CN112174974A - 吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮骨架化合物及其合成方法与应用 - Google Patents

吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮骨架化合物及其合成方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化合物合成领域，公开了一种吡喃并[3,2‑b]苯并呋喃‑2‑酮骨架化合物及其合成方法与应用，特别涉及一种3,4‑二氢‑2H‑吡喃并[3,2‑b]苯并呋喃‑2‑酮骨架化合物及其合成方法与应用。该化合物具有如下式(1)所示结构式。本合成方法无金属催化剂使用、反应条件温和、时间短、操作简单、底物适用范围广、收率高，而且3,4‑二氢‑2H‑吡喃并[3,2‑b]苯并呋喃‑2‑酮骨架化合物具有抗肿瘤、抗白血病、抗菌、抗炎、抗癌、降血糖及抑制血小板聚集和促进长时记忆等方面的应用。

Description

吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮骨架化合物及其合成方法与 应用
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮骨架化合物及其合成方法与应用，特别涉及一种3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮骨架化合物及其合成方法与应用。
背景技术
吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮衍生物结构单元广泛存在于大量的天然产物或者药物分子中，其结构的化合物大多具有很好的药理或生物活性,在药物化学中具有重要应用价值，如有较强的抗菌、抗癌、降血糖及抑制血小板聚集和促进长时记忆等作用。因此发展高效合成吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮衍生物的新方法是非常活跃的研究领域之一。近些年来，含有吡喃基团和苯并呋喃基团的药物在抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗炎、抗凝血、支气管扩张及中枢神经系统作用等方面更是取得了一定的研究进展。由于苯并呋喃骨架衍生物的结构具有多样性，会产生多样的药效作用，如有较强的抗血栓活性、抗心律失常、抗高血压，亦是抗胃溃疡药不可或缺的中间体，并且有些还会影响巧通道阻断和肾上腺素受体发挥作用。因此，经由化学合成对其结构进行改造、修饰和优化吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮衍生物结构多样性是重要的途径，同时也可为新药的研发提供广阔的思路。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮骨架化合物及其合成方法与应用，所述3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮骨架化合物在抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗白血病、抗凝血、支气管扩张及中枢神经系统作用等方面具有活性。
为了实现上述目的，本发明一方面提供一种3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮骨架化合物，该化合物具有如下式(1)所示结构式，
Figure BDA0002760668680000021
其中，R1为烷基、烷氧基、H、F、Cl、Br、I、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2为芳环、杂环或烷基；X为O或S。
优选地，R1为C1-C16的烷基、C1-C16的烷氧基、H、F、Cl、Br、I或硝基；R2为芳环、杂环或烷基；X为O或S。
更优选地，R1为C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、H、F、Cl、Br、I或硝基，R2为卤代苯环、烷基取代苯环、烷氧基取代苯环、呋喃环或C1-C6的烷基；X为O或S。
本发明第二方面提供一种合成如前文所述的式(1)所示的3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮骨架化合物的方法，该方法包括：在有机溶剂的存在下，将式(2)所示的取代或未取代的α,β-不饱和醛与式(3)所示的取代或未取代的苯并呋喃-3-酮进行环加成反应，
Figure BDA0002760668680000022
其中，R1、R2和X的定义如前文所述。
优选地，所述环加成反应在6,7-二氢-2-(2,4,6-三甲苯基)-5H-吡咯[2,1-c]-1,2,4-三唑鎓四氟硼酸盐、3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌以及碳酸铯的存在下进行。
进一步优选地，所述取代或未取代的α,β--不饱和醛、取代或未取代的苯并呋喃-3-酮、6,7-二氢-2-(2,4,6-三甲苯基)-5H-吡咯[2,1-c]-1,2,4-三唑鎓四氟硼酸盐、3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌和碳酸铯的摩尔比为(1-2)：1：(0.1-0.2)：(1-2)：(1-2)。
优选地，所述环加成反应的反应条件包括：温度为0-50℃，时间为1-48h。
优选地，所述有机溶剂选自乙腈、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙醚、二氧六环、二甲苯、苯、二甲亚砜和甲酰胺中的至少一种。
优选地，反应产物通过柱层析的方法进行分离。
进一步优选地，所述分离过程所使用的溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
按照本发明所述的方法可以高效率地合成3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮骨架化合物，该合成方法无金属催化剂使用，反应条件温和，时间短、操作简单，底物适用范围广，产率高(一般为70％-99％)。
本发明第三方面提供如前文所述的式(1)所示的3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮骨架化合物在制备用于抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗白血病或抗凝血的药物中的应用。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明第一方面提供一种3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮骨架化合物，所述3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮骨架化合物具有如下式(1)所示结构式，
Figure BDA0002760668680000041
其中，R1为烷基、烷氧基、H、F、Cl、Br、I、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2为芳环、杂环或烷基；X为O或S。
在式(1)中，优选地，R1为C1-C16的烷基、C1-C16的烷氧基、H、F、Cl、Br、I或硝基。更优选地，R1为C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、H、F、Cl、Br、I或硝基。进一步优选地，R1为C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、H、F、Cl、Br、I或硝基。C1-C6的烷基例如可以为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。C1-C6的烷氧基例如可以为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
在式(1)中，优选地，R2为芳环、杂环、呋喃环、C1-C16的烷基。更优选地，R2为卤代苯环、烷基取代苯环、烷氧基取代苯环、呋喃环、C1-C6的烷基。所述卤代苯环例如可以为2-氯苯环、3-氯苯环、4-氯苯环、2-溴苯环、3-溴苯环、4-溴苯环、2-氟苯环、3-氟苯环、4-氟苯环、2-碘苯环、3-碘苯环、4-碘苯环。所述烷基取代苯环例如可以为2-甲基苯环、3-甲基苯环、4-甲基苯环。所述烷氧基取代苯环例如可以为2-甲氧基苯环、3-甲氧基苯环、4-甲氧基苯环。所述呋喃环例如可以为2-呋喃环、3-呋喃环。C1-C6的烷基例如可以为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
在式(1)中，优选地，X为O或S。更优选地为X为O。
本发明第二方面提供一种前文所述的3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮骨架化合物的制备方法，该方法包括：在有机溶剂的存在下，将式(2)所示的取代或未取代的α,β-不饱和醛与式(3)所示的取代或未取代的苯并呋喃-3-酮进行环加成反应，
Figure BDA0002760668680000051
其中，R1、R2和X的定义如前文所述。
在本文中，Me是指甲基，TMS是指三甲基硅烷基。
在本发明所述的方法中，优选地，所述环加成反应在6,7-二氢-2-(2,4,6-三甲苯基)-5H-吡咯[2,1-c]-1,2,4-三唑鎓四氟硼酸盐、3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌以及碳酸铯的存在下进行。
在本发明中，所述环加成反应的反应路线如下。
Figure BDA0002760668680000052
在本发明所述的方法中，取代或未取代的α,β-不饱和醛、取代或未取代的苯并呋喃-3-酮、6,7-二氢-2-(2,4,6-三甲苯基)-5H-吡咯[2,1-c]-1,2,4-三唑鎓四氟硼酸盐、3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌和碳酸铯的摩尔比为(1-2)：1：(0.1-0.2)：(1-2)：(1-2)，优选为(1.2-1.8)：1：0.1：(1.2-1.8)：(1.2-1.8)，更优选为(1.3-1.6)1：0.1：(1.3-1.6)：(1.3-1.6)。
在本发明所述的方法中，所述环加成反应的反应条件可以包括：温度为0-50℃，时间为1-48h。
在本发明所述的方法中，所述有机溶剂可以为本领域的常规选择，例如可以选自乙腈、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙醚、二氧六环、二甲苯、苯、二甲亚砜和甲酰胺中的至少一种。
在本发明所述的方法中，反应产物(即目标产物式(1)所示的3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮骨架化合物可以通过柱层析的方法进行分离。分离过程所使用的溶剂可以为极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂，优选为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。在石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中，石油醚与乙酸乙酯的质量比可以为(2-8)：1，优选为(2-5)：1。
本发明所述的方法是使用取代或未取代的α,β-不饱和醛与苯并呋喃-3-酮作为原料，高效率地合成具有多功能官能团的[3+3]环加成产物。该合成方法无金属催化剂使用，反应条件温和，反应时间短，操作简单，底物适用范围广，产率也较高(一般为70％-99％)，立体选择性好。
本发明第三方面提供如前文所述的式(1)所示的3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮骨架化合物在制备用于抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗白血病或抗凝血的药物中的应用。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
以下实施例中，取代及未取代的α,β-不饱和醛和苯并呋喃-3-酮均购自上海摩贝科技有限公司。
实施例1
在干净的圆底烧瓶中依次加入式(2-1)所示的2-呋喃肉桂醛(1.5mmol)、式(3-1)所示的苯并呋喃-3-酮(1mmol)、6,7-二氢-2-(2,4,6-三甲苯基)-5H-吡咯[2,1-c]-1,2,4-三唑鎓四氟硼酸盐(0.1mmol)、3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌(1.5mmol)和碳酸铯(1.2mmol)甲苯10mL，置入室温搅拌反应12小时，使用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(二者质量比为5：1)进行柱层析，分离得到产物，产物收率为95％。
Figure BDA0002760668680000071
所得产物的核磁共振数据和质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝0.9Hz,1H),7.36–7.28(m,2H),6.33(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),6.21(d,J＝3.2Hz,1H),4.65(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),3.32(qd,J＝16.3,6.1Hz,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.0,153.3,151.0,142.9,135.5,135.3,125.4,123.5,119.6,117.9,112.1,110.6,107.0,34.7,31.2.
由此可以推定，所得产物的结构式如下式(1-1)所示。
Figure BDA0002760668680000072
实施例2
在干净的圆底烧瓶中依次加入式(2-2)所示的4-氯肉桂醛(1.5mmol)、式(3-1)所示的苯并呋喃-3-酮(1mmol)、6,7-二氢-2-(2,4,6-三甲苯基)-5H-吡咯[2,1-c]-1,2,4-三唑鎓四氟硼酸盐(0.1mmol)、3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌(1.5mmol)和碳酸铯(1.2mmol)甲苯10mL，置入室温搅拌反应12小时，使用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(二者质量比为5：1)进行柱层析，分离得到产物，产物收率为80％。
Figure BDA0002760668680000073
所得产物的核磁共振数据和质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(dd,J＝6.6,2.1Hz,1H),7.41(dd,J＝7.0,1.7Hz,1H),7.37–7.28(m,4H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),4.55(dd,J＝7.8,5.4Hz,1H),3.41(dd,J＝16.4,7.8Hz,1H),3.09(dd,J＝16.4,5.4Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.0,153.4,137.5,137.1,135.6,134.0,129.5,128.5,125.4,123.5,119.5,117.9,112.1,37.6,36.7.
由此可以推定，所得产物的结构式如下式(1-2)所示。
Figure BDA0002760668680000081
实施例3
在干净的圆底烧瓶中依次加入式(2-3)所示的4-甲基肉桂醛(1.5mmol)、式(3-1)所示的苯并呋喃-3-酮(1mmol)、6,7-二氢-2-(2,4,6-三甲苯基)-5H-吡咯[2,1-c]-1,2,4-三唑鎓四氟硼酸盐(0.1mmol)、3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌(1.5mmol)和碳酸铯(1.2mmol)甲苯10mL，置入室温搅拌反应12小时，使用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(二者质量比为5：1)进行柱层析，分离得到产物，产物收率为70％。
Figure BDA0002760668680000082
所得产物的核磁共振数据和质谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62–7.59(m,1H),7.41–7.37(m,1H),7.34–7.27(m,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),4.53(dd,J＝7.7,5.5Hz,1H),3.39(dd,J＝16.4,7.8Hz,1H),3.11(dd,J＝16.4,5.5Hz,1H),2.34(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.5,153.3,138.0,137.9,136.1,135.3,130.0,126.9,125.1,123.4,119.7,117.8,112.0,37.8,37.0,21.1.
由此可以推定，所得产物的结构式如下式(1-3)所示。
Figure BDA0002760668680000091
实施例4
在干净的圆底烧瓶中依次加入式(2-4)所示的巴豆醛(1.5mmol)、式(3-1)所示的苯并呋喃-3-酮(1mmol)、6,7-二氢-2-(2,4,6-三甲苯基)-5H-吡咯[2,1-c]-1,2,4-三唑鎓四氟硼酸盐(0.1mmol)、3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌(1.5mmol)和碳酸铯(1.2mmol)甲苯10mL，置入室温搅拌反应12小时，使用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(二者质量比为5：1)进行柱层析，分离得到产物，产物收率为99％。
Figure BDA0002760668680000092
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.54(m,1H),7.44–7.42(m,1H),7.33–7.25(m,2H),3.53–3.39(m,1H),3.14(dd,J＝16.2,6.9Hz,1H),2.73(dd,J＝16.2,8.0Hz,1H),1.44(d,J＝6.9Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,153.0,140.5,133.9,124.8,123.3,119.8,117.6,111.8,37.3,26.2,18.5.
由此可以推定，所得产物的结构式如下式(1-4)所示。
Figure BDA0002760668680000093
实施例5
在干净的圆底烧瓶中依次加入式(2-1)所示的4-甲氧基肉桂醛(1.5mmol)、式(3-2)所示的5-甲氧基苯并呋喃-3-酮(1mmol)、6,7-二氢-2-(2,4,6-三甲苯基)-5H-吡咯[2,1-c]-1,2,4-三唑鎓四氟硼酸盐(0.1mmol)、3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌(1.5mmol)和碳酸铯(1.2mmol)甲苯10mL，置入室温搅拌反应12小时，使用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(二者质量比为5：1)进行柱层析，分离得到产物，产物收率为89％。
Figure BDA0002760668680000101
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–7.26(m,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,2H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.91–6.87(m,3H),4.49(dd,J＝7.4,5.8Hz,1H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),3.37(dd,J＝16.4,7.7Hz,1H),3.07(dd,J＝16.4,5.5Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.5,159.3,156.3,148.2,139.0,135.3,131.0,128.2,120.0,114.6,114.2,112.7,99.7,55.9,55.4,38.0,36.6.
由此可以推定，所得产物的结构式如下式(1-5)所示。
Figure BDA0002760668680000102
测试例
采用MAB分析法对实施例制得的化合物的抗菌活性进行测试，以金黄色葡萄球菌和痢疾志贺氏菌为对象进行评价(IC50，μM)，并与头孢他啶和卡那霉素的结果进行对比。测试结果如表1所示。
表1
Figure BDA0002760668680000111
由表1的结果可知，实施例中制得的化合物在抗菌等方面具有活性。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮骨架化合物，该化合物具有如下式(1)所示结构式，
Figure FDA0002760668670000011
其中，R1为烷基、烷氧基、H、F、Cl、Br、I、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2为芳环、杂环或烷基，X为O或S。
2.根据权利要求1所述的3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮骨架化合物，其特征在于，R1为C1-C16的烷基、C1-C16的烷氧基、H、F、Cl、Br、I或硝基；R2为芳环、杂环或烷基；X为O或S。
3.根据权利要求2所述的3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮骨架化合物，其特征在于，R1为C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、H、F、Cl、Br、I或硝基，R2为卤代苯环、烷基取代苯环、烷氧基取代苯环、呋喃环或C1-C6的烷基，X为O或S。
4.一种制备如权利要求1所述的式(1)所示的3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮骨架化合物的合成方法，其特征在于，该方法包括：在有机溶剂的存在下，将式(2)所示的取代或未取代的α,β-不饱和醛与式(3)所示的取代或未取代的苯并呋喃-3-酮进行环加成反应，
Figure FDA0002760668670000012
其中，R1、R2、和X的定义如权利要求1所述。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述环加成反应在6,7-二氢-2-(2,4,6-三甲苯基)-5H-吡咯[2,1-c]-1,2,4-三唑鎓四氟硼酸盐、3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌以及碳酸铯的存在下进行。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述取代或未取代的α,β-不饱和醛、取代或未取代的苯并呋喃-3-酮、6,7-二氢-2-(2,4,6-三甲苯基)-5H-吡咯[2,1-c]-1,2,4-三唑鎓四氟硼酸盐、3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌和碳酸铯的摩尔比为(1-2)：1：(0.1-0.2)：(1-2)：(1-2)。
7.根据权利要求4-6中任意一项所述的方法，其特征在于，所述环加成反应的反应条件包括：温度为0-50℃，时间为1-48h。
8.根据权利要求4-6中任意一项所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙腈、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙醚、二氧六环、二甲苯、苯、二甲亚砜和甲酰胺中的至少一种。
9.根据权利要求4-6中任意一项所述的方法，其特征在于，反应产物通过柱层析的方法进行分离；
优选地，所述分离过程所使用的溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
10.权利要求1-3中任意一项所述的3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]苯并呋喃-2-酮骨架化合物在制备用于抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗白血病或抗凝血的药物中的应用。
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