CN110156760A - 一种4-(1,4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯衍生物的制备方法 - Google Patents

一种4-(1,4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯衍生物的制备方法 Download PDF

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本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种4‑(1，4‑二氧六环‑2‑基)喹啉‑2‑甲酸甲酯衍生物的制备方法。该方法是通过以下步骤实现的：在Selectfluor/FeSO4·7H2O催化下，喹啉‑2‑甲酸甲酯及其衍生物和1，4‑二氧六环反应，通过柱层析后得到4‑(1，4‑二氧六环‑2‑基)喹啉‑2‑甲酸甲酯衍生物。本发明提供的方法在Selectfluor/FeSO4·7H2O催化下，在1,4‑二氧六环中进行，底物溶解性好、适用性广；反应产率高，可控性强。本发明提供的方法绿色环保，副反应产物少，绿色、高效。

Description

一种4-(1,4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯衍生物的制备 方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种4-(1，4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯衍生物的制备方法。
背景技术
喹啉类化合物具有广泛的药物活性，例如抗艾滋病毒、抗炎和抗肿瘤等。在有机合成反应中，通过C(sp3)－H键的活化构建C—C键是一种方便和符合原子经济学的方法。但是含有氮杂芳烃结构的化合物的C(sp3)－H键活化是一个很大的挑战，目前报道较少。和C(sp3)－H键活化相比，喹啉环上C(sp2)－H键活化更具有挑战性。不同的研究者在进行着持续不断的努力，以试图发现新的、潜在有效的、活性高的药物。现有的制备方法中，制备的喹啉类化合物产率低，且合成过程复杂。
发明内容
本发明提供了一种4-(1，4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯衍生物的制备方法，该方法操作简便，底物适用范围广，产率高，应用性强。
本发明为了达到上述目的所采用的技术方案为：
本发明提供了一种4-(1，4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：
（1）将喹啉-2-甲酸甲酯或其衍生物、Selectfluor和FeSO4·7H2O加入到1，4-二氧六环溶液中进行反应，反应结束后采用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；
（2）将浓缩后的产物采用柱层析得产物4-(1，4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯衍生物；
所述4-(1，4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯衍生物的结构式如下：
；
式中，所述R为卤素或氢。
进一步的，步骤（1）中，所述喹啉-2-甲酸甲酯或其衍生物与Selectfluor的摩尔比为1：3-5；最优化的喹啉-2-甲酸甲酯或其衍生物与Selectfluor的摩尔比为1：4。
进一步的，步骤（1）中，所述喹啉-2-甲酸甲酯或其衍生物与FeSO4·7H2O的摩尔比为1：3-5；最优化的，所述喹啉-2-甲酸甲酯或其衍生物与FeSO4·7H2O的摩尔比为1：4。
进一步的，步骤（1）中，所述喹啉-2-甲酸甲酯或其衍生物在1，4-二氧六环溶液中的浓度为0.05 M∙L-1。
本发明提供的反应为在60-100℃下反应12-36小时。
进一步的，步骤（2）中，所述柱层析中洗脱剂为乙酸乙酯和正己烷按照体积比1：4组成。
本发明的有益效果为：
（1）本发明提供的方法在Selectfluor/FeSO4·7H2O催化下，在1,4-二氧六环溶液中进行，底物溶解性好、适用性广；反应产率高，可控性强。
（2）本发明提供的方法绿色环保，副反应产物少，绿色、高效。
具体实施方式
以下实施例进一步阐释本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。
实施例1
喹啉-2-甲酸甲酯（1 mmol,187mg）、Selectfluor（4 mmol,1.4g）和FeSO4·7H2O (4mmol,1112mg)加入到1,4-二氧六环溶液（20ml）并在80℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10 mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20 mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：4）得产物4-(1，4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯 247mg，产率为90%。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.41(dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 4.16 – 4.03 (m, 6H), 3.91 (dd, J = 11.7, 2.0 Hz,1H), 3.84 (dd, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 11.4, 10.4 Hz, 1H)。
实施例2
6-氟喹啉-2-甲酸甲酯（1 mmol,205mg）、Selectfluor（4 mmol,1.4g）和FeSO4·7H2O(4 mmol,1112mg)加入到1,4-二氧六环溶液（20ml）并在80℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10 mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20 mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：4）得产物6-氟-4-(1，4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯 203g，产率为70%。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz,1H), 7.97 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 7.51 – 7.46 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 9.9,2.4 Hz, 1H), 4.15 – 4.01 (m, 7H), 3.91 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (td,J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 11.7, 10.1 Hz, 1H)。
实施例3
7-氟-喹啉-2-甲酸甲酯（1 mmol,205mg）、Selectfluor（4 mmol,1.4g）和FeSO4·7H2O(4 mmol,1112mg)加入到1,4-二氧六环溶液（20ml）并在80℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10 mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20 mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：4）得产物7-氟-4-(1，4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯 227mg，产率为78%。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz,1H), 7.70 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H), 7.60 – 7.55 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 9.9,2.1 Hz, 1H), 4.14 – 4.01 (m, 7H), 3.91 (dd, J = 11.7, 1.9 Hz, 1H), 3.84 (td,J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 11.6, 10.2 Hz, 1H)。
实施例4
7-氯喹啉-2-甲酸甲酯（1 mmol,211mg）、Selectfluor（4 mmol,1.4g）和FeSO4·7H2O(4 mmol,1112mg)加入到1,4-二氧六环溶液（20ml）并在80℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10 mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20 mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：4）得产物7-氯-4-(1，4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯 181mg，产率为59%。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 9.9, 2.3Hz, 1H), 4.16 – 4.00 (m, 7H), 3.91 (dd, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 3.83 (td, J =11.4, 3.1 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 11.6, 10.2 Hz, 1H)。
实施例5
6-溴喹啉-2-甲酸甲酯（1 mmol,265mg）、Selectfluor（4 mmol,1.4g）和FeSO4·7H2O(4 mmol,1112mg)加入到1，4-二氧六环溶液（20ml）并在80℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10 mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20 mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：4）得产物6-溴-4-(1，4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯 298mg，产率为85%。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 9.9, 2.4Hz, 1H), 4.15 – 4.02 (m, 6H), 3.92 (dd, J = 11.7, 2.0 Hz, 1H), 3.84 (td, J =11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 11.7, 10.1 Hz, 1H)。
对比例1
喹啉-2-甲酸甲酯（1 mmol,187mg）、Selectfluor（2 mmol,0.7g）和FeSO4·7H2O (4mmol,1112mg)加入到1,4-二氧六环溶液（20ml）并在80℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10 mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20 mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：4）得产物4-(1，4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯 104mg，产率为38%。
对比例2
喹啉-2-甲酸甲酯（1 mmol,187mg）、Selectfluor（6mmol,2.1g）和FeSO4·7H2O (4mmol,1112mg)加入到1,4-二氧六环溶液（20ml）并在80℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10 mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20 mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：4）得产物4-(1，4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯 165mg，产率为60%。
对比例3
喹啉-2-甲酸甲酯（1 mmol,187mg）、Selectfluor（4 mmol,1.4g）和FeSO4·7H2O (2mmol,556mg)加入到1,4-二氧六环溶液（20ml,）并在80℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10 mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20 mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：4）得产物4-(1，4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯 129mg，产率为47%。
对比例4
喹啉-2-甲酸甲酯（1 mmol,187mg）、Selectfluor（4 mmol,1.4g）和FeSO4·7H2O (6mmol,1668mg)加入到1,4-二氧六环溶液（20ml）并在80℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10 mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20 mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：4）得产物4-(1，4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯 154mg，产率为56%。
对比例5
喹啉-2-甲酸甲酯（1 mmol,187mg）、Selectfluor（4 mmol,1.4g）和FeSO4·7H2O (4mmol,1112mg)加入到1,4-二氧六环溶液（20ml）并在50℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10 mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20 mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：4）得产物4-(1，4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯 131mg，产率为48%。
对比例6
喹啉-2-甲酸甲酯（1 mmol,187mg）、Selectfluor（4 mmol,1.4g）和FeSO4·7H2O (4mmol,1112mg)加入到1,4-二氧六环溶液（20ml）并在110℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10 mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20 mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：4）得产物4-(1，4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯 178mg，产率为65%。
对比例7
喹啉-2-甲酸甲酯（1 mmol,187mg）、Selectfluor（4 mmol,1.4g）和FeSO4·7H2O (4mmol,1112mg)加入到1,4-二氧六环溶液（20ml）并在80℃反应6h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10 mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20 mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：4）得产物4-(1，4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯 68mg，产率为25%。
对比例8
喹啉-2-甲酸甲酯（1 mmol,187mg）、Selectfluor（4 mmol,1.4g）和FeSO4·7H2O (4mmol,1112mg)加入到1,4-二氧六环溶液（20ml）并在80℃反应48h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10 mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20 mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：4）得产物4-(1，4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯 222mg，产率为81%。
对比例9
喹啉-2-甲酸甲酯（1 mmol,187mg）、Selectfluor（8 mmol,2.8g）加入到1,4-二氧六环溶液（20ml）并在80℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10 mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20 mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：4），无相关反应产物。
对比例10
喹啉-2-甲酸甲酯（1 mmol,187mg）、FeSO4·7H2O (8 mmol,2224mg)加入到1,4-二氧六环溶液（20ml）并在80℃反应24h，饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取（3*10 mL），合并有机层，饱和食盐水洗涤（20 mL），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析（洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1：4），无相关反应产物。

Claims (8)

1.一种4-(1，4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将喹啉-2-甲酸甲酯或其衍生物、Selectfluor和FeSO4·7H2O加入到1，4-二氧六环溶液中进行反应，反应结束后采用饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；
（2）将浓缩后的产物采用柱层析得产物4-(1，4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯衍生物；
所述4-(1，4-二氧六环-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯衍生物的结构式如下：
；
式中，所述R为卤素或氢。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述喹啉-2-甲酸甲酯或其衍生物与Selectfluor的摩尔比为1：3-5。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述喹啉-2-甲酸甲酯或其衍生物与Selectfluor的摩尔比为1：4。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述喹啉-2-甲酸甲酯或其衍生物与FeSO4·7H2O的摩尔比为1：3-5。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述喹啉-2-甲酸甲酯或其衍生物与FeSO4·7H2O的摩尔比为1：4。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述喹啉-2-甲酸甲酯或其衍生物在1，4-二氧六环溶液中的浓度为0.05 M∙L-1。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述反应为在60-100℃下反应12-36小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述柱层析中洗脱剂为乙酸乙酯和正己烷按照体积比1：4组成。
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