CN104945317B - 一种超声波法合成2－卤代烟酸酯及其中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种超声波法合成2－卤代烟酸酯方法，反应器中加入取代氨基丙烯醛、催化剂和氰基乙酸酯，在超声波辐射下反应，跟踪反应至取代氨基丙烯醛消失，制得含有2－卤代烟酸酯的中间体的反应液；然后向反应液加入卤化氢继续反应，跟踪监测至反应完全，向反应液中加入碱液调节pH值至5‑6，静置分层得到水层和有机层，水层用有机溶剂萃取，然后合并有机层，再经过精制，制得2‑卤烟酸酯。采用超声波辐射方法合成2－卤代烟酸酯，能有效促进有机合成反应，加快反应速度和提高反应产率，有利于环境保护；反应时间短且操作简单，通常2h内即可完成反应、产品收率高、质量好，收率可达到90％以上，高于传统的溶剂法加热回流法的收率。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，具体涉及一种超声波法合成2－卤代烟酸酯及其中间体的方法。
背景技术
2－卤代烟酸酯经水解可以制备2－卤代烟酸，其中，2－氯烟酸是一种重要的药物和农药中间体，主要用于制备高效消炎镇痛药尼氟灭酸、普拉洛芬、HIV逆转录酶抑制剂奈韦拉平和新型高效除草剂烟嘧磺隆等。现有技术中2-氯烟酸的主要制备方法有：
(1)氰基乙酸乙酯氯化法(Tony Y Z，Eric F V，Scriven.Processes forProducing 2-Halonicotonic Acid Derivatives and Precursors Thereto：US，5493028[P].1994；Mayer J.Process of Preparing 2-Halogenonicotinic acids：US，4081451[P].1977；梁万根，谢秋平，杜建华.2－氯烟酸合成工艺改进[J].化学世界，2012，8：491－493)，氰乙酸乙酯与丙烯醛为起始原料，经闭环、水解合成制得2－氯烟酸。该方法需加热回流且溶剂消耗量大，工艺路线复杂等缺点。
(2)丙二醛与氰基乙酸乙酯成环法(Yoshitomi Pharmaceutical IndustriesLtd.Japan.2－Chloronicotinic acid：JP，55076863[P].1980；徐效华，吕培，谢龙观，等.2-氯烟酸的合成方法[P].CN 101367760，2009；陈志卫，郑利冬，苏国栋.2-氯烟酸的合成工艺改进[J].合成化学，2011，19(2)：285－286；杜晓华，胡斐，徐振元.一种2-氯烟酸及其衍生物的合成方法[P].CN 103193705A，2013；陆孙彬，季红楼，高小山.一种2-氯烟酸的合成方法[P].CN 102993092A，2013)，将氰乙酸乙酯与丙二醛为起始原料，经闭环、水解合成制得2－氯烟酸。该合成路线丙二醛不稳定且原料不易得，故该合成路线也不适合工业化生产。
(3)以乙醛、甲醇钠、甲酸甲酯作为原料，生成醛基乙烯醇钠，再与甲醇反应生成1,1-二甲氧基丙醛，再与丙二腈反应生成环合的前体，再经环合、氯化、氰基水解生成2-氯烟酸(高倩,钱勇,薛谊，等.一种制备2-氯烟酸的方法[P].CN 104592104A，2015)，该法的缺点是废液多且难处理。
(4)烟酸氮氧化－氯化－水解法(Gedeon R，Vegyeszeti G R T.2－Chloronicotinic acid：HU，22161[P].1982；Ference N，Bela S，Teljes H.2－Chloronicotinic acid：HU，33464[P].1984；Adel S，Wallis B.Process for Pure White2－Chloronicotinic Acid：DE，2713316[P].1977；张敏，王彰九，魏俊发，等.2－氯烟酸及其衍生物的合成[J].精细化工中间体，2003，33(3)：35－36，64；张敏，魏俊发，王彰九.2－氯烟酸的合成[J].中国医药工业杂志，2004，35(5)：11-12；杨桂秋，于春睿，于秀兰.2－氯－N，N－二甲基烟酰胺的制备[J].中国医药工业杂志，2004，35(9)：11-12)，以烟酸作为起始原料，经H2O2将环上氮原子氧化，生成N－氧化物，再使用POCl3作为氯化试剂，进行亲核取代反应。此合成路线中原料烟酸价格昂贵，所制得的产品成本较高，产品分离困难、纯度也较低，不符合药物和农药的要求。
(5)2－氯－3－甲基吡啶氧化法(聂文娜.2－氯烟酸合成工艺研究[J].河北化工，2006，(10)：14-15，18；王文奎,等.一种2-氯烟酸的合成方法[P].CN 201410703012，2014；杨寿海，等.一种一步氧化合成2-氯烟酸的方法[P].CN 201410015351，2014)，将2－氯－3－甲基吡啶用高锰酸钾氧化，吡啶环侧链的烷基被氧化成羧酸钾，用浓盐酸酸化2－氯烟酸析出。该法的缺点是原料2－氯－3－甲基吡啶不易得，环境污染大，故也不适合大规模的工业化生产。
(6)3－氰基吡啶－氯化－水解法(Fumiya H.Preparation of 2－Chloro－3－cyanopyridine and 2－Chloronicotinic Acid：JP，56－169672[P].1981；直井嘉诚.2－氯烟酸的制备：JP，59－144759[P].1984；刘军安，魏晓磊.2－氯烟酸的合成[J].化学与生物工程，2010，27(4)：36－37)该路线将3－氰基吡啶经H2O2氧化，生成N－氧化物，再使用POCl3作为氯化试剂，进行亲核取代反应，再经水解、中和制得产品。该法的缺点是废液多且难处理。
由此可见，现有的2－卤代烟酸制备方法都存在“三废”多且难于处理的困难，因此，开发绿色环保的2－卤代烟酸酯和2－卤代烟酸的合成方法是非常有必要的。
发明内容
本发明的目的是为克服现有技术的问题，提供一种超声波法合成2－卤代烟酸酯及其中间体的方法，该方法绿色环保、反应时间短、操作简单、产品收率高、质量好。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种超声波法合成2－卤代烟酸酯的中间体的方法，反应器中加入取代氨基丙烯醛、催化剂和氰基乙酸酯，在超声波辐射下反应，跟踪反应至取代氨基丙烯醛消失，经分离制得2－卤代烟酸酯中间体，5-(N,N-二烃基)氨基-2-氰基-2,4-戊二烯酸酯，结构如式(Ⅱ)化合物。
一种超声波法合成2－卤代烟酸酯的方法，反应器中加入取代氨基丙烯醛、催化剂和氰基乙酸酯，在超声波辐射下反应，跟踪反应至取代氨基丙烯醛消失，制得含有结构式如式(Ⅱ)所示的2－卤代烟酸酯的中间体的反应液；然后向反应液加入卤化氢继续反应，跟踪监测至反应完全，反应液中加入碱液调节pH值至5-6，静置分层得到水层和有机层，水层用有机溶剂萃取，然后合并有机层，再经过精制，制得如式(Ⅰ)所示的2-卤烟酸酯产品。其中，水相中可以回收卤化胺盐，有机相可以回收用作有机溶剂。
式(Ⅰ)中，X表示F或Cl或Br或I，优选为Cl或Br。式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中R3表示C1-C18的烃基或苄基，优选为乙基或正丙基或正丁基。式(Ⅱ)中，R1和R2各自独立为H或C1-C18的烃基或苯基或苄基，优选R1和R2均为甲基或乙基。
本发明涉及的化学反应如反应式(Ⅰ)和反应式(Ⅱ)所示：
所述取代氨基丙烯醛与氰基乙酸酯的物质的量比为1:(0.5-1.5)。
所述分离的方法为水洗去杂质、过滤、离心分离、蒸馏和重结晶的一种或多种方法的结合，此分离方法为本领域的常规技术手段。
优选的，所述取代氨基丙烯醛为3-二甲氨基丙烯醛或3-二乙氨基丙烯醛或N,N-二丁胺基丙烯醛或N-甲基-(N–苄基)胺基丙烯醛或N-甲基-N-己基-3-氨基丙烯醛或N-甲基-N–异辛基-3-氨基丙烯醛或N-甲基-N–正辛基-3-氨基丙烯醛或N-甲基-N-十二烷基-3-氨基丙烯醛或N-十二烷基-3-氨基丙烯醛或N-十八烷基-3-氨基丙烯醛。
优选的，所述氰基乙酸酯为氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯或氰基乙酸正丙酯或氰基乙酸正丁酯或氰基乙酸正戊酯或氰基乙酸正辛酯或氰基乙酸异辛酯或氰基乙酸十二碳酯或氰基乙酸十八碳酯或氰基乙酸苄酯。
本发明所述的反应温度为0-200℃，优选温度为50-100℃。所述反应温度为整个反应过程的温度。
本发明整个反应过程中超声波辐射的功率为10-2000W，优选功率为100-200W。
本发明整个反应过程中超声波辐射的频率范围为16KHz-300KHz，优选频率为22-60KHz。
本发明所用催化剂为碱性化合物，这类碱性化合物有利于提高反应速度，主要为叔丁醇钠或丙醇钠或乙醇钠或甲醇钠或三乙胺或二乙胺或哌啶或吡啶或L-赖氨酸或L-脯氨酸或L-色氨酸或四丁基溴化铵或四丁基氯化铵或乙醇胺或二乙醇胺或三乙醇胺或尿素或KOH或NaOH或K2CO3或Na2CO3或KHCO3或NaHCO3或CH3CO2K或CH3CO2Na，优选催化剂为三乙胺或二乙胺或哌啶或吡啶，进一步优选为哌啶或吡啶。
本发明所用催化剂的物质的量为取代氨基丙烯醛物质的量的0.01-10倍，优选催化剂的物质的量为取代氨基丙烯醛物质的量的0.5-1倍。
本发明所用碱液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钾溶液、碳酸氢钠溶液、氨水，优选碱液为质量分数为10％-20％氢氧化钠溶液。
所述的有机溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或氯仿或四氯化碳或苯或甲苯或氯苯或乙酸甲酯或乙酸乙酯或乙酸丙酯或乙酸丁酯或乙醚或石油醚。
所述精制的方法为：将有机层经过精馏收集适当馏分制得产品或经过干燥、过滤、蒸馏制得产品。同时，有机溶剂可回收重复使用。
本发明所述合成方法的优点为：(1)采用超声波辐射方法合成2－卤代烟酸酯，由于超声波可以产生强烈的“空化”效果，有剧烈搅拌作用，不用有机溶进行反应，能有效促进有机合成反应，加快反应速度和提高反应产率，有利于环境保护；(2)反应时间短且操作简单，通常2h内即可完成反应；(3)产品收率高、质量好，收率可达到90％以上，高于传统的溶剂法加热回流法的收率(85％)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1 5-(N,N-二甲基)氨基-2-氰基-2,4-戊二烯酸乙酯
在500mL的三口圆底烧瓶中，加入62mL(0.5mol)的3-二甲氨基丙烯醛、三乙胺10mL和氰基乙酸乙酯65mL(0.6mol)，将准备好的装置放入超声波仪中。设置超声波辐射条件，在温度为120℃、超声波功率为350W和频率为100KHz的条件下反应，高效液相跟踪检测反应进程直到反应结束，加去离子水10mL除杂质，过滤得粗产品，再用无水乙醇重结晶制得白色粉末90.4g，熔点为134-135℃，产品收率为93.1％。产品经过HRMS、1H NMR、13C NMR波谱表征，即5-(N,N-二甲基)氨基-2-氰基-2,4-戊二烯酸乙酯。ESI-MS:m/z Calcd forC10H14N2O2217.0947[M+Na]+,found 217.0956[M+Na]+；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(t,J＝9Hz,3H,CH3),2.97(s,3H,NCH3),3.15(s,3H,NCH3),4.21(q,J＝6Hz,2H,OCH2),5.53(t,J＝12Hz,1H,CH),7.05(d,J＝12Hz,1H,CH),7.76(d,J＝12Hz,1H,CH)；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):14.37(*CH3),37.48(N*CH3),45.31(N*CH3),60.64(*CH2CH3),86.67(CH＝*CH-CH),96.82(*CH＝C-CN),117.92(*C-CN),156.85(CN),157.27(*CH N(CH3)2),165.29(C＝O)。
对比例1 5-(N,N-二甲基)氨基-2-氰基-2,4-戊二烯酸乙酯
在500mL的三口圆底烧瓶中，加入62mL(0.5mol)的3-二甲氨基丙烯醛、三乙胺10mL、20mL甲苯作溶剂和氰基乙酸乙酯65mL(0.6mol)，将准备好的装置放入超声波仪中。设置超声波辐射条件，在温度为120℃、超声波功率为350W和频率为100KHz的条件反应，高效液相跟踪检测反应进程直到反应结束，加去离子水10mL除杂质，有机相蒸出溶剂甲苯回收，得粗产品，再用无水乙醇重结晶制得白色粉末90.2g，熔点为134-135℃，产品收率为92.9％。产品经过HRMS、1H NMR、13C NMR波谱表征，即5-(N,N-二甲基)氨基-2-氰基-2,4-戊二烯酸乙酯。ESI-MS:m/z Calcd for C10H14N2O2217.0947[M+Na]+,found 217.0953[M+Na]+；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(t,J＝9Hz,3H,CH3),2.99(s,3H,NCH3),3.18(s,3H,NCH3),4.26(q,J＝6Hz,2H,OCH2),5.57(t,J＝12Hz,1H,CH),7.07(d,J＝12Hz,1H,CH),7.79(d,J＝12Hz,1H,CH)。
由实施例1和对比例1可得，在不使用有机溶剂溶解反应原料时，产品收率与使用有机溶剂溶解反应原料时的产品收率相当，收率甚至更高，因为对比例1蒸除有机溶剂时会夹带产物反而使产品收率降低，所以在超声波辐射的条件下，没有必要使用有机溶剂溶解反应原料。
实施例2 5-(N,N-二乙基)氨基-2-氰基-2,4-戊二烯酸丁酯
在500mL的三口圆底烧瓶中，加入61mL(0.5mol)的3-二乙氨基丙烯醛、乙醇钠10mL和氰基乙酸丁酯67mL(0.6mol)，将准备好的装置放入超声波仪中。设置超声波辐射条件，在温度为100℃、超声波功率为300W和频率为80KHz的条件下反应，高效液相跟踪检测反应进程直到反应结束，加去离子水10mL除杂质，蒸馏制得淡棕色油状物113.5g，收率为90.7％。产品经过HRMS表征，即5-(N,N-二乙基)氨基-2-氰基-2,4-戊二烯酸丁酯。ESI-MS:m/zCalcd for C14H22N2O2273.3265[M+Na]+,found 273.3261[M+Na]+。
对比例2 5-(N,N-二乙基)氨基-2-氰基-2,4-戊二烯酸丁酯
在500mL的三口圆底烧瓶中，加入61mL(0.5mol)的3-二乙氨基丙烯醛、乙醇钠10mL、20mL 1,2-二氯乙烷溶剂和氰基乙酸丁酯67mL(0.6mol)，将准备好的装置放入超声波仪中。设置超声波辐射条件，在温度为100℃、超声波功率为300W和频率为80KHz的条件下反应，高效液相跟踪检测反应进程直到反应结束，加去离子水10mL除杂质，有机相减压蒸出溶剂1,2-二氯乙烷回收，制得淡棕色油状物112.5g，收率为89.9％。产品经过HRMS表征，即5-(N,N-二乙基)氨基-2-氰基-2,4-戊二烯酸丁酯。ESI-MS:m/z Calcd forC14H22N2O2273.3265[M+Na]+,found 273.3260[M+Na]+。
由实施例2和对比例2可得，在不使用有机溶剂溶解反应原料时，产品收率与使用有机溶剂溶解反应原料时的产品收率相当，收率甚至更高，因为对比例2蒸除有机溶剂时会夹带产物反而使产品收率降低，所以在超声波辐射的条件下，没有必要使用有机溶剂溶解反应原料。
实施例3 2-氯烟酸乙酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入3-二甲氨基丙烯醛62mL(0.5mol)和哌啶10mL，再加入氰基乙酸乙酯65mL(0.6mol)，将准备好的装置放入超声波仪中。设置超声波辐射条件，在温度为100℃、超声波功率为250W和频率为40KHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)3-二甲氨基丙烯醛反应完全。之后，再通入HCl气体，超声波辐射条件如上，HPLC跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入质量分数为10％氢氧化钠溶液调节pH＝5-6，分液，水层用二氯甲烷20mL×3次萃取，合并有机层，加无水Na2SO4干燥，过滤，加热蒸发脱去溶剂，残余物减压精馏，收集110-115℃/1mmHg馏分，制得2-氯烟酸乙酯，无色液体85.5g，收率为92.1％。产物的HRMS和NMR表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C8H8NClO2186.0316[M+H]+，found 186.0311[M+H]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.39(t,J＝6Hz,CH3),4.39(q,J＝6Hz,CH2),7.31(t,J＝6Hz,1H,CH),8.13(d,J＝6Hz,1H.CH),8.48(d,J＝6Hz,1H,CH).
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):14.09(*CH3),62.07(*CH2CH3),122.04(CH＝*CH-CH),127.22(*C-COOCH2CH3),140.11(*CH＝C-COO),149.92(Cl-*C＝N),151.33(N-*CH＝CH),164.51(*C＝O)。
实施例4 2-溴烟酸乙酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入3-二甲氨基丙烯醛62mL(0.5mol)和吡啶20mL，再加入氰基乙酸乙酯65mL(0.6mol)，将准备好的装置放入超声波仪中。设置超声波辐射条件，在温度为40℃、超声波功率为150W和频率为20KHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)3-二甲氨基丙烯醛反应完全。之后，通入HBr气体，超声波辐射条件如上，HPLC跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入质量分数为30％氢氧化钠溶液调节pH＝5-6，分液，水层用二氯甲烷20mL×3次萃取，合并有机层，去离子水10mL水洗后分液，有机层加无水Na2SO4干燥，过滤，液相减压脱去溶剂，制得2-溴烟酸乙酯，淡棕色液体107.5g，收率为93.5％。产物的HRMS和NMR表征如下：ESI-MS:m/z Calcd forC8H8NBrO2231.0666[M+H]+，found 231.0661[M+H]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.38(t,J＝6Hz,CH3),4.37(q,J＝6Hz,CH2),7.30(t,J＝6Hz,1H,CH),8.11(d,J＝6Hz,1H.CH),8.47(d,J＝6Hz,1H,CH)。
实施例5 2-碘烟酸乙酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入3-二乙氨基丙烯醛61mL(0.5mol)和三乙胺10mL，再加入氰基乙酸乙酯65mL(0.6mol)，将准备好的装置放入超声波仪中。设置超声波辐射条件，在温度为0℃、超声波功率为50W和频率为22KHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)3-二乙氨基丙烯醛反应完全。之后，再通入HI气体，超声波辐射条件如上，HPLC跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入质量分数为10％氢氧化钾溶液调节pH＝5-6，分液，水层用二氯甲烷50mL×3次萃取，合并有机层，去离子水10mL水洗后分液，有机层水洗后分液，有机层分子筛干燥过夜，过滤，有机相减压脱去溶剂，制得2-碘烟酸乙酯，淡棕色液体124.9g，收率为90.2％。产物的HRMS和NMR表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C8H8NIO2278.0671[M+H]+，found 278.0668[M+H]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(t,J＝6Hz,CH3),4.37(q,J＝6Hz,CH2),7.31(t,J＝6Hz,1H,CH),8.10(d,J＝6Hz,1H.CH),8.46(d,J＝6Hz,1H,CH)。
实施例6 2-氟烟酸乙酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入3-二乙氨基丙烯醛61mL(0.5mol)和二乙胺20mL，再加入氰基乙酸乙酯65mL(0.6mol)，将准备好的装置放入超声波仪中。设置超声波辐射条件，在温度为0℃、超声波功率为50W和频率为16KHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)3-二乙氨基丙烯醛反应完全。之后，再通入HF气体，超声波辐射条件为温度为0℃、超声波功率为20W和频率为16KHz的条件下反应约10min，HPLC跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入氨水溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸乙酯20mL×3次萃取，合并有机层，分子筛干燥过夜，过滤，减压脱去溶剂，制得2-氟烟酸乙酯，淡棕色液体72.1g，收率为85.2％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C8H8NFO2170.1610[M+H]+，found 170.1615[M+H]+。
实施例7 2-氯烟酸甲酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入N,N-二丁胺基丙烯醛69mL(0.5mol)和K2CO35.0g，再加入氰基乙酸甲酯65mL(0.6mol)，将准备好的装置放入超声波仪中。设置超声波辐射条件，在温度为60℃、超声波功率为300W和频率为100KHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)N,N-二丁胺基丙烯醛反应完全。之后，再通入HCl气体，超声波辐射条件同上，反应约50min，HPLC跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入碳酸钠溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸乙酯20mL×3次萃取，合并有机层，去离子水10mL水洗后分液，有机层分子筛干燥过夜，过滤，加热蒸发脱去溶剂，残余物减压精馏，收集110-115℃/1mmHg馏分，制得2-氯烟酸甲酯，无色液体79.5g，收率为92.7％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C7H6NClO2172.5887[M+H]+，found 172.5883[M+H]+。
对比例7 2-氯烟酸甲酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入N,N-二丁胺基丙烯醛69mL(0.5mol)、质量分数为95％乙醇50mL和K2CO35.0g，再加入氰基乙酸甲酯65mL(0.6mol)，将准备好的装置放入超声波仪中。设置超声波辐射条件，在温度为60℃、超声波功率为300W和频率为100KHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)N,N-二丁胺基丙烯醛反应完全。之后，再通入HCl气体，超声波辐射条件同上，反应约50min，HPLC跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入碳酸钠溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸乙酯20mL×3次萃取，合并有机层，去离子水10mL水洗后分液，有机层分子筛干燥过夜，过滤，加热蒸发脱去溶剂，残余物减压精馏，收集110-115℃/1mmHg馏分，制得2-氯烟酸甲酯，无色液体79.3g，收率为92.4％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C7H6NClO2172.5887[M+H]+，found 172.5883[M+H]+。
由实施例7和对比例7可得，在不使用有机溶剂溶解反应原料时，产品收率与使用有机溶剂溶解反应原料时的产品收率相当，收率甚至更高，因为对比例7去除这一部分的有机溶剂时会损耗产物的收率使产品收率降低，所以在超声波辐射的条件下，没有必要使用有机溶剂溶解反应原料。
实施例8 2-溴烟酸甲酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入3-二乙氨基丙烯醛61mL(0.5mol)和KHCO35.0g，再加入氰基乙酸甲酯65mL(0.6mol)，将准备好的装置放入超声波仪中。设置好超声波辐射条件，在温度为60℃、超声波功率为250W和频率为150KHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)3-二乙氨基丙烯醛反应完全。之后，通入HBr气体，超声波辐射条件同上，反应约35min，HPLC跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入10％氢氧化钾溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸乙酯20mL×3次萃取，合并有机层，去离子水10mL水洗后分液，有机层分子筛干燥过夜，过滤，减压脱去溶剂，制得2-溴烟酸甲酯，淡棕色液体97.5g，收率为90.3％。产物的HRMS如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C7H6NBrO2217.0400[M+H]+，found 217.0395[M+H]+。
对比例8 2-溴烟酸甲酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入3-二乙氨基丙烯醛61mL(0.5mol)、质量分数为95％乙醇50mL和KHCO35.0g，再加入氰基乙酸甲酯65mL(0.6mol)，将准备好的装置放入超声波仪中。设置好超声波辐射条件，在温度为60℃、超声波功率为250W和频率为150KHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)3-二乙氨基丙烯醛反应完全。之后，通入HBr气体，超声波辐射条件同上，反应约35min，HPLC跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入10％氢氧化钾溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸乙酯20mL×3次萃取，合并有机层，去离子水10mL水洗后分液，有机层分子筛干燥过夜，过滤，减压脱去溶剂，制得2-溴烟酸甲酯，淡棕色液体97.7g，收率为90.5％。产物的HRMS如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C7H6NBrO2217.0400[M+H]+，found 217.0387[M+H]+。
由实施例8和对比例8可得，在不使用有机溶剂溶解反应原料时，产品收率与使用有机溶剂溶解反应原料时的产品收率相当，收率甚至更高，因为对比例8去除这一部分的有机溶剂时会损耗产物的收率使产品收率降低，所以在超声波波辐射的条件下，没有必要使用有机溶剂溶解反应原料。
实施例9 2-氯烟酸丙酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入3-二甲氨基丙烯醛62mL(0.5mol)和叔丁醇钠2.0g，再加入氰基乙酸丙酯66.5mL(0.6mol)，将准备好的装置放入超声波仪器中。设置超声波辐射条件，在温度为80℃、超声波功率为300W和频率为40KHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)3-二甲氨基丙烯醛反应完全。之后，再通入HCl气体，超声波辐射条件如上，HPLC法跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入氨水溶液调节pH＝5-6，分液，水层用二氯甲烷20mL×3次萃取，合并有机层，去离子水10mL水洗后分液，有机层加无水Na2SO4干燥，过滤，加热蒸发脱去溶剂，残余物减压精馏，收集110-117℃/1mmHg馏分，制得2-氯烟酸丙酯，无色液体96.7g，收率为90.5％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C9H10NClO2200.6419[M+H]+，found 200.6411[M+H]+。
实施例10 2-氯烟酸正丁酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入N-甲基-(N–苄基)胺基丙烯醛69mL(0.5mol)和乙醇钠2.5g，再加入氰基乙酸正丁酯67mL(0.6mol)，将准备好的装置放入超声波仪中。设置超声波辐射条件，在温度为100℃、超声波功率为300W和频率为100KHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)N-甲基-(N–苄基)胺基丙烯醛反应完全。之后，通入HCl气体，超声波辐射条件同上，反应约35min，HPLC跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入碳酸氢钾溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸乙酯20mL×3次萃取，合并有机层，离子水10mL水洗后分液，有机层无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压脱去溶剂，制得2-氯烟酸正丁酯，无色液体97.3g，收率为91.1％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C10H12NClO2214.6685[M+H]+，found 214.6681[M+H]+。
对比例10 2-氯烟酸正丁酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入N-甲基-(N–苄基)胺基丙烯醛69mL(0.5mol)、1,2-二氯乙烷10mL和乙醇钠2.5g，再加入氰基乙酸正丁酯67mL(0.6mol)，将准备好的装置放入超声波仪中。设置超声波辐射条件，在温度为100℃、超声波功率为300W和频率为100KHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)N-甲基-(N–苄基)胺基丙烯醛反应完全。之后，通入HCl气体，超声波辐射条件同上，反应约35min，HPLC跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入碳酸氢钾溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸乙酯20mL×3次萃取，合并有机层，离子水10mL水洗后分液，有机层无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压脱去溶剂，制得2-氯烟酸正丁酯，无色液体97.0g，收率为90.8％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C10H12NClO2214.6685[M+H]+，found 214.6677[M+H]+。
由实施例10和对比例10可得，在不使用有机溶剂溶解反应原料时，产品收率与使用有机溶剂溶解反应原料时的产品收率相当，收率甚至更高，因为对比例10去除这一部分的有机溶剂时会损耗产物的收率使产品收率降低，所以在超声波辐射的条件下，没有必要使用有机溶剂溶解反应原料。
实施例11 2-溴烟酸正戊酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶反应器中，加入氰基乙酸正戊酯62mL(0.5mol)、三乙胺20mL、N-甲基-N-辛基-3-氨基丙烯醛45mL(0.4mol)，将准备好的装置放入超声波仪器中。设置超声波辐射条件，85℃温度、超声波功率为100W和频率为100KHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)N-甲基-N-辛基-3-氨基丙烯醛反应完全，降温至室温，通入HBr气体，HPLC跟踪反应直到反应结束。加入5％氢氧化钾溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸乙酯20mL×3次萃取，合并有机层，去离子水10mL水洗后分液，有机层分子筛干燥，过滤，蒸出溶剂乙酸乙酯回收后，制得2-溴烟酸正戊酯，无色液体101.5g，收率为93.3％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C11H14O2NBr 295.1282[M+Na]+，found 295.1275[M+Na]+。
实施例12 2-氯烟酸正己酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶反应器中，加入氰基乙酸正己酯63mL(0.5mol)、二乙胺20mL、N-甲基-N-己基-3-氨基丙烯醛35mL(0.3mol)，将准备好的装置放入超声波仪器中。设置超声波辐射条件，55℃温度、超声波功率为100W和频率为100KHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)N-甲基-N-己基-3-氨基丙烯醛反应完全，降温至室温，通入HCl气体，HPLC跟踪反应直到反应结束。加入5％氢氧化钾溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸乙酯20mL×3次萃取，合并有机层，去离子水10mL水洗后分液，有机层分子筛干燥，过滤，蒸出溶剂乙酸乙酯回收后，制得2-溴烟酸正己酯，无色液体68.3g，收率为94.2％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C12H16O2NCl 264.7034[M+Na]+，found 264.7027[M+Na]+。
实施例13 2-溴烟酸正庚酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶反应器中，加入氰基乙酸正庚酯64mL(0.5mol)、L-色氨酸50mL、N-甲基-N-辛基-3-氨基丙烯醛45mL(0.4mol)，将准备好的装置放入超声波仪器中。设置超声波辐射条件，70℃温度、超声波功率为100W和频率为60KHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)N-甲基-N-辛基-3-氨基丙烯醛反应完全，降温至室温，通入HBr气体，HPLC跟踪反应直到反应结束。加入5％氢氧化钾溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸乙酯20mL×3次萃取，合并有机层，去离子水10mL水洗后分液，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂乙酸乙酯回收后，制得2-溴烟酸正庚酯，无色液体108.0g，收率为90.0％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C13H18O2NBr 323.1813[M+Na]+，found 323.1807[M+Na]+。
实施例14 2-氯烟酸正辛酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶反应器中，加入氰基乙酸正辛酯32mL(0.25mol)、四丁基溴化铵10mL、3-二乙氨基丙烯醛62mL(0.5mol)，将准备好的装置放入超声波仪器中。设置超声波辐射条件，40℃温度、超声波功率为100W和频率为40KHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)3-二乙氨基丙烯醛反应完全，降温至室温，通入HCl气体，HPLC跟踪反应直到反应结束。加入5％氢氧化钾溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸丁酯20mL×3次萃取，合并有机层，去离子水10mL水洗后分液，有机层分子筛干燥，过滤，蒸出溶剂乙酸丁酯回收后，制得2-氯烟酸正辛酯，无色液体61.7g，收率为91.4％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C14H20O2NCl 292.7566[M+Na]+，found 292.7558[M+Na]+。
实施例15 2-氯烟酸2-乙基己酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶反应器中，加入氰基乙酸2-乙基己酯40mL(0.3mol)、哌啶5mL、3-二乙氨基丙烯醛62mL(0.5mol)，将准备好的装置放入超声波仪器中。设置超声波辐射条件，30℃温度、超声波功率为80W和频率为40KHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)3-二乙氨基丙烯醛反应完全，降温至室温，通入HCl气体，HPLC跟踪反应直到反应结束。加入5％氢氧化钾溶液调节pH＝5-6，分液，水层用二氯甲烷20mL×3次萃取，合并有机层，去离子水10mL水洗后分液，有机层分子筛干燥，过滤，蒸出溶剂二氯甲烷回收后，制得2-氯烟酸2-乙基己酯，无色液体75.7g，收率为93.5％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C14H20O2NCl 292.7566[M+Na]+，found 292.7555[M+Na]+。
实施例16 2-氯烟酸苄酯的合成
在500mL反应器中，加入氰基乙酸苄酯63mL(0.5mol)、吡啶10mL、N-十八烷基-3-氨基丙烯醛19mL(0.1mol)，将准备好的装置放入超声波仪器中。设置超声波辐射条件，90℃温度、超声波功率为2000W和频率为200KHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)N-十八烷基-3-氨基丙烯醛反应完全，降温至室温，通入HCl气体，HPLC跟踪反应直到反应结束。加入浓氨水调节pH＝5-6，分液，水层用1，2-二氯乙烷20mL×3次萃取，合并有机层，去离子水10mL水洗后分液，减压蒸出溶剂1，2-二氯乙烷回收，制得2-氯烟酸苄酯，淡黄色液体23.3g，收率为93.5％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C13H10O2NCl 270.6665[M+Na]+，found 270.6655[M+Na]+。
实施例17 2-溴烟酸苄酯的合成
在500mL反应器中，加入氰基乙酸苄酯63mL(0.5mol)、哌啶5mL、3-二甲氨基丙烯醛62mL(0.5mol)，将准备好的装置放入超声波仪器中。设置超声波辐射条件，120℃温度、超声波功率为1000W和频率为250KHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)3-二甲氨基丙烯醛反应完全，降温至室温，通入HBr气体，HPLC跟踪反应直到反应结束。加入浓氨水调节pH＝5-6，分液，水层用1，2-二氯乙烷20mL×3次萃取，合并有机层，去离子水10mL水洗后分液，减压蒸出溶剂1，2-二氯乙烷回收，制得2-溴烟酸苄酯，淡棕色液体137.7g，收率为94.3％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C13H10O2NBr 315.1178[M+Na]+，found 315.1167[M+Na]+。
实施例18 2-氯烟酸正十八碳酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入3-二乙氨基丙烯醛61mL(0.5mol)和L-赖氨酸6.0g，再加入氰基乙酸正十八碳酯73mL(0.6mol)，将准备好的装置放入超声波仪中。设置好超声波辐射条件，在温度为70℃、超声波功率为100W和频率为40KHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)二乙氨基丙烯醛反应完全。之后，通入HCl气体，超声波辐射条件同上，反应约50min，HPLC跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入20％氢氧化钠溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸乙酯20mL×3次萃取，合并有机层，在水洗分液，有机层经分子筛干燥过夜，过滤，减压脱去溶剂，制得2-氯烟酸正十八碳酯，无色液体185.1g，收率为90.3％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C24H40NClO2411.0406[M+H]+，found 411.0401[M+H]+。
对比例18 2-氯烟酸正十八碳酯的合成
在装有温度计的500mL三口烧瓶中，先加入3-二乙氨基丙烯醛61mL(0.5mol)、1,2-二氯乙烷20mL和L-赖氨酸6.0g，再加入氰基乙酸正十八碳酯73mL(0.6mol)，将准备好的装置放入超声波仪中。设置好超声波辐射条件，在温度为70℃、超声波功率为100W和频率为40KHz的条件下反应，TLC检测(石油醚:二氯甲烷1:2展开，升华碘显色)二乙氨基丙烯醛反应完全。之后，通入HCl气体，超声波辐射条件同上，反应约50min，HPLC跟踪反应直到反应结束。然后反应结束后，加入20％氢氧化钠溶液调节pH＝5-6，分液，水层用乙酸乙酯20mL×3次萃取，合并有机层，在水洗分液，有机层经分子筛干燥过夜，过滤，减压脱去溶剂，制得2-氯烟酸正十八碳酯，无色液体184.5g，收率为90.0％。产物的HRMS表征如下：
ESI-MS:m/z Calcd for C24H40NClO2411.0406[M+H]+，found 411.0417[M+H]+。
由实施例18和对比例18可得，在不使用有机溶剂溶解反应原料时，产品收率与使用有机溶剂溶解反应原料时的产品收率相当，收率甚至更高，因为对比例18去除这一部分的有机溶剂时会损耗产物的收率使产品收率降低，所以在超声波辐射的条件下，没有必要使用有机溶剂溶解反应原料。
Claims (3)
1.一种超声波法合成2－卤代烟酸酯方法，其特征是：反应器中加入取代氨基丙烯醛、催化剂和氰基乙酸酯，在超声波辐射下反应，跟踪反应至取代氨基丙烯醛消失，制得2－卤代烟酸酯的中间体的反应液；然后向反应液加入卤化氢继续反应，跟踪监测至反应完全，向反应液中加入碱液调节pH值至5-6，静置分层得到水层和有机层，水层用有机溶剂萃取，然后合并有机层，再经过精制，制得2-卤烟酸酯；
所述取代氨基丙烯醛为3-二甲氨基丙烯醛、3-二乙氨基丙烯醛、N,N-二丁胺基丙烯醛、N-甲基-(N–苄基)胺基丙烯醛、N-甲基-N-辛基-3-氨基丙烯醛、N-甲基-N-己基-3-氨基丙烯醛或N-十八烷基-3-氨基丙烯醛；
所述氰基乙酸酯为氰基乙酸乙酯、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸丙酯、氰基乙酸正丁酯、氰基乙酸正戊酯、氰基乙酸正己酯、氰基乙酸正庚酯、氰基乙酸正辛酯、氰基乙酸2-乙基己酯、氰基乙酸苄酯或氰基乙酸正十八碳酯；
所述2-卤烟酸酯为2-氯烟酸乙酯、2-溴烟酸乙酯、2-碘烟酸乙酯、2-氟烟酸乙酯、2-氯烟酸甲酯、2-溴烟酸甲酯、2-氯烟酸丙酯、2-氯烟酸正丁酯、2-溴烟酸正戊酯、2-氯烟酸正己酯、2-溴烟酸正庚酯、2-氯烟酸正辛酯、2-氯烟酸2-乙基己酯、2-氯烟酸苄酯、2-溴烟酸苄酯或2-氯烟酸正十八碳酯；
所述催化剂为三乙胺或二乙胺或哌啶或吡啶或乙醇钠或K2CO3或KHCO3或叔丁醇钠或L-色氨酸或四丁基溴化铵；催化剂的物质的量为取代氨基丙烯醛物质的量的0.5-1倍；
其中，整个反应过程的超声波辐射的功率为10-2000W，频率范围为16KHz-300KHz。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是：整个反应过程的反应温度为0-200℃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是：所述碱液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液或碳酸钾溶液或碳酸钠溶液或碳酸氢钾溶液或碳酸氢钠溶液或氨水。
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