KR101214353B1

KR101214353B1 - 치환된 3-히드록시피리딘 및 그것의 약학적 조성물

Info

Publication number: KR101214353B1
Application number: KR1020107014027A
Authority: KR
Inventors: 드미트리 발레리에비치 비류코프; 이고르 아나토리에비치 포밋트킨
Original assignee: 드미트리 발레리에비치 비류코프; 포바쯔니이, 드미트리이 보리소비치; 이고르 아나토리에비치 포밋트킨
Priority date: 2007-12-18
Filing date: 2007-12-18
Publication date: 2012-12-20
Also published as: US20100261764A1; WO2009078746A1; JP5291721B2; US20120270908A1; ES2408172T3; EA017927B1; EP2231603B1; EP2231603A1; KR20100085192A; CN101903352B; EA201000832A1; JP2011506597A; DK2231603T3; CN101903352A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 치료 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이를 함유하는 약학적 조성물, 의약으로서 상기 화합물의 용도, 및 특정 의약의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 1]

상기 식에서, R¹은 C₂ _-8알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R²는 C₁ _-8알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, R³는 수소 및 C₁ _-8알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, R⁴는 C₁ _-8알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 상기 신규 화합물은 인슐린 수용체 신호전달 기능장애를 동반한 연령 관련 질환의 치료에 유용하다.

Description

치환된 3-히드록시피리딘 및 그것의 약학적 조성물{SUBSTITUTED 3-HYDROXYPYRIDINES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF}

본 발명은 신규한 치료 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이를 함유하는 약학적 조성물, 의약으로서 상기 화합물의 용도, 및 특정 의약의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 상기 신규 화합물은 인슐린 수용체 신호전달 기능장애(dysfunctional insulin receptor signaling)를 동반한 연령 관련 질환의 치료에 유용하다.

3-히드록시피리딘은 시중에서 구입할 수 있는 약물류이다. 러시아 특허 2168992, 2168993, 2185826 및 2190404호에는 관절염, 국소빈혈, 대사성 증후군 및 죽상동맥경화의 치료에 유용한 2-에틸-6-메틸-3-히드록시피리딘이 개시되어 있다.

소수성으로 인해, 2-에틸-6-메틸-3-히드록시피리딘은 신경 조직 및 뇌로의 이송능이 제한된다. 따라서 증가된 친유성을 갖는 신규한 3-히드록시피리딘을 개발하는 것이 바람직하다.

본 발명의 목적은 신규의 치환된 3-히드록시피리딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 함유하는 약학적 조성물을 제공함에 있다.

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

상기 식에서, R¹은 C₂ _-8알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

R²는 C₁ _-8알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,

R³는 수소(H) 및 C₁ _-8알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,

R⁴는 C₁ _-8알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.

본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무독성 산부가염을 말한다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 산과 반응시킴으로써 제조된다. 이러한 염으로는 염산염, 브롬산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말산염, 및 초산염이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 숙신산염, 푸마르산염, L-말산염, 케토글루타르산염 및 구연산염으로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다.

본 발명에서 "C₂ _-8 알킬"이라는 용어가 나타나는 모든 경우에 있어서, 이 용어는 탄소수가 2 내지 8인 직쇄 또는 측쇄기를 의미하며, 연쇄길이가 그것에 제한되지 않는다면, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸과 t-부틸, 펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 옥틸, 및 이들의 간단한 지방족 이성질체를 포함하는 것을 의미하지만 이들에 제한되지는 않는다.

본 발명에서 "C₁ _-8 알킬"이라는 용어가 나타나는 모든 경우에 있어서, 이 용어는 탄소수가 1 내지 8인 직쇄 또는 측쇄기를 의미하며, 연쇄길이가 그것에 제한되지 않는다면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸과 t-부틸, 펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 옥틸, 및 이들의 간단한 지방족 이성질체를 포함하는 것을 의미하지만 이들에 제한되지는 않는다.

본 발명의 바람직한 화합물로는 2-에틸-4,6-디메틸-3-히드록시피리딘, 숙신산염 (1:1), 및 2-에틸-4,5,6-트리메틸-3-히드록시피리딘, 숙신산염 (1:1)이 있다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:

[화학식 1]

상기 식에서, R¹은 C₂ _-8알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

R²는 C₁ _-8알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,

R³는 수소 및 C₁ _-8알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,

R⁴는 C₁ _-8알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.

본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 포유동물, 바람직하게는 사람의 신체 일부에 투여하기에 적당한 한 종 이상의 친화성 고상 또는 액상 충전 희석제 또는 캡슐화 물질을 말한다.

본 발명의 조성물은 예를 들어 다음문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, seventeenth edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., Eighteenth edition (1990)]에 기재된 것과 같은 용인된 제약 과정에 따라 당업계에 잘 알려진 방법을 이용하여 제조된다.

유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 산부가염 또는 이의 용액의 형태로서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구, 직장, 경피, 비경구, 코 또는 폐의 경로를 통해 투여하기 위한 조성물과 같은 적당한 투약 형태로 제형화할 수 있다. 이러한 본 발명에 따른 약학적 조성물은 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 친화성이 있고 약학적으로 허용가능한 담체 물질 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물을 포함한다. 상기 담체는 투여에 적당한 어떠한 불활성의 유기 또는 무기 물질일 수 있는데, 이의 예로는 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 전분, 글리콜산 전분 나트륨, 인산 수소 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 탈컴(talcum), 콜로이드성 이산화규소 등이 있다. 또한, 이러한 조성물은 다른 약학적 활성 물질을 함유할 수도 있고, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 완충제, 결합제, 붕해제, 활택제, 유동화제(glidant), 부착방지제(antiadherent), 추진제 등과 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수도 있다. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 조성물의 중량을 기준으로 0.1 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량% 이다.

본 발명의 조성물은 여러 가지 단위 투약 형태로 제조할 수 있다. 이러한 형태로는 주사액, 안약, 스프레이, 겔, 연고, 정제, 캡슐, 서방성 형태(slow releasing forms), 및 분말이 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 어떤 적당한 방법에 따라 치료적 유효량으로 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 엘릭시르(elixir) 등과 같은 고체 또는 액체 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 활성 물질의 무독성량이지만 원하는 치료 효과를 제공하기에 충분한 양을 말한다. 상기 화학식 1의 화합물의 치료적 유효량은 본 발명의 조성물의 단위 투약 형태당 1 내지 500 mg인 것이 바람직하고, 50 내지 150 mg인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명에 따른 특정 화합물의 투여량은 이의 효능, 투여 경로, 환자의 연령 및 체중, 및 치료할 질병의 심각성에 따라 변화할 수 있다. 예를 들어, 상기 약물은 하루에 한번 또는 두번, 또는 이보다 덜 자주 또는 간헐적으로 경구 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물 및 조성물은 대사성 질환, 신경퇴행성 질환, 염증성 질환 및 중추신경계(CNS) 질환 등을 포함한 연령 관련 질환을 치료하기 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 인슐린 작용 감소(impaired insulin action)와 관련이 있는 질병, 증상 또는 장애를 치료하기에 유용한데, 이러한 치료는 치료적 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 인슐린 작용 감소와 관련이 있는 질병, 증상 또는 장애는 당뇨병 또는 이의 합병증, 제 2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 혈중 지방산 또는 글리세롤 농도의 증가, 고지혈증, 비만증, 고중성지방혈증, 이상지질증, X 증후군, 죽상동맥경화증, 다낭성 난소 증후군, 노화 또는 대사성 증후군으로 이루어진 군에서 선택된다.

본 발명에서 사용되는 용어 "질병을 치료하는 것"은 이를 필요로 하는 포유동물에서 질병의 하나 이상의 임상 증상을 치료, 제어, 예방 및/또는 감소시키는 것을 의미한다.

본 발명의 포유동물의 비제한적인 예로는 인간 및 고양이와 개 등의 반려 동물이 있다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 암모니아와 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

상기 식에서, R¹은 C₂ _-8알킬로 이루어진 군에서 선택되고,

R²는 C₁ _-8알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,

R⁴는 C₁ _-8알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.

상기 화학식 2의 출발 화합물은 당업계에 잘 알려진 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 2의 화합물은 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 촉매, 바람직하게는 인산의 존재하에 알킬-치환 푸란을 카르복시산 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다. 2-아실푸란으로부터 3-히드록시피리딘을 제조하기 위한 반응은 문헌에 잘 알려져 있다(P. Bosshard, CH. Eugster, Adv. Heterocycl. Chem. 7, 377, 1966). 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 단계는 기체 암모니아용 용매인 무수 에탄올에서 수행된다. 상기 반응은 고온에서 오토클레이브에서 수행하는 것이 바람직하나, 상이한 조건하에서 실시할 수도 있다. 최종의 약학적으로 허용가능한 염은 얻어지는 3-히드록시피리딘을 무수 매질과 반응시킴으로써 얻어진다.

하기의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 이들 실시예는 오로지 예시적인 것으로서 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 있는 것은 결코 아니다.

실시예 1

2-에틸-4,5,6-트리메틸-3-히드록시피리딘, 숙신산염 (1:1).

(l) 2-프로피오닐-3,4,5-트리메틸푸란

85% 인산(0.05 mole)을 40 ℃까지 가열한 2,3,4-디메틸푸란(0.3 mole, CAS 등록번호 [10599-57-2])과 프로피온산 무수물(78.1 g, 0.6 mole)의 혼합물에 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 60℃까지 2시간동안 가열한다. 온도를 실온에 도달시킨 다음, 120 ml의 물을 첨가하여 1 시간 이상 교반한다. 얻어지는 유기상을 분리하여, 탄산나트륨 포화 용액으로 처리하고 24 시간 동안 교반하여 미반응 무수물 및 산을 파괴한다. 그 다음, 얻어지는 용액을 클로로포름(300 ml x 3)으로 추출한 다음, 합쳐진 유기상을 Na₂SO₄를 이용하여 건조시키고 증발시켜 유상 잔류물을 얻고, 이를 진공 증류하여 비점이 86~89 ℃(0.6 mm)인 분획을 회수한다. 이로써, 순수한 케톤을 얻는다(25.1 g, 49%)

(2) 2-에틸-4,5,6-트리메틸-3-히드록시피리딘

무수 에탄올(50 ml)에 용해된 암모니아 포화 용액(-20 ℃에서 얻음)을 오토클레이브에 넣은 다음, 상기의 제조한 케톤(0.36 mole)을 첨가한다. 그 반응 혼합물을 교반하면서 170 ℃까지 15 시간 동안 가열한다. 냉각 후, 에탄올을 감압하에 증발 제거하여 유상 잔류물을 얻고, 이를 2N 수산화나트륨 용액(400 ml)에 용해한다. 교반하고 충분히 분쇄한 후, 그 알칼리 용액을 클로로포름(100 ml x 4)으로 추출하여 미반응 케톤을 회수한다. 그 알칼리 액을 진한 염산으로 중화하여 2-에틸-4,5.6-트리메틸-3-히드록시피리딘을 분리한다. 남아있는 액을 클로로포름(200 ml x 8)으로 추출하고, 얻어지는 유기 추출액을 약간의 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 생성물을 더 얻는다. 얻어지는 두 고체 분획을 합치고 무수 에테르(250 ml x 6)로 반복적으로 처리하여 염화물을 분리한다. 농축 동안 상기 에테르 용액으로부터 2-에틸-4,5,6-트리메틸-3-히드록시피리딘은 점차적으로 결정화한다(27 g, 61%); Rf- 0.39 (AcOEt).

(3) 표제 생성물

무수 에탄올에 용해된 숙신산(0.1 mole)의 포화 용액을 무수 에탄올에 용해된 2-에틸-4,5,6-트리메틸-3-히드록시피리딘(0.1 mole)의 용액에 첨가한다. 에탄올을 증발시키고, 얻어지는 생성물을 이소프로판올-아세톤으로부터 순수하게 재결정화한다. C₁₄H₂₁NO₅(283.3)에 대한 원소 분석: 계산값% C 59.35, H 7.47, N 4.94; 실측값% C 59.42, H 7.52, N 4.89. 상기 예상된 구조를 ¹H-NMR 분석으로 확인한다.

실시예 2

2-에틸-4,6-디메틸-3-히드록시피리딘, 숙신산염(1:1).

(1) 2-프로피오닐-3,5-디메틸푸란

85% 인산(0.05 mole)을 40 ℃까지 가열한 2,4-디메틸푸란(0.3 mole, CAS 등록번호 [3710-43-8])과 프로피온산 무수물(78.1 g, 0.6 mole)의 혼합물에 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 60℃까지 2시간동안 가열한다. 온도를 실온에 도달시킨 다음, 120 ml의 물을 첨가하고 1 시간 이상 교반한다. 얻어지는 유기상을 분리하여, 탄산나트륨 포화 용액으로 처리하고 24 시간 동안 교반하여 미반응 무수물 및 산을 파괴한다. 그 다음, 상기 용액을 클로로포름(300 ml x 3)으로 추출한 다음, 합쳐진 유기상을 Na₂SO₄를 이용하여 건조시키고 증발시켜 유상 잔류물을 얻고, 이를 진공 증류하여 비점이 71~75 ℃(0.6 mm)인 분획을 회수한다. 이로써, 순수한 케톤을 얻는다(19.6 g, 41%).

(2) 2-에틸-4,6-디메틸-3-히드록시피리딘

무수 에탄올(50 ml)에 용해된 암모니아 포화 용액(-15 ℃에서 얻음)을 오토클레이브에 넣은 다음, 상기의 제조한 케톤(0.36 mole)을 첨가한다. 그 반응 혼합물을 교반하면서 170 ℃까지 15 시간 동안 가열한다. 냉각 후, 에탄올을 감압하에 증발 제거하여 유상 잔류물을 얻고, 이를 2N 수산화나트륨 용액(400 ml)에 용해한다. 교반하고 충분히 분쇄한 후, 그 알칼리 용액을 클로로포름(100 ml x 4)으로 추출하여 미반응 케톤을 회수한다. 그 알칼리 액을 진한 염산으로 중화하여 2-에틸-4,6-디메틸-3-히드록시피리딘을 분리한다. 액을 클로로포름(200 ml x 8)으로 추출하고, 얻어지는 유기 추출액을 약간의 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 생성물을 더 얻는다. 얻어지는 두 고체 분획을 합치고 무수 에테르(250 ml x 6)로 반복적으로 처리하여 염화물을 분리한다. 농축 동안 상기 에테르 용액으로부터 2-에틸-4,6-디메틸-3-히드록시피리딘은 점차적으로 결정화한다(29 g, 67%); Rf- 0.37 (AcOEt).

(3) 표제 생성물

무수 에탄올에 용해된 숙신산(0.1 mole)의 포화 용액을 무수 에탄올에 용해된 2-에틸-4,6-디메틸-3-히드록시피리딘(0.1 mole)의 용액에 첨가한다. 에탄올을 증발시키고, 얻어지는 생성물을 이소프로판올-아세톤으로부터 순수하게 재결정화한다. C₁₃H₁₉NO₅(269.3)에 대한 원소 분석: 계산값% C 57.98, H 7.11, N 5.20; 실측값% C 57.92, H 7.19, N 5.12. 상기 예상된 구조를 ¹H-NMR 분석으로 확인한다.

실시예 3

이 실시예는 화학식 1의 화합물을 포함하는 주사 제제(injection formulation)를 설명한다.

화학식 1의 화합물을 원하는 체적까지 주사용수에 용해시키고, 0.4M 인산이나트륨을 pH 5.0이 될 때까지 첨가한다. 이로써, 화학식 1의 화합물의 농도가 5%인 용액을 제조한다. 상기 용액을 멸균 등급 필터(0.2 μm)를 통해 여과하고 앰풀들(ampoules)에 채운다.

실시예 4

이 실시예는 2-에틸-4,6-디메틸-3-히드록시피리딘, 숙신산염(1:1)을 포함하는 주사 제제를 설명한다.

2-에틸-4,6-디메틸-3-히드록시피리딘, 숙신산염(1:1)을 원하는 체적까지 주사용수에 용해시키고, 0.4M 인산이나트륨을 pH 5.5가 될때 까지 첨가한다. 이로써, 2-에틸-4,6-디메틸-3-히드록시피리딘, 숙신산염(1:1)의 농도가 5%인 용액을 제조한다. 상기 용액을 멸균 등급 필터(0.2 μm)를 통해 여과하고 앰풀들에 채운다.

실시예 5

이 실시예는 2-에틸-4,5,6-트리메틸-3-히드록시피리딘, 숙신산염(1:1)을 포함하는 주사 제제를 설명한다.

2-에틸-4,5,6-트리메틸-3-히드록시피리딘, 숙신산염(1:1)을 원하는 체적까지 주사용수에 용해시키고, 0.4M 인산이나트륨을 pH 5.5가 될때 까지 첨가한다. 이로써, 2-에틸-4,5,6-트리메틸-3-히드록시피리딘, 숙신산염(1:1)의 농도가 5%인 용액을 제조한다. 상기 용액을 멸균 등급 필터(0.2 μm)를 통해 여과하고 앰풀들에 채운다.

실시예 6

이 실시예는 인슐린 수용체의 활성화를 강화하기 위한 본 발명의 화합물의 효능을 설명한다.

인간 간암 HepG2 세포를, 5 mM 글루코스를 함유하는 인산염 완충 염수에서 50 nM 인슐린, 50 μM 2-에틸-4,5,6-트리메틸-3-히드록시피리딘, 숙신산염 (1:1); 50 μM 2-에틸-4,6-디메틸-3-히드록시피리딘, 숙신산염(1:1), 또는 이들의 혼합물로 10 분간 처리하였다. PhosphoDetect™ 인슐린 수용체(pTyrl162/1163) ELISA 키트(Calbiochem)를 이용하여 수용체 키나아제 도메인의 영역에서 티로신 잔기 1162/1163를 인산화하여 세포에서 인슐린 수용체의 활성화를 평가했다. 일반적으로, 상기 인산화는 수용체의 활성을 비인산화된 수용체와 비교하여 약 200 배까지 증가시키는 것으로 인식되고 있다. 얻어지는 결과는 100 nM 인슐린까지 생성된 반응의 백분율로 표시하고 하기 표 1에 평균 ± SEM (n=8)로 나타낸다.

처리	인슐린 수용체 인산화(%)
대조군(무처리)	11 ± 3
인슐린, 5 nM	24 ± 8^*
2-에틸-4,6-디메틸-3-히드록시피리딘, 숙신산염(1:1), 50 μM	14 ± 4
2-에틸-4,5,6-트리메틸-3-히드록시피리딘, 숙신산염(1:1), 50 μM	13 ± 2
인슐린, 5 nM + 2-에틸-4,6-디메틸-3-히드록시피리딘, 숙신산염(1:1), 50 μM	56 ± 7^*#
인슐린, 5 nM + 2-에틸-4,5,6-트리메틸-3-히드록시피리딘, 숙신산(1:1), 50 μM	62 ± 8^*#

* 대조군과의 유의적인 차이(P<0.05). #: 인슐린 5 nM과의 유의적인 차이(P<0.05).

상기 표 1은 본 발명의 화합물이 인슐린 수용체 활성화를 상당히 강화했다는 것을 나타낸다.

실시예 7

이 실시예는 인슐린 저항성, 이상지질혈증 및 당뇨병의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 효능을 설명한다.

구연산염 완충액(0.05M, pH 5.5)에 용해된 스트렙토조토신(streptozotocin; Sigma, St. Louis, MO, USA)을 체중 kg 당 35 mg의 투여량으로 수컷 알비노 Wistar 쥐의 꼬리 정맥내로 주사하여 대상 부전성 인슐린 저항성(decompensated insulin resistance)을 유도했다. 글루코오스 레벨(glucose levels)이 14.0 mmol/l 이상인 상기 쥐를 스트렙토조토신 주사후 1주 후에 실험에 사용했다. 금식(fasting) 혈청 글루코스 농도는 글루코스 옥시다제 방법으로 측정하고, 혈장 인슐린 농도는 이중 항체 방사면역분석 키트를 이용하여 측정하고, 혈장 중성지질은 효소 방법을 이용하여 측정했다.

스트렙토조토신으로 처리한 쥐를 다음과 같이 세 군으로 나누었다. 대조군 쥐(n=10) 및 실험군 쥐(n=20). 대조군 쥐에게 염수를 7 일간 매일 복강내 주사했다. 실험군 쥐에는 10 mg/kg 2-에틸-4,6-디메틸-3-히드록시피리딘, 숙신산염(1:1) 또는 2-에틸-4,5,6-트리메틸-3-히드록시피리딘, 숙신산염(1:1)을 7 일간 매일 복강내 주사했다. 상기 처리의 개시 직전 및 상기 처리의 개시 후 14 일째에 생화학적 파라미터를 측정했다.

측정 결과를 다음 표 2에 평균 ± SEM (n=10)로 나타낸다.

처리	글루코스, mmol/l
처리	처리 전	14 일
대조군(n=10)	15.3 ± 2.9	13.7 ± 1,2
2-에틸-4,6-디메틸-3-히드록시피리딘(n=10)	15.9 ± 2.1	8.5 ± 1.3^*
2-에틸-4,5,6-트리메틸-3-히드록시피리딘(n=10)	16.0 ± 2.6	7.3 ± 1.1^*
처리	인슐린, ng/ml
처리	처리 전	14 일
대조군(n=10)	10.8 ± 1.4	10.3 ± 1.7
2-에틸-4,6-디메틸-3-히드록시피리딘(n=10)	11.2 ± 1.7	2.9 ± 0.4^*
2-에틸-4,5,6-트리메틸-3-히드록시피리딘(n=10)	11.4 ± 2.0	2.3 ± 0.5^*
처리	중성 지질, mmol/l
처리	처리 전	14 일
대조군(n=10)	3.0 ± 0.3	2.7 ± 0.3
2-에틸-4,6-디메틸-3-히드록시피리딘(n=10)	2.9 ± 0.4	1.8 ± 0.4^*
2-에틸-4,5,6-트리메틸-3-히드록시피리딘(n=10)	3.1 ± 0.2	1.6 ± 0.3^*

* 대조군과의 유의적인 차이(P<O.05).

표 2는 본 발명의 화합물이 당뇨병, 인슐린 저항성 및 고지혈증의 치료에 유용하다는 것을 나타낸다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]

상기 식에서, R¹은 C_2-8알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
R²는 메틸군이고,
R³는 수소 및 C_1-8알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,
R⁴는 C_1-8알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
제 1 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 숙신산염, 푸마르산염, L-말산염, 케토글루타르산염, 및 시트르산염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
2-에틸-4,6-디메틸-3-히드록시피리딘, 숙신산염 (1:1).
2-에틸-4,5,6-트리메틸-3-히드록시피리딘, 숙신산염(1:1).
제1항의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 단위 투약 형태당 1 내지 500mg, 그리고 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 인슐린 저항성과 당뇨병 치료를 위한 약학적 조성물.
하기 화학식 2의 화합물을 암모니아와 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
[화학식 2]

상기 식에서, R¹은 C_2-8알킬로 이루어진 군에서 선택되고,
R²는 메틸군이고,
R³는 수소 및 C_1-8알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,
R⁴는 C_1-8알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
제 5 항에 있어서, 상기 화합물이 2-에틸-3,4-디메틸-3-히드록시피리딘 또는 2-에틸-3,4,5-트리메틸-3-히드록시피리딘인 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
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