CN112724076A - 一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法 - Google Patents

一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112724076A
CN112724076A CN202011583204.4A CN202011583204A CN112724076A CN 112724076 A CN112724076 A CN 112724076A CN 202011583204 A CN202011583204 A CN 202011583204A CN 112724076 A CN112724076 A CN 112724076A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
ethyl
hydroxypyridine
reaction
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202011583204.4A
Other languages
English (en)
Inventor
王奎
彭建
漆伟君
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Plus Science & Technology (shanghai) Co ltd
Original Assignee
Plus Science & Technology (shanghai) Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Plus Science & Technology (shanghai) Co ltd filed Critical Plus Science & Technology (shanghai) Co ltd
Priority to CN202011583204.4A priority Critical patent/CN112724076A/zh
Publication of CN112724076A publication Critical patent/CN112724076A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种6‑甲基‑2‑乙基‑3‑羟基吡啶的改进合成方法，属于医药中间体合成技术领域。包括如下过程：1)丙酸酐和2‑甲基呋喃在催化剂存在下反应，反应结束水洗，减压蒸馏得到5‑甲基2‑丙酰基呋喃。2)将5‑甲基‑2‑丙酰基呋喃、氨水和对甲苯磺酸混合，升温反应，酸化至中性，过滤得到6‑甲基‑2‑乙基‑3‑羟基吡啶粗品，重结晶得到6‑甲基‑2‑乙基‑3‑羟基吡啶精品。本发明原料易得，步骤1)中加入常见路易斯酸，反应时间大大缩短，并取得良好收率，且步骤1)中水洗得到的酸水溶液用于步骤2)调酸过程，基本解决了三废排放问题；步骤2)反应过程简单，采用密闭升温加压的方法，原料反应彻底，收率高，适合工业化生产。

Description

一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法
技术领域
本发明涉及一种吡啶类化合物的合成方法，特别是一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成改进方法，属于医药中间体合成技术领域。
背景技术
近年来，心脑血管疾病的发病率和死亡率在不断提高，6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的盐酸盐作为一种新型的抗氧化药物，具有改善心肌代谢，调整血压、血糖等，从而治疗心脑血管疾病，其应用越来越广泛。目前6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶主要由以下方法合成：
1)以2-甲基吡啶为原料，经氯化、乙酰氧化、羰基还原、水解后得到6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶；此方法需使用有毒气体氯气作为氯化源，危险大，不可避免的产生环境污染，且步骤繁琐，总收率低。
2)以2-甲基呋喃为原料，经丙酰化后，在氨溶液中扩环得到6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶。此方法是目前研究及应用最广泛的方法，但在目前的文献报道中，仍存在着一些不足，例如三废排放量大，收率低，工业化难度大等。
因此，需要开发出反应时间短、成本低、收率高、适合工业化生产的新方法。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成改进方法。1)丙酸酐和2-甲基呋喃在催化剂存在下反应，反应结束水洗，减压蒸馏得到5-甲基2-丙酰基呋喃。2)将5-甲基-2-丙酰基呋喃、氨水和对甲苯磺酸混合，升温反应，酸化至中性，过滤得到6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶粗品，重结晶得到6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶精品。
本发明公开了一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法，其合成路径如下：
Figure BDA0002866375990000021
本发明所述一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法，包括如下步骤：
1)将丙酸酐与催化剂混合后升温，滴加2-甲基呋喃反应，反应完毕降温，经水洗得到酸水，有机层减压蒸馏，得到5-甲基2-丙酰基呋喃；
2)将5-甲基2-丙酰基呋喃、氨水和对甲苯磺酸混合，密闭后升温反应；反应结束降温，采用步骤1)中水洗酸水调至中性，过滤得到粗品，醇溶剂重结晶得到6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶。
进一步地，在上述技术方案中，步骤1)中，丙酸酐与2-甲基呋喃摩尔比为1-1.5:1，催化剂用量为丙酸酐质量0.1-4％。
进一步地，在上述技术方案中，步骤1)中，所述催化剂为路易斯酸或质子酸中的一种或多种混合，包括但不限于氯化锌、三氟化硼-乙醚、磷酸、多聚磷酸等。
进一步地，在上述技术方案中，步骤1)中，反应温度控制在80-140℃，反应时间为15-60分钟。
进一步地，在上述技术方案中，步骤2)中，氨水用量为5-甲基-2-丙酰基呋喃质量3-7倍，对甲苯磺酸用量为5-甲基-2丙酰基呋喃质量1-10％。
进一步地，在上述技术方案中，步骤2)中，反应温度控制在110-160℃，反应时间为5-15小时。
进一步地，在上述技术方案中，步骤2)中，醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
发明有益效果
本发明原料易得，步骤1)中加入常见路易斯酸，反应时间大大缩短，并取得良好收率，且步骤1)中水洗得到的酸水溶液用于步骤2)调酸过程，基本解决了三废排放问题；步骤2)反应过程简单，采用密闭升温加压的方法，原料反应彻底，收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
1)将32g丙酸酐投入250mL三口瓶中，滴加0.1g磷酸，升温至80℃，滴加2-甲基呋喃16.4g，100℃下反应2小时，加入水100g和二氯甲烷100g，搅拌0.5小时后静置分液，常压蒸出二氯甲烷，再减压蒸馏，得到2-丙酰基-5-甲基呋喃23.3g，GC纯度99.1％，收率84.4％。
2)将50g 2-丙酰基-5-甲基呋喃、200g氨水和1.0g对甲苯磺酸投入500mL高压反应釜中，升温至120℃，此时压力为0.70MPa，反应7小时，降温后中和反应液至pH＝7，过滤，滤饼投入100g甲醇中重结晶，烘干得到白色固体6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶43.5g，HPLC纯度99.4％，收率87.7％。
实施例2
1)将32g丙酸酐投入250mL三口瓶中，滴加0.1g磷酸和0.1g多聚磷酸，升温至100℃，滴加2-甲基呋喃16.4g，110℃下反应1小时，降温后加入水100g和二氯甲烷100g，搅拌0.5小时后静置分液，常压蒸出二氯甲烷，再减压蒸馏，得到2-丙酰基-5-甲基呋喃24.7g，GC检测纯度99.3％，收率89.5％。
2)将50g 2-丙酰基-5-甲基呋喃、200g氨水和1.8g对甲苯磺酸投入500mL高压反应釜中，升温至140℃，此时压力为1.0MPa，反应5小时，降温后中和反应液至pH＝7，过滤，滤饼投入100g甲醇中重结晶，烘干得到白色固体6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶44.7g，HPLC纯度99.3％，收率90.1％。
实施例3
1)将32g丙酸酐投入250mL三口瓶中，滴加0.3g磷酸和0.3g多聚磷酸升温至120℃，滴加2-甲基呋喃16.4g，120℃下继续反应0.5小时，降温后加入水100g和二氯甲烷100g，搅拌0.5小时后静置分液，常压蒸出二氯甲烷，再减压蒸馏，得到2-丙酰基-5-甲基呋喃26.3g，GC检测纯度99.0％，收率95.3％。
2)将50g 2-丙酰基-5-甲基呋喃、200g氨水和5.0g对甲苯磺酸投入500mL高压反应釜中，升温至170℃，此时压力为1.4MPa，反应5小时，降温后中和反应液至pH＝7，过滤，滤饼投入100g异丙醇中重结晶，烘干得到白色固体6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶47.7g，HPLC纯度99.2％，收率96.2％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将丙酸酐与催化剂混合后升温，滴加2-甲基呋喃反应，反应完毕降温，经水洗得到酸水，有机层减压蒸馏，得到5-甲基2-丙酰基呋喃；
2)将5-甲基2-丙酰基呋喃、氨水和对甲苯磺酸混合，密闭后升温反应；反应结束降温，采用步骤1)中水洗酸水调至中性，过滤得到粗品，醇溶剂重结晶得到6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶。
2.根据权利要求1所述6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法，其特征在于：步骤1)中，丙酸酐与2-甲基呋喃摩尔比为1-1.5:1，催化剂用量为丙酸酐质量0.1-4％。
3.根据权利要求1所述6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法，其特征在于：步骤1)中，催化剂为路易斯酸或质子酸中的一种或多种混合。
4.根据权利要求3所述6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法，其特征在于：路易斯酸选自氯化锌或三氟化硼-乙醚；质子酸选自磷酸或多聚磷酸。
5.根据权利要求1所述6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法，其特征在于：步骤1)中，反应温度控制在80-140℃，反应时间为15-60分钟。
6.根据权利要求1所述6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法，其特征在于：步骤2)中，氨水用量为5-甲基-2-丙酰基呋喃质量3～7倍，对甲苯磺酸用量为5-甲基-2丙酰基呋喃质量1-10％。
7.根据权利要求1所述6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法，其特征在于：步骤2)中，反应温度控制在110-160℃，反应时间为5-15小时。
8.根据权利要求书1中所述6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法，其特征在于：步骤2)中，醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
CN202011583204.4A 2020-12-28 2020-12-28 一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法 Pending CN112724076A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011583204.4A CN112724076A (zh) 2020-12-28 2020-12-28 一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011583204.4A CN112724076A (zh) 2020-12-28 2020-12-28 一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112724076A true CN112724076A (zh) 2021-04-30

Family

ID=75606720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011583204.4A Pending CN112724076A (zh) 2020-12-28 2020-12-28 一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112724076A (zh)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992019597A1 (en) * 1991-04-24 1992-11-12 Medea Research S.R.L. Gallic acid derivative, and pharmaceutical compositions containing it
RU2211833C1 (ru) * 2001-12-14 2003-09-10 Промоненков Виктор Кириллович Способ получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина
RU2282626C1 (ru) * 2005-06-02 2006-08-27 Исмагилов Искандер Халиуллович Получение 5-метил-2-пропионилфурана
RU2296123C1 (ru) * 2005-10-27 2007-03-27 Насыбуллин Радик Равильевич Способ получения производных 3-гидроксипиридина
RU2395498C1 (ru) * 2009-03-10 2010-07-27 Евгений Александрович Савельев Способ получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина
CN101891677A (zh) * 2010-07-13 2010-11-24 绍兴文理学院 6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的生产方法
CN101903352A (zh) * 2007-12-18 2010-12-01 德米特里·瓦莱利维奇·比留科夫 取代的3-羟基吡啶系化合物及其药物组合物
CN103664758A (zh) * 2013-11-30 2014-03-26 山东永泰化工有限公司 6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992019597A1 (en) * 1991-04-24 1992-11-12 Medea Research S.R.L. Gallic acid derivative, and pharmaceutical compositions containing it
RU2211833C1 (ru) * 2001-12-14 2003-09-10 Промоненков Виктор Кириллович Способ получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина
RU2282626C1 (ru) * 2005-06-02 2006-08-27 Исмагилов Искандер Халиуллович Получение 5-метил-2-пропионилфурана
RU2296123C1 (ru) * 2005-10-27 2007-03-27 Насыбуллин Радик Равильевич Способ получения производных 3-гидроксипиридина
CN101903352A (zh) * 2007-12-18 2010-12-01 德米特里·瓦莱利维奇·比留科夫 取代的3-羟基吡啶系化合物及其药物组合物
RU2395498C1 (ru) * 2009-03-10 2010-07-27 Евгений Александрович Савельев Способ получения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина
CN101891677A (zh) * 2010-07-13 2010-11-24 绍兴文理学院 6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的生产方法
CN103664758A (zh) * 2013-11-30 2014-03-26 山东永泰化工有限公司 6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的合成方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
W. GRUBER: "Synthesis of 3-hydroxy-2-alkylpyridines", 《CANADIAN JOURNAL OF CHEMISTRY》 *
周泽建等: "2-乙基-6-甲基-3-羟基吡啶的合成优化", 《河北化工》 *
周泽建等: "一种3-羟基-2,6-二烷基类吡啶合成方法的优化", 《北京化工大学学报(自然科学版)》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111718228B (zh) 一种由烯烃一步合成延长两个碳链的羧酸的方法
CN108623456B (zh) 丁苯酞及其药物中间体的制备方法
KR20160136849A (ko) 2,5-푸란디카르복실산의 제조 방법
CN108892659A (zh) 一种卡格列净杂质及其制备方法
CN111072577B (zh) 过渡金属催化的卡宾插入/环合反应高效合成喹喔啉衍生物的绿色合成新方法
CN112724076A (zh) 一种6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的改进合成方法
CN108997229B (zh) 1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯及其制备方法
CN111454230A (zh) 一种天然抗癌药物Tubulysins的关键中间体Tuv的合成方法
CN103073480B (zh) 一种2‑(叔丁氧羰基)八氢环戊[c]吡咯‑5‑羧酸的制备方法
Ward et al. Asymmetric synthesis of a lignan lactone from a meso anhydride
GB1599621A (en) Process for preparing thiophene derivatives
RU2282633C9 (ru) Способ получения 1,11-диалкил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[c]изохроменов
CN113968834A (zh) 一种5-羟甲基糠酸的制备方法
CN113861062A (zh) 一种n-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠的合成方法
CN111018899B (zh) 一种金属催化末端烯烃制备1,1-炔硼类化合物的方法
EP0101004B2 (en) Process for preparing 4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydroindole derivative
CN113549038B (zh) 多取代异苯并呋喃化合物及其用途
CN114213398B (zh) 一种多取代呋喃衍生物的制备方法、杀菌剂及应用
CN110483534B (zh) 一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法
CN115850216B (zh) 一种稳定同位素标记2,5-呋喃二甲酸-2-13cooh的合成方法
US4266067A (en) Process for preparing thiophene derivatives
CN114478229B (zh) 一种壬二酸的制备方法
CN113461632B (zh) 3-((4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-2-甲基噻唑烷-2-羧酸甲酯的制备方法
CN106565644A (zh) 3‑烷基‑5‑羟基‑4‑芳基呋喃酮衍生物及其制备方法
CN110642818B (zh) 一种制备苯并呋喃-2-甲酰胺类化合物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20210430