CN108752338B - 一种1、2、3全取代中氮茚衍生物的制备方法 - Google Patents
一种1、2、3全取代中氮茚衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种1、2、3全取代中氮茚衍生物的制备方法,该方法是在有机溶剂中,在氧气氛围下,用一种吡啶与一种溴代物作为反应底物,在铜化物催化条件下一步反应得到1、2、3全取代中氮茚衍生物;该合成方法具有起始原料和催化剂价格便宜易得,原子经济效益高,目标产物产率高,仅需一步合成反应,官能团取代类型受限较小,反应条件温和,操作简单等优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成化学技术,特别是一种1、2、3全取代中氮茚衍生物的制备方法。
背景技术
中氮茚(indolizine)最早是由Angeli于1890年发现,它是一类具有10π电子体系的吲哚类似物,其衍生物在生物、农药和医药上都有广泛的用途,例如:可以作为色素、除草剂和抗病毒药物等。中氮茚化合物广泛存在天然产物中、有机荧光材料以及药用物质中,例如作为钙通道阻滞剂降压药(Fantofarone),而合成中氮茚的方法也得到了多方的关注。目前中氮茚衍生物的合成方法已经有很多的报道,但这些方法或要使用昂贵的试剂,或产率不理想,或反应时间较长,或催化剂昂贵,或需要多步合成等。本发明针对以上缺陷提供一种1、2、3全取代中氮茚衍生物的新合成方法,使用铜化物催化4-取代吡啶和溴代物进行反应得到1、2、3全取代中氮茚衍生物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足,以一种吡啶和一种溴代物为反应底物,在氧气氛围下和铜化物催化下发生反应得到1、2、3全取代中氮茚衍生物。为实现上述技术目的,本发明采取的技术方案为:
本发明公开了一种1、2、3全取代中氮茚衍生物的制备方法,(1)向一种吡啶和一种溴代物的反应底物中加入有机溶剂;(2)再加入一种或多种铜化物催化剂,在氧气氛围下,封管反应,一步合成制得产品混合物;(3)反应完成后将步骤(2)所得产品混合物过滤除去铜化物,所得滤液经浓缩分离得到1、2、3全取代中氮茚衍生物。
优选的,所述铜化物为CuCl,CuCl2,CuBr,CuBr2,CuSO4,Cu(NO3)2中的一种或多种。
优选的,所述的有机溶剂是二氯甲烷,三氯甲烷二氯乙烷,甲苯,1,4-二氧六环,氯苯,N,N-二甲基甲酰胺,乙醇,乙腈,其中,以所述乙腈的效果最佳。
优选的,所述的铜化物为CuCl,CuCl2,CuBr,CuBr2,CuSO4,Cu(NO3)2中的一种或多种。
优选的,步骤(1)中,所述吡啶和所述溴代物的摩尔比为0.5:1.0~2.0:1.0,其中,以1:1效果最佳。
优选的,步骤(2)中,以mol量计,所述的铜化物为所述溴代物的10%~20%。
优选的,步骤(2)中,封管反应的所述反应温度为0-150℃,其中,以80℃效果最佳,所述反应时间为12h。
优选的,步骤(3)中,过滤除去铜化物后,所得滤液采用真空浓缩,得到的粗产品经柱层析分离得到黄色固体状的1、2、3全取代中氮茚衍生物;所述1、2、3全取代中氮茚衍生物产品的收率为60%-80%。
优选的,所述1、2、3全取代中氮茚衍生物的结构式为:
其中,所述1、2、3全取代中氮茚衍生物的结构式R1选自:H,OCH3,tBu,CO2CH2CH3;R2选自:OCH3,OCH2CH3,Ph,4F-Ph,,4CH3-Ph。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:本发明使用铜化物催化4-取代吡啶和溴代物进行反应得到1、2、3全取代中氮茚衍生物,仅需一步合成反应,具有起始原料和催化剂廉价且易得,反应条件温和,操作简单,官能团的取代类型受限较小,原子利用率高等优点。
具体实施方式
下面通过具体实例进一步阐明本发明所涉1、2、3全取代中氮茚衍生物的制备方法,但并不限制本发明的内容。
实施例1
I-1的合成方法为:用CuCl2做催化剂,乙腈做溶剂,向3.0mmol的4-甲氧基吡啶和3.0mmol溴乙酸甲酯的乙腈溶液中加入0.2mmol的CuCl2,在氧气氛围下,封管反应,反应温度为80℃,反应时间为12h,硅胶过滤除去CuCl2,滤液真空浓缩,粗产品经柱层析分离得黄色油状物I-1,收率:70%。
实施例2
I-2的合成方法为:用CuCl2做催化剂,乙腈做溶剂,向3.0mmol的吡啶和3.0mmol溴乙酸甲酯的乙腈溶液中加入0.2mmol的CuCl2,在氧气氛围下,封管反应,反应温度为80℃,反应时间为12h,硅胶过滤除去CuCl2,滤液真空浓缩,粗产品经柱层析分离得黄色固体I-2,收率:75%。
实施例3
I-3的合成方法为:用CuCl2做催化剂,乙腈做溶剂,向3.0mmol的吡啶和3.0mmol溴乙酸乙酯的乙腈溶液中加入0.2mmol的CuCl2,在氧气氛围下,封管反应,反应温度为80℃,反应时间为12h,硅胶过滤除去CuCl2,滤液真空浓缩,粗产品经柱层析分离得黄色固体I-3,收率:76%。
实施例4
I-4的合成方法为:用CuCl2做催化剂,乙腈做溶剂,向3.0mmol的4-叔丁基吡啶和3.0mmol溴乙酸甲酯的乙腈溶液中加入0.2mmol的CuCl2,在氧气氛围下,封管反应,反应温度为80℃,反应时间为12h,硅胶过滤除去CuCl2,滤液真空浓缩,粗产品经柱层析分离得黄色油状物I-4,收率:71%。
实施例5
I-5的合成方法为:用CuCl2做催化剂,乙腈做溶剂,向3.0mmol的4-叔丁基吡啶和3.0mmol溴乙酸乙酯的乙腈溶液中加入0.2mmol的CuCl2,在氧气氛围下,封管反应,反应温度为80℃,反应时间为12h,硅胶过滤除去CuCl2,滤液真空浓缩,粗产品经柱层析分离得黄色油状物I-5,收率:73%。
实施例6
I-6的合成方法为:用CuCl2做催化剂,乙腈做溶剂,向3.0mmol的吡啶和3.0mmol溴代-4-氟苯乙酮的乙腈溶液中加入0.2mmol的CuCl2,在氧气氛围下,封管反应,反应温度为80℃,反应时间为12h,硅胶过滤除去CuCl2,滤液真空浓缩,粗产品经柱层析分离得黄色固体I-6,收率:64%。
实施例7
I-7的合成方法为:用CuCl2做催化剂,乙腈做溶剂,向3.0mmol的吡啶和3.0mmol溴代-4-甲基苯乙酮的乙腈溶液中加入0.2mmol的CuCl2,在氧气氛围下,封管反应,反应温度为80℃,反应时间为12h,硅胶过滤除去CuCl2,滤液真空浓缩,粗产品经柱层析分离得黄色固体I-7,收率:65%。
实施例8
I-8的合成方法为:用CuCl2做催化剂,乙腈做溶剂,向3.0mmol的4-乙酯吡啶和3.0mmol溴代苯乙酮的乙腈溶液中加入0.2mmol的CuCl2,在氧气氛围下,封管反应,反应温度为80℃,反应时间为12h,硅胶过滤除去CuCl2,滤液真空浓缩,粗产品经柱层析分离得黄色固体I-8,收率:62%。
下面针对本发明实施例,将反应物及产物的结构及性质整理成如下表格,以便更清晰直观的表达本发明的内容:
以上仅是本发明的优选实施例,本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例,凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰,应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种1、2、3全取代中氮茚衍生物的制备方法,其特征在于:
(1)向一种吡啶和一种溴代物的反应底物中加入有机溶剂;
(2)再加入一种或多种铜化物催化剂,在氧气氛围下,封管反应,一步合成制得产品混合物;
其中,封管反应的所述反应温度为0-150℃,所述反应时间为12h;以mol量计,所述铜化物为所述溴代物的10%~20%;
(3)反应完成后将步骤(2)所得产品混合物过滤除去铜化物,所得滤液经浓缩分离得到1、2、3全取代中氮茚衍生物;
所述铜化物为CuCl,CuCl2,CuBr,CuBr2,CuSO4,Cu(NO3)2中的一种或多种;
所述1、2、3全取代中氮茚衍生物的结构式为:
其中,所述1、2、3全取代中氮茚衍生物的结构式R1选自:H,OCH3, t Bu, CO2CH2CH3;R2选自:OCH3,OCH2CH3,Ph, 4F-Ph,4CH3-Ph。
2.根据权利要求1所述的一种1、2、3全取代中氮茚衍生物的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂是二氯甲烷,三氯甲烷,二氯乙烷,甲苯,1,4-二氧六环,氯苯,N,N-二甲基甲酰胺,乙醇,乙腈。
3.根据权利要求1所述的一种1、2、3全取代中氮茚衍生物的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述吡啶和所述溴代物的摩尔比为0.5:1.0~2.0:1.0。
4.根据权利要求1所述的一种1、2、3全取代中氮茚衍生物的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,过滤除去铜化物后,所得滤液采用真空浓缩,得到的粗产品经柱层析分离得到黄色固体状的1、2、3全取代中氮茚衍生物;所述1、2、3全取代中氮茚衍生物产品的收率为60%-80%。
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"CuBr-Catalyzed Aerobic Decarboxylative Cycloaddition for the Synthesis of Indolizines Under Solvent-Free Conditions";Wenhui Wang;《J. Org. Chem》;20170222;第82卷(第6期);全文 * |
"One-pot multicomponent synthesis of polysubstituted indolizines";Zhenjun Mao;《Tetrahedron》;20111031;第68卷;第85-91页 * |
"基于C-H官能化的含氮杂环化合物的反应及构建研究";孙锦伟;《中国博士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》;20160815(第08期);第B014-69页 * |
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