CN115298159A - 与氧化应激相关的病症的治疗和用于其的化合物 - Google Patents

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A·阿贝尔
D·特纳
P·M·格瑞斯
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Abstract

本发明涉及治疗与氧化应激相关的病症(包括神经性疼痛)和用于治疗这类病症的小的合成衍生的化合物。

Description

与氧化应激相关的病症的治疗和用于其的化合物
技术领域
本发明涉及治疗与氧化应激相关的病症(包括神经性疼痛)和用于治疗这类病症的小的合成衍生的化合物。
背景技术
当在细胞和组织中活性氧物质(ROS)和活性氮物质(RNS)的形成和调节之间存在不平衡时，发生氧化应激，导致ROS和RNS积聚。这种不平衡导致重要的生物分子和细胞的损坏，对整个有机体有潜在的影响。氧化应激影响许多生理过程，包括免疫系统和细胞通信，并且已经与剧烈运动、饮食不足、衰老和几种年龄相关的病症以及许多慢性疾病有关。显示与提高水平的氧化应激相关的一些慢性疾病包括：心血管疾病，包括血管疾病如动脉粥样硬化、高胆固醇、中风、心力衰竭和高血压；癌症；帕金森病；阿尔茨海默病；糖尿病；疼痛病症；多发性硬化；肾脏疾病；类风湿性关节炎；败血症；呼吸窘迫综合征；以及代谢病症如线粒体疾病、脂质代谢病症和DNA修复缺陷病症。其它病况可包括慢性阻塞性肺病(COPD)—其包括病况肺气肿、慢性支气管炎&慢性哮喘和慢性肾病(CKD)。
例如，神经性疼痛也是与氧化应激有关的病症，并且是由神经系统损害或疾病引起的。其在一般人群中具有7-10％的估计流行率，并且对经济和患者的生活质量造成巨大的负担。这种疼痛的药理学治疗主要依赖于单胺再摄取抑制剂、抗惊厥剂和阿片类药物。一线治疗包括阿米替林、度洛西汀、加巴喷丁和普瑞巴林。这类药物仅具有适度的功效，并且还受到副作用和误用和滥用风险的困扰。已经提出了几种策略来实现用于慢性疼痛的新的和非成瘾的治疗，包括开发靶向内源性疼痛解决机制和同时改变导致疼痛的多个病理生理学机制的药物。迄今已经有许多药理学上控制在慢性疾病状态(例如疼痛)下的氧化应激的尝试，它们都没有在临床使用。单独抗氧化剂的补充可能已经失败，这不仅是由于不利的药代动力学，而且还因为需要许多抗氧化剂通过协同分解反应性氧物质来恢复稳态。
本发明寻求解决现有技术疗法的一些缺点，并且涉及特定类别的化合物，其靶向抗氧化剂响应的特定调节物，并且现在被首次示出在治疗与氧化应激相关的病症例如减轻疼痛(如神经性疼痛)中是有用的。
发明内容
在一个方面，本发明提供了一种治疗与氧化应激相关的病症的方法，包括向需要其的受试者施用通式(I)的化合物的步骤：
Figure BDA0003843748860000021
其中
R1选自C1-C3烷基；
R2表示：
Figure BDA0003843748860000022
其中X选自OH、OX1、CH2C(O)X2、C(O)X2、CHCHC(O)X2、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基和任选取代的硫代；和
其中X1选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基、任选取代的氨基和任选取代的硫代；和
其中X2选自OH、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基和任选取代的硫代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体。
在实施方式中，方法涉及治疗血管疾病如动脉粥样硬化、高胆固醇、中风、心力衰竭、缺血再灌注损伤和高血压；癌症；神经退行性疾病(例如帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化(ALS))；糖尿病；疼痛病症，特别是与炎性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛、偏头痛或未知来源(例如复杂局部疼痛综合征、纤维肌痛)有关的那些；多发性硬化；肾脏疾病；类风湿性关节炎；败血症；呼吸窘迫综合征；和代谢病症，例如线粒体疾病、脂质代谢病症和DNA修复缺陷病症。
在实施方式中，方法涉及治疗缺血再灌注损伤。
在实施方式中，方法涉及治疗疼痛，特别是神经性疼痛。
在实施方式中，方法涉及治疗外周神经性疼痛。
在实施方式中，方法涉及治疗慢性阻塞性肺病(COPD)—其包括病况肺气肿、慢性支气管炎和慢性哮喘或慢性肾脏疾病(CKD)。
在进一步的方面，本发明提供通式(I)的化合物用于治疗与氧化应激相关的病症的用途。
在更进一步的方面，本发明提供通式(I)的化合物在制备用于治疗与氧化应激相关的病症的药物中的用途。
在某些实施方式中，上述用途涉及治疗缺血再灌注损伤。
在某些实施方式中，上述用途涉及治疗疼痛，并且特别是神经性疼痛。
在某些实施方式中，上述用途涉及治疗外周神经性疼痛。
在某些实施方式中，上述用途涉及治疗慢性阻塞性肺病(COPD)—其包括病况肺气肿、慢性支气管炎和慢性哮喘或慢性肾脏疾病(CKD)。
附图说明
图1.在本发明中描述的化合物的实例的体外表征。(a-c)用介质、H2O2(10μM)或ONOO-(10μM)，然后是MMF或1,2-二羰基化合物处理NRF2/ARE萤光素酶报告物HEK293细胞。MMF以浓度依赖性方式提高了萤光素酶活性(P<0.001)，并且活性不受H2O2或ONOO-的影响(P＝0.256)。(a)与介质对照相比，(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯在H2O2或ONOO-的存在下提高了NRF2活性，水平与MMF相当。(b)尽管(2E)-4-(苄基氨基甲酰基)-4-氧代丁-2-烯酸甲基酯活化NRF2至大于MMF的程度，但与介质相比，当(2E)-4-(苄基氨基甲酰基)-4-氧代丁-2-烯酸甲基酯与H2O2或ONOO-共孵育时没有选择性地提高NRF2活性(P＝0.288)。(2E)-4-(苄基氨基甲酰基)-4-氧代丁-2-烯酸甲基酯在超过50μM时也具有细胞毒性。(c)与介质对照相比，(2E)-4,5-二氧代-5-苯基戊-2-烯酸甲基酯在H2O2或ONOO-的存在下提高了NRF2活性，但比MMF水平低。不显著(n.s.)，**P<0.01，***P<0.001。
图2.本发明所述化合物的实例的行为评估(a,b)一旦建立神经性疼痛，每天用(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯(350μmol/kg)、富马地罗昔美(diroximelfumarate)(350μmol/kg)或载体(vehicle)口服处理雄性和雌性小鼠，持续3天(灰框)。评估了(a)触觉异常性疼痛和(b)动态的异常性疼痛。(c)一旦建立神经性疼痛，每天用(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯(350μmol/kg)或载体(vehicle)口服处理雄性和雌性小鼠，持续7天。(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯施用7天后通过条件性位置偏好测试测量自发性疼痛。Y轴表示在处理之前和处理7天之后在明室中花费的时间之间的差。相对于载体(vehicle)：*P<0.05，**P<0.01，****P<0.0001；(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯vs.富马地罗昔美：##P<0.05，###P<0.01，####P<0.0001。(d,e)一旦建立神经性疼痛，每天用(3E)-5-甲氧基-2,5-二氧代戊-3-烯酸(350μmol/kg)或载体(vehicle)口服处理雄性和雌性小鼠，持续3天(灰框)，和评估了(d)触觉异常性疼痛和(e)动态的异常性疼痛。相对于载体(vehicle)：**P<0.01，****P<0.0001。
图3.本发明中描述的化合物的实例的体内位点特异性裂解的评价(a,b)。(a)损伤位点示意图和感兴趣的组织。(b)一旦建立神经性疼痛，每天用(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯(350μmol/kg)、富马地罗昔美(350μmol/kg)或载体(vehicle)口服处理雄性和雌性小鼠，持续3天。在处理3天之后，合并来自3只小鼠的L4/5DRG，并且探测核提取物的NRF2(n＝2雄性，n＝2雌性)。相对于同侧载体(vehicle)：****P<0.0001；相对于对侧载体(vehicle)和(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯：
Figure BDA0003843748860000041
Figure BDA0003843748860000042
图4.绝对白血球计数。每天用(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯(350μmol/kg)、富马地罗昔美(350μmol/kg)或载体(vehicle)口服处理未进行过试验的雄性和雌性小鼠，持续10天。通过心脏穿刺收集血液并手动计数白血球。
具体实施方式
不希望受理论的束缚，本发明人已经鉴定了本文公开的某些化合物(通式(I)的化合物)能够在内源性过氧化物(例如过氧化氢(HP)和/或过氧亚硝酸盐(PN))(或其它ROS/RNS物质)的存在下在体内有效裂解，以得到活性药物分子富马酸单甲酯(MMF)或其R1烷基酯。
本发明人已经设计了新颖的1,2-二羰基或1,2,3-三羰基分子框架，其响应HP和PN，释放NRF2途径的活化剂即富马酸单甲酯(MMF)。例如，发明人已经示出了1,2-二羰基体系(见以下方案1)(HPLC分析)用HP和PN处理，在拜耳-维立格(Baeyer-Villiger)样反应中以高转化率反应形成酸酐，由于具有最高迁移性的两种潜在的酰阳离子中间体，没有可观察到的副产物。所形成的瞬态酸酐在含水/生理环境中高度易水解。本发明人已经示出了在pH 7.4的磷酸盐缓冲体系中，用HP处理以高产率释放MMF(具有几种化学亚类)。由于其共轭性质，该框架是坚固的、可测试的，并且为全身反应性的电子调谐提供了自由度。
在与氧化应激相关的病症中，本发明人已经认识到，过氧化物氧化剂如HP和PN在某些细胞、组织和生物隔室(biological compartments)中升高，于是循环通式(I)的化合物将会根据氧化剂的量化学计量地释放MMF，并且因此通过在氧化应激下特异性地恢复区域中的氧化还原平衡来活化在最适合影响病症的改善的位点处的NRF2途径。该组织靶向概念首次由发明人在神经性疼痛的功效模型中证明。此外，已经认识到MMF的全身递送引起某些问题，其中之一是降低的淋巴细胞计数。本发明人已经获得了显示本文公开的化合物不导致降低的淋巴细胞计数的数据。
方案1
Figure BDA0003843748860000061
在本发明进一步的方面，提供了用于治疗与氧化应激相关的病症的药物组合物，所述组合物包含有效量的本文定义的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和任选的载体或稀释剂。
在某些实施方式中，本文公开的治疗方法和用途利用通式(Ia)表示的通式(I)的化合物：
Figure BDA0003843748860000062
其中R1为C1-C3烷基和
其中R2选自：
a)
Figure BDA0003843748860000063
b)任选取代的C1-C12烷基
Figure BDA0003843748860000064
c)任选取代的杂环基
Figure BDA0003843748860000071
d)任选取代的杂芳基
Figure BDA0003843748860000072
e)
Figure BDA0003843748860000073
f)
Figure BDA0003843748860000074
g)
Figure BDA0003843748860000075
h)
Figure BDA0003843748860000076
和
i)
Figure BDA0003843748860000077
其中R3选自OH、CI、F、CF3、CN、OCF3、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的酰基、任选取代的杂环基、任选取代的烯基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环氧基、任选取代的烯氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷氧基、任选取代的亚磺酰基和任选取代的磺酰基，
n为选自0至3的整数；
R4选自H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
R5选自任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的酰基、任选取代的杂环基、任选取代的烯基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环氧基、任选取代的烯氧基和任选取代的环烷基；
R6和R7独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基；和
R8选自任选取代的烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基。
预期用于本文公开的治疗方法的代表性化合物包括：
Figure BDA0003843748860000081
Figure BDA0003843748860000091
Figure BDA0003843748860000101
Figure BDA0003843748860000111
在更进一步的方面，本发明提供通式(II)的化合物
Figure BDA0003843748860000121
或其药学上可接受的盐：
其中R1’为C1-C3烷基和
其中R2’选自：
a’)
Figure BDA0003843748860000122
b’)任选取代的C2-C10烷基
Figure BDA0003843748860000123
c’)任选取代的杂环基
Figure BDA0003843748860000124
d’)任选取代的杂芳基
Figure BDA0003843748860000125
e’)
Figure BDA0003843748860000126
f’)
Figure BDA0003843748860000131
g’)
Figure BDA0003843748860000132
h’)
Figure BDA0003843748860000133
和
i’)
Figure BDA0003843748860000134
其中R3’选自OH、CI、F、CF3、CN、OCF3、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的酰基、任选取代的杂环基、任选取代的烯基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环氧基、任选取代的烯氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷氧基、任选取代的亚磺酰基和任选取代的磺酰基；
m为选自1至3的整数；
条件是当m为1时，R3’不为甲基、OH、NO2或甲氧基；
R4’选自任选取代的C4-C8烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
R5’选自任选取代的烷基、任选取代的C2-C6烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的酰基、任选取代的杂环基、任选取代的烯基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环氧基、任选取代的烯氧基和任选取代的环烷基；
R6’和R7’独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基；条件是当R6’或R7’的一个为H时，另一个不为苄基；和
R8’选自任选取代的烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基。
定义
“烷基”是指单价烷基基团，其可以是直链的或支链的，并且优选具有从1至10个碳原子，或更优选1至6个碳原子。这类烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基等。
“芳基”是指具有单环(如苯基)或多个稠环(如萘基或蒽基)，优选具有从6至14个碳原子的不饱和芳族碳环基团。芳基基团的实例包括苯基、萘基等。
“芳氧基”是指基团芳基-O-，其中芳基基团如上文所述。
“芳基烷基”是指优选在亚烷基部分中具有从1至10个碳原子和在芳基部分中具有从6至10个碳原子的-亚烷基-芳基基团。这类芳基烷基基团由苄基、苯乙基等举例说明。
“芳基烷氧基”是指基团芳基烷基-O-，其中芳基烷基基团如上所述。这类芳基烷氧基基团由苄氧基等举例说明。
“烷氧基”是指基团烷基-O-，其中烷基基团如上所述。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
“烯基”是指单价烯基基团，其可以是直链的或支链的，并且优选具有从2至10个碳原子和更优选2至6个碳原子，并且具有至少1和优选1-2个碳碳双键。实例包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、丁-2-烯基(-CH2CH＝CHCH3)等。
“烯氧基”是指基团烯基-O-，其中烯基基团如上文所述。
“炔基”是指优选具有从2至10个碳原子和更优选2至6个碳原子，并且具有至少1和优选1-2个碳碳三键的炔基基团。炔基基团的实例包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、戊-2-炔基(-CH2C≡CCH2-CH3)等。
“炔氧基”是指基团炔基-O-，其中炔基如上文所述。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-和杂环基-C(O)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“氧代酰基”是指基团HOC(O)-、烷基-OC(O)-、环烷基-OC(O)-、芳基-OC(O)-、杂芳基-OC(O)-和杂环基-OC(O)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“氨基”是指基团–NR"R"，其中每个R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“氨基酰基”是指基团–C(O)NR"R"，其中每个R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“酰氨基”是指基团–NR"C(O)R"，其中每个R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“酰氧基”是指基团-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-C(O)O-杂芳基和-C(O)O-杂环基，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“氨基酰氧基”是指基团-OC(O)NR"-烷基、-OC(O)NR"-芳基、-OC(O)NR"-杂芳基和-OC(O)NR"-杂环基，其中R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“氧代酰氨基”是指基团-NR"C(O)O-烷基、-NR"C(O)O-芳基、-NR"C(O)O-杂芳基和NR"C(O)O-杂环基，其中R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“氧代酰氧基”是指基团-OC(O)O-烷基、-O-C(O)O-芳基、-OC(O)O-杂芳基和-OC(O)O-杂环基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“酰亚氨基(Acylimino)”是指基团-C(NR")-R"，其中每个R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“酰亚氨氧基(Acyliminoxy)”是指基团-O-C(NR")-R"，其中每个R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“氧代酰亚氨基(Oxyacylimino)”是指基团-C(NR")-OR"，其中每个R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“环烷基”是指具有单个环状环或多个稠环，优选包含3至11个碳原子的环状烷基基团。举例来说，这类环烷基基团包括单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等，或多环结构如金刚烷基、茚满基、1,2,3,4-四氢萘基等。
“环烯基”是指具有单个环状环或多个稠环，和至少一个内部不饱和点，优选包含4至11个碳原子的环状烯基基团。合适的环烯基基团的实例包括例如环丁-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-4-烯基、环辛-3-烯基、茚基等。
“卤代(Halo)”或“卤素(halogen)”是指氟、氯、溴和碘。
“杂芳基”是指单价芳杂环基，其满足芳香性的Hückel标准(即，含有4n+2π电子)，并且优选具有从2至10个碳原子和位于环内1至4个选自氧、氮、硒和硫的杂原子(并且包括硫、硒和氮的氧化物)。这类杂芳基基团可具有单环(例如，吡啶基、吡咯基或其N-氧化物或呋喃基)或多个稠环(例如，吲哚嗪基、苯并咪唑基、香豆素基、喹啉基、异喹啉基或苯并噻吩基)。应当理解，在例如R2或R'是具有一个或多个环杂原子的任选取代的杂芳基的情况下，杂芳基基团可通过C-C或C-杂原子键特别是C-N键连接至本发明的化合物的核心分子。
“杂环基”是指具有单环或多个稠环，优选从1至8个碳原子和位于环内从1至4个选自氮、硫、氧、硒或磷的杂原子的单价饱和或不饱和基团。最优选的杂原子是氮。应当理解，在例如R2或R'是具有一个或多个环杂原子的任选取代的杂环基的情况下，杂环基基团可通过C-C或C-杂原子键特别是C-N键连接至本发明的化合物的核心分子。
杂环基和杂芳基基团的实例包括但不限于噁唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、邻菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、异噻唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、苯邻二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻二唑、噁二唑、噁三唑、四唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉代、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基、三唑等。
“硫代(Thio)”是指基团H-S-、烷基-S-、环烷基-S-、芳基-S-、杂芳基-S-和杂环基-S-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“硫代酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、环烷基-C(S)-、芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-和杂环基-C(S)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“氧硫代酰基”是指基团HO-C(S)-、烷基O-C(S)-、环烷基O-C(S)-、芳基O-C(S)-、杂芳基O-C(S)-和杂环基O-C(S)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“氧硫代酰氧基”是指基团HO-C(S)-O-、烷基O-C(S)-O-、环烷基O-C(S)-O-、芳基O-C(S)-O-、杂芳基O-C(S)-O-和杂环基O-C(S)-O-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“磷酰氨基(phosphorylamino)”是指基团–NR”-P(O)(R”')(OR””)，其中R”表示H、烷基、环烷基、烯基或芳基，R”'表示OR””或是羟基或氨基，和R””是烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中烷基、氨基、烯基、芳基、环烷基和芳基烷基如本文所述。
“硫代酰氧基”是指基团H-C(S)-O-、烷基-C(S)-O-、环烷基-C(S)-O-、芳基-C(S)-O-、杂芳基-C(S)-O-和杂环基-C(S)-O-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“亚磺酰基”是指基团H-S(O)-、烷基-S(O)-、环烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、杂芳基-S(O)-和杂环基-S(O)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“磺酰基”是指基团H-S(O)2-、烷基-S(O)2-、环烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-和杂环基-S(O)2-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“亚磺酰氨基”是指基团H-S(O)-NR"-、烷基-S(O)-NR"-、环烷基-S(O)-NR"-、芳基-S(O)-NR"-、杂芳基-S(O)-NR"-和杂环基-S(O)-NR"-，其中R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“磺酰氨基”是指基团H-S(O)2-NR"-、烷基-S(O)2-NR"-、环烷基-S(O)2-NR"-、芳基-S(O)2-NR"-、杂芳基-S(O)2-NR"-和杂环基-S(O)2-NR"-，其中R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“氧代亚磺酰氨基”是指基团HO-S(O)-NR"-、烷基O-S(O)-NR"-、环烷基O-S(O)-NR"-、芳基O-S(O)-NR"-、杂芳基O-S(O)-NR"-和杂环基O-S(O)-NR"-，其中R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“氧代磺酰氨基”是指基团HO-S(O)2-NR"-、烷基O-S(O)2-NR"-、环烷基O-S(O)2-NR"-、芳基O-S(O)2-NR"-、杂芳基O-S(O)2-NR"-和杂环基O-S(O)2-NR"-，其中R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“氨基硫代酰基”是指基团R"R"N-C(S)-，其中每个R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“硫代酰氨基”是指基团H-C(S)-NR"-、烷基-C(S)-NR"-、环烷基-C(S)-NR"-、芳基-C(S)-NR"-、杂芳基-C(S)-NR"-和杂环基-C(S)-NR"-，其中R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“氨基亚磺酰基”是指基团R"R"N-S(O)-，其中每个R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“氨基磺酰基”是指基团R"R"N-S(O)2-，其中每个R"独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，并且其中每个烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
在本说明书中，“任选取代的”意指基团可以被或可以不被选自下述的一个或多个基团进一步取代或稠合(以便形成稠合多环基团)：羟基、酰基、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、氨基、氨基酰基、硫代、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基、芳氧基、羧基、酰氨基、氰基、卤素、硝基、膦酰基、磺基、磷酰化氨基、氧膦基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、氧酰基、肟、肟醚、腙、氧代酰氨基、氧代磺酰氨基、氨基酰氧基、三卤甲基、三烷基甲硅烷基、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟乙烯基、单-和二-烷氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-杂环基氨基，以及具有选自烷基、芳基、杂芳基和杂环基等的不同取代基的非对称二-取代胺。例如，"任选取代的氨基"基团可包括氨基酸和肽残基。
在某些实施方案中，术语“任选取代的”是指基团可以被独立地选自由下述组成的组取代1至3次：氧代/羟基、卤素(特别是Cl、Br、F)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基(特别是-CF3)、C1-6卤代烷氧基(例如-OCF3)、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、芳基烷基(其中烷基是C1-6)、芳基烷氧基(其中烷基为C1-6)、芳基、氰基、硝基、杂芳基、C1-6杂芳基烷基(其中烷基为C1-6)、杂芳氧基、杂环基、杂环烷基(其中烷基为C1-6)、杂环氧基、氧酰基、三烷基甲硅烷基、三氟甲硫基、三氟乙烯基、氨基、单-和二-烷氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-杂环基氨基，以及具有选自烷基、芳基、杂芳基和杂环基的不同取代基的非对称二-取代胺。
在其它实施方式中，术语“任选取代的”意指基团可以被独立地选自由下述组成的组取代1至3次：羟基、卤素(特别是Cl、Br、F)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基(特别是-CF3)、C1-6卤代烷氧基(例如-OCF3)、芳基烷基(其中烷基是C1-6)、芳基烷氧基(其中烷基为C1-6)、芳基、氰基、硝基、杂芳基、三烷基甲硅烷基、氨基、单-和二-烷氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基以及单-和二-芳基氨基。
在更进一步的实施方式中，术语“任选取代的”意指基团可以被独立地选自由下述组成的组取代1至3次：羟基、卤素(特别是Cl、Br、F)、羟乙基、羟丙基、甲基、甲氧基、氰基、吡啶基、吡啶基甲基、吡嗪基、甲苯基、苄基、三甲基甲硅烷基、苯基、甲基吡唑基、二甲基氨基、氟苯基、叔丁氧基羰基、氨基或吗啉基。
本发明化合物的盐优选是药学上可接受的，但应理解，非药学上可接受的盐也落入本发明的范围内，因为这些盐作为中间体在制备药学上可接受的盐中是有用的。
药学上可接受的盐包括酸加成盐、碱加成盐以及季胺和吡啶鎓的盐。酸加成盐由本发明的化合物和药学上可接受的无机或有机酸形成，包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸、丙酸、抗坏血酸、柠檬酸、丙二酸、富马酸、马来酸、乳酸、水杨酸、氨基磺酸或酒石酸。季胺和吡啶鎓的抗衡离子包括氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、柠檬酸根、乙酸根、丙二酸根、富马酸根、氨基磺酸根和酒石酸根。碱加成盐包括但不限于盐，例如钠、钾、钙、锂、镁、铵和烷基铵。此外，碱性含氮基团可以用这类试剂来季铵化，如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基和二乙基硫酸盐；以及其它。盐可以以已知的方式制备，例如通过合适的溶剂的存在下，用适当的酸或碱处理化合物。
本发明的化合物可以是结晶形式和/或作为溶剂化物(例如水合物)，并且旨在两种形式都在本发明的范围内。术语“溶剂化物”是由溶质(在本发明中，本发明的化合物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。这类溶剂不应干扰溶质的生物活性。溶剂可以是不限于并且例如水、乙醇或乙酸。溶剂化的方法在本领域中通常是已知的。
应当理解，本发明的化合物可具有至少一个不对称中心，并且因此能够存在多于一种立体异构形式。本发明适用范围扩及单独的这些形式中的每一种以及扩及它们的混合物(包括外消旋物)。可通过色谱法或使用拆分剂常规分离异构体。可替代地，可通过使用手性中间体不对称合成来制备单独的异构体。
在本发明另外的方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种前述化合物或其药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的衍生物，以及任选的药学上可接受的载体(carrier)或稀释剂。
术语“组合物”旨在包括具有包封材料作为载体的活性成分的制剂，以给出其中活性成分(具有或没有其它载体)被载体包围的胶囊。例如，优选的制剂形式之一是肠溶包衣的片剂形式，使得活性物质被释放到小肠中。
药物组合物或制剂包括适于口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道、鞘内或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)施用或者是适于通过吸入或吹入施用的形式的那些。
因此，本发明的化合物与常规的佐剂、载体或稀释剂一起可被置于药物组合物及其单位剂量的形式中，并且在这类形式中可用作固体例如片剂或填充的胶囊，或液体例如溶液、悬浮液、乳液、酏剂或填充有其的胶囊，全部用于口服用途，以栓剂的形式用于直肠施用；或以无菌注射溶液的形式用于肠胃外(包括皮下)用途。
这类药物组合物和其单位剂量形式可包含常规比例的常规成分，具有或不具有另外的活性化合物或原理，并且这类单位剂量形式可包含与要采用的预期每日剂量范围相称的任何合适的有效量的活性成分。每片剂含有十(10)毫克活性成分或更广泛地0.1至一百(100)毫克的制剂是相应合适的代表性单位剂量形式。
本发明的化合物可以以多种口服和肠胃外剂量形式施用。对于本领域技术人员显而易见的是，以下剂量形式可包含本发明的化合物或本发明的化合物的药学上可接受的盐作为活性组分。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分配的颗粒。固体载体可以是也可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的一种或多种物质。
在粉剂中，载体是细碎的固体，其与细碎的活性组分一起在混合物中。
在片剂中，将活性组分与具有所需结合能力的载体以合适的比例混合，并且按所需的形状和尺寸压制。
粉剂和片剂优选包含5％或10％至约70％的活性化合物。合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，其提供胶囊，其中活性组分(有或没有载体)被载体(其因此与它结合)包围。相似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和含片可用作适于口服施用的固体形式。
为了制备栓剂，首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并且通过搅拌使活性组分均匀地分散在其中。然后将熔融的均质混合物倒入方便尺寸的模具中，使其冷却，并且从而固化。
适于阴道施用的制剂可以呈现为栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂，其包含(除了活性成分外)例如如本领域已知的合适的载体。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可配制为水性聚乙二醇溶液中的溶液。
无菌液体形式组合物包括无菌溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。活性成分可以溶解或悬浮在药学上可接受的载体例如无菌水、无菌有机溶剂或二者的混合物中。
因此，根据本发明的化合物可被配制用于肠胃外施用(例如通过注射，如弹丸式注射或连续输注)，并且可以以单位剂量形式呈现在安瓿、预填充注射器、小容量输注或添加防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用例如在油状或水性载体(vehicle)中的悬浮液、溶液或乳液这类形式，并且可包含配制剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，活性成分在使用前可以呈粉末状，其通过无菌固体的无菌分离或通过从溶液冻干获得，用于与合适的载体(vehicle)(例如无菌、无热原的水)构成。
根据需要，适于口服用途的水性溶液可通过将活性组分溶解在水中并加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适于口服用途的水性悬浮液可通过将细碎的活性组分分散在具有粘性材料(例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它已知的悬浮剂)的水中来制备。
还包括旨在在使用前不久转化成用于口服施用的液体形式制剂的固体形式制剂。这类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性组分之外，这些制剂还可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
对于表皮局部施用，根据本发明的化合物可被配制为软膏、乳膏或洗剂，或配制为透皮贴剂。软膏和乳膏可以例如用加入合适的增稠剂和/或胶凝剂的水性基质或油基质配制。洗剂可以用水性基质或油基质配制，并且通常还会包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适于口中局部施用的制剂包括含片，其包括在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)中的活性剂；锭剂，其包括在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；和漱口水，其包括在合适的液体载体中的活性成分。
通过常规手段例如用滴管、移液管或喷雾器直接将溶液或悬浮液应用至鼻腔。制剂可以以单一或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可通过患者施用适当的预定体积的溶液或悬浮液来实现。在喷雾器的情况下，这可例如借助于计量雾化喷射泵来实现。为了改善鼻递送和保留，根据本发明的化合物可用环糊精包封，或与预期增强鼻粘膜中的递送和保留的其他剂一起配制。
对呼吸道的施用也可借助于气溶胶制剂来实现，其中活性成分以合适的推进剂例如氯氟烃(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其他合适的气体提供在加压包(pressurised pack)中。气雾剂也可以方便地包含表面活性剂例如卵磷脂。药物的剂量可通过提供计量阀来控制。
可替代地，活性成分可以以干粉形式提供，例如在合适的粉末基质(例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(pvp))中的化合物的粉末混合物。方便地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式呈现，例如，在例如明胶的胶囊或盒或泡罩包装(从其中粉末可通过吸入器施用)中。
在旨在用于施用至呼吸道的制剂(包括鼻内制剂)中，化合物通常会具有小的粒径，例如5至10微米或更小的量级。这类粒径可通过本领域已知的方法例如通过微粉化获得。
当需要时，可以采用适于给出活性成分的持续释放的制剂。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这类形式中，制剂被细分成包含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，包含离散量的制剂的包装，例如小瓶或安瓿中包装的片剂、胶囊和粉末。单位剂量形式还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或含片本身，或者其可以是这些包装形式的任何一个的适当数量。
本发明还包括在不存在载体的情况下的化合物，其中化合物是单位剂量形式。
待施用的本发明的化合物的量可以在每天约10mg至2000mg的范围内，这取决于化合物的活性和待治疗的疾病。
用于鼻内施用的液体或粉末，用于口服施用的片剂或胶囊和用于静脉内施用的液体是优选的组合物。
在组合疗法中，根据本发明的化合物的药物制剂可以与一种或多种其它活性剂共同施用。例如，活性化合物的药物制剂可以与用于治疗疼痛的一种或多种其他剂共同施用(例如，单独地、同时地或顺序地)。
已显示本发明的化合物有益于治疗与氧化应激相关的病症，特别是将从靶向NFE2L2；NRF2中受益的病症。在这方面，发明人已经聚焦在转录因子核因子红系2相关因子2(NFE2L2；NRF2)上。在生理条件下，NFE2L2通过Kelch-样ECH相关蛋白l(Keap1)被隔离在胞质溶胶中，并被泛素化用于降解。然而，氧化剂和亲电体触发NFE2L2从Keap1的释放，易位到细胞核并结合至启动>200个抗氧化剂相关基因的转录的抗氧化剂响应元件。因此，NFE2L2被认为是有吸引力的治疗靶点，以刺激同时解毒一定范围的活性氧物质所需的多种抗氧化剂的内源产生。在此，发明人评估了富马酸二甲酯(DMF或Tecfidera)和本发明所述实例化合物在神经性疼痛的小鼠保留性神经损伤(spared nerve injury)(SNI)模型中的治疗作用。观察到，这些化合物具有逆转例如神经性疼痛行为、活化NFE2L2和解决维持神经性疼痛和其它类型的慢性疼痛的机制途径的能力。在氧化应激的细胞中观察到NRF2途径的上调。因此，途径的调节将有益于与氧化应激相关的那些病况例如自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、神经退行性疾病(包括AD和PD)、慢性疼痛(特别是与炎性疼痛相关的那些)、不育、衰老和代谢病症，所有都具有证据支持它们通过ROS/RNS过度产生而沉淀和传播。
例如，神经性(神经)疼痛是由于创伤、手术、疾病或化疗引起的神经损害、损伤或功能障碍导致的。其通常被描述为灼烧、疼痛、冷或类似于电击，并且可以表现为刺痛、针扎、麻木或瘙痒。神经性疼痛可以是特定病况或疾病状态(例如癌症、复杂局部疼痛综合征或疱疹后神经痛)的主要症状。它还可以与其它医疗病况或其它形式的疼痛(包括骨盆痛、纤维肌痛和口颌面疼痛)相关。截肢后的幻觉痛也是神经性疼痛的类型。
还可以预期的是，术语神经病性疼痛还包括“外周神经性疼痛”以及中枢神经性疼痛，其通常被定义为引起影响外周躯体感觉系统的病变或疾病的直接或间接结果的疼痛。外周神经性疼痛包括所有类型的外周神经性疼痛，其由例如外周糖尿病性神经病1型或2型引起，由各种有害物质例如酒精诱导，由各种缺乏例如维生素B1、B6和/或B12缺乏、各种中毒例如高维生素B6引起，由甲状腺功能减退、化疗诱导的多神经病(CIPN)(由于化疗剂，例如：烷化剂，例如顺铂(II)-二氨基二氯(顺氯氨铂(platinol)或顺铂(cisplatin))；奥沙利铂(Eloxatin或Oxaliplatin Medac)；和卡铂(Paraplatin)；抗肿瘤抗生素，包括选自包括蒽环类的组的那些，如阿霉素(Adriamycin,Rubex)；抗代谢物，包括叶酸类似物例如嘧啶类似物，如5-氟尿嘧啶(Fluoruracil,5-FU)、吉西他滨(Gemzar)或组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDI)如伏立诺他(Vorinostat)(rINN)；天然生物碱，包括紫杉醇(Taxol)；蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂，包括索拉非尼(Nexavar)、厄洛替尼(Tarceva)、达拉非尼(BMS-354825或Sprycel))、药物诱导的神经病、用于治疗感染性疾病的一些化合物(例如链霉素、二脱氧肌苷或扎西他滨)或其它生理毒性化合物引起。可引起外周神经性疼痛的其它外周神经病包括：小纤维神经病(SFN)、遗传性运动感觉神经病(HMSN)、慢性炎性脱髓鞘多神经病(CIDP)、三叉神经痛、疱疹后神经痛、肋间神经痛、嵌压性神经病(例如腕管综合征、踝管综合征、腹皮神经卡压综合征)、坐骨神经痛、慢性特发性轴突多神经病(CIAP)、外阴痛、直肠痛、由于感染性疾病病况(如脊髓灰质炎后遗症、AIDS或HIV相关的、莱姆病相关的、舍格林相关的)引起的神经病、淋巴瘤性神经病、骨髓瘤性神经病、癌性神经病、血管性/缺血性神经病和其它单-和多神经病。
在实施方式中，本发明预期治疗与化疗相关的神经性疼痛-通常在治疗实体肿瘤时的副作用。实体瘤的实例包括肾上腺皮质癌、肛门肿瘤/癌症、膀胱肿瘤/癌症、骨肿瘤/癌症(例如骨肉瘤)、脑肿瘤、乳腺肿瘤/癌症、类癌肿瘤、癌、宫颈肿瘤/癌症、结肠肿瘤/癌症、子宫内膜肿瘤/癌症、食管肿瘤/癌症、肝外胆管肿瘤/癌症、尤文氏家族肿瘤、颅外生殖细胞肿瘤、眼肿瘤/癌症、胆囊肿瘤/癌症、胃肿瘤/癌症、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养层肿瘤、头颈部肿瘤/癌症、喉咽肿瘤/癌症、胰岛细胞癌、肾肿瘤/癌症、喉肿瘤/癌症、平滑肌肉瘤、白血病、唇部和口腔肿瘤/癌症、肝肿瘤/癌症(例如肝细胞癌)、肺肿瘤/癌症、淋巴瘤、恶性间皮瘤、默克尔细胞癌、蕈样霉菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、鼻咽肿瘤/癌症、神经母细胞瘤、口腔肿瘤/癌症、口咽肿瘤/癌症、骨肉瘤、卵巢上皮肿瘤/癌症、卵巢生殖细胞肿瘤、胰腺肿瘤/癌症、鼻旁窦和鼻腔肿瘤/癌症、甲状旁腺肿瘤/癌症、阴茎肿瘤/癌症、垂体肿瘤/癌症、血浆细胞肿瘤、前列腺肿瘤/癌症、横纹肌肉瘤、直肠肿瘤/癌症、肾细胞肿瘤/癌症、肾盂和输尿管的移行细胞肿瘤/癌症、唾腺肿瘤/癌症、塞扎里综合征、皮肤肿瘤(例如皮肤t细胞淋巴瘤、卡波西肉瘤、肥大细胞肿瘤和黑色素瘤)、小肠肿瘤/癌症、软组织肉瘤、胃肿瘤/癌症、睾丸肿瘤/癌症、胸腺瘤、甲状腺肿瘤/癌症、尿道肿瘤/癌症、子宫肿瘤/癌症、阴道肿瘤/癌症、外阴肿瘤/癌症和维尔姆斯瘤。在实施方式中，疼痛与治疗以下癌症相关：膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠癌症、肾癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、近端或远端胆管癌或黑色素瘤。
在另外的实施方式中，本发明预期治疗与由感染(例如细菌、真菌或病毒感染)引发的疼痛并发症相关的神经性疼痛。实例包括带状疱疹、HIV/AIDS等。
在更进一步的实施方式中，本发明预期治疗与背痛、类风湿性关节炎、三叉神经痛或糖尿病性神经病相关的神经性疼痛。
在另外进一步的实施方式中，本发明预期治疗由神经压缩(神经嵌顿)引起的神经性疼痛。实例包括腕管综合征或坐骨神经痛。
在另外进一步的实施方式中，本发明考虑治疗与中风或脊髓损伤相关的中枢神经性疼痛。
对于某些上述病况，清楚的是，所述化合物可以预防性地使用以及用于减轻症状。因此，本文中对“治疗”等的提及应被理解包括这类预防性治疗以及治疗性治疗。
本发明的化合物可根据以下通用方案A-O制备：
方案A
Figure BDA0003843748860000291
本发明的α-酮酯化合物可经如方案A中描绘的合成步骤来制备。如Chem.Pharm.Bull.47(9)1284-1287(1999)中所述，α-酮酯2可从α-酮戊二酸1和取代的烷基卤化物(R4L，其中L表示任何离去基团，在这种情况下为卤基)合成。2的羧酸的后续甲基化可通过在Steglich酯化条件下使用甲醇产生酯3来实现。本领域技术人员应当理解，从羧酸形成甲酯可通过例如与重氮甲烷反应或羧酸至酰氯的转化和与甲醇偶联的替代条件来实现。通过在合适的溶剂(在这种情况下为二氯甲烷(DCM))中用溴处理可实现3的溴化产生溴化物4。通式(1a)(e)的化合物可通过使用胺碱(在这种情况下为三乙胺(TEA))消除溴化物来产生。
方案B
Figure BDA0003843748860000292
通式(1a)(h)的α-酮酰胺化合物可经如方案B中描绘的合成步骤来制备。如J.Org.Chem.,77,8294-8302(2012)中所述，α-酮酰胺7可从被允许在合适的溶剂中反应的2-氧代戊二酸二甲基酯6和胺5合成。通过在合适的溶剂(在这种情况下为DCM)中用溴处理可实现7的溴化产生溴化物8。通式(1a)(h)的化合物可通过使用胺碱(在这种情况下为TEA)消除溴化物来产生。
方案C
Figure BDA0003843748860000301
通式(1a)(a-d)的1,2-二酮化合物可经如方案C中描绘的合成步骤来制备。叶立德(Ylide)10可从商业来源获得，或在90℃从氯乙酸甲酯9和三苯基膦合成随后用氢氧化钠水溶液处理固体鏻盐产物。利用标准维蒂希(Wittig)反应条件，稳定的叶立德10可与醛11反应以产生顺式/反式烯烃产物12和13的可分离混合物。可替代地，通过使用膦酸盐负碳离子，霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)反应化学可用于得到烯烃13。本领域技术人员将理解，维蒂希或霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯烯化反应可在广泛的条件下并且在宽范围的溶剂(例如甲苯或水)中发生。所得顺式/反式烯烃产物12和13的分离可通过各种色谱方法例如柱色谱法、制备型薄层色谱法和制备型HPLC实现。通过在合适的溶剂(在这种情况下为甲苯)中用DIBAL处理纯烯烃13，可实现纯烯烃13的选择性还原产生烯丙醇14。烯丙醇14的氧化生成取代的丙烯醛衍生物15通过在合适的溶剂(在这种情况下是DCM)中用活化的二氧化锰处理来完成。本领域技术人员将理解，这种氧化可受到替代方法例如斯文(Swern)氧化或用重铬酸吡啶鎓或戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)或2-碘酰苯甲酸(IBX)的氧化的影响。许多取代的丙烯醛衍生物15可从商业供应商获得。取代的丙烯醛衍生物15可用稳定的叶立德10采用标准维蒂希反应条件转化为反式，反式1,3-丁二烯衍生物17。可替代地，可通过使用膦酸盐负碳离子，使用霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应化学得到反式，反式1,3-丁二烯衍生物17。所得顺式/反式烯烃产物16和17的分离可通过各种色谱方法例如柱色谱法、制备型薄层色谱法和制备型HPLC实现。纯反式，反式1,3-丁二烯衍生物17的双羟基化反应可采用如Chem.Eur.J.,11,4667–4677(2005)中所述的由K.BarrySharpless(卡尔·巴里·夏普莱斯)开发的条件来实现。本领域技术人员将理解，这种双羟基化反应可受到替代方法例如用四氧化锇或碱性高锰酸钾的处理的影响。所得1,2-二醇18和19的混合物的分离可通过各种色谱法例如柱色谱法、制备型薄层色谱法和制备型HPLC实现。纯1,2-二醇19的还原产生通式(1a)(a-d)的1,2-二酮化合物可通过在不存在溶剂的情况下用戴斯-马丁试剂处理来实现。该技术限制了从替补的氧化裂解反应途径的醛副产物的产生。因为反应可迅速启动并且是放热的，所以必须要小心。
顺式/反式烯烃产物16和17的替代合成可通过稳定化的叶立德(2E)-4-(三苯基膦烯)-2-丁烯酸甲基酯和醛11的维蒂希反应来实现。
通式(1a)(a-d)的1,2-二酮化合物的替代合成可通过如Org.Lett.,13,2274–2277(2011)中概述的二烯17的钌催化氧化直接生成1,2-二酮部分。
方案D
Figure BDA0003843748860000321
方案D概述了包含酚官能团(因为该基团需要保护/脱保护策略)的芳族1,2-二酮的合成。这用4-羟基-3-甲氧基肉桂醛(阿魏醛/松柏醛)的具体实例来证明。如上所述，醛22可用稳定的叶立德10经维蒂希反应转化为二烯23和24的混合物。二烯23和24的不可分离混合物可通过在合适的溶剂(在这种情况下分别为DIPEA和DCM)中用TBDMSCl和碱处理转化为受保护的酚25和26的混合物。纯反式，反式1,3-丁二烯26可通过用己烷研磨25和26的结晶混合物而获得。其它衍生物可潜在地通过各种色谱法例如柱色谱法、制备型薄层色谱法和制备型HPLC分离。通式(1a)(a)的化合物可如上所述经双羟基化反应和二醇氧化来合成。硅烷保护基的去除可在合适的溶剂(在这种情况下为THF)中使用TBAF来实现，以从29生成30。硅烷脱保护也可通过用其它氟化盐例如KF处理来实现。可以理解的是其它保护基团可用于保护酚，如Wuts P G M，Organic Synthesis，第五版，新泽西州，John Wiley&Sons,Inc.2014的Greene’s Protective Groups中描述的。
方案E
Figure BDA0003843748860000331
通式(1a)(f)的1,2,3-三羰基化合物可通过如方案E中描绘的合成步骤来制备。稳定的磷叶立德31可采用如J.Org.Chem.,60,8231-8235(1995)中概述的N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)偶联条件，与富马酸单甲酯32反应，以产生通式(1a)(f)的化合物。本领域技术人员将理解，这种性质的偶联可通过其它活化羧酸基团的方法发生。这些可包括转化为酰氯、转化为NHS酯或其它偶联剂如N,N′-二环己基碳二亚胺的使用。如J.Org.Chem.,60,8231-8235(1995)中概述的，可通过使用丙酮中蒸馏的二甲基双环氧乙烷(DMDO))氧化碳磷键，将叶立德33转化为三羰基体系。
方案F
Figure BDA0003843748860000332
在方案F中概述了替代路线，如上所述，其是将稳定的磷叶立德31与琥珀酸单甲基酯34偶联，产生不饱和的叶立德35。然后，可通过在合适的溶剂(在这种情况下为DCM)中用臭氧氧化将叶立德35转化为三羰基化合物36。可使用其它用于叶立德氧化的氧化剂，例如单线态氧或DMDO。通过在合适的溶剂(在这种情况下为DCM)中用溴处理可实现36的溴化产生溴化物37。可通过使用胺碱(在这种情况下为TEA)消除溴化物37，生成通式(1a)(f)的化合物。在其中R5产生酯衍生物38的情况下，使用例如pH 7.4的磷酸盐缓冲液的选择性水解将导致羧酸衍生物39(通式(1a)(f)的化合物的实例)的形成，方案G。
方案G
Figure BDA0003843748860000341
方案H
Figure BDA0003843748860000342
可使用例如pH 7.4的磷酸盐缓冲液水解通式(1a)(e)的化合物(例如(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯(40))产生α-酮酸41(通式(1a)(e)的化合物的实例)，方案H。
方案I
Figure BDA0003843748860000343
α-酮酸41的盐可利用WO2015/172083中概述的方法，通过在THF中与合适的金属氢化物(MH)如氢化钠反应合成，方案I。本领域技术人员将理解，羧酸的其他盐可包括其他I族(碱)金属例如钾或锂或II族(碱土)金属例如镁或钙的那些。这些可通过在适当的溶剂中与适当的金属氢化物或金属碳酸盐反应获得。其它金属例如银的羧酸盐可通过与碳酸银反应来类似地获得。胺碱如三乙胺也可用于生成羧酸的盐。
方案J
Figure BDA0003843748860000351
α-酮硫酯44(通式(1a)(i)的化合物的实例)可利用Chem.Eur.J.20,662–667(2014)中概述的方法，在氧化溴化和Kornblum氧化条件下，使用三苯基膦氢溴酸盐和DMSO从(2E)-4-氧代戊-2-烯酸甲基酯(43)合成，方案J。
方案K
Figure BDA0003843748860000352
可通过在方案K中描绘的合成步骤来制备更广泛的通式(1a)(i)的α-酮硫酯化合物。可通过在DCM中用草酰氯处理或在适当的溶剂中使用亚硫酰氯从(3E)-5-甲氧基-2,5-二氧代戊-3-烯酸(41)合成α-酮酰氯45。然后，如Adv.Synth.Catal.,358,3212–3230(2016)中概述的，可通过在TEA的存在下，在适当的溶剂(在这种情况下是DCM)中，用硫醇处理酰氯45来合成通式(1a)(i)的α-酮硫酯化合物。
该方法还允许通过在适当的溶剂例如乙醚和碱(如TEA)中，通过醇和胺与酰氯45的反应获得通式(1a)(e)和(h)的α-酮酯和α-酮酰胺化合物，方案L。
方案L
Figure BDA0003843748860000361
可如方案M中概述的，通过α-酮酯(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯(40)的选择性酯交换来实现获得通式(1a)(e)的α-酮酯化合物。本领域技术人员将认识，可如Org.Lett.2016,18,2208-2211中详述的，通过催化剂例如N-杂环烯烃来促进酯的酯交换。
方案M
Figure BDA0003843748860000362
通式(1a)(i)的化合物例如(2E)-5-(甲磺酰基)-4,5-二氧代戊-2-烯酸甲基酯(44)可被水解产生α-酮酸41(通式(1a)(e)的化合物的实例)，方案N。
方案N
Figure BDA0003843748860000363
可利用Steglich酯化条件酯化α-酮酸(3E)-5-甲氧基-2,5-二氧代戊-3-烯酸(41)获得通式(1a)(e)的化合物。本领域技术人员将知道，许多替代的偶联试剂和条件可用于将α-酮酸41与醇偶联以产生通式(1a)(e)的α-酮酯化合物。这些包括但不限于N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)、(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)和丙基膦酸酐(T3P)。
方案O
Figure BDA0003843748860000371
另外的变化是加入、移除或修饰产物的取代基以形成新的衍生物。这可通过使用用于官能团互换的标准技术来再实现，其在工业中是众所周知的，例如由Larock R C在Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional GroupPreparations，纽约，VCH Publishers,Inc.，1989中描述的那些。
在优选的实施方式中，本发明提供治疗与氧化应激相关的病症的方法，其包括向需要其的受试者施用(Ia)的化合物的步骤：
Figure BDA0003843748860000372
或其药学上可接受的盐：
其中R1为C1-C3烷基和
其中R2选自：
e)
Figure BDA0003843748860000373
其中R4选自H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基。
关于上述实施方式，R4可选自H、C1-C8取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基。
在其它实施方式中，R4选自H和C1-C8烷基。
在其它实施方式中，R4选自H和C1-C3烷基。
在另外的实施方式中，R4为H或C1-C2烷基。
在另外的实施方式中，R4为C1-C2烷基。
在另外的实施方式中，R4为C1烷基。
在另外的实施方式中，R4为C2烷基。
在另外的实施方式中，R4为H。
不希望受理论束缚，本发明人的体内结果通过利用MMF从通式(1a)(e)的化合物的ROS/RNS活化释放，在氧化应激组织中的特定生化途径(NRF2)的位点定向靶向结合(sitedirected target engagement)证实了疾病状态改善。从1H和13CNMR研究，发明人相信，α-酮酸，(3E)-5-甲氧基-2,5-二氧代戊-3-烯酸(41，实施例J)可以是在体内将MMF递送到氧化应激的组织的全身循环的1,2-二羰基化合物。
将富马酸二甲酯
Figure BDA0003843748860000381
和富马地罗昔美(VumerityTM)口服施用给患者，并且通过酯酶介导的和自发的水解在小肠中几乎完全转化为富马酸单甲酯(MMF)。MMF以其阴离子形式与谷胱甘肽具有有限的反应性，并且不与CYP酶反应，从小肠通过肝脏并进入血流中，其中其作为治疗剂全身递送。肝脏中有限的酯酶水解将一些MMF转化为富马酸，其整合到三羧酸循环中，并最终以二氧化碳通过呼吸排出。全身递送的MMF被类似地代谢，其由其它细胞和组织中的酯酶引发。
本发明人利用将载体(vehicle)中的化合物灌胃到小鼠的胃中的口服施用方法，胃和/或小肠中的α-酮酯部分的选择性自发水解可提供相应的α-酮酸。选择性水解被认为来自α-酮酯，其比类似的羧酸酯更容易自发水解。α-酮酸被认为是从小肠吸收到预全身血供的物质。
富马酸酯基药物通常以肠溶包衣制剂施用，以避免暴露于可导致富马酸的形成的胃酸。这种分解至富马酸也是不希望的，因为富马酸没有治疗作用。在某些实施方式中，本发明的化合物(并且特别是通式(1a)(e)的化合物)旨在用旨在将化合物递送到小肠的肠溶包衣形式口服递送。在小肠中，预期发生α-酮酯部分的选择性自发的和酯酶介导的水解以产生相应的α-酮酸。再次，α-酮酸预期为从小肠吸收到预全身血供的物质。
表1中的α-酮酸(实施例(Ex)J)的分子建模显示其阴离子形式显著不如母体α-酮酯(实施例A)和MMF亲电子(wq越负，碳越亲电子)，特别是当在小肠的接近中性至碱性pH和血液和肝脏的中性pH时，其几乎完全电离。我们估计α-酮酸(实施例J)的pKa在约1.56±0.54(ACD Labs prediction-Scifinder)，并且这由其它有关的α-酮酸的经验测量(J.Pharm.Sci.2016,105(2),664-672)来支持。这意味着pH 7.4的平衡794,328:1有利于电离，与此对比的是5,888:1的MMF的平衡(测量的pKa＝3.63，Arch Dermatol Res.2010,302(7),531-8)有利于电离。
表1.MMF、Ex A和Ex J与亲核试剂的计算的相对反应性
Figure BDA0003843748860000391
化合物 C1 w<sup>q</sup>(eV) C2 w<sup>q</sup>(eV)
MMF -0.697703809 -0.677091582
MMF<sup>-</sup> -0.015324169 -0.042815045
Ex A -0.916406033 -0.294186407
Ex J -0.967321393 -0.299389213
Ex J<sup>-</sup> -0.0005984 -0.000858403
对亲核试剂的相对反应性也将取决于在特定pH下、在水性环境中1,2-二羰基及其偕二醇的平衡的方面。如通过NMR测量的，在接近中性pH时，α-酮酸主要去质子化并且为酮形式(4:1酮酸:偕二醇)。
方案2
Figure BDA0003843748860000401
一旦通过小肠吸收并且由于带电非亲电子形式占多数，α-酮酸不太可能与谷胱甘肽形成缀合物，因为它通过从小肠到肝脏的预全身循环移动。在肝脏中，基于发现α-酮酸不是有效的铁螯合剂(Eur Food Res Technol 2016,242,179–188)和MMF不与CYP相互作用并且不是CYP诱导剂，我们期望Ex J的CYP相互作用最小。一些酯酶介导的Ex J的水解生成相应的二酸可能会在肝脏中发生，由于它们接受更宽范围的酯底物。二酸可通过氧化脱羧为富马酸和二氧化碳经历进一步的代谢。
α-酮酯Ex A和其它通式(1a)(e)的化合物的首过代谢过程的最终结果被认为是以足够高的量将α-酮酸Ex J全身递送至血流中，以有效地特异性地递送治疗剂量的MMF至氧化应激下的细胞和组织。
不希望受任何特定理论的束缚，本发明人认为代谢产物Ex J可能是引发靶向递送MMF至氧化应激下的组织以恢复细胞稳态的1,2-二羰基化合物。Ex J在其带电状态(其在组织和血液的生理pH下占多数)的不可思议的低亲电性(由发明人的建模预测)，他们认为对于该靶向是关键的，其允许Ex J保持不活跃，直到通过过氧化氢或过氧亚硝酸盐氧化裂解活化为MMF。这也被认为对于经降低的NRF2途径的全身活化和与其他蛋白质的反应性胺和硫醇的有限相互作用来减少靶上和脱靶副作用是关键的。Ex A至Ex J的转化被认为发生在胃和/或小肠中。
一旦全身递送，α-酮酸Ex J被认为在氧化应激代谢物过氧化氢和过氧亚硝酸盐的存在下通过局部裂解为MMF引发其位点选择性治疗效果。MMF的治疗作用包括活化NRF2途径以衔接细胞抗氧化剂、抗炎和解毒功能；活化羟基羧酸2(HCA2)受体(在人类中也已知为GPR109A)，其通过经抑制剂蛋白去乙酰化酶sirtuin-1(SIRT1)的活化对NFκB活化进行下游抑制而发挥作用；和其他独立于NRF2和HCA2的抗炎作用，包括通过使gasdermin-D的活性硫醇琥珀酸化阻止促炎细胞因子白血球介素-1β的释放。非琥珀酸化的gasdermin-D通常形成允许白血球介素-1β的细胞外释放的膜孔。
为了可以更容易理解本发明，我们提供以下非限制性实施例。
合成实施例
所有无水溶剂可商购获得并储存在氮气下Sure-Seal瓶中或转移到InertCorporation Solvent Purification System并从那里分配。所有其它试剂和溶剂都购买为所需的和使用的最高品级，无需进一步纯化。所有有机萃取物通过无水硫酸镁(MgSO4)干燥。薄层色谱(TLC)使用来自Merck的用硅胶60F254涂覆的铝片并使用紫外光可视化。在Reichert Thermovar Kofler设备上取熔点并且未校正。除非另有说明，否则在PerkinElmer Spectrum 400FT-IR/FT-FIR Spectrometer上记录红外光谱作为纯样品。在Agilent500MHz光谱仪上获得1H NMR和13C NMR光谱。在Agilent 6230ESI-TOF LCMS上进行高分辨质谱法(HRMS)。所报告的所有产率涉及通过TLC和NMR光谱法判断为均质的分离的材料。
在下述实施例中，如果结构包含一个或多个立体中心，则相应的结构以任意构造描绘。这些结构描绘单一对映异构体以及所有比例的对映异构体的混合物和/或所有比例的非对映异构体的混合物。
通用步骤
通用步骤A：α-酮酯的合成
在氮气气氛下，在50℃，将α-酮戊二酸(2当量)和二环己胺(1当量)的混合物溶解在无水DMF(40ml/6.8mmol的α-酮戊二酸)中。然后加入烷基卤化物(1当量)，并将混合物在50℃搅拌直至完全。一旦完全，将反应混合物倒入水中并用乙醚分区。分离有机层，并用乙醚进一步萃取含水层。然后将有机物合并并用盐水(brine)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，产生粗产物，其被使用，未进一步纯化。
通用步骤B：甲基酯形成
在惰性气氛下，向羧酸(1当量)的无水DCM溶液(5ml/1mmol的羧酸)中加入DIC(1.1当量)和MeOH(3当量)然后DMAP(0.1当量)。将混合物在环境温度搅拌直至完全。一旦完全，用乙醚稀释混合物并加入水。用乙醚(2x)萃取含水层，并且然后合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，产生粗产物。通过柱色谱法纯化粗产物。
通用步骤C：α-酮戊二酸衍生物的溴化
向溶解在无水DCM的α-酮戊二酸衍生物(1.0当量)的溶液(15ml/1mmol的α-酮戊二酸衍生物)中滴加加入溴(1.5当量)。在惰性气氛下，在35℃将混合物搅拌直至完全。一旦完全，真空除去挥发物，并使用粗产物，未进一步纯化。
通用步骤D：HBr的消除
向溴化物(1当量)的无水THF溶液(10ml/1mmol的溴化物)中加入三乙胺(2当量)，并且在环境温度下在惰性气氛下避光搅拌混合物直至完全。一旦完全，真空除去挥发物，并且通过柱色谱法纯化粗残留物。
通用步骤E：α-酮酰胺的合成
向2-氧代戊二酸二甲基酯(1.0当量)的无水THF溶液(2.5ml/1.5mmol 2-氧代戊二酸二甲基酯)中加入胺(1.5当量)，并且在惰性气氛下，在环境温度搅拌混合物直至完全。一旦完全，真空除去挥发物，并且通过柱色谱法纯化粗残留物。
通用步骤F：维蒂希反应
将在适当的溶剂中的醛(1当量)和稳定的叶立德(1.1当量)(1ml/1mmol的醛)的悬浮液置于配备有磁力搅拌棒的压力容器中。将小瓶密封并置于150℃的油浴中10分钟。冷却反应混合物，并且然后转移到圆底烧瓶中，并且真空除去挥发物。加入己烷或10％乙酸乙酯的己烷混合物，并且搅拌混合物10分钟，然后通过
Figure BDA0003843748860000421
过滤以除去大部分三苯基膦氧化物副产物。真空浓缩滤液，通过柱色谱法纯化粗残留物。
通用步骤G：酯还原至醇
在0℃，将DIBAL-H(在甲苯中1.0M，2当量)滴加加入酯(1当量)的无水甲苯溶液(10ml/2.2mmol的酯)中，并且在惰性气氛下，在0℃搅拌混合物直至完全。一旦完全，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并逐滴加入罗谢尔盐(Rochelle’s salt)的饱和溶液直至不再放出更多的气体。通过
Figure BDA0003843748860000432
过滤除去所形成的固体材料。然后用水洗涤滤液，并进一步用乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，产生粗产物。通过柱色谱法纯化粗产物。
通用步骤H：氧化醇至醛
在环境温度下，将活性二氧化锰(10当量)加入醇(1当量)的无水DCM的溶液(3ml/1mmol的醇)中，并且在惰性气氛下搅拌直至完全。一旦完全，将DCM加入反应混合物中，并且通过
Figure BDA0003843748860000433
过滤除去固体材料。然后在减压下除去挥发物，得到所需的醛，其被使用，未进一步纯化。
通用步骤I：夏普莱斯双羟基化反应
向t-BuOH和水的1:1溶液(8ml/1mmol的烯烃)中加入AD-mixβ(1.4g/1mmol的烯烃)，并搅拌混合物直到两个清晰相可见，下相为亮黄色。向该混合物中加入溶解在t-BuOH和水的1:1溶液中的甲磺酰胺(1当量)和烯烃(1当量)的溶液(2ml/1mmol的烯烃)，注意烯烃可能需要加热至溶解。然后在环境温度下搅拌反应混合物直至完全。一些烯烃需要将反应混合物加热到30℃至50℃之间以溶解它们。一旦完全，加入亚硫酸钠(1.5g/1mmol的烯烃)，并且在环境温度将混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入乙醚(10ml/1mmol烯烃)，并且将层分开后，用有机乙醚(3x5ml/1mmol烯烃)进一步萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，产生粗二醇，其通过柱色谱法纯化。
通用步骤J：二醇氧化
向在冰浴中冷却的二醇(1当量)中加入戴斯-马丁试剂(2.1当量)，并且用玻璃搅拌棒搅拌混合物直至完全。一旦完全，通过柱色谱法纯化粗残留物。
通用步骤K：α-酮酯的酯交换
向实施例A(1当量)的醇溶液中加入浓硫酸，并且惰性气氛下，在环境温度搅拌混合物过夜直至完全。一旦完全，真空除去挥发物，并且通过柱色谱法纯化粗残留物。
中间体A：5-(苄氧基)-4,5-二氧代戊酸
Figure BDA0003843748860000431
如通用步骤A中描绘的，α-酮戊二酸反应，产生作为浅蓝色半固体的标题化合物(956mg，65％产率)。表征数据匹配文献报道的值Chem.Pharm.Bull.,47,1284-1287(1999)。
中间体B：2-氧代戊二酸1-苄基5-甲基酯
Figure BDA0003843748860000441
如通用步骤B中所述，中间体A进行反应，产生作为无色油的标题化合物(108mg,41％产率)。Rf＝0.38(20％EA的己烷)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45–7.32(m,5H),5.29(s,2H),3.68(s,3H),3.17(t,J＝6.8Hz,2H),2.67(t,J＝6.5Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.35,172.51,160.41,134.54,128.98,128.86,128.81,68.30,52.17,34.45,27.54；IR(纯的)2955,1728,1606,1588,1499,1456,1438cm-1.
中间体C：3-溴-2-氧代戊二酸1-苄基5-甲基酯
Figure BDA0003843748860000442
如通用步骤C中所述，中间体B进行反应，产生作为橙色油的标题化合物，其被使用，未进一步纯化。
中间体D：4-(苄基氨基甲酰基)-4-氧代丁酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000443
如通用步骤E中所述，将2-氧代戊二酸二甲基酯与苄胺反应，产生作为无色油的标题化合物(251mg，70％产率)。表征数据匹配文献报道的值J.Org.Chem.,77,8294-8302(2012)。
中间体E：4-(苄基氨基甲酰基)-3-溴-4-氧代丁酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000444
如通用步骤C中所述，中间体D进行反应，产生作为橙色油的标题化合物，其被使用，未进一步纯化。
中间体F：(三苯基膦烯)乙酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000445
在氮气气氛下，将氯乙酸甲酯(4g,36.9mmol)和三苯基膦(8.7g,33.2mmol)合并并搅拌加热至90℃。一旦玻璃形成，将玻璃打破，粉碎，并用甲苯洗涤以除去任何未反应的起始材料。然后将鏻盐溶解在DCM中，并向该溶液中加入2N NaOH水溶液(38.7ml)，在室温下将其搅拌1h。然后分离反应混合物，并且有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物(9.45g,77％产率)。表征数据匹配文献报道的值J.Org.Chem.,79,1467-1472(2014)。
中间体G：(2E,4E)-5-苯基戊-2,4-二烯酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000451
如通用步骤F中所述，反式肉桂醛与中间体F在甲苯中反应，产生作为无色固体的标题化合物(1.541g，82％产率)。表征数据匹配文献报道的值Eur.J.Org.Chem.,5204-5213(2017)。
中间体H：(2E)-4,5-二羟基-5-苯基戊-2-烯酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000452
如通用步骤I中所述，中间体G进行反应，产生作为无色油的标题化合物(403mg,34％产率)。Rf＝0.5(50％EA的己烷)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.37-7.31(m,5H),6.74(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),6.09(dd,J＝16.0,1.5Hz,1H),4.55-4.53(m,1H),4.41(brs,1H),3.70(s,3H),2.84(d,J＝4.0Hz,1H),2.78(d,J＝2.5Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ166.6,145.6,139.6,128.7,128.6,126.8,122.0,77.0,75.3,51.6；IR(纯的)3425,1705,1660,1495,1449,1437,1391,1311,1277cm-1.
中间体I:(2E,4E)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)戊-2,4-二烯酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000453
如通用步骤F中所述，4-羟基-3-甲氧基肉桂醛与中间体F在甲苯中反应，产生标题化合物，为具有顺式异构体(2Z,4E)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)戊-2,4-二烯酸甲基酯的不可分离混合物(315mg)。
(2Z,4E)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)戊-2,4-二烯酸甲基酯:Rf＝0.43(30％EA的己烷)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.00(ddd,J＝15.6,11.4,1.1Hz,1H),7.07(d,J＝1.9Hz,1H),7.02(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(d,J＝15.8Hz,1H),6.73(d,J＝11.3Hz,1H),5.76(s,1H),5.68(d,J＝11.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.76(s,3H).
中间体I:Rf＝0.37(30％EA的己烷)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.44(dd,J＝15.2,10.9Hz,1H),7.02–6.96(m,2H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.83(d,J＝15.5Hz,1H),6.73(dd,J＝15.5,10.8Hz,1H),5.95(d,J＝15.2Hz,1H),5.75(s,1H),3.94(s,3H),3.77(s,3H).
中间体J:(2E,4E)-5-{4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-甲氧基苯基}戊-2,4-二烯酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000461
向中间体I和(2Z,4E)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)戊-2,4-二烯酸甲基酯(315mg,1.67mmol)的无水DCM的混合物(2ml)中加入DIPEA(872μl,5.01mmol)，然后是叔丁基二甲基甲硅烷基氯(503mg,3.34mmol)。在惰性气氛下，在环境温度搅拌混合物7.5小时。将粗反应混合物在水中分区，并且用DCM萃取两次。合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，产生粗产物，其通过用己烷研磨纯化得到作为黄色结晶固体的标题化合物(165mg，28％产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.44(dd,J＝15.2,10.8Hz,1H),6.98–6.92(m,2H),6.87–6.80(m,2H),6.78–6.69(m,1H),5.95(d,J＝15.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),0.99(s,9H),0.16(s,6H)；13C NMR(125MHz,氯仿-d)δ167.80,151.33,146.65,145.35,140.86,130.13,124.48,121.26,121.16,119.77,110.38,77.41,77.16,76.91,55.58,51.59,25.80,18.62,-4.48；IR(纯的)3033,2931,2887,2858,1707,1624,1590,1566,1507,1473,1459,1420,1386,1352cm-1；HRMS(ESI):针对C19H29O4Si的计算值349.1835[M+H]+,观测值(found)349.1843.
中间体K:(2E)-5-{4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-甲氧基苯基}-4,5-二羟基戊-2-烯酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000462
如通用步骤I中所述，加热至30℃，中间体J进行反应，产生作为无色油的标题化合物(113mg，42％产率)。Rf＝0.4(40％EA的己烷)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.85–6.82(m,2H),6.78(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.74(dd,J＝15.7,4.4Hz,1H),6.07(dd,J＝15.7,1.8Hz,1H),4.48(d,J＝7.1Hz,1H),4.39(ddd,J＝6.8,4.6,1.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.70(s,3H),2.67(s,1H),2.55(s,1H),0.99(s,9H),0.15(s,6H).13C NMR(125MHz,氯仿-d)δ166.79,151.26,145.94,145.36,133.09,121.92,121.07,119.38,110.65,77.16,75.54,55.67,51.77,25.83,18.57,-4.50；IR(纯的)3420,2959,2930,2887,2858,1725,1707,1660,1585,1514,1464,1436,1419,1391cm-1.HRMS(ESI):针对C19H30NaO6Si的计算值405.1709[M+Na]+,观测值405.1703.
中间体L:(2E)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000471
如通用步骤F中所述，将4-氟苯甲醛与中间体F在甲苯中反应，产生作为无色固体的标题化合物(1.005g,40％产率)。表征数据匹配文献报道的值J.Org.Chem.,69,4216-4226(2004)。
中间体M:(2E)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-醇
Figure BDA0003843748860000472
如通用步骤G中所述，中间体L进行反应，产生作为无色固体的标题化合物(619mg，62％产率)。表征数据匹配文献报道的值J.Am.Chem.Soc.,135,12690-12693(2013)。
中间体N:(2E)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯醛
Figure BDA0003843748860000473
如通用步骤H中所述，中间体M进行反应，产生作为无色固体的标题化合物(394mg，94％产率)。表征数据匹配文献报道的值Org.Lett.,13,992-994(2011)。中间体O:(2E,4E)-5-(4-氟苯基)戊-2,4-二烯酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000474
如通用步骤F中所述，中间体N与中间体F在甲苯中反应，产生作为无色固体的标题化合物(95mg，24％产率)。表征数据匹配文献报道的值Org.Chem.Front.,6,796-800(2019)。
中间体P:(2E)-5-(4-氟苯基)-4,5-二羟基戊-2-烯酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000475
如通用步骤I中所述，中间体O进行反应，产生作为无色固体的标题化合物(21mg，19％产率)。Rf＝0.36(50％乙酸乙酯的己烷)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.36–7.30(m,2H),7.11–7.03(m,2H),6.73(dd,J＝15.7,4.5Hz,1H),6.09(dd,J＝15.7,1.8Hz,1H),4.56(d,J＝6.9Hz,1H),4.43–4.35(m,1H),3.72(s,3H),2.62(s,2H)；13C NMR(125MHz,氯仿-d)δ166.59,162.92(d,J＝247.0Hz),145.30,135.45(d,J＝3.3Hz),128.68(d,J＝8.1Hz),122.51,115.82(d,J＝21.5Hz),76.61,75.56,51.84；IR(纯的)3459,3275,2958,1712,1663,1608,1511,1474,1431,1414,1373；Mp 105-107℃.中间体Q:(2E,4E)-5-(4-甲氧基苯基)戊-2,4-二烯酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000481
如通用步骤F中所述，(2E)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯醛与中间体F在甲苯中反应，产生作为无色固体的标题化合物(139mg，21％产率)。表征数据匹配文献报道的值Org.Chem.Front.,6,796-800(2019)。
中间体R:(2E)-4,5-二羟基-5-(4-甲氧基苯基)戊-2-烯酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000482
如通用步骤I中所述，中间体Q进行反应，得到作为黄色油的标题化合物(40mg，28％产率)。Rf＝0.23(50％乙酸乙酯的己烷)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.32–7.23(m,2H),6.93–6.87(m,2H),6.73(dd,J＝15.7,4.3Hz,1H),6.10(dd,J＝15.7,1.8Hz,1H),4.50(d,J＝7.1Hz,1H),4.40(ddd,J＝6.7,4.4,1.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.71(s,3H),2.71(s,1H),2.51(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.75,159.96,145.71,131.73,128.18,122.11,114.32,76.92,75.54,55.47,51.77；IR(纯的)3416,3003,2953,2902,2839,1709,1659,1611,1585,1513,1459,1437,1391cm-1.
中间体S:4,5-二氧代-5-(哌啶-1-基)戊酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000483
如通用步骤E中所述，2-氧代戊二酸二甲基酯与哌啶反应，产生作为无色油的标题化合物(44mg，13％产率)。Rf＝0.26(30％乙酸乙酯的己烷)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ3.68(s,3H),3.58–3.52(m,2H),3.41–3.36(m,2H),3.07–3.01(m,2H),2.71–2.65(m,2H),1.71–1.64(m,2H),1.64–1.57(m,5H)；13C NMR(125MHz,氯仿-d)δ199.72,173.06,165.46,52.03,46.86,42.62,34.84,27.13,26.50,25.51,24.53；IR(纯的)2941,2860,1736,1715,1634,1446,1440,1369,1350,1321cm-1；HRMS(ESI):针对C11H18NO4的计算值228.1236[M+H]+,观测值228.1232.
实施例A:(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯
Figure BDA0003843748860000491
如通用步骤C中所述，不加热，2-氧代戊二酸二甲基酯进行反应，接着如通用步骤D中进行所述产物溴化物的反应，得到标题化合物(1.999g，80％产率)。表征数据匹配购自商业来源的真实样品。
实施例B:(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸5-苄基1-甲基酯
Figure BDA0003843748860000492
如通用步骤D中所述，中间体C进行反应，产生作为黄色油的标题化合物(11mg，12％产率)。Rf＝0.35(DCM)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝16.0Hz,1H),7.47–7.30(m,5H),6.95(d,J＝16.1Hz,1H),5.34(s,2H),3.83(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ182.42,165.24,160.59,135.56,134.32,134.29,129.13,128.94,128.92,68.61,52.72；IR(纯的)3086,3067,3037,2959,1734,1722,1698,1637,1499,1456,1439,1384cm-1；HRMS(ESI):针对C13H12O5的计算值249.0763[M+H]+,观测值249.0769；Mp 45-47℃.
实施例C:(2E)-4-(苄基氨基甲酰基)-4-氧代丁-2-烯酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000493
如通用步骤D中所述，中间体E进行反应，产生作为黄色固体的标题化合物(173mg，73％产率)。表征数据匹配文献报道的值J.Org.Chem.,77,8294-8302(2012)。
实施例D:(2E)-4,5-二氧代-5-苯基戊-2-烯酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000494
如通用步骤J中所述，中间体H进行反应，产生作为黄色油的标题化合物(318mg，71％)。Rf＝0.55(DCM)；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.54-7.49(m,3H),6.90(d,J＝16.0Hz,1H),3.85(s,3H)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ191.0,190.9,165.2,135.4,135.3,135.1,130.3,129.0,52.6；HRMS(ESI):针对C12H10O4的计算值219.0657[M+H]+,观测值219.0648；IR(纯的)3067,2955,1727,1670,1622,1596,1450,1437,1310cm-1.
实施例E:(2E)-5-{4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-3-甲氧基苯基}-4,5-二氧代戊-2-烯酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000501
如通用步骤J中所述，中间体K进行反应，产生作为黄色油的状标题化合物(23mg，74％产率)。Rf＝0.22(60％DCM的己烷)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.50–7.43(m,2H),6.92–6.84(m,2H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),1.00(s,9H),0.20(s,6H)；13C NMR(125MHz,氯仿-d)δ191.68,190.02,165.48,152.50,151.73,135.99,135.11,126.23,125.96,120.82,112.12,55.70,52.70,25.71,18.66,-4.39；IR(纯的)2953,2931,2858,1732,1691,1661,1588,1508,1464,1436,1420cm-1.
实施例F:(2E)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4,5-二氧代戊-2-烯酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000502
向实施例E(27mg,0.07mmol)的无水THF(1ml)溶液中加入TBAF(19mg,0.07mmol)，并在惰性气氛下，在环境温度搅拌溶液6小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液，并分离有机层。进一步用乙酸乙酯(x 3)萃取含水层，并且用水和盐水洗涤合并的有机物。然后将有机物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，产生粗产物，其通过柱色谱法纯化产生作为黄色固体的标题化合物(3mg，14％产率)。Rf＝0.22(60％DCM的己烷)；Mp 91-94℃；1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ7.61–7.54(m,2H),7.47(dd,J＝16.2,0.8Hz,1H),6.98(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),6.86(dd,J＝16.2,0.8Hz,1H),6.26(s,1H),3.98(s,3H),3.83(s,3H)；13C NMR(125MHz,氯仿-d)δ191.53,189.77,165.48,152.63,147.19,135.97,135.14,127.30,125.00,114.63,110.96,56.39,52.71；IR(纯的)3337,2920,2850,1731,1672,1644,1585,1513,1453,1433,1381cm-1.
实施例G:(2E)-5-(4-氟苯基)-4,5-二氧代戊-2-烯酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000503
如通用步骤J中所述，中间体P进行反应，产生作为黄色固体的标题化合物(12mg,58％产率)。Rf＝0.6(DCM)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.15–8.01(m,2H),7.54(d,J＝16.1Hz,1H),7.24–7.15(m,2H),6.90(d,J＝16.1Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(125MHz,氯仿-d)δ190.38,189.10,167.10(d,J＝258.9Hz),165.34,135.50,135.28,133.42(d,J＝10.0Hz),128.60(d,J＝2.9Hz),116.56(d,J＝21.9Hz),52.75；IR(纯的)3083,3070,2960,1720,1677,1631,1595,1507,1435,1412,1324,1308cm-1；Mp 53-54℃.
实施例H:(2E)-5-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氧代戊-2-烯酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000511
如通用步骤J中所述，中间体R进行反应，产生作为黄色固体的标题化合物(20mg,50％产率)。Rf＝0.44(DCM)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝8.6Hz,2H),7.49(d,J＝16.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝16.2Hz,1H),3.90(s,3H),3.83(s,3H)；13CNMR(125MHz,氯仿-d)δ191.47,189.60,165.49,165.37,135.87,135.08,133.00,125.11,114.55,55.82,52.68；IR(纯的)2953,2844,1723,1688,1666,1648,1592,1566,1508,1458,1427,1303cm-1；HRMS(ESI):针对C13H13O5的计算值249.0763[M+H]+,观测值249.0770；Mp 69-71℃.
实施例I:(2E)-5-(甲磺酰基)-4,5-二氧代戊-2-烯酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000512
在氮气下用冷凝器将PPh3·HBr(7.48g,21.8mmol)置于干燥的三颈圆底烧瓶中。用水浴冷却烧瓶并搅拌逐滴加入无水DMSO(60ml)。5分钟后，将(2E)-4-氧代戊-2-烯酸甲基酯(1.396g,10.9mmol)通入反应混合物中，并且在惰性气氛下，在50℃搅拌所得混合物直至完全。反应完全(～2.5h，通过TLC评估，20％乙酸乙酯的己烷)后，加入饱和氯化铵溶液(300ml)，并且用乙酸乙酯(1×150ml和2×100ml)萃取产物。合并的有机物用水(75ml)并且然后盐水(3x 75ml)洗涤，分离并将有机物(MgSO4)干燥，在减压下过滤并浓缩，产生粗残留物。其通过硅胶快速柱色谱法(用20％乙酸乙酯的己烷深柱洗脱(squat column eluting))纯化，产生作为黄色结晶固体的标题化合物(1.221g，59％产率)。Rf＝0.6(20％乙酸乙酯的己烷)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.68(d,J＝15.9Hz,1H),7.05(d,J＝16.0Hz,1H),3.84(s,3H),2.41(s,3H)；13C NMR(125MHz,氯仿-d)δ191.52,183.08,165.23,135.95,132.26,52.73,11.56；IR(纯的)3077,3061,2957,2848,1716,1688,1667,1638,1437,1306,1288,1205,1182,1154cm-1；Mp 37-42℃.
实施例J:(3E)-5-甲氧基-2,5-二氧代戊-3-烯酸
Figure BDA0003843748860000513
避光，将实施例A的(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯(200mg,1.16mmol)溶解在pH 7.4的100mM磷酸盐缓冲液(20ml)中，并在环境温度搅拌过夜。然后用0.1M HCl(60ml)稀释溶液，并加入1M HCl直至溶液达到pH 1。然后用3:1氯仿/异丙醇(5x 40ml)萃取混合物。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。然后将获得的材料溶于DCM中并再次过滤，产生作为黄色固体的标题化合物(114mg，62％产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.75(d,J＝16.0Hz,1H),7.19(d,J＝16.0Hz,1H),6.63(brs,1H),3.86(s,3H)；13C NMR(125MHz,氯仿-d)δ183.06,165.05,159.42,137.43,132.38,52.94；IR(纯的)3536,3344,3084,3067,2967,1770,1732,1687,1452,1440,1370,1314,1263,1217cm-1；Mp 44-45℃.
实施例K:(3E)-5-甲氧基-2,5-二氧戊-3-烯酸,钠盐
Figure BDA0003843748860000521
在室温，向实施例J的(3E)-5-甲氧基-2,5-二氧代戊-3-烯酸(110mg,0.70mmol)的无水THF(3ml)的搅拌溶液中加入一份在油中为60％的氢化钠(27mg,0.69mmol)。加入后，在惰性气氛下将混合物加热至60℃，3小时，并且然后冷却至室温。过滤收集固体沉淀物，并用无水THF洗涤，并且进一步真空干燥，产生作为淡黄色固体的标题化合物(84mg，67％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.99(d,J＝16.0Hz,1H),6.56(d,J＝16.1Hz,1H),3.73(s,4H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ195.31,167.05,165.74,138.64,130.61,52.12；IR(纯的)3102,1723,1662,1624,1438,1402,1300,1268,1215,1193,1166cm-1；Mp>190℃.
实施例L:(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸5-[2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基]1-甲基酯
Figure BDA0003843748860000522
在惰性气氛下，在0℃，向实施例J的(3E)-5-甲氧基-2,5-二氧代戊-3-烯酸(77mg,0.49mmol)和DMF(1滴)的无水DCM(5ml)的溶液中滴加加入草酰氯(54μl,0.63mmol)，并且反应避光。然后在室温搅拌溶液1小时，此后真空除去挥发物，产生粗酰基氯，其被使用，未进一步纯化。在环境温度，将粗酰基氯溶解在无水乙醚(5ml)和DCM(3ml)中，并向其中加入N-(2-羟乙基)琥珀酰亚胺(70mg,0.49mmol)然后是三乙胺(67μl,0.49mmol)。在环境温度搅拌反应混合物并通过TLC监测完全。45分钟后，真空除去挥发物，并且通过柱色谱法(70％乙酸乙酯的己烷)纯化粗混合物，产生作为淡黄色油的标题化合物(28mg，20％产率)。Rf＝0.4(70％乙酸乙酯的己烷)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.58(d,J＝16.1Hz,1H),6.98(d,J＝16.3Hz,1H),4.48(t,J＝5.2Hz,2H),3.91(t,J＝5.2Hz,2H),3.84(s,3H),2.74(s,4H)；13CNMR(125MHz,氯仿-d)δ181.89,177.13,165.25,160.35,135.64,134.13,63.33,52.70,37.34,28.25；IR(纯的)2956,1695,1625,1433,1399,1367,1303,1248,1186cm-1；HRMS(ESI):针对C12H14NO7的计算值284.0770[M+H]+,观测值284.0784.
实施例M:(2E)-4,5-二氧代-5-(哌啶-1-基)戊-2-烯酸甲基酯
Figure BDA0003843748860000531
如通用步骤C中所述，中间体S进行反应生成其溴化物，并且然后如通用步骤D中所述进行反应，产生作为黄色油的标题化合物(27mg，63％产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.22(d,J＝16.2Hz,1H),6.79(d,J＝16.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.64–3.58(m,2H),3.36–3.30(m,2H),1.74–1.55(m,6H).13C NMR(125MHz,氯仿-d)δ189.90,165.44,164.02,136.95,134.89,52.68,47.11,42.77,26.49,25.52,24.45.IR(纯的)2943,2860,1730,1685,1635,1446,1370,1309,1281,1254,1180cm-1；HRMS(ESI):针对C11H16NO4的计算值226.1079[M+H]+,观测值226.1076.
实施例N和O:(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸5-乙基1-甲基酯和(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二乙基酯
Figure BDA0003843748860000532
如通用步骤K中所述，实施例A的(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯(25mg,0.15mmol)与含有1滴浓硫酸的乙醇(0.25ml)反应，产生作为黄色油的实施例N(10mg，37％产率)。Rf＝0.54(20％乙酸乙酯的己烷)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.61(d,J＝16.0Hz,1H),6.96(d,J＝16.0Hz,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),3.84(s,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(125MHz,氯仿-d)δ182.76,165.30,160.79,135.42,134.39,63.15,52.72,14.13,和作为黄色油的实施例O(1mg,3％产率).Rf＝0.64(20％乙酸乙酯的己烷)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.60(d,J＝16.0Hz,1H),6.96(d,J＝16.0Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例P和Q:(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1-甲基5-丙-2-基酯和(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-双(丙-2-基)酯
Figure BDA0003843748860000541
如通用步骤K中所述，实施例A的(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯(50mg,0.29mmol)与含有1滴浓硫酸的丙-2醇(0.5ml)反应，产生作为黄色油的实施例P(19mg,33％产率)。Rf＝0.44(20％乙酸乙酯的己烷)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.60(d,J＝16.0Hz,1H),6.94(d,J＝16.0Hz,1H),5.20(hept,J＝6.3Hz,1H),3.84(s,3H),1.37(d,J＝6.3Hz,6H).13CNMR(125MHz,氯仿-d)δ183.12,165.35,160.44,135.25,134.50,71.59,52.71,21.72,和作为黄色油的实施例Q(4mg，6％产率).Rf＝0.57(20％乙酸乙酯的己烷)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.55(d,J＝16.0Hz,1H),6.92(d,J＝16.0Hz,1H),5.21(hept,J＝6.3Hz,1H),5.13(hept,J＝12.5,6.3Hz,1H),1.38(d,J＝6.3Hz,6H),1.31(d,J＝6.3Hz,6H).13C NMR(125MHz,cdcl3)δ183.36,164.42,160.61,136.45,134.07,71.54,69.64,21.88,21.75.
生物学实施例
细胞培养
将NRF2/ARE响应荧光素酶报告物HEK293细胞(Signosis，圣克拉拉，美国)以1×105细胞/孔接种在48孔板(Corning，图克斯伯里，美国)中的含有4.5g/L葡萄糖(HyClone，匹兹堡，美国)、10％胎牛血清(FBS)(ThermoFisher Scientific，沃尔瑟姆,美国)和1％青霉素/链霉素(Gibco，沃尔瑟姆，美国))的补给性杜尔贝科改良鹰式培养基(DMEM)中，并在潮湿环境中，在37℃，5％CO2培养过夜。第二天早上，用补给性DMEM(1％FBS(ThermoFisherScientific)和1％青霉素/链霉素(Gibco))替换介质。然后用本发明中描述的浓度范围的每个化合物的实例或富马酸单甲酯(0-100μM)，连同10μM过氧化氢(H2O2)(Sigma Aldrich，圣路易斯，美国)、10μM过氧亚硝酸盐(peroxynitrite,PN)(Sigma Aldrich)或补给性介质(阴性对照)处理细胞。叔丁基氢醌(tBHQ；10μM)(Sigma-Aldrich)用作阳性对照。每个条件一式三份进行，并且观察结果经至少两个另外的重复证实。
荧光素酶测定
用本发明描述的实例化合物和ROS/RNS孵育16h后，用500μL PBS(Sigma-Aldrich)轻轻洗涤细胞，并且然后在室温在40μL被动裂解液(Promega，麦迪逊，美国)中孵育。20分钟后，从每个孔将30μL转移到96孔透明底、白壁板(Corning)。向每孔中加入荧光素酶底物(Signosis；150μL)并轻轻混合。在Synergy HTX多模式酶标仪(BioTek，威努斯基，美国)上立即读取发光。
动物
使用无病原体的成年雄性和雌性C57BL/6J小鼠(到达时8周龄；杰克逊实验室，巴尔港，USA)。在光和温度控制的房间(12:12-h光-暗循环，7:00AM点亮)，每笼饲养五只小鼠，其中食物和水可随意获取。所有步骤都由MD埃德森市癌症中心动物护理和使用委员会(MDAnderson Cacer Center Animal Care and Use Committee)批准。
保留性神经损伤(SNI)手术
在吸入的异氟烷麻醉下进行SNI。分离胫神经和腓总神经，用6-0丝扎紧，并在结扎处远端立即横切。腓肠神经保持完整。在返回到其家笼之前，对动物进行术后监测，直到完全走动。
药物施用
用甲基纤维素(粘度15cP，水中2％w/v)悬浮化合物，并通过口服管饲法施用。对于SNI抗伤害性感受(anti-nociception)，施用化合物3天(350μmol/kg/天)，在SNI后7天开始，并且持续3(反射测试)或7天(条件性位置偏好测试)。对于白血球减少评估，向首次接受试验的小鼠施用化合物10天(350μmol/kg/天)。将等体积甲基纤维素(2％w/v)用作所有化合物的载体对照(vehicle control)。独立研究者对小鼠给药以维持执行行为测试的其他研究者对处理组的不知情。
触觉异常性疼痛
测试是在分组分配方面设盲进行的。在行为测试之前，小鼠至少接受三个60分钟对测试环境的适应。将小鼠置于网支架上的小有机玻璃外壳(plexiglass enclosure)中。使用von Frey测试测量触觉异常性疼痛。使用“上下(up-down)法”确定50％缩爪阈值。
动态异常性疼痛
在完成von Frey测试之后立即进行测试。通过用画笔在从脚跟到脚趾的方向上轻击(速率为～2cm/s)损伤的后爪的外部横向侧来测量动态机械超敏性。根据以下标准对缩爪响应进行评分，评分＝0：步行离开或偶尔非常短暂地抬足(≤1s)；评分＝1：保持受刺激的爪朝向身体抬起(>2s)；评分＝2：高于身体水平的强横向抬起；评分＝3：缩或舔受影响的爪。每只小鼠的平均评分以至少3分钟的间隔从三个刺激获得。
条件性位置偏好测定
自发性疼痛的测试采用条件反射范式，以瑞替加滨作为条件性刺激，以短暂缓解疼痛。首先允许小鼠自由地探索条件性位置偏好装置(其由通过走廊连接的两个腔室(一个暗，一个明)组成)15分钟。记录在明室中花费的时间。在训练阶段，首先向小鼠施用生理盐水(i.p.)并保持在暗室中20分钟。3小时后，施用镇痛剂瑞替加滨(10mg/kg；i.p.)，并且10分钟后，将小鼠置于明室中20分钟。在连续四天内完成条件作用。在第五天，再次允许小鼠自由地探索装置15分钟，没有任何瑞替加滨/生理盐水注射。数据被呈现为在第五天的无药物测试期间在明(瑞替加滨-成对的)腔室中花费的时间与在基线的明室(训练前阶段(pre-conditioning phase))中花费的时间之差。
蛋白质印迹
在最终给药的4h内，将小鼠用Beuthanasia-D深度麻醉，并且然后用冰冷的生理盐水经心脏灌注。在一些实验中，在灌注之前经心脏穿刺收集血液。将同侧和对侧L4/5背根神经节(DRG)分离并快速冷冻以用于随后的分析。将来自3只小鼠的DRG汇集在组内(处理，一侧化，性别)，以确保能获得足够的蛋白质用于分析。根据制造商的说明书，用NE-PERNuclear and Cytoplasmic Extraction Kit分离核级分。如前所述进行蛋白质印迹。核蛋白在还原条件下进行NuPAGE Bis-Tris(4至12％)凝胶电泳。转移到硝酸纤维素膜后，在室温用Superblock缓冲液封闭非特异性结合位点1小时。在4℃，用初级抗NRF2抗体(1:1000；兔多克隆IgG)和抗组蛋白H3抗体(1:2000；兔多克隆IgG)(上样对照)孵育膜过夜。然后在室温，用含有0.1％Tween-20的磷酸盐缓冲盐水洗涤，并用在含有0.1％Tween-20的封闭缓冲液中的辣根过氧化物酶二级抗体(1:5,000；山羊多克隆IgG)探测1 h。用含有0.1％Tween-20的1 x PBS洗涤后，用增强化学发光底物显色膜。使用ImageQuant LAS 4000获得图像。使用ImageQuant TL软件进行密度分析。将数据归一化为上样对照(组蛋白H3)。
白血球计数
根据制造商的说明书，用Türk’s溶液对来自心脏血液的白血球染色，并通过对处理条件不知情的实验人员在血球计上人工计数。
统计数据
通过比较用于共享参数的拟合函数的斜率来确定体外浓度-响应关系之间的差异。将线性模型选择为测试的药理学相关浓度在浓度-响应函数的线性范围内。将机械异常性疼痛分析为内插的50％阈值(绝对阈值)。单向方差分析用于确认在处理组之间没有绝对阈值或动态评分的基线差异。使用双向方差分析随后是Tukey’s或Sidaks post hoc检验的重复的测量来确定处理组之间的行为差异。通过单或双向方差分析接着是Tukey’s posthoc检验分析生化数据。结果表示为平均值±标准偏差(SD)。p<0.05被认为是统计学上显著的。
结果
在图1中呈现了来自体外测定的结果。MMF以浓度依赖性方式提高了萤光素酶活性(P<0.001)，并且活性不受H2O2或ONOO-的影响(P＝0.256)(图1)。与介质对照相比，(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯(实施例A)在H2O2或ONOO-的存在下提高了NRF2活性(p＜0.001)(图1a)。此外，裂解的(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯与MMF具有相似的活性(图1a)。(2E)-4-(苄基氨基甲酰基)-4-氧代丁-2-烯酸甲基酯(实施例C)活化NRF2至大于MMF的程度，但与介质相比，在与H2O2或ONOO-共孵育时没有选择性地提高NRF2活性(P＝0.288)(图1b)。与介质对照相比，(2E)-4,5-二氧代-5-苯基戊-2-烯酸甲基酯(实施例D)在H2O2或ONOO-的存在下提高了NRF2活性，但比MMF水平低(P<0.001)。
将(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯(实施例A)选择用于体内初始测试，因为其响应过氧化氢和过氧亚硝酸盐二者，在测试的浓度范围内没有毒性，并且具有(2E)-4,5-二氧代-5-苯基戊-2-烯酸甲基酯(实施例D)更大的功效。在神经性疼痛的保留性神经损伤(SNI)模型中，(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯逆转了触觉异常性疼痛(图2a，时间x处理：F4,66＝71.05，P<0.0001；时间：F1.48,48.98＝162.70，P<0.0001；处理：F2,33＝124.50，P<0.0001)和动态异常性疼痛(图2b，时间x处理：F4,66＝107.50，P<0.0001；时间：F1.70,56.08＝356.60，P<0.0001；处理：F2,33＝164.80，P<0.0001)，而载体(vehicle)不改变缩爪响应。在这两种测量上，(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯具有比富马地罗昔美更大的功效(P<0.01)。没有化合物改变对侧肢体中的爪响应。图2c中的结果显示神经损伤的小鼠提高了在瑞替加滨配备的明室中花费的时间，表明正在经历疼痛。假手术(Sham)操作的小鼠维持对暗室的偏好。用(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯或富马地罗昔美处理的神经损伤的小鼠不会发展对瑞替加滨配备的明室产生偏好，表明这些小鼠不再经历自发性疼痛。(3E)-5-甲氧基-2,5-二氧代戊-3-烯酸(实施例J)也逆转了触觉异常性疼痛(图2d，时间x处理：F3,30＝32.03，P<0.0001；时间：F1.82,18.20＝117.5，P<0.0001；处理：F1,10＝44.35，P<0.0001)和动态异常性疼痛(图2e，时间x处理：F3,30＝82.36，P<0.0001；时间：F1.70,17.00＝196.3，P<0.0001；处理：F1,10＝218.4，P<0.0001)，而载体(vehicle)没有改变缩爪响应。
单侧外周神经损伤诱导同侧背根神经节中的硝基氧化应激。因此，我们测试了(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯(实施例A)是否在同侧DRG中选择性地活化NRF2途径作为位点特异性裂解的证据(图3a)。通过蛋白质印迹测量的NRF2核易位(nucleartranslocation)，仅发生在同侧DRG中(图3b)。相反，富马地罗昔美在同侧和对侧DRG二者中非选择性诱导了NRF2核易位(图3b)。
与NRF2途径的靶向活化一致，(2E)-4-氧代戊-2-烯二酸1,5-二甲基酯(实施例A)不引起绝对白血球计数的下降，图4。

Claims (27)

1.一种治疗与氧化应激相关的病症的方法，包括向需要其的受试者施用通式(I)的化合物的步骤：
Figure FDA0003843748850000011
其中
R1选自C1-C3烷基；
R2表示：
Figure FDA0003843748850000012
其中X选自OH、OX1、CH2C(O)X2、C(O)X2、CHCHC(O)X2、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基和任选取代的硫代；和其中X1选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基、任选取代的氨基和任选取代的硫代；和
其中X2选自OH、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基和任选取代的硫代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中治疗选自治疗血管疾病(如动脉粥样硬化)、高胆固醇、中风、心力衰竭和高血压；癌症；神经退行性疾病(例如帕金森病(PD)或阿尔茨海默病(AD))；糖尿病；疼痛病症，特别是与炎性疼痛有关的那些；多发性硬化；肾脏疾病；类风湿性关节炎；败血症；呼吸窘迫综合征；和代谢病症，例如线粒体疾病、脂质代谢病症和DNA修复缺陷病症、COPD和CKD。
3.根据权利要求l所述的方法，其中治疗与氧化应激相关的病症是通过NRF2途径的位点定向靶点结合。
4.根据权利要求l或3所述的方法，其中治疗是治疗疼痛，优选神经性疼痛。
5.根据权利要求4所述的方法，其中治疗神经性疼痛是治疗外周神经性疼痛。
6.根据权利要求1至5的任一项所述的方法，其中通式(I)的化合物由通式(Ia)表示：
Figure FDA0003843748850000021
其中R1为C1-C3烷基和
其中R2选自：
a)
Figure FDA0003843748850000022
b)任选取代的C1-C12烷基
Figure FDA0003843748850000023
c)任选取代的杂环基
Figure FDA0003843748850000024
d)任选取代的杂芳基
Figure FDA0003843748850000031
e)
Figure FDA0003843748850000032
f)
Figure FDA0003843748850000033
g)
Figure FDA0003843748850000034
h)
Figure FDA0003843748850000035
和
i)
Figure FDA0003843748850000036
其中R3选自OH、CI、F、CF3、CN、OCF3、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的酰基、任选取代的杂环基、任选取代的烯基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环氧基、任选取代的烯氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷氧基、任选取代的亚磺酰基和任选取代的磺酰基；
n为选自0至3的整数；
R4选自H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
R5选自任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的酰基、任选取代的杂环基、任选取代的烯基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环氧基、任选取代的烯氧基和任选取代的环烷基：
R6和R7独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基；和
R8选自任选取代的烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中通式(Ia)的化合物选自通式(Ia)(a-e)的化合物。
8.根据权利要求6所述的方法，其中通式(Ia)的化合物为通式(Ia)(a)的化合物。
9.根据权利要求6所述的方法，其中通式(Ia)的化合物为通式(Ia)(b)的化合物。
10.根据权利要求6所述的方法，其中通式(Ia)的化合物为通式(Ia)(c)的化合物。
11.根据权利要求6所述的方法，其中通式(Ia)的化合物为通式(Ia)(d)的化合物。
12.根据权利要求6所述的方法，其中通式(Ia)的化合物为通式(Ia)(e)的化合物。
13.根据权利要求6所述的方法，其中通式(Ia)的化合物为通式(Ia)(f)的化合物。
14.根据权利要求6所述的方法，其中通式(Ia)的化合物为通式(Ia)(g)的化合物。
15.根据权利要求6所述的方法，其中通式(Ia)的化合物为通式(Ia)(h)的化合物。
16.根据权利要求6所述的方法，其中通式(Ia)的化合物为通式(Ia)(i)的化合物。
17.根据权利要求6所述的方法，其中通式(Ia)的化合物为(Ia)(e)的化合物：
Figure FDA0003843748850000051
或其药学上可接受的盐：
其中R1为C1-C3烷基和
其中R2为：
e)
Figure FDA0003843748850000052
其中R4选自H、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基。
18.根据权利要求17所述的方法，其中R4选自H、C1-C8取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基。
19.根据权利要求18所述的方法，其中R4选自H和C1-C8烷基，或其中R4选自H和C1-C3烷基，或其中R4为H或C1-C2烷基，或R4为C1-C2烷基，或R4为C1烷基，或R4为C2烷基或R4为H。
20.根据权利要求19所述的方法，其中R4为选自K、Li、Na的盐形式。
21.根据权利要求1至6的任一项所述的方法，其中通式(I)的化合物选自：
Figure FDA0003843748850000061
Figure FDA0003843748850000071
Figure FDA0003843748850000081
Figure FDA0003843748850000091
22.一种通式(II)的化合物
Figure FDA0003843748850000101
或其药学上可接受的盐：
其中R1’为C1-C3烷基和
其中R2’选自：
a’)
Figure FDA0003843748850000102
b’)任选取代的C2-C10烷基
Figure FDA0003843748850000103
c’)任选取代的杂环基
Figure FDA0003843748850000104
d’)任选取代的杂芳基
Figure FDA0003843748850000105
e’)
Figure FDA0003843748850000106
f’)
Figure FDA0003843748850000111
g’)
Figure FDA0003843748850000112
h’)
Figure FDA0003843748850000113
和
i’)
Figure FDA0003843748850000114
其中R3’选自OH、CI、F、CF3、CN、OCF3、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的酰基、任选取代的杂环基、任选取代的烯基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环氧基、任选取代的烯氧基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷氧基、任选取代的亚磺酰基和任选取代的磺酰基；
m为选自1至3的整数；
条件是当m为1时，R3’不为甲基、OH、NO2或甲氧基；
R4’选自任选取代的C4-C8烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
R5’选自任选取代的烷基、任选取代的C2-C6烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的酰基、任选取代的杂环基、任选取代的烯基、任选取代的杂芳氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环氧基、任选取代的烯氧基和任选取代的环烷基；
R6’和R7’独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基；条件是当R6’和R7’的一个为H时，另一个不为苄基；和
R8’选自任选取代的烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中化合物选自通式(II)(e’)的化合物，其中R4’选自任选取代的C4-C8烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基。
24.根据权利要求22所述的化合物，其中化合物选自通式(II)(e’)的化合物，其中R4’选自任选取代的芳基。
25.根据权利要求22所述的化合物，其中化合物选自通式(II)(e’)的化合物，其中R4’选自任选取代的杂芳基。
26.根据权利要求23所述的化合物，其中化合物选自通式(II)(e’)的化合物，其中R4’选自任选取代的杂环基。
27.根据权利要求22所述的化合物，其选自：
Figure FDA0003843748850000121
Figure FDA0003843748850000131
Figure FDA0003843748850000141
Figure FDA0003843748850000151
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