CN114478229B - 一种壬二酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种壬二酸的制备方法，所述制备方法包括，将丙二酸烷基酯与1‑溴‑5氯戊烷、碱、第一催化剂和第一溶剂反应，得到化合物I，将化合物I与丙二酸烷基酯、碱、第二催化剂、第三催化剂和第二溶剂反应，得到化合物II，将化合物II与强碱反应得到化合物III，将化合物III与水、无机盐和第四溶剂反应后得到经过浓缩析晶得到壬二酸。本发明制备壬二酸的方法中所用原料容易获得，反应条件温和，产生的杂质较少，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药化合物技术领域，尤其涉及一种壬二酸的制备方法。
背景技术
壬二酸是一种饱和的脂肪族二羧酸，分子式为HOOC-(CH)9-COOH。它也被称为1,9-壬二酸，是一种重要的化工原料。同时，壬二酸也是头发和皮肤护理产品的组成部分。例如，壬二酸乳膏(20％，Allergan Inc)对于痤疮的治疗有非常好的疗效。工业上壬二酸的制备通常以不饱和脂肪酸为原料，如油酸、亚油酸、蓖麻油等，采用臭氧、高锰酸钾、双氧水等进行氧化断裂得到。但是在医药领域，目前常用的方法就是二溴代烃及丙二酸或其衍生物在强碱(乙醇钠或叔丁醇钠等)，以醇类做为溶剂的条件下发生取代反应，再在碱性条件下水解，然后脱羧，制备得到，此方法中，极易产生副产物(关环产物)，此关环杂质非常难以分离，严重影响产物的纯度和收率。
发明内容
有鉴于此，本发明提出了一种可以减少杂质产生的壬二酸的制备方法。
本发明的技术方案是这样实现的，本发明提供了一种壬二酸的制备方法，包括如下步骤：
S1、将丙二酸烷基酯、1-溴-5氯戊烷、碱、第一催化剂和第一溶剂混合，加热至20-40℃保温反应，得到第一反应体系；
S2、将第一反应体系依次过滤、萃取、干燥、减压浓缩得到第二反应液；
S3、将第二反应液与丙二酸烷基酯、碱、第二催化剂、第三催化剂和第二溶剂混合后，加热至20-40℃保温反应，得到第三反应体系；
S4、将第三反应体系依次过滤、萃取、干燥、减压浓缩得到第四反应液；
S5、将第四反应液与强碱溶液混合，加热至20-80℃保温反应，得到第五反应体系；
S6、调节第五反应体系pH值至酸性，加入第三溶剂萃取，萃取相浓缩后得到第一固体；
S7、将步骤S6所得第一固体与水、无机盐、第四溶剂混合，加热至100-150℃，反应完全后萃取，萃取相滴加反溶剂析出第二固体，过滤干燥得到壬二酸。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S1和步骤S3中所述丙二酸烷基酯为丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二叔丁酯、丙二酸二丙酯中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S1和步骤S3中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述第一催化剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵。
更进一步优选的，所述第一溶剂为甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述第二催化剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵，所述第三催化剂为碘化钾、碘化钠和碘化锂中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述第二溶剂为甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S2和步骤S4中萃取用溶剂为乙酸乙酯
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S5中所述强碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾和碳酸铯中的一种的水溶液。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S5中保温反应的温度为30-40℃。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述第三溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷和甲苯中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S7中，所述无机盐为氰化钠、氰化钾、氯化钾、氯化钠和氯化锂中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S7中，所述第四溶剂为二甲基亚砜。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S7中，萃取所用溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S7中，所述反溶剂为正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S7中，所述加热反应温度为120-130℃。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S1中，丙二酸烷基酯：1-溴-5氯戊烷：碱：第一催化剂的摩尔比为1：(1-2)：(1-2)：(0.1-0.5)。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S1中，丙二酸烷基酯：1-溴-5氯戊烷：碱：第一催化剂的摩尔比为1：1：1.3：0.1。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S3中，第二反应液：丙二酸烷基酯：碱：第二催化剂：第三催化剂的摩尔比为1：(1-2)：(1-2)：(0.1-0.5)：(1-2)。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S3中，第二反应液：丙二酸烷基酯：碱：第二催化剂：第三催化剂的摩尔比为1：1：1.3：0.1：1.5。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S5中，第四反应液：强碱的摩尔比为1：(5-10)。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S5中，第四反应液：强碱的摩尔比为1：8。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S7中，第一固体：无机盐的摩尔比为1：(4-6)。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S7中，第一固体：无机盐的摩尔比为1：4。
本发明的壬二酸的制备方法相对于现有技术具有以下有益效果：
(1)本发明提供了一种全新的壬二酸的制备方法，采用该方法可以有效减少杂质产生，基本无副反应，产物中杂质含量少；
(2)本发明的壬二酸的制备方法反应条件温和，反应原料容易获得，容易进行大规模生产推广。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1中化合物I的质谱图；
图2为化合物I的结构图；
图3为实施例1中化合物II的质谱图；
图4为化合物II的结构图；
图5为实施例1中制备所得壬二酸的液相谱图；
图6为壬二酸常规工艺中关环杂质的结构图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
实施例1
向反应瓶中加入19g(0.12mol)丙二酸二乙酯、22.2g(0.12mol)1-溴-5氯戊烷、39.1g(0.12mol)碳酸铯、3.8g(0.012mol)四丁基溴化铵和200ml二甲基亚砜，控制温度至20℃，保温反应5h，气相色谱检测反应完全后，过滤，向滤液中加入200ml乙酸乙酯萃取，取上层有机相，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压干燥有机相后，得到黄色油状物(化合物I)29.6g，气相色谱检测纯度为98.3％，计算该黄色油状物(化合物I)为0.11mol。
将29.6g黄色油状物(化合物I)与17.9g(0.11mol)丙二酸二乙酯、35.8g(0.11mol)碳酸铯、3.6g(0.011mol)四丁基溴化铵、18.3g(0.11mol)碘化钾和200ml二甲基亚砜混合后，控制温度至20℃，保温搅拌反应5h，气相色谱检测反应完全后，过滤，滤液中加入200ml乙酸乙酯萃取，取上层有机相，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压干燥后得到黄色油状物(化合物II)37.5g，气相色谱检测纯度为99.2％，计算该黄色油状物(化合物II)为0.10mol。
将37.5g黄色油状物(化合物II)与4N氢氧化钠溶液125ml混合后，控制温度至20℃，搅拌反应8h，气相色谱检测反应完全后，用4mol/L的盐酸调节体系的pH＝3-4，再加入400ml乙酸乙酯萃取，取上层有机层后对有机层进行减压浓缩，得到浅灰色固体(化合物III)22.7g，高效液相色谱检化合物III的纯度为99.7％，计算化合物III为0.08mol。
将22.7g化合物III与19.2g(0.33mol)氯化钠、水12g和136ml二甲基亚砜混合后，升温至100℃，搅拌反应14h，高效液相色谱检测反应完全后，降温至20℃，加入500ml乙酸乙酯和200ml水，萃取。取上层有机相，减压浓缩至50-100ml，缓慢滴加400ml正己烷至析出大量固体，缓慢降温至20℃，搅拌析晶4h，过滤后得到白色固体13.8g(0.073mol)即壬二酸，高效液相色谱检测纯度为99.79％。
实施例2
向反应瓶中加入15.8g(0.12mol)丙二酸二甲酯、44.4g(0.24mol)1-溴-5氯戊烷、25.4g(0.24mol)碳酸钠、16.6g(0.06mol)四丁基氯化铵和200ml甲苯，控制温度至30℃，保温反应6h，气相色谱检测反应完全后，过滤，向滤液中加入200ml乙酸乙酯萃取，取上层有机相，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压干燥有机相后，得到黄色油状物26g，气相色谱检测纯度为98.4％，计算该黄色油状物为0.11mol。
将26g黄色油状物与29g(0.22mol)丙二酸二甲酯、23.3g(0.22mol)碳酸钠、15.3g(0.055mol)四丁基氯化铵、33g(0.22mol)碘化钠和200ml甲苯混合后，控制温度至30℃，保温搅拌反应5h，气相色谱检测反应完全后，过滤，滤液中加入200ml乙酸乙酯萃取，取上层有机相，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压干燥后得到黄色油状物33.2g，气相色谱检测纯度为99.2％，计算该黄色油状物为0.10mol。
将33.2g黄色油状物与4N氢氧化钾溶液250ml混合后，控制温度至30℃，搅拌反应6h，气相色谱检测反应完全后，用4mol/L的盐酸调节体系的pH＝3-4，再加入400ml二氯甲烷萃取，取上层有机层后对有机层进行减压浓缩，得到浅灰色固体(化合物III)22.5g，高效液相色谱检化合物III的纯度为99.6％，计算化合物III为0.08mol。
将22.5g化合物III与35.7g(0.48mol)氯化钾、水20g和160ml二甲基亚砜混合后，升温至120℃，搅拌反应10h，高效液相色谱检测反应完全后，降温至25℃，加入500ml二氯甲烷和200ml水，萃取。取下层有机相，减压浓缩至50-100ml，缓慢滴加400ml正庚烷至析出大量固体，缓慢降温至15℃，搅拌析晶4h，过滤后得到白色固体13.6g(0.072mol)即壬二酸，高效液相色谱检测纯度为99.76％。
实施例3
向反应瓶中加入22.6g(0.12mol)丙二酸二丙酯、22.2g(0.12mol)1-溴-5氯戊烷、19.3g(0.14mol)碳酸钾、3.9g(0.012mol)四丁基溴化铵和200mlN,N-二甲基甲酰胺，控制温度至30℃，保温反应5h，气相色谱检测反应完全后，过滤，向滤液中加入200ml乙酸乙酯萃取，取上层有机相，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压干燥有机相后，得到黄色油状物32.2g，气相色谱检测纯度为98.9％，计算该黄色油状物为0.11mol。
将32.2g黄色油状物与20.7g(0.11mol)丙二酸二丙酯、19.7g(0.143mol)碳酸钾、3.6g(0.011mol)四丁基溴化铵、22.1g(0.165mol)碘化锂和200ml N,N-二甲基甲酰胺混合后，控制温度至30℃，保温搅拌反应5h，气相色谱检测反应完全后，过滤，滤液中加入200ml乙酸乙酯萃取，取上层有机相，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压干燥后得到黄色油状物44.4g，气相色谱检测纯度为99.3％，计算该黄色油状物为0.10mol。
将44.4g黄色油状物与4N氢氧化锂溶液200ml混合后，控制温度至40℃，搅拌反应6h，气相色谱检测反应完全后，用4mol/L的盐酸调节体系的pH＝3-4，再加入400ml甲苯萃取，取上层有机层后对有机层进行减压浓缩，得到浅灰色固体(化合物III)22.7g，高效液相色谱检化合物III的纯度为99.7％，计算化合物III为0.08mol。
将22.7g化合物III与17g(0.4mol)氯化锂、水20g和150ml二甲基亚砜混合后，升温至130℃，搅拌反应12h，高效液相色谱检测反应完全后，降温至25℃，加入500ml二氯甲烷和200ml水，萃取。取下层有机相，减压浓缩至50-100ml，缓慢滴加400ml甲基叔丁基醚至析出大量固体，缓慢降温至10℃，搅拌析晶3h，过滤后得到白色固体13.5g(0.071mol)即壬二酸，高效液相色谱检测纯度为99.78％。
实施例4
向反应瓶中加入25.9g(0.12mol)丙二酸二叔丁酯、33.3g(0.18mol)1-溴-5氯戊烷、6g(0.15mol)氢氧化钠、11g(0.036mol)四丁基溴化铵和200ml N,N-二甲基乙酰胺，控制温度至30℃，保温反应5h，气相色谱检测反应完全后，过滤，向滤液中加入200ml乙酸乙酯萃取，取上层有机相，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压干燥有机相后，得到黄色油状物35.3g，气相色谱检测纯度为98.9％，计算该黄色油状物为0.11mol。
将35.3g黄色油状物与34.6g(0.16mol)丙二酸二叔丁酯、6.4g(0.16mol)氢氧化钠、11g(0.033mol)四丁基溴化铵、22g(0.165mol)碘化锂和200ml N,N-二甲基乙酰胺混合后，控制温度至20-40℃，保温搅拌反应5h，气相色谱检测反应完全后，过滤，滤液中加入200ml乙酸乙酯萃取，取上层有机相，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压干燥后得到黄色油状物50g，气相色谱检测纯度为99.3％，计算该黄色油状物为0.10mol。
将50g黄色油状物与2N碳酸钾溶液300ml混合后，控制温度至80℃，搅拌反应4h，气相色谱检测反应完全后，用4mol/L的盐酸调节体系的pH＝3-4，再加入400ml乙酸乙酯萃取，取上层有机层后对有机层进行减压浓缩，得到浅灰色固体(化合物III)22.5g，高效液相色谱检化合物III的纯度为99.5％，计算化合物III为0.08mol。
将22.5g化合物III与19.6g(0.4mol)氰化钠、水20g和150ml二甲基亚砜混合后，升温至150℃，搅拌反应8h，高效液相色谱检测反应完全后，降温至25℃，加入500ml甲苯和200ml水，萃取。取下层有机相，减压浓缩至50-100ml，缓慢滴加400ml正己烷至析出大量固体，缓慢降温至10℃，搅拌析晶3h，过滤后得到白色固体13.5g(0.071mol)即壬二酸，高效液相色谱检测纯度为99.77％。
实施例5
向反应瓶中加入19g(0.12mol)丙二酸二乙酯、33.4g(0.18mol)1-溴-5氯戊烷、8.4g(0.15mol)氢氧化钾、3.8g(0.012mol)四丁基溴化铵和200ml二甲基亚砜，控制温度至30℃，保温反应5h，气相色谱检测反应完全后，过滤，向滤液中加入200ml乙酸乙酯萃取，取上层有机相，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压干燥有机相后，得到黄色油状物(化合物I)29.6g，气相色谱检测纯度为98.2％，计算该黄色油状物(化合物I)为0.11mol。
将29.6g黄色油状物(化合物I)与17.9g(0.11mol)丙二酸二乙酯、9g(0.16mol)氢氧化钾、7.2g(0.022mol)四丁基溴化铵、27.8g(0.17mol)碘化钾和200ml二甲基亚砜混合后，控制温度至30℃，保温搅拌反应5h，气相色谱检测反应完全后，过滤，滤液中加入200ml乙酸乙酯萃取，取上层有机相，向有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压干燥后得到黄色油状物(化合物II)37.5g，气相色谱检测纯度为99.2％，计算该黄色油状物(化合物II)为0.10mol。
将37.5g黄色油状物(化合物II)与2N碳酸铯溶液300ml混合后，控制温度至35℃，搅拌反应6h，气相色谱检测反应完全后，用4mol/L的盐酸调节体系的pH＝3-4，再加入400ml乙酸乙酯萃取，取上层有机层后对有机层进行减压浓缩，得到浅灰色固体(化合物III)22.8g，高效液相色谱检化合物III的纯度为99.2％，计算化合物III为0.08mol。
将22.8g化合物III与23.3g(0.4mol)氯化钠、水20g和150ml二甲基亚砜混合后，升温至125℃，搅拌反应11h，高效液相色谱检测反应完全后，降温至25℃，加入500ml乙酸乙酯和200ml水，萃取。取上层有机相，减压浓缩至50-100ml，缓慢滴加400ml正己烷至析出大量固体，缓慢降温至10℃，搅拌析晶3h，过滤后得到白色固体13.6g(0.071mol)即壬二酸，高效液相色谱检测纯度为99.76％。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种壬二酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将丙二酸烷基酯、1-溴-5氯戊烷、碱、第一催化剂和第一溶剂混合，加热至20-40℃保温反应，得到第一反应体系；
S2、将第一反应体系依次过滤、萃取、干燥、减压浓缩得到第二反应液；
S3、将第二反应液与丙二酸烷基酯、碱、第二催化剂、第三催化剂和第二溶剂混合后，加热至20-40℃保温反应，得到第三反应体系，；
S4、将第三反应体系依次过滤、萃取、干燥、减压浓缩得到第四反应液；
S5、将第四反应液与强碱溶液混合，加热至20-80℃保温反应，得到第五反应体系；
S6、调节第五反应体系pH值至酸性，加入第三溶剂萃取，萃取相浓缩后得到第一固体，所述第三溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯中的一种；
S7、将步骤S6所得第一固体与水、无机盐、第四溶剂混合，加热至100-150℃，反应完全后萃取，萃取相滴加反溶剂析出第二固体，过滤干燥得到壬二酸；
步骤S1和步骤S3中所述丙二酸烷基酯为丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二叔丁酯、丙二酸二丙酯中的一种；
步骤S1和步骤S3中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；所述第一催化剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵；所述第一溶剂为甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种；
所述第二催化剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵，所述第三催化剂为碘化钾、碘化钠和碘化锂中的一种；所述第二溶剂为甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种；
步骤S5中保温反应的温度为30-40℃；
步骤S1中，丙二酸烷基酯：1-溴-5氯戊烷：碱：第一催化剂的摩尔比为1：（1-2）：（1-2）：（0.1-0.5）；
步骤S3中，第二反应液：丙二酸烷基酯：碱：第二催化剂：第三催化剂的摩尔比为1：（1-2）：（1-2）：（0.1-0.5）：（1-2）；
步骤S5中，第四反应液：强碱的摩尔比为1：（5-10）；
步骤S7中，第一固体：无机盐的摩尔比为1：（4-6）。
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| 壬二酸合成新方法的研究;朱平华;《四川化工》;第6卷;第14-15页 * |
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