CN105473544B - 3‑(5‑取代的氧‑2,4‑二硝基‑苯基)‑2‑氧‑丙酸酯的化合物,方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及式1的化合物及获得其的方法。所述式I的化合物在吡咯并喹啉醌(PQQ)、4,5‑二氧‑4,5‑二氢‑1H‑吡咯[2,3‑f]喹啉‑2,7,9‑三羧酸2‑烯丙酯、5‑乙氧基‑5‑羟基‑4‑氧‑4,5‑二氢‑1H‑吡咯[2,3‑f]喹啉‑2,7,9‑三羧酸、5‑羟基‑6‑(1,1,4‑三氧‑1λ*6*‑1,2,5‑噻唑烷‑2‑基)‑1H‑吲哚‑2‑羧酸及其药学上可接受的盐的合成中使用。通过式I的化合物作为中间体的所述化合物的合成采用最少的步骤数,导致较短的过程并且具有改善的效率以及多种其他优势。
Description
技术领域
本公开涉及式1的化合物及获得其的方法。式I的所述化合物具有多种应用,更特别地在以下各项的合成中:吡咯并喹啉醌(PQQ)、4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸2-烯丙酯、5-乙氧基-5-羟基-4-氧基-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸、5-羟基-6-(1,1,4-三氧-1λ*6*-1,2,5-噻唑烷-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸(5-hydroxy-6-(1,1,4-trioxo-1lambda*6*-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl)-1H-indole-2-carboxylic acid)及其药学上可接受的盐。
此外,PQQ及其盐的合成是经由以下表示的式I的化合物作为中间体进行的:
其中,R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基并且它们各自可以是可选取代的。
类似地,4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸2-烯丙酯、5-乙氧基-5-羟基-4-氧基-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸、5-羟基-6-(1,1,4-三氧-1λ*6*-1,2,5-噻唑烷-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸和它们的盐的合成是通过式I的化合物作为中间体进行的。
所述PQQ、4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸2-烯丙酯、5-乙氧基-5-羟基-4-氧基-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸、5-羟基-6-(1,1,4-三氧-1λ*6*-1,2,5-噻唑烷-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸通过式I的化合物的合成导致采用最少步骤数的较短的过程并且导致改善的效率和高产率,以及其他优势。
背景技术
吡咯并喹啉醌是天然产物且也称为吡咯喹啉醌(methoxatin)。在许多应用之中,PQQ的主要用途是保护线粒体不受氧化应激(oxidative stress),提供神经保护和心肌保护。常见的PQQ的食物来源是欧芹、青椒、绿茶、番木瓜、猕猴桃和牛奶。然而,PQQ在食物来源中可获得的浓度仅为皮摩尔(pM)至纳摩尔(nM)水平。这需要开发可以生产大量PQQ的化学方法。
PQQ的首次完全合成由Corey等的[J.Am.Chem.Soc.103(1981),5599-5600]报告。根据Corey的公开,PQQ以毫克(mg)规模合成,并且包括在由商业可获得的起始材料合成PQQ中的步骤数是十。
随后,通过九步方法的PQQ合成由Martin等的Helv,Chem,Acta76(1993),1667报告。然而,此处所描述的合成路线与上述Corey的路线非常相似,并且最终化合物的分离包括非常复杂和费力的工作(workup)过程。
Kempf等的WO2006/102642A1描述了PQQ的合成。该申请主要公开了通过Corey和Martin的路线的组合大规模合成PQQ。该申请进一步要求保护用硫酸提纯最终化合物。然而,该合成方法包括许多步骤并且高级中间体的分离进一步包括繁琐的工作过程。
因此,可以可以存在对于获得吡咯并喹啉醌(PQQ)以及相关化合物的更好的和更简单的合成路线的极大需要。本公开旨在克服现有技术的所述缺点并且提供可以在PQQ和相关化合物的合成中采用的式I的化合物。因此,本公开能够提供具有用于生产所述化合物的最少步骤的改善的和成本有效的合成路线。
发明内容
因此,本公开涉及式I的化合物
其中,R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以可选地是取代的,
或它们的互变异构体、盐、异构体、类似物、或衍生物;
获得式I的化合物的方法
其中,R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选地取代的,
或它们的互变异构体、盐、异构体、类似物、或衍生物,
所述方法包括,使式III的化合物与酯和碱反应以获得式I的化合物
其中,R3选自包括以下的组:氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;以及
用于通过式I、或其互变异构体、盐、异构体、类似物、或衍生物制备式IV的化合物的方法,
其中,R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的,
所述方法包括以下步骤:
a.使式II的化合物与硝化混合物反应以获得式III的化合物
其中,R3选自包括以下的组:氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;
b.使式III的化合物与酯和碱反应以获得式I的化合物、或其互变异构体、盐、异构体、类似物、或衍生物
其中,R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基并且其中,它们中的每个可以是可选取代的,以及
c.使式I的化合物与还原剂反应以获得式IV的化合物
其中,R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基并且其中,它们中的每个可以是可选取代的。
附图说明
图1示出了合成4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ)和相应盐的即刻方法(instand method)。
图2示出了用于PQQ形成的缩短的合成路径。
图3示出了合成5-羟基-6-(1,1,4-三氧-1λ*6*-1,2,5-噻唑烷-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸和相应盐的即刻方法。
图4示出了合成4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸2-烯丙酯和相应盐的即刻方法。
图5示出了合成5-乙氧基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸和相应盐的即刻方法。
具体实施方式
本公开涉及式I的化合物或它的互变异构体、盐、异构体、类似物、或衍生物
其中,R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的。
本公开进一步涉及获得式I的化合物或它的互变异构体、盐、异构体、类似物、或衍生物的方法
其中,R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的,
所述方法包括,使式III的化合物与酯和碱反应以获得式I的化合物
其中,R3选自包括以下的组:氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的。
在本公开的实施方式中,如上面提及的酯是选自包括以下各项的组中的草酸酯:草酸二甲酯、草酸二烯丙酯、草酸二乙酯、草酸二苄酯、草酸二异丙酯和草酸二叔丁酯或任何它们的组合,并且碱选自包括以下各项的组:甲醇钠、乙醇钠、苯甲醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯或任何它们的组合。
在本公开的实施方式中,上面的方法在约-20℃至约100℃,优选地约0℃至约40℃的温度范围下进行约60分钟至约72小时、优选地约60分钟至约16小时范围的时长。
在本公开的另一实施方式中,上面的方法进一步包括分离式I的化合物;并且其中,分离通过选自包括以下各项中的操作进行:猝灭、过滤和萃取或以其任何顺序的操作的任何组合。
本公开进一步涉及通过式I、或其互变异构体、盐、异构体、类似物、或衍生物用于制备式IV的方法,
其中,R1和R2独立地选自包括以下各项的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的,
所述方法包括以下各项的步骤:
a.使式II的化合物与硝化混合物反应以获得式III的化合物
其中,R3选自包括以下各项的组:氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;
b.使式III的化合物与酯和碱反应以获得式I的化合物、或其互变异构体、盐、异构体、类似物、或衍生物
其中,R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的,以及
c.使式I的化合物与还原剂反应以获得式IV的化合物
其中,R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的。
在本公开的实施方式中,其中,上面公开的硝化混合物选自包括以下的组:硝酸和硫酸、硝酸钙和乙酸、以及亚硝酸叔丁酯的混合物或它们的混合物的任何组合;步骤(b)中的酯是选自包括以下各项的组中的草酸酯:草酸二甲酯、草酸二烯丙酯、草酸二乙酯、草酸二叔丁酯和草酸二异丙酯或任何它们的组合;步骤(b)中的碱选自包括以下各项的组:甲醇钠、苯甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯或任何它们的组合;步骤(c)中的还原剂选自包括以下各项的组:钯、碳上的钯、镍、连二亚硫酸钠、铁/盐酸、锌/乙酸和氯化锡/盐酸或任何它们的组合。
在本公开的另一实施方式中,上面描述的方法的步骤c)进一步包括以下各项操作:
i.使式IV的化合物在偶联剂的存在下转化为式V的化合物
其中,R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;并且R4选自包括,但不限于以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;
ii.使式V的化合物与氧化剂反应以获得式VI的化合物
其中,R2选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;并且R4选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;
以及
iii.水解式VI的化合物以获得4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ)或4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸2-烯丙酯、或它们的盐。
在本公开的又一实施方式中,上面描述的方法的步骤c)进一步包括以下各项操作:
i.使式IV的化合物在氯磺酰异氰酸酯的存在下转化为式VII的化合物
其中,R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;并且R4选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;以及
ii.使式VII的化合物与溴乙酸乙酯和碳上的钯反应以获得5-羟基-6-(1,1,4-三氧-1λ*6*-1,2,5-噻唑烷-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸的化合物或它的盐。
在本公开的又一实施方式中,上面描述的方法的步骤c)进一步包括以下各项操作:
i.使式IV的化合物在偶联剂的存在下转化为式V的化合物
其中,R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;并且R4选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;
ii.使式V的化合物与氧化剂反应以获得式VI的化合物
其中,R2选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;并且R4选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;
iii.水解式VI的化合物以获得4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ)或它的盐;以及
iv.在乙醇的存在下回流4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ)以获得5-乙氧基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸或它的盐。
在本公开的实施方式中,4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ)、4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸2-烯丙酯、5-乙氧基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸和5-羟基-6-(1,1,4-三氧-1λ*6*-1,2,5-噻唑烷-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸的盐选自包括以下的组:葡糖胺、钠、钙和钾或任何它们的组合。
在本公开的另一实施方式中,如上面公开的偶联剂选自包括以下的组:4-氧-戊-2-烯二酸二甲酯、乙酸铜、4-氧-戊-2-烯二酸二乙酯、4-氧-戊-2-烯二酸二异丙酯和4-氧-戊-2-烯二酸二叔丁酯、或任何它们的组合;氧化剂是硝酸铈铵;并且水解是在选自包括以下的组中的碱存在下进行的:碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化锂,和任何它们的组合。
在本公开的又一实施方式中,上面的方法是在选自包括以下的组中的溶剂存在下进行的:水、四氢呋喃、甲醇、苄醇、乙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和乙酸,以及任何它们的组合。
在本公开的又一实施方式中,4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ)、4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸2-烯丙酯和5-乙氧基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸的上面描述的合成的步骤(i)是在选自包括以下的组中的酸存在下进行的:盐酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸、甲酸、或任何它们的组合。
在本公开的又一实施方式中,上面描述的式IV、4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ)、4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸2-烯丙酯、5-乙氧基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸和5-羟基-6-(1,1,4-三氧-1λ*6*-1,2,5-噻唑烷-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸的合成在约-20℃至约150℃,优选地约-10℃至约100℃的温度范围下进行约30分钟至约72小时,优选地约30分钟至约24小时范围的时长。
在本公开的又一实施方式中,式IV、4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ)、4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸2-烯丙酯、5-乙氧基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸和5-羟基-6-(1,1,4-三氧-1λ*6*-1,2,5-噻唑烷-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸的上面描述的合成进一步包括将获得的相应化合物沉淀或分离、或它们的组合的操作;并且其中,分离是通过选自包括下的组中的操作进行的:加入水、猝灭、过滤和萃取、或以其任何顺序的任何操作的组合。
在本公开的目的中,其中提供了式I的化合物及其互变异构体、盐、异构体、类似物、或衍生物,所述化合物用于各种应用,如PQQ及其盐的合成。本公开还提供了所述式I的化合物的合成方法。
在本公开的另一目的中,式I的化合物作用为工业上有用的起始化合物用于有效合成多种药学上显著的化合物,如:
1)5-羟基-6-(1,1,4-三氧-1λ*6*-1,2,5-噻唑烷-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸(11)
2)4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸2-烯丙酯(16)
3)5-乙氧基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸(18)
以及
它们的相应的盐。
在本公开的实施方式中,还提供了式I的互变异构体形式:
式I的酮-烯醇互变异构体形式
其中,R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的。
在当前公开的另一目的中,提供了使用式I[3-(5-取代的氧-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸酯]作为中间体合成吡咯并喹啉醌(PQQ)。本说明书还提供了用于合成PQQ的盐(如钠盐)的方法。更特别地,使用式I的中间体合成PQQ仅以六个步骤进行从而以较少的时间和低成本获得纯的合物。制备PQQ的当前合成是环境友好的、安全的和成本合算的。虽然本实施方式已经参照特定的示例性实施方式进行了描述,显然的是可以对这些示例性实施方式做出各种修改和改变而不脱离本申请更广泛的精神和范围。
如上面描述的,采用式I的化合物用于吡咯并喹啉醌(PQQ)及其盐的合成。具体地,用于制备吡咯并喹啉醌(PQQ)及其盐的合成方法包括作为中间体的式I的化合物。此外,在本公开中描述的用于制备PQQ和相应盐的方法是成本有效及高效的。
在本公开的实施方式中,本文公开的各种化合物和中间体如下:
[3-(5-取代的氧-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸酯]
其中,R1和R2独立地选自包括,但不限于以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的。
其中,R3选自包括,但不限于以下的组:氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的。
其中,R3选自包括,但不限于以下的组:氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的。
其中,R1和R2独立地选自包括,但不限于以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的。
其中,R1和R2独立地选自包括,但不限于以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;并且R4选自包括,但不限于以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的。
其中,R2选自包括,但不限于以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;并且R4选自包括,但不限于以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的。
其中,R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;并且R4选自包括,但不限于以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的。
吡咯并喹啉醌(PQQ)
5-羟基-6-(1,1,4-三氧-1λ*6*-1,2,5-噻唑烷-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸2-烯丙酯
5-乙氧基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸
在本公开的另一实施方式中,用于制备吡咯并喹啉醌(PQQ)的总的合成方案包括以下六个步骤:
步骤1
式III的化合物通过在适合的溶剂存在下,在约-10℃至约80℃的温度下用适合的硝化混合物处理式II的化合物约30分钟至48小时范围的时长进行制备。优选地,该反应在约-10℃至约50℃的温度下进行约30分钟至约2小时的时长。
在本公开的实施方式中,适合的硝化混合物选自,但不限于硝酸和硫酸、硝酸钙和乙酸、亚硝酸叔丁酯等的混合物。此外,用于该反应的合适的溶剂选自,但不限于水、乙酸等。在反应完成之后,将式III的化合物通过合适的技术分离,如将反应混合物加入至水中并过滤沉淀的式III的化合物。
此外,式II和式III的R3独立地选自包括,但不限于以下的组:氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的。
步骤2
式I的化合物通过式III的化合物与合适的草酸酯和合适的碱在溶剂存在下,在约-20℃至约100℃的温度下反应约60分钟至约72小时的时长直接合成。该反应优选地在约0℃至约40℃的温度下进行约1小时至约36小时的时长。
在本公开的实施方式中,合适的草酸酯选自,但不限于草酸二甲酯、草酸二乙酯等。此外,合适的碱选自,但不限于甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯等。另外,用于该反应的合适的溶剂选自,但不限于甲醇、苄醇、叔丁醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等。
在另一实施方式中,在反应完成后,将式I的化合物通过合适的技术分离,如用酸猝灭、过滤、用溶剂萃取或照此进行,用于下一步骤。用于萃取产物的溶剂选自,但不限于酯或卤化溶剂。优选地,使用的溶剂是乙酸乙酯或二氯甲烷。
此外,式I的R1和R2独立地选自包括,但不限于以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的。
步骤3
通过在合适的溶剂中,式IV的化合物在约-10℃至约80℃的温度下用合适的还原剂处理式I的化合物约60分钟至72小时范围的时长制备。优选地,反应在约0℃至约50℃的温度下进行约1小时至约16小时的时长。
在本公开的实施方式中,合适的还原剂选自,但不限于碳上的钯或氢气压下的雷尼镍(raney-nickel)、钯、连二亚硫酸钠、铁/盐酸、锌/乙酸、氯化锡/盐酸等。用于反应的合适的溶剂选自,但不限于甲醇、苄醇、乙醇、叔丁醇、甲醇和二氯甲烷的混合物、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸等、或任何它们的组合。在另一实施方式中,在反应完成后,式IV的化合物通过合适的技术,如用溶剂过滤进行分离或照此进行用于下一步骤。此外,用于过滤产物的溶剂选自,但不限于乙醇、甲醇等。
此外,式IV的R1和R2独立地选自包括,但不限于以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基并且其中,它们中的每个可以是可选取代的。
步骤4
式V的化合物通过在合适的酸存在下,在合适的溶剂中,在约-10℃至约80℃的温度下将式IV的化合物与适合作为偶联剂的4-氧-戊-2-烯二酸酯偶联约60分钟至72小时的时长制备。该反应优选在约0℃至约50℃的温度下进行约1小时至约24小时范围的时长。
在实施方式中,合适的偶联剂选自,但不限于4-氧基-戊-2-烯二酸二甲酯、乙酸铜、4-氧基-戊-2-烯二酸二乙酯等。此外,用于该反应的合适的溶剂选自,但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈等。用于该反应的合适的酸选自盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲酸等。在另一实施方式中,在反应完成后,将式V的化合物通过合适的技术,如用溶剂过滤进行分离或照此进行用于下一步骤。此外,用于过滤产物的溶剂选自,但不限于乙醇、甲醇等。
此外,在式V中,R1和R2独立地选自包括但不限于以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;并且R4选自包括,但不限于以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的。
步骤5
式VI的化合物通过在合适的溶剂中,在约-10℃至约80℃的温度下用合适的氧化剂氧化脱甲基式V的化合物约30分钟至48小时范围的时长制备。该反应优选在约-10℃至约0℃的温度下进行约1小时至约4小时的时长。
在实施方式中,合适的氧化剂选自,但不限于硝酸铈铵等。用于该反应合适的溶剂选自,但不限于乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和二氯甲烷的混合物等。在反应完成后,将式VI的化合物通过合适的技术,如用溶剂过滤,用溶剂萃取进行分离或照此进行用于下一步骤。此外,用于萃取产物的溶剂选自,但不限于二氯甲烷、氯仿等。此外,用于过滤产物的溶剂选自,但不限于乙腈、乙酸乙酯、水等。
其中,在式VI中,R2选自包括,但不限于以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;并且R4选自包括,但不限于以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的。
步骤6
吡咯并喹啉醌(PQQ)化合物通过在合适的溶剂中,在约10℃至约150℃的温度下用合适的碱,碱水解式VI的化合物约60分钟至约72小时范围的时长制备。优选地,该反应在约10℃至约100℃的温度下进行约1小时至约24小时的时长。
4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ)
在实施方式中,合适的碱选自,但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。用于该反应的合适的溶剂选自,但不限于水、四氢呋喃、甲醇、苄醇、叔丁醇、乙醇、水和乙醇的混合物等。在反应完成之后,将PQQ化合物通过用合适的酸,如盐酸、氢溴酸、磷酸等猝灭反应物质而沉淀。将沉淀的PQQ通过合适的技术,如用溶剂过滤进行分离。此外,用于沉淀的PQQ的过滤的溶剂选自,但不限于乙腈、乙酸乙酯、水等。
步骤6'(合成PQQ的盐)
PQQ盐通过在合适的溶剂系统中(水、乙醇、甲醇或溶剂的混合物)以及适当的反应条件下,用合适的碱(氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化锂)碱水解式VI的化合物制备。例如,吡咯并喹啉醌(PQQ)二钠盐化合物在合适的溶剂中,在约10℃至约150℃的温度下用碳酸钠或氢氧化钠的溶液碱水解式VI的化合物约60分钟至72小时范围的时长制备。该反应优选地在约10℃至约100℃的温度下进行约1小时至约24小时的时长。
其中n=1,m=2并且R5是Na+
4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ)二钠
在实施方式中,合适的碱选自,但不限于碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等。用于该反应的合适的溶剂选自,但不限于水、四氢呋喃、甲醇、苄醇、叔丁醇、乙醇、水和乙醇的混合物等。在反应完成之后,将PQQ二钠化合物通过用合适的酸,如盐酸、氢溴酸、磷酸等调节pH(pH=3.0至3.5)而沉淀。将沉淀的PQQ二钠通过合适的技术,如用溶剂过滤分离。此外,用于沉淀的PQQ二钠的过滤的溶剂选自,但不限于乙腈、水等。
在本公开的一种实施方式中,在图2中提供了使用中间体3:(3-(5-取代的氧-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸酯)的PQQ合成的缩短的方法。在另一实施方式中,该中间体3使用化合物1(3-氟代甲苯)以两个步骤合成。
如上所述,6步骤的系列用于合成PQQ。图1中提供了使用特定化合物/中间体的合成方案。在一种实施方式中,用于“步骤1”的起始材料是特定浓度的1-氟-3-甲基-苯,其在特定的浓度和温度下,在反应1中的特定时间加入至硝化混合物。冷却反应混合物以沉淀产物,将其进一步过滤,在真空下干燥并用己烷洗涤以去除杂质并获得化合物2。
在另一实施方式中,化合物2悬浮于溶剂(如甲醇)中并与甲醇钠和草酸二乙酯在特殊的温度和特殊的浓度下反应,以产生在当前说明书中标注为化合物3的中间体化合物。在一个示例性实施例中,化合物3的化学名是“3-(5-甲氧基-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯”。
在一种实施方式中,化合物3在特定比例的二氯甲烷和甲醇的混合物中与10%Pd/C在氢气氛下反应以获得化合物4。
在另一实施方式中,如在具体实施方式部分中详细描述的,用特定的化学品和溶解于二氯甲烷中的化合物4进行一系列反应以获得化合物5。在另一实施方式中,如在本申请的具体实施方式中详细描述的,通过将化合物5溶解于乙腈中并且与具有特定浓度和时长的一系列溶液反应以获得化合物6。在一个示例性实施方式中,采用化合物3作为起始材料制造化合物4、化合物5和化合物6,从而在第六步骤中合成PQQ。
在又一实施方式中,通过使用碳酸钠和/或氢氧化钠制备PQQ的钠盐。
在示例性实施方式中,将式I用作中间体以合成化合物,如5-羟基-6-(1,1,4-三氧-1λ*6*-1,2,5-噻唑烷-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸、4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸2-烯丙酯、5-乙氧基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸和它们的盐。所述化合物的合成分别在图3、4和5中进行描述。
化合物、过程和本文公开的制备中间体化合物、PQQ、5-羟基-6-(1,1,4-三氧-1λ*6*-1,2,5-噻唑烷-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸、4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸2-烯丙酯、5-乙氧基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸和相应的盐的方法可以以用于达到各种方面的任何方式实施,并且可以实行以大规模制备所述化合物。其他特征由附图和具体实施方式中的是显而易见的。
本公开借助以下实施例进一步进行阐述。然而,实施例不应该解释为限制本公开的范围。
实施例
实施例1:1-氟-5-甲基-2,4-二硝基-苯[式III,其中,R3是F]的制备
将67%的硝酸(约250mL,5.6摩尔)在约25-30℃的温度下加料至配备有机械搅拌器的三颈圆底烧瓶。此后在约0℃下在约30分钟的期间内逐滴加入浓硫酸(约360mL,6.75摩尔)。将1-氟-3-甲基-苯[式II,其中R3是F](约100mL,0.9摩尔)在约10-20℃的温度范围下,在约20分钟期间内逐滴加入至获得的硝化混合物。
使获得的反应混合物在约20-25℃的温度范围下在约30分钟的期间内搅拌。通过薄层色谱法(TLC)(石油醚中10%的乙酸乙酯作为溶剂系统)监测反应的完成。此后,将反应混合物倒入至碎冰(约3.0L)以沉淀产物。过滤沉淀的产物并在室内真空(house vacuum)下干燥(约2小时)。将获得的产物悬浮于正庚烷(约1.0L)中用于洗涤并过滤。将相同的己烷重复洗涤(约2×1.0L)约两次以去除非极性的杂质。将过滤时获得的产物[1-氟-5-甲基-2,4-二硝基-苯]带至下一步骤。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):2.63(s,3H),7.86(d,J=12.0Hz,1H),8.74(d,J=6.9Hz,1H)。
LC-MS(ESI):199.0(M-H)。
实施例2
实施例2A:3-(5-甲氧基-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯[式I,其中,R1是-CH3
并且R2是-CH3]的制备
在约-10℃的温度下,向1-氟-5-甲基-2,4-二硝基-苯(约100.0g,0.5摩尔)在甲醇(1.5L)中的悬浮液加入甲醇钠(约108g,1.9摩尔)和草酸二乙酯(136mL,1.0摩尔)。使获得的橙色悬浮液在约2小时内缓慢达到约15-20℃的温度,并且在约15-20℃的温度下在约16小时的期间内进行连续搅拌。将反应混合物用1.5N HCl(约200mL)猝灭,将获得的沉淀固体过滤并在室内真空下干燥以获得浅黄色固体的产物[3-(5-甲氧基-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯](约125g,85%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz):3.98(s,3H),4.11(s,3H),4.65(s,2H),7.00(s,1H),8.84(s,1H);
LC-MS(ESI):297.0(M-H);
HPLC纯度:99.12%
熔化范围:142.7℃-143.2℃
IR(KBr,Cm-1):1732、1649、1614、1588、1520、1355、1282、1070和840
HPLC方法分析:
1.1色谱分析条件
柱:INERTSIL C8,150mm×4.6mm,3μm
流动相A:水中的20mM磷酸二氢铵(pH-2.1)
流动相B:乙腈
流速:0.8mL/min
注入体积:5μL
柱温:25℃
检测波长:210nm
稀释剂:100%乙腈
运行时间:30分钟
1.2程序变梯度(gradient programming)
时间以分钟计 | %流动相A | %流动相B |
0 | 98 | 02 |
15 | 20 | 80 |
22 | 20 | 80 |
25 | 98 | 02 |
30 | 98 | 02 |
1.3流动相制备
·流动相A(水中的20mM磷酸二氢铵(pH-2.1)的制备
将约2.3g的磷酸二氢铵准确称量至含有1000mL水的1000mL清洁的且干燥的一升流动相瓶,并且用正磷酸将pH调节至2.1。声波处理(sonicate)并滤过0.45μm的薄膜过滤器并且除气。
·流动相B(乙腈)的制备
将1000mL的乙腈移至清洁的且干燥的一升流动相瓶中。
1.4样品制备
准确称量约20mg的样品并转移至100mL的量瓶,加入40mL的稀释剂以溶解,并且用相同的稀释剂补足体积。
实施例2B:3-(5-甲氧基-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯[式I的钠盐,其中R1
是-CH3并且R2是-CH3]的制备
式I的钠盐
在约0℃的温度下,向1-氟-5-甲基-2,4-二硝基-苯(约4.0g,16.0毫摩尔)在甲醇(约50mL)中的悬浮液中加入甲醇钠(约4.3g,76毫摩尔)和草酸二乙酯(约5.4mL,37毫摩尔)。使获得的橙色悬浮液在2小时内缓慢达到约15-20℃的温度,并且在约15-20℃的温度下在约16小时的期间内进行连续搅拌。通过TLC监测反应的完成。将获得的沉淀固体过滤并且在室内真空下干燥以获得作为棕色固体的产物[2-羟基-3-(5-甲氧基-2,4-二硝基-苯基)-丙烯酸甲酯的钠盐](约5.0g,86%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):3.66(s,3H),3.87(s,3H),6.87(s,1H),8.66(s,1H),9.12(s,1H);LC-MS(ESI):297.0(M-H);
HPLC纯度:95%
熔化范围:250.7℃-259.8℃
IR(KBr,Cm-1):3400、1731、1653、1614、1547、1331、1270、1208和780
实施例2C:3-(5-乙氧基-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸乙酯[式I,其中,R1是-
CH2CH3并且R2是-CH2CH3]的制备
在约0℃的温度下,向1-氟-5-甲基-2,4-二硝基-苯(约100.0g,0.5摩尔)在乙醇(约1.5L)中的悬浮液中加入乙醇钠(约136g,1.9摩尔)和草酸二乙酯(约136mL,1.0摩尔)。使获得的橙色悬浮液在2小时内缓慢达到约15-20℃的温度,并且在约15-20℃的温度下在约24小时的期间内进行连续搅拌。将反应混合物用1.5N HCl(约200mL)猝灭,将获得的沉淀固体过滤并且在室内真空下干燥,以得到作为浅黄色固体的产物[3-(5-乙氧基-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸乙酯](约126g,76%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.43(t,J=7.2Hz,3H),1.55(t,J=6.8Hz,3H),4.32(q,J=6.8Hz,2H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),4.62(s,2H),6.96(s,1H),8.81(s,1H);LC-MS(ESI):325.0(M-H);
HPLC纯度:98%
实施例2D:3-(5-甲氧基-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸乙酯[式I,其中,R1是-CH3
并且R2是-CH2CH3]的制备
在约25-30℃的温度下,向在甲醇(0.5L)中1-氟-5-甲基-2,4-二硝基-苯(100.0g,0.5摩尔)的悬浮液逐滴加入甲醇(0.5mL)中的KOH(56g,0.1毫摩尔)。然后将获得的悬浮液在室温下在30分钟的期间内搅拌。将反应混合物在0-5℃下用水猝灭,过滤反应混合物并在真空下干燥以获得作为灰白色固体的1-甲氧基-5-甲基-2,4-二硝基苯(101g,95%)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):2.67(s,3H),4.05(s,3H),7.52(s,1H),8.65(s,1H);
LC-MS(ESI):211.0(M-H);
在-10℃下,向1-甲氧基-5-甲基-2,4-二硝基-苯(100g,0.47摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中的溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(143g,0.94摩尔)和草酸二乙酯(129mL,0.94摩尔)。将反应混合物在25-30℃下在16h的期间内搅拌。然后将反应混合物用1.5N HCl(pH=2.0)猝灭并用二氯甲烷(1.5L)稀释。将有机层分离并用盐水洗涤,在硫酸钠上干燥并且在降低的压力下蒸发。将蒸发溶剂时获得的残渣用甲基叔丁基醚洗涤以制备作为黄色固体的3-(5-甲氧基-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸乙酯(117g,80%)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):1.28-1.34(m,3H),4.02&4.04(2s,3H),4.27-4.34(m,2H),4.74(s,1H),6.83(s,0.5H),7.57(s,0.5H),8.05(s,0.5H),8.63(s,0.5H),8.75(s,0.5H),10.83(bs,0.5H);
LC-MS(ESI):311.0(M-H);
实施例3
实施例3A:6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯[式IV,其中,R1是-CH3并且R2
是-CH3]的制备
在约25℃下向3-(5-甲氧基-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯(约100.0g,0.32摩尔)在二氯甲烷和甲醇的混合物(约1.5L)中的溶液中加入10%Pd/C(约30g,50%含水)。将反应混合物在氢气氛下在约25℃的温度下,在约4小时的期间内搅拌。将获得的反应混合物滤过硅藻土垫并且在下降的压力下浓缩以产生作为黄色固体的产物[6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯](约59g,80%)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):3.78(s,3H),3.79(s,3H),4.99(bs,2H),6.62(s,1H),6.90(s,1H),6.92(s,1H),11.90(s,1H);LC-MS(ESI):221.1;HPLC纯度:98%
实施例3B:6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯[式IV,其中,R1是-CH3并且R2
是-CH3]的制备
向3-(5-甲氧基-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯(1.0kg,1eq,3.353摩尔)在乙酸乙酯(20L,20体积)中的溶液中加入用甲醇和乙酸乙酯预洗涤的雷尼镍(1.0Kg,100%)。在约25至35℃下用2kg/cm2的H2压力搅拌反应混合物约6小时。通过HPLC监测反应的完成。将反应物质滤过硅藻土垫,在下降的压力下浓缩至二体积并加入己烷(6L)以沉淀产物。将沉淀物过滤并在约45至50℃下干燥8h(600g,80%)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):3.78(s,3H),3.79(s,3H),4.99(bs,2H),6.62(s,1H),6.90(s,1H),6.92(s,1H),11.90(s,1H);LC-MS(ESI):221.1;HPLC纯度:97.5%
实施例4:5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸三甲酯[式V,其中,R1是-
CH3并且R2是-CH3以及R4是CH3]的制备
在约25℃的温度下,向6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(约264.0g,1.18摩尔)在二氯甲烷(约2.64L)中的溶液中加入4-氧-戊-2-烯二酸二甲酯(约227.0g,1.3摩尔)。使反应混合物在约25℃下在约16小时的期间内搅拌。随后在下降的压力下将反应混合物浓缩至最小体积(500mL)并用己烷沉淀反应物质并过滤。
将在沉淀时获得的沉淀物溶解于甲酸(1.2L),将乙酸铜(II)一水合物(119g,0.59摩尔)加入至反应物质,使其在约25℃下在约48小时的期间内搅拌。将反应物质在15至20℃下缓慢加入至水(2.5L)中并过滤固体。将获得的固体用甲醇(2.5L)和氨水溶液(300mL)的混合物洗涤并在45至50℃下在下降的压力下干燥12h以获得作为浅黄色固体的产物[5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸三甲酯](约350g,80%)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):3.94(s,3H),4.00(s,3H),4.02(s,3H),4.11(s,2H),7.32(s,1H),7.56(s,1H),8.69(s,1H),12.01(s,1H);LC-MS(ESI):371.0(M-H)。
实施例5
实施例5A:4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸三甲酯[式
VI,其中,R2是-CH3并且R4是-CH3]的制备
在约-5℃下在约30分钟的期间内,向5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸三甲酯(约250g,0.67摩尔)在乙腈(ACN)(约7.5L)中的悬浮液中加入硝酸铈铵(约1.83kg,3.35摩尔)在约2.25L的水中的溶液。使反应混合物在约-5℃下在约1.5小时的期间内搅拌。此后,过滤获得的反应物质,用水洗涤并且干燥以获得作为鲜橙色固体的产物[4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸三甲酯](约145g,58%)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):3.90(s,3H),3.97(s,3H),4.05(s,3H),7.29(d,J=1.8Hz,1H),8.56(s,1H),12.52(s,1H);LC-MS(ESI):373.0(M-H)。
实施例5B:4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸三甲酯[式
VI,其中,R2是-CH3并且R4是-CH3]的制备
在约-25至-20℃下向5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸三甲酯(1.0kg,1eq,2.686摩尔)在乙腈(10L)和DCM(10L)中的溶液中缓慢加入硝酸铈铵(CAN)的溶液(5.89kg,4.0eq。10.74摩尔,溶解在6L水中),并且在相同的温度下搅拌约1小时。用DCM(30L,30体积)稀释反应物质。将水(10L,10体积)加入至反应物质并分离层。用1.5N HCl溶液(5L,5体积)以及用水(5L,5体积)洗涤有机层两次。在硫酸钠上干燥有机层并且在降低的压力下浓缩。残渣用乙酸乙酯(4L,4体积)悬浮并过滤,并且在45至50℃下在下降的压力下干燥8h以获得作为鲜橙色固体的产物(550g,55%)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):3.90(s,3H),3.97(s,3H),4.05(s,3H),7.29(d,J=1.8Hz,1H),8.56(s,1H),12.52(s,1H);LC-MS(ESI):373.0(M-H)。
实施例6:4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ)的制备
在约25℃下向碳酸钾(约439g,3.18摩尔)在水(约4.5L)中的溶液中加入4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸三甲酯(约200g,0.53摩尔)。使反应混合物在约80℃下在约12小时的期间内搅拌。通过HPLC监测反应的完成。此后,将反应混合物用1N盐酸酸化(pH:2.5)以沉淀产物[4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸]作为暗红色固体(约160g,91%)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):7.21(s,1H),8.60(s,1H),13.42(s,1H),LC-MS(ESI):329(M-H),HPLC纯度:98%
HPLC分析方法:
1.1方法概要
此方法适用于通过高效液相色谱确定纯度百分比(面积%)。此方法使用反相HPLC。
1.2色谱分析条件
柱:Atlantis C18,5μm,250mm×4.6mm
流动相A:水中0.1%的三氟乙酸
流动相B:甲醇
流速:1.0mL/min
注入体积:20μL
柱温:25℃
检测波长:250nm
稀释剂:水:乙腈:80:20
运行时间:40分钟
1.3程序变梯度
时间以分钟计 | %流动相A | %流动相B |
00 | 90 | 10 |
05 | 90 | 10 |
25 | 25 | 75 |
30 | 15 | 85 |
34 | 15 | 85 |
35 | 90 | 10 |
40 | 90 | 10 |
1.4流动相制备
·流动相A(水中0.1%的TFA)的制备
将1mL的三氟乙酸转移至含有1000mL水的,1000mL清洁的且干燥的1升流动相瓶。声波处理并且滤过0.45μm的薄膜滤器并且除气。
·流动相B(甲醇)的制备
将1000mL的甲醇移至清洁的和干燥的1升流动相瓶中。
·稀释剂的制备
将400mL的水和100mL乙腈移入干净的且干燥的移动相瓶中。用力摇晃以混合并进行声波处理。
1.5样品制备
准确称量约50mg的样品并移至100mL的量瓶,加入40mL的稀释剂以溶解,并用相同的稀释剂补足体积。
实施例7
(A)4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸二钠(PQQ.2Na)的制
备
其中n=1,m=2并且R5是Na+
在约16小时的期间内将4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸三甲酯(1.0kg,1eq,2.686摩尔)在10%碳酸钠溶液(15体积)中的溶液加热至约70至75℃。通过HPLC监测反应的完成。此后,将反应混合物用1N盐酸酸化(pH:3.0-3.5)以沉淀产物[4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸二钠](约0.85Kg,85%)作为暗红色固体。
1H NMR(D2O,300MHz):6.84(s,1H),8.48(s,1H);LC-MS(ESI):329(M-H),HPLC纯度:98.6%。IR(ATR,cm-1)υ:3407,1719,1666,1621,1580,1537,1497,1356,1243,975和731。
(B)4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸二钠(PQQ.2Na)的制
备
其中,n=1,m=2并且R5是Na+
在约25℃下在约3小时的期间内搅拌4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸三甲酯(1.0kg,1eq,2.68摩尔)在3.5%氢氧化钠溶液(15体积)中的溶液。通过HPLC监测反应的完成。此后,在约1h期间内将反应混合物用12N盐酸酸化(pH:3.0-3.5)以沉淀产物[4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸二钠](约0.88Kg,88%)作为暗红色固体。
1H NMR(D2O,300MHz):6.84(s,1H),8.48(s,1H);LC-MS(ESI):329(M-H),HPLC纯度:99.4%。IR(ATR,cm-1)υ:3423,2558,1717,1674,1611,1543,1502,1235,1147,938和718。
基于以上所描述的实施例1-7,应注意的是中间体化合物(式I)、PQQ,和PQQ的钠盐的各种合成步骤可以使用用于得到各种溶剂和盐的方式体现。因此,本说明书和附图都被视为是说明性的而非限制性的意义。
实施例8
用现有技术合成PQQ的即时方法的比较研究
表2提供了展示本发明PQQ合成相对于已知的PQQ合成流程的优势的比较。
表2
基于上表,可以观察到当前的合成PQQ的方法与现有技术的方法相比是快速的、显著地减少周期时间的、成本有效的、环境友好的并且安全的。
总之,本公开提供了式I的化合物及其互变异构体、盐、异构体、类似物、或衍生物,其中,所述化合物在各种应用中,如作用为工业上有用的起始材料用于高效合成多种药物化合物是极其有用。在特定的方面,本公开目的在于通过式I合成吡咯并喹啉醌(PQQ)、5-羟基-6-(1,1,4-三氧-1λ*6*-1,2,5-噻唑烷-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸、4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸2-烯丙酯、5-乙氧基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸和它们的相应的盐。此外本公开公开了用于获得特定化合物—吡咯并喹啉醌(PQQ)及其盐的最少步骤(6步)合成方法。在本公开中描述的合成路线是改进的,成本有效且高效的。最后,通过本方法合成的特定的化合物—PQQ在神经保护、心肌保护、线粒体生物发生(mitochondrial biogenesis)、增强记忆、注意力和认知、食物补充剂(营养食品)等中具有多种应用。
Claims (7)
1.一种用于通过式I,或其互变异构体、盐、或衍生物制备式IV的化合物方法,
其中,R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的,
所述方法包括以下步骤:
a.使式II的化合物与硝化混合物反应以获得式III的化合物,其中,所述硝化混合物选自包括以下的组:亚硝酸叔丁酯、硝酸和硫酸的混合物、硝酸钙和乙酸的混合物或它们的任何组合,
其中,R3选自包括以下的组:氟、氯、溴、碘、甲烷磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;
b.使所述式III的化合物与酯和碱在-20℃至100℃的温度范围下进行60分钟至72小时范围的时长反应以获得式I的化合物、或其互变异构体、盐、或衍生物,其中,所述酯是选自包括以下的组的草酸酯:草酸二甲酯、草酸二烯丙酯、草酸二乙酯、草酸二叔丁酯和草酸二异丙酯或任何它们的组合;所述碱选自包括以下的组:甲醇钠、苯甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾和氢化钠或任何它们的组合
其中,R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的,以及
c.使所述式I的化合物与还原剂反应以获得所述式IV的化合物,其中,所述还原剂选自包括以下的组:钯、碳上的钯、镍、连二亚硫酸钠、铁/盐酸、锌/乙酸和氯化锡/盐酸或任何它们的组合
其中,R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,所述步骤c)进一步包括以下各项操作:
i.使所述式IV的化合物在偶联剂存在下转化为式V的化合物,其中,所述偶联剂选自包括以下的组:4-氧-戊-2-烯二酸二甲酯、乙酸铜、4-氧-戊-2-烯二酸二乙酯、4-氧-戊-2-烯二酸二异丙酯和4-氧-戊-2-烯二酸二叔丁酯、或任何它们的组合,
其中,R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;并且R4选自包括但不限于以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;
ii.使所述式V的化合物与氧化剂反应以获得式VI的化合物,其中所述氧化剂是硝酸铈铵;
其中,R2选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;并且R4选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;
以及
iii.水解所述式VI的化合物以获得4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ)或4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸2-烯丙酯、或它们的盐。
3.根据权利要求1所述的方法,其中,所述步骤c)进一步包括以下各项操作:
i.使所述式IV的化合物在偶联剂存在下转化为式V的化合物,其中,所述偶联剂选自包括以下的组:4-氧-戊-2-烯二酸二甲酯、乙酸铜、4-氧-戊-2-烯二酸二乙酯、4-氧-戊-2-烯二酸二异丙酯和4-氧-戊-2-烯二酸二叔丁酯、或任何它们的组合;
其中,R1和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;并且R4选自包括,但不限于以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;
ii.使所述式V的化合物与氧化剂反应以获得式VI的化合物,其中所述氧化剂是硝酸铈铵;
其中,R2选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;并且R4选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C1-8烯基、直链或支链C1-8炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基,并且其中,它们中的每个可以是可选取代的;
iii.水解所述式VI的化合物以获得4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ)或它的盐,其中所述水解是在选自包括以下的组中的碱存在下进行的:碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化锂,和任何它们的组合;以及
iv.在乙醇存在下回流所述4,5-二氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸(PQQ)以获得5-乙氧基-5-羟基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸或它的盐。
4.根据权利要求2或3所述的方法,其中,所述盐选自包括以下的组:葡糖胺、钠、钙和钾或任何它们的组合。
5.根据权利要求1、2或3所述的方法,其中:
权利要求1的步骤(b)是在选自包括以下的组中的溶剂存在下进行的:甲醇、乙醇、叔丁醇和N,N-二甲基甲酰胺或任何它们的组合;
权利要求1的步骤(c)是在选自包括以下的组中的溶剂存在下进行的:二氯甲烷、甲醇、乙醇和乙酸乙酯或任何它们的组合;
权利要求2或3的步骤(i)是在选自包括以下的组中的溶剂存在下进行的:二氯甲烷、甲酸和乙酸或任何它们的组合;
权利要求2或3的步骤(ii)是在选自包括以下的组中的溶剂存在下进行的:乙腈、水和二氯甲烷或任何它们的组合。
6.根据权利要求2或权利要求3所述的方法,其中,所述步骤(i)是在选自包括以下的组中的酸存在下进行的:盐酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸、甲酸、或任何它们的组合。
7.根据权利要求1、2或3所述的方法,其中,所述方法在-20℃至150℃的温度范围下进行并且进行30分钟至72小时范围的时长。
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