螺[吲哚啉-3,5’-吡唑啉酮并[1,2-a]哒嗪]-1’,2-二酮骨架化合物具有如下式(1)所示结构式，
Figure BDA0002760670130000041
其中，R1、R2各自为烷基、烷氧基、H、F、Cl、Br、I、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；R3为苄基、烷基、乙酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基或苄氧羰基。
在式(1)中，优选地，R1、R2各自为C1-C16的烷基、C1-C16的烷氧基、H、F、Cl、Br、I或硝基。更优选地，R1为C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、H、F、Cl、Br、I或硝基。进一步优选地，R1为C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、H、F、Cl、Br、I或硝基。C1-C6的烷基例如可以为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。C1-C6的烷氧基例如可以为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
在式(1)中，优选地，R3为苄基、C1-C16的烷基、乙酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基或苄氧羰基。更优选地，R3为苄基或C1-C10的烷基。进一步优选地，R3为苄基或C1-C6的烷基。C1-C6的烷基例如可以为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
本发明第二方面提供了一种前文所述的螺[吲哚啉-3,5’-吡唑啉酮并[1,2-a]哒嗪]-1’,2-二酮骨架化合物的制备方法，该方法包括：在溶剂的存在下，将式(2)所示的取代或未取代的苯丙烯醛与式(3)所示的靛红衍生的N，N'-环状偶氮甲亚胺1,3-偶极子进行环加成反应。
Figure BDA0002760670130000051
其中，R1、R2、R3的定义如前文所述。
在本文中，Me是指甲基，Bn是指苄基。
在本发明所述的方法中，优选地，所述环加成反应在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)的存在下进行。
在本发明中，所述环加成反应的反应路线如下。
Figure BDA0002760670130000052
在本发明所述的方法中，取代或未取代的苯丙烯醛、靛红衍生的N，N'-环状偶氮甲亚胺1,3-偶极子和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比可以为(1-2)：1：(1-2)，优选为(1.2-1.8)：1：(1.2-1.8)，更优选为(1.3-1.6)：1：(1.3-1.6)。
在本发明所述的方法中，所述环加成反应的反应条件可以包括：温度为0-50℃，时间为0.01-48h。
在本发明所述的方法中，所述溶剂可以为本领域的常规选择，例如可以为水、乙腈、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙醚、二氧六环、二甲苯、苯、二甲亚砜和甲酰胺中的至少一种。
在本发明所述的方法中，反应产物(即目标产物式(1)所示的螺[吲哚啉-3,5’-吡唑啉酮并[1,2-a]哒嗪]-1’,2-二酮骨架化合物)可以通过柱层析的方法进行分离。分离过程所使用的溶剂可以为极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂，优选为石油醚、乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂。在石油醚、乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中，石油醚、乙酸乙酯和乙醇的质量比可以为1：(1-8)：(0.1-0.5)，优选为1：(1-5)：(0.1-0.2)。
本发明所述的方法是使用取代或未取代的苯丙烯醛和靛红衍生的N，N'-环状偶氮甲亚胺1,3-偶极子作为原料，高效率地合成具有多功能官能团的[3+3]环化产物。该合成方法无金属催化剂使用，反应条件温和，反应时间短，操作简单，底物适用范围广，产率也较高(一般为90％-99％)。
本发明第三方面提供前文所述的螺[吲哚啉-3,5’-吡唑啉酮并[1,2-a]哒嗪]-1’,2-二酮骨架化合物在制备用于抗癌、抗感染、抗惊厥和肌肉松弛、抗结核、抗炎、扩张心血管或抗血小板聚集的药物中的应用。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
以下实施例中，取代及未取代的苯丙烯醛、靛红和DBU购自上海摩贝化学有限公司,靛红衍生的N，N'-环状偶氮甲亚胺1,3-偶极子由靛红衍生合成。
实施例1
在干净的圆底烧瓶中依次加入式(2-1)所示的苯丙烯醛(1.2mmol)、式(3-1)所示的靛红衍生的N，N'-环状偶氮甲亚胺1,3-偶极子(1mmol)、DBU(1.2mmol)和二氯甲烷10mL，置入室温搅拌反应0.1h，使用石油醚、乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂(三者质量比为1：1:0.2)进行柱层析，分离得到产物，产物收率为96％。
Figure BDA0002760670130000071
所得产物的核磁共振数据和质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.70(d,J＝6.8Hz,1H),7.36–7.32(m,1H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),7.12–7.03(m,3H),6.95(d,J＝3.6Hz,1H),6.91(dd,J＝7.5,1.8Hz,2H),6.79(d,J＝7.8Hz,1H),6.73(d,J＝5.0Hz,1H),5.96(s,1H),5.38(d,J＝3.7Hz,1H),4.15(dd,J＝13.4,3.1Hz,1H),3.18(td,J＝13.4,3.2Hz,1H),2.77(s,3H),1.97–1.90(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ171.3,164.8,144.0,141.1,136.7,131.2,128.9,128.3,128.0,125.0,124.3,123.5,109.4,100.8,70.2,68.2,42.2,31.0,26.0.
由此可以推定，所得产物的结构式如下式(1-1)所示。
Figure BDA0002760670130000072
实施例2
在干净的圆底烧瓶中依次加入式(2-1)所示的苯丙烯醛(1.2mmol)、式(3-2)所示的靛红衍生的N，N'-环状偶氮甲亚胺1,3-偶极子(1mmol)、DBU(1.2mmol)和二氯甲烷10mL，置入室温搅拌反应0.1h，使用石油醚、乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂(三者质量比为1：1:0.2)进行柱层析，分离得到产物，产物收率为91％。
Figure BDA0002760670130000081
所得产物的核磁共振数据和质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(s,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.12(s,4H),6.95(s,2H),6.82(d,J＝8.1Hz,1H),6.71(d,J＝3.8Hz,1H),5.95(s,1H),5.41(s,1H),4.20(d,J＝12.2Hz,1H),3.15(t,J＝12.6Hz,1H),2.77(s,3H),1.95(d,J＝12.9Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ171.0,164.7,143.0,141.6,136.4,131.1,128.9,128.4,128.1,127.5,126.3,125.3,111.0,101.2,70.2,68.2,42.1,31.1,26.2.
由此可以推定，所得产物的结构式如下式(1-2)所示。
Figure BDA0002760670130000082
实施例3
在干净的圆底烧瓶中依次加入式(2-1)所示的苯丙烯醛(1.2mmol)、式(3-3)所示的靛红衍生的N，N'-环状偶氮甲亚胺1,3-偶极子(1mmol)、DBU(1.2mmol)和二氯甲烷10mL，置入室温搅拌反应0.1h，使用石油醚、乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂(三者质量比为1：1:0.2)进行柱层析，分离得到产物，产物收率为91％。
Figure BDA0002760670130000083
所得产物的核磁共振数据和质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.53(s,1H),7.17–7.06(m,4H),6.97–6.88(m,3H),6.73(d,J＝4.9Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),5.96(s,1H),5.36(d,J＝3.7Hz,1H),4.13(dd,J＝13.4,3.1Hz,1H),3.17(td,J＝13.5,3.3Hz,1H),2.74(s,3H),2.37(s,3H),1.93(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H).
13C NMR(100MHz,DMSO)δ171.3,164.8,141.7,141.1,136.7,132.6,131.4,128.9,128.3,127.9，125.5,124.3,109.1,100.6,70.2,68.3,42.2,31.1,26.0,21.2.
由此可以推定，所得产物的结构式如下式(1-3)所示。
Figure BDA0002760670130000091
实施例4
在干净的圆底烧瓶中依次加入式(2-1)所示的苯丙烯醛(1.2mmol)、式(3-4)所示的靛红衍生的N，N'-环状偶氮甲亚胺1,3-偶极子(1mmol)、DBU(1.2mmol)和二氯甲烷10mL，置入室温搅拌反应0.1h，使用石油醚、乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂(三者质量比为1：1:0.2)进行柱层析，分离得到产物，产物收率为93％。
Figure BDA0002760670130000092
所得产物的核磁共振数据和质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.14–7.04(m,3H),6.92(d,J＝7.0Hz,2H),6.79(d,J＝3.5Hz,1H),6.52(d,J＝1.7Hz,1H),6.31(s,1H),5.51(d,J＝3.6Hz,1H),4.17(dd,J＝13.4,3.1Hz,1H),3.36(td,J＝13.6,3.4Hz,1H),2.78(s,3H),2.25–2.16(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.2,165.6,145.0,138.9,136.9,135.2,128.7,128.0,127.9,125.7,123.3,122.7,109.2,100.4,71.1,68.1,42.8,29.5,25.8.
由此可以推定，所得产物的结构式如下式(1-4)所示。
Figure BDA0002760670130000101
实施例5
在干净的圆底烧瓶中依次加入式(2-1)所示的苯丙烯醛(1.2mmol)、式(3-5)所示的靛红衍生的N，N'-环状偶氮甲亚胺1,3-偶极子(1mmol)、DBU(1.2mmol)和二氯甲烷10mL，置入室温搅拌反应0.1h，使用石油醚、乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂(三者质量比为1：1:0.2)进行柱层析，分离得到产物，产物收率为85％。
Figure BDA0002760670130000102
所得产物的核磁共振数据和质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),7.19–7.11(m,4H),7.08(t,J＝7.6Hz,2H),7.02–6.98(m,3H),6.75(d,J＝3.5Hz,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,2H),6.35(s,1H),6.26(d,J＝8.0Hz,1H),5.51(d,J＝3.5Hz,1H),4.69(d,J＝15.9Hz,1H),4.41(d,J＝15.9Hz,1H),4.29(dd,J＝13.4,3.1Hz,1H),3.50(td,J＝13.5,3.3Hz,1H),2.39(s,3H),2.28(d,J＝13.9Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.2,165.8,140.9,138.9,135.7,134.7,133.2,131.3,129.2,128.6,128.3,127.6,127.4,126.7,125.6,124.3,109.6,100.0,71.2,68.4,43.5,41.7,29.8,21.1.
由此可以推定，所得产物的结构式如下式(1-5)所示。
Figure BDA0002760670130000111
实施例6
在干净的圆底烧瓶中依次加入式(2-1)所示的苯丙烯醛(1.2mmol)、式(3-6)所示的靛红衍生的N，N'-环状偶氮甲亚胺1,3-偶极子(1mmol)、DBU(1.2mmol)和二氯甲烷10mL，置入室温搅拌反应0.1h，使用石油醚、乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂(三者质量比为1：1:0.2)进行柱层析，分离得到产物，产物收率为85％。
Figure BDA0002760670130000112
所得产物的核磁共振数据和质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.03(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.22–7.11(m,6H),7.08–6.98(m,3H),6.72(dd,J＝13.7,6.0Hz,3H),6.58(d,J＝8.3Hz,1H),5.98(s,1H),5.45(s,1H),4.68(d,J＝16.1Hz,1H),4.51(d,J＝16.2Hz,1H),4.32(d,J＝12.9Hz,1H),3.23(t,J＝13.3Hz,1H),2.00(d,J＝13.1Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ170.8,164.9,142.8,141.5,136.4,135.3,134.1,129.3,128.9,128.8,128.5,128.1,127.8,127.2,126.6,115.4,112.2,101.6,70.3,68.2,43.0,41.2,31.2.
由此可以推定，所得产物的结构式如下式(1-6)所示。
Figure BDA0002760670130000121
测试例
利用标准的MTT方法，对实施例所得化合物利用体外抗乳腺癌细胞(MCF-7和MDA-MB-231)进行评价(IC50,μM)。测试结果如表1所示。
表1
Figure BDA0002760670130000122
由表1的结果可知，实施例中制得的化合物在抗肿瘤等方面具有活性。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种螺[吲哚啉-3,5'-吡唑啉酮并[1,2-a]哒嗪]-1',2-二酮骨架化合物，该化合物选自如下结构中的任意一种：
Figure FDA0003856060970000011
2.一种制备如权利要求1所述的螺[吲哚啉-3,5’-吡唑啉酮并[1,2-a]哒嗪]-1’,2-二酮骨架化合物的方法，该方法包括：在溶剂的存在下，将式(2)所示的苯丙烯醛与式(3)所示的靛红衍生的N，N'-环状偶氮甲亚胺1,3-偶极子在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的存在下进行环加成反应，
Figure FDA0003856060970000012
其中，R1为H，R2为甲基、Cl或H，R3为甲基或苄基；
所述溶剂为二氯甲烷；
所述环加成反应的反应条件包括：温度为0-50℃，时间为0.01-48h。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述取代或未取代的苯丙烯醛、靛红衍生的N，N'-环状偶氮甲亚胺1,3-偶极子和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的摩尔比为(1-2)：1：(1-2)。
4.根据权利要求2-3中任意一项所述的方法，其特征在于，反应产物通过柱层析的方法进行分离。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述分离过程所使用的溶剂为石油醚、乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂。
6.权利要求1所述的螺[吲哚啉-3,5’-吡唑啉酮并[1,2-a]哒嗪]-1’,2-二酮骨架化合物在制备用于抗乳腺癌的药物中的应用。
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